MX2013011079A - Composiciones farmaceuticas para el tratamiento del dolor agudo y neuropatico con base en el enantiomero activo (+)- tramadol o sus sales. - Google Patents

Abstract

Se han desarrollado composiciones farmacéuticas del enantiomero (1R, 2R)-Tramadol o (+)-Tramadol, el cual tiene aproximadamente cuatro veces la potencia analgésica que el enantiomero (1S, 2S), como consecuencia de su mayor afinidad por el receptor µ-opioide y la recaptura del transmisor serotonina. La utilización de solo este enantiomero, el cual presenta menores efectos secundarios que el enantiomero (-)-Tramadol, dada su mayor potencia analgésica, permite reducir la cantidad del fármaco, por lo que se ven reducidos significativamente los efectos secundarios severos mostrados por la mezcla racémica comercial. Las composiciones farmacéuticas desarrolladas presentan grandes ventajas sobre las actualmente existentes en el mercado, por lo que sumado a su mayor actividad analgésica, esto le da grandes ventajas a los desarrollos de la presente invención. Además, fueron desarrolladas también composiciones farmacéuticas de (+)- Tramadol en combinación con otros analgésicos, que actúan mediante otros mecanismos y que establecen relaciones sinérgicas con el (+)-Tramadol.

Description

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR AGUDO Y NEUROPATICO CON BASE EN EL ENANTIOMERO ACTIVO (+)- TRAMADOL O SUS SALES CAMPO DE LA INVENCIÓN Composiciones farmacéuticas para el dolor agudo y crónico fueron desarrolladas usando como principio activo al enantiomero activo (+)-Tramadol o sus sales, solo o en combinaciones con analgésicos antiinflamatorios no esteroidales (AINES), con anticonvulsivos que presentan actividad antineuropática, con inhibidores de la recaptura de serotonina y norepinefrina (INRS), antidepresivos cíclicos y otros coadyuvantes para quitar el dolor.

ANTECEDENTES El analgésico Tramadol es una mezcla racémica de los enantiomeros (1R, 2R)-2-[(dimetilamino)-metil]-1-(3-metoxifen¡l)-ciclohexanol y (1S,2S)-2-[(dimetilamino)-metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol, siendo un agonista débil del receptor m-opioide, un liberador de serotonina e inhibidor de la recaptura de norepinephrina. El Tramadol actúa como analgésico sobre el sistema nervioso central y se ha aplicado en pacientes con dolor crónico como dolor de espalda baja, osteoartritis, dolor en cáncer, dolor neuropático, etc. o en dolor agudo como en dolor dental, en dolor post-operativo, o en dolor por accidente grave.

Si bien el Tramadol se comercializa como la mezcla racémica de los enantiomeros (1R, 2R) y (1 S, 2S). El diasteroisomero (1R, 2R) es aproximadamente cuatro veces más potente que el (1 S, 2S), con relación a la afinidad por el receptor m-opioide y en la recaptura de 5-HT, mientras que el enantiomero (1 S, 2S) es responsable de la recaptura de noradrenalina (Driessen y Reimann, Br. J. Pharmacol., 105, 147-151 (1992)). Se ha demostrado que ambas de estas acciones parecen producir un efecto analgésico, como resultado sinergista de los dos diasteroisomeros exhibiendo una actividad analgésica mayor que la de un solo enantiomero (Raffa, R. y colaboradores, J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 331-334 (1993)). En términos generales, el diasteroisomero (1R, 2R) o (+)-Tramadol tiene mayor eficacia analgésica que la mezcla racémica (+/-) Tramadol y el (-)-Tramadol es el que tiene la menor eficacia analgésica. En los estudios realizados, la diferencia no se notó en la primera hora pero después de este tiempo los resultados fueron cada vez más significativos (S. Grond y colaboradores, Pain, 62, 313-320 (1995)). No obstante, una satisfactoria reducción del dolor dentro de la primera hora (criterio primario de eficacia) fue encontrado en 67 % de los pacientes que se les suministró (+)-Tramadol y solo en 48 % de los pacientes que se les suministro el (+/-)-Tramadol (S. Grond y colaboradores, Pain, 62, 313-320 (1995)).

Tramadol, en comparación con otros opioides exhibe menos depresión respiratoria (W. Vogel y colaboradores, Arzneim. Forsch.,(Drug Research), 1978, 28(1), 1983), poca o nula constipación (L. Arend y colaboradores, Arzneim. Forsch. (Drug Research), 1978, 28(1), 1999), poca o nula tolerancia (L. Floje y colaboradores, Arzneim. Forsch. (Drug Research), 1978, 28(1), 213) y disminuida propensión al abuso (T. Yanagita, Arzneim. Forsch. (Drug Research), 1978, 28(1), 158).

Existen diversas patentes basadas en el uso de (+)-Tramadol, como la patente estadounidense 6, 660,774 de Diciembre del 2003, en la que se propone el uso del enantiomero (+)-Tramadol o los enantiomeros de los metabolitos activos como son (+)-O-demetiltramadol y el (+)-0-desmetil-N-mono-desmetiltramadol, ya sea como bases libres o en forma de sales, para el tratamiento de la urgencia urinaria o incontinencia urinaria. En esta patente se reporta que (+)-Tramádól es más activo que el racemato para la incontinencia y que el enantiomero (-)-Tramadol no solo es inactivo para este fin, sino que además inhibe la acción del (+)-Tramadol, sobre la función de la vejiga urinaria. En la patente US 7, 611 ,730 de Noviembre del 2009 se proponen composiciones farmacéuticas en presentación de tabletas, y en las que el (+)-Tramadol se formula en forma de liberación inmediata y el Tramadol racémico en liberación retardada. Se señala en la patente, que al menos uno de estos principios activos puede estar en forma de sal. En la patente estadounidense US 8,128, 957 de Marzo de 2012 se mencionan en la descripción de la invención y en el resumen composiciones de liberación retrasada y de liberación extendida y se generaliza que la forma de Tramadol usada puede ser seleccionada de entre el grupo de enantlomeros del Tramadol o de las sales aceptables, etc. No obstante, en las reivindicaciones solo se reivindica al Tramadol racémico. La patente estadounidense 5,336, 691 concierne a combinaciones de Tramadol con acetominofen y se describe que la forma de Tramadol puede ser su N-oxido derivado, o su O-desmetil derivado o mezcla de ellos, los enantiomeros individuales o la mezcla de esteroisómeros, solvatos y polimorfos, entre otros. Sin embargo, con excepción de la mención generalizada de las formas alternativas descritas de Tramadol, en la descripción detallada de la invención no se vuelve a mencionar a los enantiomeros (1R, 2R) o (1 S, 2S) de Tramadol, ni se incluyen en las reivindicaciones. En la misma situación que en la patente anterior, en la PCT número WO 2012/048294, en la sección de descripción de la invención se proponen diversas combinaciones ternarias, constituidas por un antagonista del receptor N-metil D-Aspartato (NMDA), con un anticonvulsivo y/o un antidepresivo tricíclico y se generaliza de que se puede usar Tramadol, un análogo, un enantiomero o un racemato. Sin embargo, en las reivindicaciones no se hace referencia a los análogos, o a los enantiomeros o a los racematos, solo se reivindican las combinaciones de Tramadol racémico.

La más amplia descripción en la literatura de antecedentes recientes de combinaciones de analgésicos incluyendo a Tramadol para el tratamiento del dolor se puede encontrar en la solicitud PCT con número WO 2012/048294.

El propósito de la presente invención es el desarrollo de composiciones farmacéuticas usando como principio activo al enantiomero activo (+)-Tramadol o sus sales, ya sea como el único principio activo en la composición o en combinaciones con analgésicos antiinflamatorios no esteroidales (AINES), como son Clonixinato de Lisina, Acetaminofen, Celecoxib, Ibuprofeno, Naproxeno, Ketorolaco y otros AINES; con los anticonvulsivos Gabapentina y Pregabalina; con inhibidores de la recaptura de serotonina y norepinefrina (INRS) como la Duloxetina; con antidepresivos cíclicos como la Imipramina, la Amitriptilina y otros varios más antidepresivos y anticonvulsivos.

DESCRIPCION DE LA INVENCION La eficacia analgésica del Tramadol resulta de una superposición complicada de los efectos de sus enantiomeros, por un mecanismo el cual comprende un componente opioide el cual se atribuye al (+)-Tramadol y un componente no opioide debido al metabolito activo (+)-O-demethyltramadol. La eficacia analgésica del Tramadol es debida a la contribución esencial del enantiomero (+). La dosis recomendada de Tramadol para tratar dolor neuropático es entre 50 y 100 miligramos. La duración del efecto analgésico después de una sola dosis oral de 100 mg es de 6 horas.

Aunque Tramadol se ha comercializado durante aproximadamente los últimos 30 años, eventos adversos serios han sido muy pocos Comparando a los enantiomeros frente al racémico se ha encontrado que el (+)-Tramadol ha mostrado la más baja incidencia de efectos adversos severos, mientras que en el consumo de Tramadol racémico o del enantiomero (-)-Tramadol 39% de los pacientes sufrieron de nausea o vomito, y algunos efectos gastromtestinales (S. Grond y colaboradores, Pain, 62, 313-320 (1995)).

En todas las composiciones farmacéuticas desarrolladas en la presente invención, la forma de (+)-Tramadol usada puede ser el enantiomero o alguna de sus sales fisiológicamente toleradas, preferencialmente las sales con los halogenuros Cloruro, Bromuro, o bien con Sulfato, Fosfato, Malonato, Tartrato, Succinato, Citratos, Lactato, Mesilato, Diclofenacato, Naproxenato, Salicilato, Acetilsalicilato, Glutamato, Fumarato, Aspartato, Glutarato, Estearato, Butirato, Sacarinato, Acesulfamato, Embonato, Teoclato.

La activación metabólica del (+)-Tramadol es realizada por la enzima CYP2D6, la cual se satura en función de la concentración por lo cual el administrar altas dosis de (+)-Tramadol no mejora la eficacia analgésica por encima de un cierto límite de dolor (patente estadounidense US 7,611, 730). Es en estos casos que la combinación con otros analgésicos, actuando a través de un mecanismo diferente o sobre una diana o blanco distinto, son la solución para contender con dolores agudos o crónicos.

El uso del (+)-enantiomero permite reducir la dosis en al menos 50 % manteniendo la misma potencia analgésica que el racémico, lo que permite reducir los efectos secundarios al disminuir la dosis y además por haber eliminado el (-)-enantiomero, el cual contribuye con varios de los efectos secundarios severos (patente estadounidense US 6, 660,774). Esta característica facilita establecer una estrategia efectiva y ventajosa para el tratamiento del dolor, en la que se pueden sumar varios factores: a) utilizar la ventaja que el enantiomero (+)-Tramadol muestra mucho menores efectos secundarios relacionados a su característica m-opioide (nausea y vómito) que la mezcla racémica o que el enantiomero (-)-Tramadol, (S. Grond y colaboradores, Pain, 62, 313-320 (1995)), b) aprovechar que los efectos secundarios residuales del enantiomero (+)-Tramadol, se reducen sustancialmente al usar una dosis menor al 50 %, manteniendo la misma potencia analgésica m-opioide que la mezcla racémica, c) usar que la capacidad analgésica puede potenciarse sin necesidad de incrementar la concentración usando combinaciones con otros analgésicos, que actúen mediantes mecanismos complementarios y que se establezcan efectos sinergéticos con el (+)-Tramadol (patente Europea EP 1,364,649).

Cuando las combinaciones tienen como objetivo establecer sinergismos para potenciar la eficacia del medicamento, en el tratamiento del dolor se han desarrollado combinaciones de Tramadol, que es un IRSN, con moduladores del canal de calcio subunidad a2d tales como la Gabapentina y la Pregabalina. La Gabapentina fue desarrollada originalmente para el tratamiento de la epilepsia y para aliviar la neuropatía diabética, y como ayuda significativa para al alivio del dolor en fibromialgia. Este padecimiento es un trastorno no contagioso, presente en aproximadamente entre el 3 y el 6 por ciento de las mujeres jóvenes, comúnmente entre los 20 y los 50 años de edad. En los casos de neuropatía crónica el uso de la Gabapentina ha sido exitoso. La Gabapentina se ha encontrado que es efectiva en reducir el uso de opioides como el Tramadol post-operativamente (Taylor, Robert B. (2006) Medicina de familia (6ta edición). Elsevier, España pp. 1069) y es útil también en dolor neuropático debido al cáncer. La Pregabalina también es un anticonvulsivo usada para el dolor neuropático y como terapia adjunta para el desorden de ansiedad generalizada y para ataques parciales. Composiciones de Tramadol con anticonvulsivos, como los aquí descritos, han sido propuestos en la literatura y se ha demostrado que establecen efectos sinérgicos que permiten reducir las dosis para disminuir los efectos secundarios e incrementar la efectividad y la potencia analgésica para aliviar el dolor (WO 01/13904). Este efecto se ve potenciado cuando se usa solo el enantiomero activo (+)-Tramadol, propósito de la presente invención.

La combinación de Tramadol y antagonistas del receptor opioide (AROs) potencian la analgesia y atenúan los efectos adversos del Tramadol. Particularmente, la combinación de Tramadol y los AROs tales como la naltrexona o la nalmefona reducen la antianalgésia, la hiperexcitabilidad, la dependencia física, la hiperalgésia y la tolerancia a Tramadol (patente estadounidense US 6,765,010).

Otros casos de combinaciones sinergéticas son la combinación de (+)-Tramadol con inhibidores de la recaptura de serotonina y norepinefrina (IRSN), estos últimos potencian la actividad analgésica de ambos componentes en la combinación. Así, en este caso de combinaciones con IRSN se han propuesto composiciones farmacéuticas con compuestos como Venlafaxina, Duloxetina, Desvenlafaxina, Levomilnacipran, o con antidepresivos cíclicos como Imipramina y Amitriptilina. Sin embargo, en todos estos casos se ha encontrado efectos secundarios severos que se ven reducidos al disminuir la dosis usando el enantiomero (+)-Tramadol y al evitar la presencia del enantiomero inactivo (-)-Tramadol, que se ha encontrado interviene en varios de los efectos secundarios encontrados por el uso del compuesto racémico.

En otros casos, como es establecer un mecanismo complementario al del (+)-Tramadol, para ampliar las rutas de alivio del dolor, se ha desarrollado en la presente invención combinaciones de Tramadol con diversos AINES, en la que se establecen efectos sinergéticos, como en el caso de Tramadol con Acetaminofen (patente US 5,336,691), con Ibuprofeno (patente US 5,468,744), y otros. En la presente invención se han desarrollado estas mismas combinaciones pero con la gran ventaja de usar solo el enantlomero (+)-Tramadol, que presenta los efectos que se han descrito y que disminuyen los efectos secundarios observados por las altas dosis. Además se han desarrollado composiciones farmacéuticas con otros AINES como son con Naproxeno, Ketorolaco, Celecoxib, Clonixinato de Usina, Meloxicam, Ácido Acetilsalicílico. También se ha desarrollado composiciones farmacéuticas con base en el enantiomero (+)-Tramadol, para los casos de fibromialgia usando relajantes musculares, como la Ciclobenzaprina. el Carisoprodol y el Metocarbamol. En nuestra invención las composiciones con (+)- Tramadol permiten hasta usar la mitad de la dosis, por lo que se reducen considerablemente los efectos secundarios presentes.

- En la presente invención se desarrollaron composiciones farmacéuticas para ser suministrados oralmente ya sea en forma de tableta o de cápsulas de liberación inmediata y/o de liberación controlada. Asimismo, para ser suministradas en forma de soluciones o de suspensiones, en forma tópica como geles, pomadas, ungüentos, parches o en formas inyectables tanto intravenosas como intramusculares.

EXEMPLOS Los ejemplos que a continuación se describen ilustran algunas de las composiciones farmacéuticas que se formularon, sin embargo los propósitos de la invención se extienden mas allá, considerando que con esta idea el conocedor del estado del arte puede hacer modificaciones que no son originales y que solo implican variaciones sobre esta propuesta, por lo que la patente no está limitada a estos ejemplos.

EJEMPLO 1. Tabletas de Desintegración Oral, usando como principio activo el Clohidrato de (+)-Tramadol.

Con el presente ejemplo se ¡lustra el desarrollo de una formulación consistente en tabletas de desintegración oral, conocida internacionalmente por las siglas ODT (Orally Disintegrating Tablets), usando como principio activo el Clorhidrato de (+)-Tramadol. La composición está diseñada con el fin de que la disgregación se produzca en un tiempo menor a 3 minutos en la cavidad bucal, propiciando la liberación del fármaco e iniciando su absorción a nivel del epitelio bucofaríngeo como gastrointestinal. En esta invención se utiliza sucralosa como edulcorante en un porcentaje de 0.1 % a 0.4%, así también contiene PartecK ODT® (D-Manitol) que en conjunto proporcionan excelentes características organolépticas al producto, además de favorecer la desintegración rápida de la tableta para la disolución del activo. Por otra parte, la tableta contiene un aglutinante Klucel LF® (hidroxipropilcelulosa) que no impacta en el tiempo de desintegración de la tableta, pero si favorece la resistencia mecánica de la misma. De forma adicional se utiliza Ethocel Standard 10 FP® (etilcelulosa), que ayuda a enmascarar el sabor característico del activo.

FORMULA * Se evapora durante el proceso DESCRIPCION DEL PROCESO DE FABRICACIÓN.

A) Proceso de granulación para tableta de desintegración oral.

Adicionar al equipo de granulación de alto corte Clorhidrato de (+)-Tramadol, Ethocel Standard 10 FP® (etilcelulosa), D-Manitol polvo, Klucel LF® (hidroxipropilcelulosa) y mezclar durante 10 minutos a 300 rpm del mezclador principal y 1000 rpm del brazo de corte. Por separado se prepara la solución humectante, en un contenedor de capacidad adecuada adicionar agua purificada, alcohol y con agitación continua agregar sucralosa, mantener la agitación hasta tener una solución homogénea. Realizar el proceso de granulación asperjando la solución preparada en el equipo de granulación a un flujo entre 12 g/min y 22 g/min. Al finalizar la granulación, el granulado húmedo se saca del granulador de alto corte y se coloca en el secador de lecho fluido, para realizar el proceso de secado bajo las siguientes condiciones, temperatura del aire de entrada de 60-75°C, secar a dicha condición hasta que la prueba de perdida por secado se encuentre entre 1.0% y 2.0%, una vez seco el granulado se pasa a través de malla No. 30 en equipo Quadro Cornil. Al granulado seco se le adiciona sabor mentol, Parteck ODT® (D-Manitol), crospovidona y se da un tiempo de mezclado de 10 minutos, por último se adiciona el lubricante estearato de magnesio previamente tamizado por malla No. 30 y se mezcla durante 6 minutos.

B) Proceso de compresión del granulado para la formación de la tableta de desintegración oral.

El proceso de compresión fue realizado usando una tableteadora rotativa de velocidad variable usando punzones bicóncavos. La velocidad de alimentación y la velocidad de compresión se ajustaron para controlar el peso de la tableta. Las tabletas presentaron una dureza de 5 Kp y 7 Kp (Kiloponds) y una friabilidad de 0.8%.

EJEMPLO 2. Tabletas de Liberación Prolongada, usando como principio activo el Clorhidrato de (+)-Tramadol.

En el presente ejemplo se ilustra el desarrollo de tabletas de liberación extendida o prolongada, usando como principio activo el Clorhidrato de (+)-Tramadol. En esta formulación se considera como polímero de liberación a la etilcelulosa (Ethocel 100 Premium FP®) en un proporción del 10% al 20%. El uso de dicho material ofrece varios beneficios importantes en razón de ser un polímero específico para formulaciones de matrices de liberación prolongada y presenta un tamaño de partícula que se encuentra entre 30 m y 60 m, ofreciendo una mayor área superficial de cobertura y una menor disolución del fármaco. Para este caso, en particular se considera una tableta que da origen a una matriz de liberación extendida o prolongada donde el Clorhidrato de (+)-Tramadol está contenido en el interior de la tableta junto con Ethocel 100 premium FP® y Methocel K100M® (Hipromelosa 2208®, polímero formador de matrices hidrofílicas de liberación prolongada), esta formulación comprende la combinación de dos conceptos de matrices de liberación prolongada, la combinación de un polímero insoluble presente desde la granulación del activo que retrasa de forma importante la disolución del fármaco y el uso de un polímero altamente gelificable, que forma una matriz hidrofílica. El fármaco ya retardado en su disolución por el primer polímero, también es retrasado en su liberación final por el gel formado pór el polímero hidrofílico, existiendo un sinergismo entre ambos polímeros prolongando la liberación del fármaco hasta un tiempo de 24 horas.

FORMULA * Se evapora durante el proceso DESCRIPCION DEL PROCESO DE FABRICACIÓN.

A) Proceso de granulación para la liberación prolongada de la tableta.

Adicionar al equipo de granulación de alto corte el Clorhidrato de (+)-Tramadol, celulosa microcristalina PH-301®, 50% Methocel A15C® (metilcelulosa) y mezclar durante 10 minutos a 300 rpm del mezclador principal y 1000 rpm del brazo de corte. Por separado se prepara la solución aglutínate, en un contenedor de capacidad adecuada adicionar agua purificada y alcohol en una relación de 70:30 y con agitación continua agregar el 50% restante de Methocel A15C® (metilcelulosa), mantener la agitación hasta formar una solución homogénea. Realizar el proceso de granulación asperjando la solución aglutinante en el equipo de granulación a un flujo entre 12 g/min y 22 g/min, una vez terminada la adición de la solución aglutinante adicionar a la mezcla humectada Ethocel 100 premium FP® (etilcelulosa) y mezclar durante 8 minutos, al término de la granulación el granulado húmedo se saca del granulador de alto corte y se coloca en el secador de lecho fluido para realizar el proceso de secado bajo las siguientes condiciones, temperatura del aire de entrada entre 60°C y 75°C, secar hasta que la prueba de perdida por secado se encuentre entre 1.0% y 2.0%, una vez seco el granulado se pasa a través de malla No. 20 en equipo Quadro Cornil, adicionar al granulado el Methocel K100M® (hipromelosa 2208) y mezclar durante 10 minutos, por último adicionar el lubricante estearato de magnesio previamente tamizado por malla No. 30 y mezclar durante 6 minutos.

B) Proceso de compresión del granulado para la formación de la tableta o formación del núcleo.

El proceso de compresión fue realizado usando una tableteadora rotativa de velocidad variable usando punzones bicóncavos. La velocidad de alimentación y la velocidad de compresión se ajustaron para controlar el peso de la tableta.

EJEMPLO 3. Tabletas de Liberación Prolongada usando como principio activo el Clorhidrato de (+)-Tramadol.

Con el presente ejemplo se ilustra el desarrollo de tabletas de liberación prolongada, donde la etilcelulosa es el único polímero de liberación prolongada utilizado tanto en la matriz como en el recubrimiento de la tableta. El Clorhidrato de (+)-Tramadol, (+)-Tramadol base o alguna de sus sales puede estar contenido en el interior de la tableta junto con el polímero etilcelulosa (Ethocel 100 premium FP®). Este polímero tiene un impacto directo sobre la velocidad de disolución del fármaco desde el núcleo. De forma adicional la tableta es recubierta con Surelease E-7-19020® (etilcelulosa), en un nivel del 6% al 20% de incremento en peso del núcleo a recubrir. El recubrimiento forma una película insoluble en agua, pero permeable que controla la liberación del fármaco el cual difunde a través de dicha membrana para su liberación.

FORMULA * Se evapora durante el proceso DESCRIPCION DEL PROCESO DE FABRICACIÓN.

A) Proceso de granulación para la liberación prolongada de la tableta.

Adicionar al equipo de granulación de alto corte Clorhidrato de (+)-Tramadol, celulosa microcristalina PH-301 , 50% Methocel A15C® ( etilcelulosa) y mezclar durante 10 minutos a 300 rpm del mezclador principal y 1000 rpm del brazo de corte. Por separado se prepara la solución aglutinante, en un contenedor de capacidad adecuada adicionar agua purificada y alcohol en una relación de 70:30 y con agitación continua agregar el 50% restante de Methocel A15C® (metilcelulosa), mantener la agitación hasta formar una solución homogénea.

Realizar el proceso de granulación asperjando la solución aglutinante en el equipo de granulación a un flujo entre 12 g/min y 22 g/min, una vez terminada la adición de la solución aglutinante adicionar a la mezcla humectada Ethocel 100 premium FP® (etilcelulosa) y mezclar durante 8 minutos, al término de la granulación el granulado húmedo se saca del granulador de alto corte y se coloca en el secador de lecho fluido para realizar el proceso de secado bajo las siguientes condiciones, temperatura del aire de entrada entre 60°C y 75°C, secar a dicha condición hasta que la prueba de perdida por secado se encuentre entre 1.0% y 2.0%, una vez seco el granulado se pasa a través de malla No. 20 en equipo Quadro Cornil, por último se adiciona el lubricante estearato de magnesio previamente tamizado por malla No. 30 y se mezcla durante 6 minutos.

B) Proceso de compresión del granulado para la formación de la tableta o formación del núcleo.

El proceso de compresión fue realizado usando una tableteadora rotativa de velocidad variable usando punzones bicóncavos. La velocidad de alimentación y la velocidad de compresión se ajustaron para controlar el peso de la tableta.

C) Recubrimiento de liberación prolongada sobre la superficie de la tableta.

Las tabletas son recubiertas con una capa de recubrimiento de liberación prolongada, para ello el polímero de recubrimiento Surelease® se prepara de la siguiente forma. Adicionar en un contenedor de capacidad adecuada agua purificada a temperatura ambiente (entre 20°C y 35°C) y con agitación continua adicionar el polímero de recubrimiento Surelease® y dibutil sebacato la dispersión final deberá considerar una concentración en sólidos del 20%, conservar la agitación durante 20 minutos más, es recomendable conservar en agitación lenta de la dispersión durante todo el proceso de recubrimiento. La dispersión de recubrimiento es asperjada sobre los núcleos usando un bombo de recubrimiento bajo las siguientes condiciones, temperatura de aire de entrada entre 55°C y 75°C, temperatura del producto entre 28°C y 48°C, presión de aspersión entre 1 bar y 3 bares, velocidad de aspersión entre 8 g/min y 20 g/min.

EJEMPLO 4. Tableta de Liberación Prolongada usando como principio activo el Clorhidrato de (+)-Tramadol.

Desarrollo de una tableta o núcleo recubierto con Surelease ® E-7-19020 (etilcelulosa) como polímero único de liberación prolongada.. La tableta contiene el principio activo Clorhidrato de (+)-Tramadol y materiales insolubles en agua que modifican la disolución del fármaco en un sistema acuoso, sin llegar a ser considerados como polímeros de liberación prolongada. Asi también comprende un recubrimiento con Surelease E-7-19020® (etilcelulosa), dicho recubrimiento forma una película insoluble en agua, pero permeable que controla la liberación del fármaco que difunde a través de dicha membrana para su liberación. La capa de recubrimiento con etilcelulosa es responsable de conferir a la tableta las características de liberación extendida hasta un tiempo de 24 Hrs.

FORMULA * Se evapora durante el proceso DESCRIPCION DEL PROCESO DE FABRICACIÓN.

A) Proceso de granulación para la liberación prolongada de la tableta.

Adicionar al equipo de granulación de alto corte, Clorhidrato de (+)-Tramadol o alguna de sus sales, celulosa microcristalina pH-301, 50% Methocel A15C® (metilcelulosa) y mezclar durante 10 minutos a 300 rpm del mezclador principal y 1000 rpm del brazo de corte. 5 Por separado se prepara la solución aglutínate, en un contenedor de capacidad adecuada adicionar agua purificada y con agitación continua agregar el 50% restante de Methocel A15C® (metilcelulosa), mantener la agitación hasta formar una solución homogénea. Realizar el proceso de granulación asperjando la solución aglutinante en el equipo de granulación a un flujo entre 12 g/min y 22 ÍO g/min, al término de la granulación el granulado húmedo se saca del granuladór de alto corte y se coloca en el secador de lecho fluido, para realizar el proceso de secado bajo las siguientes condiciones, temperatura del aire de entrada entre 60°C y 75°C secar a dicha condición hasta que la prueba de perdida por secado se encuentre entre 1.0% y 2.0%, una vez seco el granulado se pasa a través de malla 15 No. 20 en equipo Quadro Cornil. Por último, al granulado seco se le adiciona el lubricante estearato de magnesio previamente tamizado por malla No. 30 y se mezcla durante 6 minutos.

B) Proceso de compresión del granulado para la formación de la tableta o 0 formación del núcleo.

El proceso de compresión fue realizado usando una tableteadora rotativa de velocidad variable usando punzones bicóncavos. La velocidad de alimentación y la velocidad de compresión se ajustaron para controlar el peso de la tableta. 5 C) Recubrimiento de liberación extendida sobre la superficie de la tableta.

Las Tabletas son recubiertas con una capa de recubrimiento de liberación extendida, para ello el polímero de recubrimiento Surelease® se prepara de la siguiente forma. Adicionar en un contenedor de capacidad adecuada agua purificada a temperatura ambiente (entre 20°C y 35°C) y con agitación continua 0 adicionar el polímero de recubrimiento Surelease® y dibutil sebacato, la dispersión final deberá considerar una concentración en sólidos del 20%, conservar la agitación durante 30 minutos más. Es recomendable conservar en agitación lenta la dispersión durante todo el proceso de recubrimiento. La dispersión de recubrimiento es asperjada sobre los núcleos usando un bombo de recubrimiento 5 bajo las siguientes condiciones, temperatura de aire de entrada entre 55°C y 75°C, temperatura del producto entre 28°C y 48°C, presión de aspersión entre 1 bar y 3 bares, velocidad de aspersión entre 8 g/min y 20 g/min.

EJEMPLO 5. Tabletas conteniendo la Combinación Clorhidrato de (+)-Tramadol con Pregabalina en la relación 25 mg a 300 mg respectivamente.

En este ejemplo se ilustra el desarrollo de tabletas usando como principios activos una combinación de Clorhidrato de (+)-Tramadol con Pregabalina. Los componentes de la formulación excluyen el uso de azucares que puedan interferir en la estabilidad del producto. En lo general cada tableta puede contener entre 10 mg y 25 mg de Clorhidrato de (+)-Tramadol y de 50 mg a 500 mg de Pregabalina. Aquí se ejemplifica con 25 mg de Clorhidrato de (+)-Tramadol y 300 mg de Pregabalina.

FORMULA *Se evapora durante el proceso DESCRIPCION DEL PROCESO DE FABRICACIÓN.

A) Proceso de granulación para Clorhidrato de (+)-Tramadol, Pregabalina en la relación de 25 mg a 300 mg respectivamente.

Tamizar por malla No. 40 Pregabalina, crospovidona y adicionar al granulador de lecho fluido. Por separado se prepara la solución aglutinante, en un contenedor de capacidad adecuada adicionar alcohol y con agitación continua agregar la polividona, mantener la agitación hasta su disolución total. Se considera necesario mezclar el polvo durante 5 minutos de forma previa al inicio de la humectación, por lo cual se inicia el proceso de fluidización con un flujo de aire de entrada de 50 pies3/min a 70 p¡es3/min (pies cúbicos por minuto) y una temperatura de 20°C a 35°C. Cuando la mezcla de polvos alcanza una temperatura de 20°C a 30°C se incrementa el flujo del aire de entrada de 80 pies3/min a 400 pies3/min para iniciar la fluidización de la mezcla, al mismo tiempo se empieza a asperjar la solución aglutinante. La fluidización del activo permite que la solución aglutinante recubra sus partículas. Es necesario ir ajustando el volumen de aire de entrada a medida que se incrementa el tiempo de aplicación de la solución aglutinante cuidando siempre que la temperatura del producto se encuentre entre 12°C y 25°C. Una vez que toda la solución aglutinante es aplicada se inicia el proceso de secado, para lo cual se disminuye el volumen de aire de entrada entre 70 pies3/min a 200 pies3/min con una temperatura máxima de producto de 44°C. El proceso de secado se da por terminado cuando la prueba de perdida por secado es menor al 1.0 %.

El granulado obtenido o bien las partículas recubiertas por aspersión son tamizadas por malla No. 20. El granulado tamizado es mezclado en un mezclador en “V” con Clorhidrato de (+)-Tramadol y almidón coprocesado (Starcap1500®) durante 15 minutos, por último se adiciona el lubricante estearato de calcio y se da un tiempo de mezclado de 5 minutos.

B) Proceso de compresión del granulado para la formación de la Tableta.

El proceso de compresión fue realizado usando una tableteadora rotativa de velocidad variable usando punzones bicóncavos. La velocidad de alimentación y la velocidad de compresión se ajustaron para controlar el peso de la tableta. El granulado presento buenas propiedades de compresibilidad, las tabletas obtenidas presentaron durezas entre 12 Kp y 20 Kp con una friabilidad menor a 0.4%.

EJEMPLO 6. Tabletas de Liberación Retardada de Clorhidrato de (+)-Tramadol combinado con Clorhidrato de Duloxetina, en la dosificación de 25 mg y 60 mg respectivamente.

En el presente Ejemplo se ha desarrollado una tableta de liberación retardada combinando Clorhidrato de (+)-Tramadol con Clorhidrato de Duloxetina.

La tableta contiene excipientes que favorecen una rápida disgregación y disolución del fármaco, así mismo la tableta contiene un recubrimiento intermedio formado por Opadry Claro® (hidroxipropilmetilcelulosa) y Surelease® (Dispersión de etilcelulosa), que aísla la tableta que contiene los activos con el recubrimiento entérico, dicho recubrimiento favorece el cumplimiento a la prueba de resistencia gástrica. Por otra parte y para proteger la degradación del fármaco (Clorhidrato de Duloxetina) en el medio acido del estómago se aplica una capa de recubrimiento entérico a las tabletas, el polímero utilizado para formar la capa entérica es Acry-LEZE® (copolímero del ácido metacrílico tipo C) FORMULA * Se evapora durante el proceso.

DESCRIPCION DEL PROCESO DE FABRICACIÓN.

Se tamiza por malla No. 40 el Clorhidrato de (+)-Tramadol, Clorhidrato de Duloxetina, manitol, polaxamero 188, crospovidona y se adicionan los materiales al granulador de lecho fluido. Por separado se prepara la solución aglutinante, en un contenedor de capacidad adecuada. Se adiciona agua purificada, alcohol y con agitación continua se agrega la hidroxipropilcelulosa y el polisorbato 80. Se mantiene la agitación durante 60 minutos o hasta la disolución total del polímero. Antes de iniciar el proceso de granulación se da un tiempo de mezclado de 5 minutos, para lo cual se inicia el proceso de fluidización con un flujo de aire de entrada entre 50 pies3/min y 70 pies3/min y una temperatura entre 20°C y 35°C. Al término del mezclado se incrementa el flujo del aire de entrada de 80 pies3/min a 300 pies3/min. Al mismo tiempo se empieza a asperjar la solución aglutinante. La fluidización de la mezcla de polvos permite que la solución aglutinante de origen a la formación del granulado. Es necesario ajustar el volumen de aire de entrada a medida que se incrementa el tiempo de aplicación de la solución aglutinante cuidando siempre que la temperatura del producto se encuentre entre 15°C y 30°C. Una vez que toda la solución aglutinante es aplicada se inicia el proceso de secado, para lo cual se disminuye el volumen de aire de entrada entre 70 pies3/min y 150 pies3/min, con una temperatura máxima de producto entre 40°C y 50°C. El proceso de secado se da por terminado cuando la prueba de perdida por secado es menor al 1.0 %. El granulado obtenido se tamiza por malla No. 20 y se adiciona al mezclador en “V” junto con celulosa microcristalina PH-102 y se mezcla durante 10 minutos: Por último se adiciona el lubricante estearato de magnesio vegetal y se da un tiempo de mezclado de 5 minutos.

B) Proceso de compresión del granulado para la formación de la tableta.

El proceso de compresión fue realizado usando una tableteadora rotativa de velocidad variable usando punzones bicóncavos. La velocidad de alimentación y la velocidad de compresión se ajustaron para controlar el peso de la tableta. El granulado presentó buenas propiedades de flujo y compresibilidad, las tabletas obtenidas presentaron durezas entre 10 Kp y 15 Kp con una friabilidad menor a 0.6%.

C) Capa de recubrimiento de sellado o recubrimiento protector.

Las tabletas son recubiertas con una capa de recubrimiento a base de hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry Claro®) y de etilcelulosa (Surelease®). El recubrimiento hace la función de separar los activos (Clorhidrato de Duloxetina y Clorhidrato de (+)-Tramadol) con el recubrimiento entérico, así mismo actúa como un sello para eliminar la porosidad de la tableta y asegurar que el recubrimiento entérico sea más uniforme pero además, la presencia de etilcelulosa actúa como una barrera al paso del medio acido al núcleo, durante la prueba de resistencia gástrica. Para realizar dicho proceso el polímero de recubrimiento se prepara de la siguiente forma. Solución A. Adicionar en un contenedor de capacidad adecuada agua purificada a temperatura ambiente (entre 20°C y 35°C) y con agitación continua adicionar el Opadry Claro® mantener la agitación durante 30 minutos o hasta disolución total. Dispersión B En un contenedor de capacidad adecuada adicionar agua purificada a temperatura ambiente (entre 20°C y 35°C), adicionar el polímero de recubrimiento Surelease®, mantener la agitación durante 10 minutos y adicionar la parte correspondiente de Opadry® (responsable de formar canales que favorecen la liberación del fármaco) y se mantiene la agitación durante 40 minutos. La Solución A de recubrimiento es asperjada sobre los núcleos usando un bombo de recubrimiento bajo las siguientes condiciones, temperatura de aire de entrada entre 55°C y 75°C, temperatura del producto entre 38°C y 45°C, presión de aspersión entre 1.0 bar y 3.0 bares, velocidad de aspersión entre 8 g/min y 15 g/min. Al terminar de asperjar la Solución A, continuar el proceso de recubrimiento asperjando la Dispersión B conservando las mismas condiciones de proceso.

D) Recubrimiento de liberación modificada (recubrimiento entérico) sobre la capa de recubrimiento de sellado o protector.

El proceso de recubrimiento de tabletas con el polímero de recubrimiento entérico se prepara de la siguiente forma, adicionar en un contenedor de capacidad adecuada agua purificada a temperatura ambiente (entre 20°C y 35°C) y con agitación continua adicionar el polímero de recubrimiento entérico Acryl-EZE®, mantener la agitación durante 20 minutos y al termino tamizar la dispersión por malla No. 60 (250 m) para remover algún agregado, mantener la agitación de la dispersión durante todo el proceso de recubrimiento. La dispersión de recubrimiento es asperjada sobre las tabletas (núcleos) usando un bombo de recubrimiento bajo las siguientes condiciones, temperatura de aire de entrada entre 40°C y 65°C, temperatura del producto entre 29°C y 35°C, temperatura del aire de salida entre 25°C y 32°C, presión de aspersión entre 2.0 bares y 2.6 bares, velocidad de aspersión entre 8 g/min y 14 g/min.

EJEMPLO 7. Cápsulas de Liberación Retardada usando como principios activos la combinación Clorhidrato de (+)-Tramadol y Clorhidrato de Duloxetina en la dosificación 25 mg a 60 mg respectivamente.

Para la combinación de los activos (+)-Tramadol o alguna de sus sales con Clorhidrato de Duloxetina, se ha desarrollado adicionalmente una formulación con un multiparticulado, que son microesferas de azúcar de liberación retardada. Las microesferas son recubiertas con Clorhidrato de (+)-Tramadol y Clorhidrato de Duloxetina. Dichas microesferas contienen un recubrimiento intermedio formado por hidroxipropilcelulosa (Klucel LF®) y talco (Parteck® LUB), que aísla los activos del recubrimiento entérico. Por otra parte y para proteger la degradación del fármaco Clorhidrato de Duloxetina en el medio ácido del estómago se aplica una capa de recubrimiento entérico a las microesferas. El polímero utilizado para formar dicha capa es Acry-LEZE® (copolímero del ácido metacrílico tipo C), las microesferas de liberación retardada obtenidas son dosificadas en cápsulas de gelatina dura.

FORMULACIÓN *Se evapora durante el proceso - DESCRIPCION DEL PROCESO DE FABRICACIÓN.

A) Recubrimiento con los activos.

La dispersión de recubrimiento con Clorhidrato de (+)-Tramadol y el Clorhidrato de Duloxetina se prepara de la siguiente forma, adicionar en un contenedor de capacidad adecuada agua purificada a temperatura ambiente (entre 20°C y 35°C) y con agitación continua adicionar el polímero de recubrimiento hipromelosa 2910 (Methocel E6LV®), el agente humectante polisorbato 80 y mantener la agitación „ durante 30 minutos. Con agitación continua adicionar el Clorhidrato de (+)- Tramadol y el Clorhidrato de Duloxetina y agitar a 600 rp durante 15 minutos o hasta que la dispersión sea homogénea, al término tamizar la dispersión a través de malla No. 60 (250 m) para remover algún agregado. Es necesario mantener la agitación de la dispersión durante todo el proceso de recubrimiento para conservar una dispersión homogénea. La dispersión de recubrimiento es asperjada sobre las microesferas de azúcar (núcleos) usando un equipo de lecho fluido con columna Wurster (Glatt GPCG-3 w/Wurster®) bajo las siguientes condiciones, temperatura de aire de entrada entre 58°C y 65°C, temperatura del producto entre 38°C y 42°C, temperatura del aire de salida entre 35°C y 40°C presión de aspersión entre 2.0 bares y 2.6 bares. Velocidad de aspersión entre 8 g/min y 25 g/min.

B) Capa de recubrimiento de sellado y recubrimiento protector.

Las microesferas cargadas con Clorhidrato de (+)-Tramadol y Clorhidrato de Duloxetina del ejercicio (A) de esta fórmula, se les aplica un recubrimiento intermedio a base de hidroxipropilcelulosa (Klucel LF®) y talco (Partee LUB®) que separa los activos con el recubrimiento entérico, así mismo actúa como un sello para eliminar la porosidad de la superficie de la microesfera y favorecer la uniformidad de la capa de recubrimiento entérico. Para realizar dicho proceso la dispersión de recubrimiento se prepara de la siguiente forma, adicionar en un contenedor de capacidad adecuada agua purificada a temperatura ambiente (entre 20°C y 35°C) y con agitación continua adicionar el polímero de recubrimiento hidroxipropilcelulosa (Klucel LF®) , mantener la agitación durante 30 minutos y adicionar talco (Partee LUB®) y se mantiene la agitación durante 15 minutos, , mantener la agitación de la dispersión durante todo el proceso de recubrimiento. La dispersión de recubrimiento es asperjada sobre los núcleos usando un equipo de lecho fluido con columna Wurster (Glatt GPCG-3 w/Wurster®) bajo las siguientes condiciones, temperatura de aire de entrada entre 55°C y 75°C, temperatura del producto entre 38°C y 48°C, presión de aspersión entre 2.0 bares y 3.0 bares, velocidad de aspersión entre 10 g/min y 20 g/min.

C) Recubrimiento de liberación modificada (recubrimiento entérico) sobre la superficie de las microesferas del ejercicio (B) de esta fórmula.

El proceso de recubrimiento de los núcleos con el polímero de recubrimiento entérico se prepara de la siguiente forma, adicionar en un contenedor de capacidad adecuada agua purificada a temperatura ambiente (entre 20°C y 35°C) y con agitación continua, adicionar el polímero de recubrimiento entérico Acryl- EZE®(copolímero de ácido metacrílico tipo C), trietil citrato, emulsión de simeticona, mantener la agitación durante 30 minutos y al termino tamizar la dispersión por malla No. 60 (250 m) para remover algún agregado. Se requiere mantener la agitación de la dispersión durante todo el proceso de recubrimiento. La dispersión de recubrimiento es asperjada sobre los núcleos usando un equipo de lecho fluido con columna Wurster (Glatt GPCG-3 w/Wurster®) bajo las siguientes condiciones, temperatura de aire de entrada entre 40°C y 70°C, temperatura del producto entre 29°C y 32°C, temperatura del aire de salida entre 26°C y 30°C, presión de aspersión entre1.5 bares y 2.0 bares, velocidad de aspersión entre 8 g/min y 21 g/min.

EJEMPLO 8. Tabletas con la Combinación Clorhidrato de (+)-Tramadol con Gabapentina en la proporción 12.5 mg a 300 mg respectivamente.

En el presente ejemplo se ilustra el desarrollo de una tableta conteniendo como principios activos Clorhidrato de (+)-Tramadol y Gabapentina. El proceso de fabricación está basado en el recubrimiento de los principios activos con una solución que contiene hidroxipropilcelulosa como aglutinante, que confiere propiedades de flujo y compresibilidad al granulado. Asimismo se utiliza un superdesintegrante, que disgrega de forma rápida a la tableta favoreciendo la disolución de los activos. Cada dosificación puede variar de 10 mg a 15 mg de Clorhidrato de (+)-Tramadol o alguna otra de sus sales y 300 mg de Gabapentina. Aquí se ilustra el desarrollo con la combinación 12.5 mg de Clorhidrato de (+)-Tramadol y 300 mg de Gabapentina.

FORMULA *Se evapora durante el proceso DESCRIPCION DEL PROCESO DE FABRICACIÓN.

A) Proceso de granulación para Clorhidrato de (+)-Tramadol con Gabapentina con la dosificación de 12.5 mg a 300 mg respectivamente.

Al inicio del proceso de fabricación es necesario disgregar todo el material aglomerado para garantizar el buen flujo de los polvos en el granulador de lecho fluido, por tal razón se tamiza por malla No. 40 Gabapentina, crospovidona y se adiciona al equipo de granulación. Por separado se prepara la solución aglutinante o de recubrimiento, en un contenedor de capacidad adecuada adicionar el alcohol y con agitación continua adicionar hidroxipropilcelulosa y mantener la agitación hasta su disolución total. Se inicia el proceso de granulación con un flujo del aire de entrada lo más bajo posible entre 50 pies3/min y 70 pies3/min y una temperatura entre 20°C y 35°C, solo para remover el polvo y mezclarlo durante 5 minutos. Una vez que la mezcla de polvos contenida en el equipo de granulación alcanza una * temperatura entre 25°C y 30°C se incrementa el flujo del aire de entrada entre 80 pies3/min y 400 pies3/min, para iniciar la fluidización de la mezcla, al mismo tiempo se empieza a asperjar la solución aglutinante. La fluidización del activo permite que la solución aglutinante recubra sus partículas. Es necesario ir ajustando el volumen de aire de entrada a medida que se incrementa el tiempo de aplicación de la solución aglutinante cuidando siempre que la temperatura del producto se encuentre entre 15°C y 25 °C. Una vez que toda la solución aglutinante es aplicada se inicia el proceso de secado, para lo cual se disminuye el volumen de aire de entrada entre 70 pies3/min y 200 pies3/min con una temperatura máxima de producto de 40°C. El proceso de secado se da por terminado cuando la prueba de perdida por secado es menor al 1.0 %.

El granulado obtenido o bien las partículas recubiertas por aspersión son tamizadas por malla No. 20. El granulado tamizado es mezclado en un mezclador en “V" con Clorhidrato de (+)-Tramadol y almidón coprocesado (Starcap1500®) durante 15 minutos, por último se adiciona el lubricante estearato de calcio y se da un tiempo de mezclado de 5 minutos.

B) Proceso de compresión del granulado para la formación de la Tableta.

El proceso de compresión fue realizado usando una tableteadora rotativa de velocidad variable usando punzones bicóncavos. La velocidad de alimentación y la velocidad de compresión se ajustaron para controlar el peso de la tableta. El granulado presento buenas propiedades de compresibilidad, las tabletas obtenidas presentaron durezas entre 10 Kp y 16 Kp con una friabilidad menor a 0.7%.

EJEMPLO 9. Tabletas conteniendo como principio activo la combinación Clorhidrato de (+)-Tramadol con Ibuprofeno, con la dosificación de 25 mg a 400 mg respectivamente.

En el presente ejemplo se ilustra el desarrollo de tabletas usando como principio activo una combinación de Clorhidrato de (+)-Tramadol con Ibuprofeno. Cada tableta puede contener de 10 mg a 50 mg de Clorhidrato de (+)-Tramadol o de alguna de sus sales y de 200 mg a 2400 mg de Ibuprofeno. Aquí se ejemplifica con 25 mg de Clorhidrato de (+)-Tramadol y 400 mg de Ibuprofeno.

FORMULA Opadry® (a base de .

Hidroxipropilmetilcelulosa) Se evapora durante el proceso DESCRIPCION DEL PROCESO DE FABRICACIÓN.

A) Proceso de granulación, para Clorhidrato de (+)-Tramadol con Ibuprofeno con la dosificación 25 mg y 400 mg respectivamente.

Adicionar al equipo de granulación de alto corte, Ibuprofeno, lauril sulfato de sodio, crospovidona, dióxido de silicio coloidal, y mezclar durante 10 minutos a 200 rpm del mezclador principal y 1200 rpm del brazo de corte. Por separado se prepara la solución aglutinante, en un contenedor de capacidad adecuada adicionar agua purificada y con agitación continua agregar Polividona K-29/32®, mantener la agitación hasta formar una solución homogénea. Realizar el proceso de granulación asperjando la solución aglutinante en el equipo de granulación a un flujo de 8.0 g/min y 20 g/min, al término de la granulación el granulado húmedo se saca del granulador de alto corte y se coloca en el secador de lecho fluido, para realizar el proceso de secado bajo las siguientes condiciones, temperatura del aire de entrada de 60°C secar a dicha condición hasta que la prueba de perdida por secado sea menor a 2.5%, una vez seco el granulado se pasa a través de malla No. 20 en equipo Quadro Cornil, adicionar al granulado el Clorhidrato de (+)-Tramadol y almidón pregelatinizado y mezclar durante 15 minutos, por último adicionar el lubricante acido esteárico previamente tamizado por malla No. 30 y mezclar durante 6 minutos.

B) Proceso de compresión del granulado para la formación de la Tableta.

El proceso de compresión fue realizado usando una tableteadora rotativa de velocidad variable usando punzones bicóncavos. La velocidad de alimentación y la velocidad de compresión se ajustaron para controlar el peso de la tableta. El granulado presentó buenas propiedades de compresibilidad, las tabletas obtenidas presentaron durezas entre 8.0 Kp y 14.0 Kp con una friabilidad menor a 0.5%.

C) Recubrimiento estético, puede o no ser aplicado.

Las Tabletas son recubiertas con una capa de recubrimiento a base de hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry®). Para realizar dicho proceso el polímero de recubrimiento se prepara de la siguiente forma, adicionar en un contenedor de capacidad adecuada agua purificada a temperatura ambiente (entre 20°C y 35°C) y con agitación continua adicionar el Opadry® mantener la agitación durante 30 minutos o hasta disolución total. La solución de recubrimiento es asperjada sobre los núcleos usando un bombo de recubrimiento bajo las siguientes condiciones, temperatura de aire de entrada entre 55°C y 75°C, temperatura del producto entre 38°C y 45°C, presión de aspersión entre 1.0 bar a 3.0 bares, velocidad de aspersión entre 8 g/min y 15 g/min.

EJEMPLO 10. Tabletas con la combinación Clorhidrato de (+)-Tramadol con Acetaminofen.

En este ejemplo se ilustra el desarrollo de tabletas usando como principios activos Clorhidrato de (+)-Tramadol combinado con otro AINES, el Acetaminofen. En lo general cada tableta puede contener de 10 mg a 50 mg de Clorhidrato de (+)-Tramadol o alguna de sus sales, y de 200 mg a 2600 mg de Acetaminofen. Aquí se ejemplifica con 25 mg de Clorhidrato de (+)-Tramadol y 325 mg de Acetaminofen.

FORMULACION * Se evapora durante el proceso DESCRIPCION DEL PROCESO DE FABRICACIÓN.

A) Proceso de granulación, para Clorhidrato de (+)-Tramadol con Acetaminofen en la dosificación de 25 mg y 400 mg respectivamente.

Adicionar al equipo de granulación de alto corte, Acetaminofen, Clorhidrato de (+)-Tramadol, crospovidona, celulosa microcristalina PH-101 y mezclar durante 10 minutos a 200 rpm del mezclador principal y 1200 rpm del brazo de corte. Por separado se prepara la solución aglutínate, en un contenedor de capacidad adecuada adicionar agua purificada y con agitación continua agregar polividona K-29/32, mantener la agitación hasta formar una solución homogénea. Realizar el proceso de granulación asperjando la solución aglutinante en el equipo de granulación a un flujo entre 8.0 g/min y 20 g/min, al término de la granulación el granulado húmedo se saca del granulador de alto corte y se coloca en el secador de lecho fluido, para realizar el proceso de secado bajo las siguientes condiciones, temperatura del aire de entrada entre 60°C y 75°C, secar a dicha condición hasta que la prueba de perdida por secado sea menor a 2.0%, una vez seco el granulado se pasa a través de malla No. 20 en equipo Quadro Cornil, adicionar al granulado almidón coprocesado (StarCap 1500®) y mezclar durante 10 minutos, por último adicionar el lubricante acido esteárico previamente tamizado por malla No. 30 y mezclar durante 6 minutos.

B) Proceso de compresión del granulado para la formación de la Tableta.

El proceso de compresión fue realizado usando una tableteadora rotativa de velocidad variable usando punzones bicóncavos. La velocidad de alimentación y la velocidad de compresión se ajustaron para controlar el peso de la tableta. El granulado presento buenas propiedades de compresibilidad, las tabletas obtenidas presentaron durezas entre 8.0 Kp y 11.0 Kp con una friabilidad menor a 0.5%.

C) Recubrimiento estético, puede o no ser aplicado.

Las tabletas son recubiertas con una capa de recubrimiento a base de hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry®). Para realizar dicho proceso el polímero de recubrimiento se prepara de la siguiente forma. Adicionar en un contenedor de 5 capacidad adecuada agua purificada a temperatura ambiente (entre 20°C y 35°C) y con agitación continua adicionar el Opadry® mantener la agitación durante 30 minutos o hasta disolución total. La solución de recubrimiento es asperjada sobre los núcleos usando un bombo de recubrimiento bajo las siguientes condiciones, temperatura de aire de entrada entre 55°C y 75°C, temperatura del producto entre lti 38 °C y 45°C, presión de aspersión entre 1.0 bar y 3.0 bares, velocidad de aspersión entre 8 g/min y 15 g/min.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Composiciones farmacéuticas cuyo principio activo es (+)-Tramadol o alguna de sus sales farmacéuticamente aceptables y fisiológicamente toleradas, preferenclalmente las sales con los contraiones Cloruro, Bromuro, Sulfato, Fosfato, Malonato, Tartrato, Succinato, Citrato, Lactato, Mesilato, Diclofenacato, Naproxenato, Salicilato, Acetilsalicilato, Glutamato, Fumarato, Aspartato, Glutarato, Estearato, Butirato, Sacarato, Acesulfamato, Embonato, Teoclato o combinando el (+)-Tramadol base o alguna de sus sales con otro principio activo, que potencie su actividad analgésica o que complemente su actividad, actuando mediante otro mecanismo o sobre otro blanco o diana, o bien que tenga una vida media mayor que prolongue la actividad analgésica del medicamento.

2. Conforme a la cláusula 1 , una composición farmacéutica consistente en tabletas de desintegración oral, usando como principio activo (+)-Tramadol o alguna de sus sales

3. Conforme a la cláusula 1 , una composición farmacéutica consistente en tabletas de liberación prolongada usando como principio activo (+)-Tramadol o alguna de sus sales.

4. Conforme a la cláusula 1 , composiciones farmacéuticas consistentes en tabletas o cápsulas de liberación inmediata o prolongada conteniendo como principios activos la combinación de (+)-Tramadol o alguna de sus sales con alguno de los anticonvulsivos Gabapentina o Pregabalina.

5. Conforme a la cláusula 1 , composiciones farmacéuticas consistentes en tabletas o cápsulas de liberación inmediata o prolongada conteniendo como principios activos (+)-Tramadol o alguna de sus sales combinado con alguno de los antagonistas del receptor opioide Naltrexona o Nalmefona.

6. Conforme a la cláusula 1 , composiciones farmacéuticas consistentes en tabletas o cápsulas de liberación inmediata o retardada usando como principios activos (+)-Tramadol o alguna de sus sales, combinado con alguno de los inhibidores de la recaptura de serotonina y norepinefrina tales como Duloxetina, Venlafaxina, Desvenlafaxina o Levomilnaciprán.

7. Conforme a la cláusula 1, composiciones farmacéuticas consistentes en tabletas o cápsulas de liberación inmediata o prolongada conteniendo como principios activos (+)-Tramadol o alguna de sus sales combinado con alguno de los antidepresivos cíclicos como Imipramina o Amitriptilina.

8. Conforme a la cláusula 1, composiciones farmacéuticas consistentes en tabletas o cápsulas de liberación inmediata o prolongada conteniendo como principios activos (+)-Tramadol o alguna de sus sales combinado con el inhibidor de recaptura de serotonina y de norepinefrina Reboxetina o con el enantiomero (S, S)-Reboxetina.

9. Conforme a la cláusula 1, composiciones farmacéuticas consistentes en tabletas o cápsulas de liberación inmediata o de liberación prolongada conteniendo como principios activos (+)-Tramadol o alguna de sus sales combinado con alguno de los antiinflamatorios no esteroideos Ibuprofeno, Acetaminofen, Ketorolaco, S(-)-Ketorolaco, S(+)-Naproxeno, Celecoxib, Clonixinato de Lisina, eloxicam o ácido Acetilsalicílico.

10. Conforme a la cláusula 1, composiciones farmacéuticas consistentes en tabletas o cápsulas de liberación inmediata o prolongada conteniendo como principios activos (+)-Tramadol o alguna de sus sales combinado con alguno de los relajantes musculares como la Ciclobenzaprina el Carisoprodol o el Metocarbamol.

11. Conforme a las cláusulas de la 1 a la 11, composiciones farmacéuticas formuladas en presentación de solución, como suspensión, en forma tópica como gel, pomada, ungüento o parche, en forma inyectable tanto intravenosa como intramuscular.