ES2605962T3 - Elemento de sellado en banda para una cápsula dura llena de PEG - Google Patents

Abstract

Líquido para preparar un elemento de sellado en banda para una cápsula dura llenada con un polietilenglicol o una composición que comprende un polietilenglicol, en el que el líquido es una disolución acuosa que consiste en un alcohol de polivinilo, un copolímero de alcohol de polivinilo o una mezcla de los mismos, por lo menos un disolvente seleccionado de entre el grupo que consiste en agua, un disolvente hidrófilo, y una mezcla de los mismos, y opcionalmente sorbitol y/o un aditivo seleccionado de entre agentes colorantes, agentes opacificantes y fragancias en una proporción para realizar el sellado en banda, en el que el líquido presenta una viscosidad final de 100 a 5.000 10 mPa·s a 23ºC: la viscosidad es medida con un viscosímetro rotacional de tipo B (que utiliza un rotor nº 2 para una viscosidad inferior a 500 mPa·s, un rotor nº 3 para una viscosidad de por lo menos 500 mPa·s e inferior a 2.000 mPa·s, y un rotor nº 4 para una viscosidad de 2.000 mPa·s o superior) a 23ºC a 60 rpm durante 1 minuto; y en el que la proporción de sorbitol si se encuentra presente en el elemento de sellado en banda resultante es de 0,01 a 70% en peso.

Description

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DESCRIPCION

Elemento de sellado en banda para una capsula dura llena de PEG.

La presente invencion se refiere a un lfquido para preparar un elemento de sellado en banda para una capsula dura llena y, particularmente, un elemento de sellado en banda para una capsula dura llena con polietilenglicol (al que se hace referencia asimismo en adelante ocasionalmente como “PEG”). La presente invencion se refiere asimismo a un procedimiento para preparar una capsula dura llena con PEG y sellada con un elemento de sellado en banda.

Se han deseado capsulas duras llenas en las que se evite la fuga o filtracion del contenido, como capsulas duras llenas con farmacos, alimentos naturales u otros alimentos, cosmeticos, productos qufmicos agrfcolas, etc. Las capsulas llenas con solidos y, asf, libres de problemas de fugas de lfquidos pueden sufrir deterioro de su contenido susceptible al oxfgeno o al agua, si el oxfgeno y el agua entran a traves del hueco entre el cuerpo y la tapa de la capsula. Por lo tanto, se ha deseado una capsula dura llena en la que se impida la entrada de oxfgeno y agua a traves del hueco.

Los elementos de sellado en banda han sido utilizados como un procedimiento para solucionar este problema. El elemento de sellado en banda es un sellante (agente sellante) utilizado para sellar una parte de ensamblado entre el cuerpo y la tapa de una capsula dura, despues de que se haya insertado en contenido en la capsula.

El polietilenglicol (PEG), particularmente un PEG de peso molecular bajo con un peso molecular medio entre 200 y 600, presenta una excelente accion disolvente y una elevada absorbencia y, por lo tanto, se utiliza ampliamente como un excipiente para farmacos, parafarmacos, alimentos, etc. Sin embargo, cuando el PEG, que presenta una elevada absorbencia al agua, se encierra en una capsula dura de gelatina que es debil bajo condiciones de bajo contenido en agua, la pelfcula de la capsula deviene fragil debido al reducido contenido en agua de dicha pelfcula. Como resultado, existen posibilidades de que aparezcan fisuras con el tiempo.

Se han propuesto capsulas formadas por un derivado de celulosa soluble al agua, particularmente hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), como un componente de la pelfcula, como capsulas duras no de gelatina que pueden superar los defectos mencionados anteriormente de las capsulas duras de gelatina. Sin embargo, se ha indicado que cuando el PEG se encierra en una capsula dura de HPMC que presenta una resistencia elevada incluso bajo condiciones de contenido bajo en agua, el PEG se impregna y se fuga fuera de la pelfcula de la capsula. Por lo tanto, las capsulas de HPMC no resultan adecuadas para su uso como capsulas duras en las que se inserte PEG o una composicion que comprenda PEG.

Para solucionar este problema, se han propuesto varias capsulas duras para su uso con contenido de PEG. Mas especfficamente, se han propuesto capsulas duras que comprenden por lo menos un polisacarido gelificado seleccionado del grupo que consiste en pululano, hemicelulosa, almidon de mafz, carboximetilcelulosa y sales solubles en agua de los mismos (Documento de patente 1); comprendiendo las capsulas duras pululano gelificado con un agente gelificante (Documento de patente 2); y capsulas duras formadas a partir de una pelfcula que comprende un alcohol de polivinilo como un material base (Documento de patente 3), como capsulas duras adecuadas para su uso con contenido de PEG en su interior. En particular, el documento de patente 3 divulga una capsula dura, que esta formada por una pelfcula que utiliza alcohol polivinflico como un material de base y que contiene ademas k-carragenano y cloruro de potasio.

Sin embargo, ninguno de los documentos anteriores describe como solucionar el problema de fuga de PEG a traves del hueco entre el cuerpo y la tapa de las capsulas duras.

Ademas, el documento WO 2006/070578 A1 da a conocer un elemento de sellado en banda concebido para su utilizacion en una capsula dura que comprenda un copolfmero de alcohol de polivinilo o pululano como base, que se incorpora por lo menos con uno o no menos de dos de (a) una polivinilpirrolidona con un peso molecular entre

100.000 y 4.000.000, (b) una polivinilpirrolidona con un peso molecular entre 10.000 y 80.000 en la proporcion de no mas del 90 % en peso con respecto al peso total del elemento de sellado en banda o (c) un copolfmero entre 1- vinilo-2-pirrolidona y acetato de vinilo.

Documento de patente 1: Publicacion de patente japonesa sin examinar numero 2000-202003.

Documento de patente 2: Publicacion de patente japonesa sin examinar numero 2005-137935.

Documento de patente 3: Publicacion de patente japonesa sin examinar numero 2001-170137.

Un objetivo de la presente invencion es proporcionar un lfquido para preparar un elemento de sellado en banda para una capsula dura llena con polietilenglicol (PEG), particularmente, un PEG de peso molecular bajo con un peso molecular medio entre 200 y 600, pudiendo dicho elemento de sellado en banda evitar de manera eficaz que el contenido de la capsula se fugue a traves del hueco entre el cuerpo y la tapa de la capsula. Otro objetivo de la presente invencion es proporcionar un procedimiento para preparar una capsula dura llena con PEG,

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particularmente, un PEG con un peso molecular bajo que presente un peso molecular medio ente 200 y 600, evitandose que el contenido de dicha capsula se fugue a traves del hueco entre el cuerpo y la tapa de la misma.

A fin de conseguir los objetivos anteriores, los presentes inventores han llevado a cabo una investigacion exhaustiva y han apreciado que cuando un elemento de sellado en banda producido utilizando un alcohol de polivinilo (en adelante tambien denominado en ocasiones como “PVA”), un copolfmero de alcohol de polivinilo (en adelante tambien denominado en ocasiones como “copolfmero de PVA”), o una mezcla de los mismos, se aplica a una capsula dura llena con un polietilenglicol (PEG) o una composicion que comprenda PEG, se puede superar la fuga problematica de contenido con PEG a traves del hueco entre el cuerpo y la tapa de la capsula. Los inventores han descubierto asimismo que la utilizacion de dicho elemento de sellado en banda puede proporcionar una capsula dura llena que pueda mantener una calidad elevada incluso cuando se almacene durante un periodo de tiempo largo.

La presente invencion se consigue de acuerdo con los hallazgos anteriores. La presente invencion proporciona los artfculos siguientes.

(I) Lfquido para preparar el elemento de sellado en banda

(I-1) Un lfquido para preparar un elemento de sellado en banda para una capsula dura llenada con PEG o una composicion que comprende PEG, en el que el lfquido es una disolucion acuosa que consiste en un alcohol de polivinilo (PVA), un copolfmero de alcohol de polivinilo (copolfmero de PVA) o una mezcla de los mismos, por lo menos un disolvente seleccionado de entre el grupo que consiste en agua, un disolvente hidrofilo, y una mezcla de los mismos, y opcionalmente sorbitol y/o un aditivo seleccionado de entre agentes colorantes, agentes opacificantes y fragancias en una proporcion para realizar el sellado en banda, en el que el lfquido presenta una viscosidad final de 100 a 5.000 mPas a 23°C:

la viscosidad es medida con un viscosfmetro rotacional de tipo B (que utiliza un rotor n° 2 para una viscosidad inferior a 500 mPas, un rotor n° 3 para una viscosidad de por lo menos 500 mPas e inferior a 2.000 mPas, y un rotor n° 4 para una viscosidad de 2.000 mPas o superior) a 23°C a 60 rpm durante 1 minuto; y

en el que la proporcion de sorbitol si se encuentra presente en el elemento de sellado en banda resultante es de 0,01 a 70% en peso.

(I-2) Un lfquido para preparar el elemento de sellado en banda segun (I-1), en el que el polietilenglicol es un polietilenglicol de peso molecular bajo que presenta un peso molecular medio de 200 a 600.

(I-3) Un lfquido para preparar el elemento de sellado en banda segun (I-1) o (I-2), en el que la capsula dura esta formada a partir de una pelfcula que comprende un alcohol de polivinilo, un copolfmero de alcohol de polivinilo o una mezcla de los mismos.

(I-4) Un lfquido para preparar el elemento de sellado en banda segun (I-3), en el que la capsula dura esta formada a partir de una pelfcula que comprende un agente gelificante, o un agente gelificante y un adyuvante gelificante, ademas del alcohol de polivinilo, el copolfmero de alcohol de polivinilo o la mezcla de los mismos.

(II) Procedimiento para preparar una capsula dura llena sellada con el elemento de sellado en banda

(II-1) Un procedimiento para preparar una capsula dura llena, en el que el procedimiento comprende: insertar PEG o una composicion que comprende PEG en una capsula dura, ajustar una tapa sobre un cuerpo de la capsula, aplicar el lfquido de preparacion de elemento de sellado en banda segun (I-1) o (I-2) a la parte de ajuste, y secar para sellar la capsula.

(II-2) Un procedimiento segun (II-1) en el que la capsula dura se forma a partir de una pelfcula que comprende un PVA, un copolfmero de PVA o una mezcla de los mismos.

(II-3) Un procedimiento segun (II-2), en el que la capsula dura se forma a partir de una pelfcula que comprende un agente gelificante, o un agente gelificante y un adyuvante gelificante, ademas del PVA, el copolfmero de PVA o la mezcla de los mismos.

(III) Procedimiento para sellar una capsula dura llena

(III-1) Un procedimiento para sellar una capsula dura llena, en el que el procedimiento comprende: aplicar el lfquido de preparacion de elemento de sellado en banda de (I-1) o (I-2) a una parte de ajuste de tapa a cuerpo de la capsula dura llenada con PEG o una composicion que comprende PEG, y secar para sellar la capsula.

(III-2) Un procedimiento segun (III-1), en el que la capsula dura se forma a partir de una pelfcula que comprende PVA, un copolfmero de PVA o una mezcla de los mismos.

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(III-3) Un procedimiento segun (III-2), en el que la capsula dura se forma a partir de una pelfcula que comprende un agente gelificante, o un agente gelificante y un adyuvante gelificante, ademas del PVA, el copolfmero de PVA o la mezcla de los mismos.

La figura 1 es un diagrama esquematico que muestra el proceso de sellado de una capsula dura con el elemento de sellado en banda segun la presente invencion. El numero de referencia 1 indica una tapa de la capsula dura; el numero de referencia 2 indica un cuerpo de la capsula dura; el numero de referencia 3 indica el contenido de la capsula dura; el numero de referencia 4 indica un dispositivo para llenar el contenido en el interior de la capsula dura; el numero de referencia 5 indica un elemento de sellado en banda (pelfcula de sellado); y la letra de referencia “a” indica la porcion de corte (borde) de la tapa de la capsula dura.

Un aspecto del elemento de sellado en banda que puede obtenerse mediante la presente invencion es que dicho elemento de sellado en banda consiste en un alcohol de polivinilo (PVA), un copolfmero de alcohol de polivinilo (copolfmero de PVA), o una mezcla de los mismos, en una proporcion adecuada para llevar a cabo el sellado de la banda y, opcionalmente, sorbitol y/o un aditivo seleccionado entre agentes colorantes, agentes opacificantes y fragancias.

En la presente invencion, el termino “elemento de sellado en banda” se refiere a una pelfcula en forma de banda (numero de referencia 5) (vease la figura 1) para sellar una capsula dura llena formada ensamblando una tapa (numero de referencia 1) a un cuerpo (numero de referencia 2), estando dicha pelfcula de sellado formada mediante la aplicacion de un lfquido de preparacion de elemento de sellado en banda a las porciones superficiales perifericas exteriores del cuerpo (numero de referencia 2) y la tapa (numero de referencia 1), de manera que la parte de corte (borde) de la tapa se encuentre aproximadamente en el centro de la aplicacion y el lfquido de preparacion de elemento de sellado en banda aplicado se extienda sobre ambos lados del borde de la tapa, seguido de un secado. En la presente invencion, el termino “lfquido de preparacion de elemento de sellado en banda” se refiere a una disolucion de componentes de formacion de un elemento de sellado en banda en un disolvente que comprende agua como componente principal para preparar el elemento de sellado en banda.

PVA se refiere a un polfmero obtenido mediante la saponificacion de acetato de polivinilo. En general, existen dos tipos de PVA: PVA completamente saponificado con un grado de saponificacion del 97 % mol o mas, representado por la formula (1) a continuacion; y PVA parcialmente saponificado con un grado de saponificacion entre el 78 % mol y el 96 % mol, representado por la formula (2) a continuacion. En la presente invencion, se puede utilizar tanto el PVA completamente saponificado como el PVA parcialmente saponificado. Aunque el grado de saponificacion no esta particularmente limitado, preferentemente se utiliza un PVA parcialmente saponificado con un grado de saponificacion entre el 78 % mol y el 90 % mol, particularmente entre 87 % mol y el 90 % mol aproximadamente.

[Formula (1)]

imagen1

[Formula (2)]

imagen2

OHji

En las formulas, n y m pueden ser un numero entero.

El grado medio de polimerizacion (n) de PVA no esta particularmente limitado, siempre que se pueda formar la pelfcula. En general, el PVA preferentemente presenta un grado medio de polimerizacion entre aproximadamente 400 y 3.300 y, particularmente, entre aproximadamente 400 y 2.000. El peso promedio del peso molecular de PVA calculado a partir de dicho grado medio de polimerizacion y grado de saponificacion mencionados anteriormente en encuentra entre aproximadamente 18.000 y 175.000. Sin embargo, el peso promedio del peso molecular no esta limitado particularmente a ello.

Algunos ejemplos de copolfmeros de PVA incluyen copolfmeros de PVA obtenidos copolimerizando los PVA mencionados anteriormente o un derivado de los mismos, con monomero/s de vinilo polimerizable/s. Algunos ejemplos de derivados de PVA incluyen PVA modificado con amina, PVA modificado con etileno, PVA con un grupo de tiol al final (PVA modificado con tiol en el extremo) y derivados de PVA conocidos similares.

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Algunos ejemplos de monomeros de vinilo polimerizable incluyen:

(1) acido acrflico, acido metacrflico, acido fumarico, acido maleico y acido itaconico;

(2) sales de sodio, sales de potasio, sales de amoniaco y sales de alquilamina de los compuestos descritos en

(1);

(3) metacrilato de metilo, acrilato de metilo, metacrilato de etilo, acrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de butilo, metacrilato de isobutilo, acrilato de isobutilo, metacrilato de ciclohexilo, acrilato de ciclohexilo, metacrilato de 2-etilhexilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilonitrilo, acrilamida, dimetilacrilamida, estireno, acetato de vinilo, hidroxietil metacrilato, hidroxietil acrilato, esteres de polietilenglicol y acido acrflico, esteres de polipropilenglicol y acido metacrflico, esteres de polipropilenglicol y acido acrflico, N-vinilpirrolidona y morfolina acriloilo;

(4) compuestos representados por la formula:

H2C = C(Ri) - COOR2

(donde R1 es un atomo de hidrogeno o un grupo de metil y R2 es un atomo de hidrogeno o un grupo de alquilo provisto de entre 1 y 4 atomos de carbono).

Por lo menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en los compuestos descritos en (1) y (2) y por lo menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en los compuestos descritos en (3) son utilizados preferentemente en combinacion como monomeros de vinilo polimerizable. Se prefiere particularmente una combinacion de acido acrflico o acido metacrflico con metacrilato de metilo.

El copolfmero de PVA es preferentemente un copolfmero de peso molecular alto que comprende un PVA parcialmente saponificado como esqueleto y se produce copolimerizando dicho PVA con acido acrflico y metacrilato de metilo. Mas preferentemente, el copolfmero de PVA es un copolfmero de PVA producido copolimerizando un PVA saponificado parcialmente con un grado medio de polimerizacion entre 300 y 500 aproximadamente con monomero/s de vinilo polimerizable/s, tal como se ha mencionado anteriormente (particularmente, acido acrflico y metacrilato de metilo) en una razon en peso entre aproximadamente 6:4 y 9:1. Como monomeros de vinilo polimerizables, resulta preferida la utilizacion de acido acrflico y metacrilato de metilo en un acido acrflico: con una razon de metacrilato de metilo en peso entre aproximadamente 3:7 y 0,5:9,5 para formar un copolfmero con un PVA saponificado parcialmente. Resulta preferido particularmente un copolfmero de PVA producido copolimerizando un PVA parcialmente saponificado con un grado medio de polimerizacion entre aproximadamente 300 y 500, metacrilato de metilo y acido acrflico en una razon en peso entre 60 y 90:7 y 38:0,5 y 12 aproximadamente. Algunos ejemplos especfficos de dichos copolfmeros de PVA comprenden POVACOAT (nombre comercial, tipo F, tipo R y tipo L; productos de Daido Kasei Corp.), utilizados en los ejemplos experimentales y en los ejemplos expuestos a continuacion. Dichos copolfmeros de alcohol de polivinilo se pueden producir mediante un procedimiento descrito en el documento WO02/17848.

El elemento de sellado en banda que puede obtenerse mediante la invencion puede contener PVA o copolfmero/s de PVA, tal como se ha mencionado anteriormente de forma individual o una mezcla de los mismos. La razon de mezcla del PVA con respecto al copolfmero de PVA no esta limitada particularmente. La razon de mezcla PVA: copolfmero de PVA (en peso) puede estar en el intervalo entre 100:0 y 0:100, preferentemente 99,9:0,1 y 0,1:99,9.

El elemento de sellado en banda que puede obtenerse mediante la invencion puede contener sorbitol como un plastificante, ademas del PVA y/o el/los copolfmero/s de PVA. Se puede incrementar la flexibilidad incorporando el plastificante. La proporcion de sorbitol, si lo hay, en el elemento de sellado en banda resultante (100 % en peso) esta entre 0,01 y 70 % en peso, preferentemente entre 0,01 y 35 % en peso, con mayor preferencia entre 0,01 y 30 % en peso y, particularmente con mayor preferencia entre 1 y 30 % en peso como la concentracion.

En la presente invencion, el termino “propiedades de sellado de la banda” se refiere a una propiedad del elemento de sellado en banda que puede formar una pelfcula para sellar el cuerpo y la tapa de una capsula dura (capacidad de formacion de pelfcula) y una propiedad de la misma que puede evitar la fuga de contenido a traves de la parte de ensamblado entre el cuerpo y la tapa de la capsula mediante el sellado con la pelfcula (capacidad de evitar fuga).

Las “propiedades de sellado en banda” se pueden evaluar aplicando una muestra de lfquido de preparacion de sellado de la banda para sellar (elemento de sellado en banda) la parte de ensamblado entre la tapa y el cuerpo de una capsula llena de polietilenglicol (PEG400) con un peso molecular medio de 400; dejando la capsula en papel blanco a 25 °C con una humedad relativa del 40 % durante 12 horas; y comprobando si el contenido se ha fugado a traves de la porcion de elemento de sellado en banda. La fuga de contenido se puede evaluar de acuerdo con los criterios siguientes, tal como se describe en el ejemplo experimental 4:

(a) Despues de dejar la capsula dura llena sellada durante 12 horas, si se observa alguna adhesion del contenido

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(PEG400) en la zona del papel blanco en contacto con dicha capsula.

(b) Cuando la capsula dura llena sellada se hace rodar en el papel blanco despues de haberla dejado en el papel

durante 12 horas, si se observa cualquier adhesion del contenido (PEG400) en el papel blanco.

Si no se observa adhesion del contenido en el papel blanco, es decir, no existe fuga de contenido, ni en (a) ni en (b), el lfquido se evalua como que “presenta propiedades de sellado en banda”. Si se observa alguna fuga de contenido en (a) o en (b), el lfquido se evalua como que “no presenta propiedades de sellado en banda”.

Algunos ejemplos de capsulas en dicho ensayo de prueba de evaluacion de propiedades de sellado en banda que se pueden utilizar incluyen capsulas que comprenden un copolfmero de PVA como material base, tal como se describira a continuacion en el ejemplo 1, y capsulas duras que comprenden PVA como material base, tal como se describe a continuacion en el ejemplo 3. Cuando se utiliza una capsula dura del tamano numero 0 de acuerdo con la farmacopea japonesa, la cantidad de PEG 400 llenado en la capsula puede ser, por ejemplo, 600 pL. La cantidad de PEG 400 llenado en una capsula dura del tamano numero 1 puede ser, por ejemplo, de 470 pL.

Siempre que no se invaliden los efectos de la invencion, es decir, las propiedades de sellado en banda, el elemento de sellado en banda puede contener, ademas de los componentes mencionados anteriormente, aditivos utilizados normalmente en la preparacion de capsulas duras, seleccionados entre agentes colorantes (por ejemplo oxido de titanio, oxido de hierro rojo, agentes colorantes con base de carbon y alquitran), agentes opacificantes y fragancias. Considerando las propiedades de sellado en banda, la proporcion de dichos aditivos, si se encuentran presentes en el elemento de sellado en banda resultante puede ser seleccionada de manera adecuada de entre el intervalo de 0,1 a 7 % en peso.

Normalmente se utiliza un lfquido para la preparacion del elemento de sellado en banda, para formar el elemento de sellado en banda en una capsula dura. Dicho lfquido para la preparacion del elemento de sellado en banda se puede preparar disolviendo el/los componente/s del elemento de sellado en banda en agua, un solvente hidrofilo, o una mezcla de agua y un solvente hidrofilo a temperatura ambiente o mientras se calienta (aproximadamente entre 30 °C y 60 °C). Preferentemente, se utiliza una mezcla de agua y solvente hidrofilo. Algunos ejemplos de solventes hidrofilos incluyen solventes organicos que son compatibles con agua. Algunos ejemplos especfficos de los mismos incluyen alcoholes bajos que presentan entre 1 y 6 atomos de carbono y, preferentemente, entre 1 y 4 atomos de carbono, como etanol e isopropanol. Se prefiere el etanol. Cuando se utiliza una mezcla de agua y un solvente hidrofilo para preparar un lfquido de preparacion de elemento de sellado en banda, la proporcion del solvente hidrofilo en la mezcla puede ser, por ejemplo, entre 5 y 80 % en peso, preferentemente, entre 8 y 65 % en peso y, mas preferentemente entre 10 y 50 % en peso, basandose en el peso total de la mezcla como 100 % en peso.

El lfquido de preparacion de elemento de sellado en banda se ajusta a una viscosidad final entre 100 y 5.000 mPas. En la presente invencion, la viscosidad se refiere a una viscosidad tal como se mide con un viscosfmetro de rotacion del tipo B (utilizando un rotor numero 2 para una viscosidad de menos de 500 mPas, un rotor numero 3 para una viscosidad de por lo menos 500 mPas y menor de 2.000 mPas, y un rotor numero 4 para una viscosidad de

2.000 mPas o mas) a 23 °C a 60 rpm durante 1 minuto.

Utilizando el lfquido de preparacion de elemento de sellado en banda con una viscosidad dentro del intervalo mencionado anteriormente, se puede formar un elemento de sellado en banda con una fuerza de sellado elevada en la parte de ensamblado entre el cuerpo y la tapa de la capsula dura llena. Ademas, cuando se produce el elemento de sellado en banda, ni tiene lugar la formacion de filamentos y el lfquido resulta facil de manipular. Cuando la viscosidad del lfquido de preparacion de elemento de sellado en banda es significativamente inferior que el intervalo mencionado anteriormente (entre 100 y 5.000 mPas), resulta diffcil aplicar dicho lfquido de preparacion de elemento de sellado en banda a la parte de ensamblado de la capsula dura llena sin que gotee. Como resultado, puede no formarse un elemento de sellado en banda con una fuerza de sellado excelente capaz de conseguir el efecto de la presente invencion. Cuando la viscosidad de un lfquido de preparacion de elemento de sellado en banda es significativamente mayor que el intervalo mencionado anteriormente (entre 100 y 5.000 mPas), la viscosidad es demasiado alta para formar un elemento de sellado en banda utilizando una maquina. El lfquido de preparacion de elemento de sellado en banda preferentemente presenta una viscosidad entre 125 y 4.700 mPa s y, mas preferentemente, entre 150 y 4.500 mPas.

La viscosidad del lfquido de preparacion de elemento de sellado en banda se puede ajustar facilmente ajustando la concentracion de pVa y/o copolfmero de PVA en el lfquido de preparacion de elemento de sellado en banda, tal como se describe a continuacion en el ejemplo experimental 3.

La viscosidad puede variar de acuerdo con el tipo y el grado de polimerizacion del PVA y/o del copolfmero de PVA utilizado. Sin embargo, cuando el PVA se utiliza solo, la concentracion de PVA en el lfquido de preparacion de elemento de sellado en banda normalmente puede ser, por ejemplo, entre 4 y 31 % en peso, preferentemente, entre 5 y 30 % en peso y, mas preferentemente entre 6 y 29 % en peso. Cuando un copolfmero de PVA se utiliza solo, la concentracion de copolfmero de PVA en el lfquido de preparacion de elemento de sellado en banda normalmente puede ser, por ejemplo, entre 5 y 27 % en peso, preferentemente, entre 6 y 26 % en peso y, mas preferentemente

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entre 7 y 25 % en peso. Cuando se utilizan el PVA y el copolfmero de PVA en combinacion, se puede ajustar la viscosidad de acuerdo con las proporciones mencionadas anteriormente de dichos componentes, considerando la viscosidad mencionada anteriormente (entre 100 y 5.000 mPas).

Cuando el elemento de sellado en banda contiene sorbitol, el lfquido de preparacion de elemento de sellado en banda se prepara de manera que el elemento de sellado en banda resultante (100 % en peso) contenga sorbitol en una concentracion entre 0,01 y 70 % en peso, preferentemente entre 0,01 y 35 % en peso, mas preferentemente entre 0,01 y 30 % en peso y, particularmente se prefiere entre 1 y 30 % en peso, considerando que el lfquido de preparacion de elemento de sellado en banda presenta una viscosidad entre 100 y 5.000 mPas.

El elemento de sellado en banda que puede obtenerse mediante la invencion resulta adecuado como un elemento de sellado en banda para una capsula dura llena con polietilenglicol (PEG) o una composicion que comprenda un polietilenglicol.

El PEG no esta particularmente limitado y algunos ejemplos del mismo incluyen PEG que presenta un peso molecular medio aproximado de 20.000 o menos. Mas especfficamente, los PEG con un peso molecular medio de 200, 400, 600, 800, 1.000, 1.500, 2.000, 3.000, 4.000, 6.000, 8.000 o 20.000 se pueden mencionar como ejemplos. El PEG con dichos pesos moleculares promedios lo comercializan varios fabricantes bajo una denominacion comun “polietilenglicol 000” (en el que 000 indica el peso molecular medio aproximado del PEG). Dicho PEG se puede utilizar de forma individual o en una combinacion de dos o mas. En particular, preferentemente se utiliza un PEG con un peso molecular bajo que presente un peso molecular medio entre 200 y 600 (“PEG 200 a 600”) como componente incluido en la capsula dura. Es decir, cuando se utiliza el elemento de sellado en banda que puede obtenerse mediante la invencion no tiene lugar la fuga problematica ni siquiera cuando la capsula contiene PEG 200 a 600. Asf, se pueden proporcionar de manera mas efectiva los efectos de la presente invencion.

El peso molecular medio del PEG se puede medir segun el procedimiento de prueba siguiente que se muestra en los “excipientes farmaceuticos japoneses” y en la “farmacopea japonesa”, provistos por el Japan Ministry of Health, Labour and Welfare.

Prueba sobre el peso molecular medio

Se pesan con precision 300 mL de piridina recien destilada y se disponen en una botella resistente a la luz de 1L con un tapon esmerilado y se anaden 42 g de anhfdrido ftalico. Despues de agitar vigorosamente la botella para disolver el anhfdrido ftalico, se deja que la solucion repose durante por lo menos 16 horas. Se pesan 25 mL de esta solucion y se disponen en una botella de presion de 200 mL aproximadamente con un tapon esmerilado. A continuacion, se pesan de forma precisa entre 0,8 y 15 g de una muestra de PEG y se anade, se sella la botella, se envuelve con un trapo fuerte y se sumerge en un bano de agua calentado a 98±2 °C de manera que el lfquido de la botella permanezca debajo del nivel de agua del bano. Despues, se mantiene el bano de agua a 98±2 °C durante 30 minutos, se retira la botella de dicho bano de agua y se deja enfriar hasta la temperatura ambiente. A continuacion, se anaden de forma precisa 50 mL de 0,5 mol/L de una solucion de hidroxido sodico, 5 gotas de una solucion de piridina (1 ^ 100) de fenolftalefna, y se valora el lfquido resultante con una solucion de hidroxido sodico de 0,5 mol/L. La valoracion finaliza cuando el lfquido puede mantener un color rojo palido durante 15 segundos. Se lleva a cabo un ensayo en blanco de igual modo que anteriormente.

Peso molecular medio = (Cantidad (g) de la muestra de PEG en el ensayo x 4000) /(a-b)

a: Consumo (mL) de la solucion de hidroxido de sodio 0.5 mol/L en el ensayo en blanco.

b: Consumo (mL) de la solucion de hidroxido de sodio 0.5 mol/L en el ensayo de la muestra de PEG.

El contenido de la capsula dura puede ser PEG o cualquier composicion que comprenda por lo menos PEG, tal como se ha descrito anteriormente. Algunos ejemplos de dichas composiciones incluyen, pero no estan limitados a, farmacos para seres humanos o animales, parafarmacos, cosmeticos y alimentos. Aunque la proporcion de PEG en la composicion no esta particularmente limitada, normalmente se encuentra entre 0,01 y 99,99 % en peso y, preferentemente, entre 0,05 y 99,95 % en peso.

La forma del contenido que llena la capsula tampoco esta particularmente limitada. Algunos ejemplos de formas incluyen lfquidos, geles, polvos, granulos, comprimidos, nodulos y mezclas de los mismos.

Cuando la capsula dura se llena con un producto farmaceutico, dicho producto farmaceutico puede ser, por ejemplo, uno o dos o mas tipos de ingredientes farmaceuticos seleccionados entre tonicos de nutricion, farmacos antipireticos/analgesicos/antiinflamatorios, farmacos psicotropicos, farmacos contra la ansiedad, farmacos antidepresivos, farmacos hipnoticos/sedantes, farmacos antiespasmodicos, farmacos que actuan sobre el sistema nervioso central, mejoradores del metabolismo cerebral, mejoradores de la circulacion cerebral, farmacos antiepilepsia, estimulantes del nervio simpatico, digestivos, antiacidos, farmacos antiulcerosos, farmacos antitusivos/expectorantes, farmacos antiemeticos, promotores de la respiracion, broncodilatadores, farmacos

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antialergicos, farmacos odontologicos y para la cavidad oral, farmacos antihistammicos, farmacos cardiotonicos, farmacos antiarrftmicos, farmacos diureticos, farmacos antihipertensores, vasoconstrictores, vasodilatadores coronarios, vasodilatadores perifericos, farmacos antihiperlipidemicos, colagogos, antibioticos, farmacos quimioterapicos, farmacos antidiabeticos, farmacos antiosteoporosis, farmacos antirreumaticos, relajantes del musculo esqueletico, farmacos espasmolfticos, preparaciones hormonales, narcoticos alcaloides, sulfamidas, farmacos contra la gota, farmacos anticoagulantes, farmacos antineoplasicos y similares. Dichos ingredientes farmaceuticos no estan particularmente limitados, y se puede utilizar una amplia variedad de los ya conocidos. Algunos ejemplos de los mismos incluyen ingredientes descritos en los parrafos [0055] a [0060] del documento WO 2006/070578.

Cuando la capsula dura se llena con un alimento, algunos ejemplos de dichos alimentos incluyen, pero no estan limitados a, ingredientes funcionales como el acido docosahexaenoico, acido eicosapentaenoico, acido a-lipoico, jalea real, isoflavona, agaricos, acerola, aloe, aloe vera, curcuma, L-carnitina, oligosacaridos, cacao, catequina, capsaicina, manzanilla, agar, tocoferol, acido linolenico, xilitol, quitosano, GABA, acido cftrico, chlorella, glucosamina, ginseng, coenzima Q10, azucar morena, colageno, condroitina, polfporos, escualeno, stevia, ceramida, taurina, saponina, lecitina, dextrina, houttuynia cordata, niacina, bacillus natto, agua madre, bacterias de acido lactico, palma enana americana, miel, lagrimas de Job var. ma-Yuen, extracto de ume, acido pantotenico, acido hialuronico, vitamina A, vitamina K, vitamina C, vitamina D, vitamina B1, vitamina B2, vitamina B6, vitamina B12, quercetina, protefnas, propoleo, mulujfa, acido folico, licopeno, acido linoleico, rutina y ganoderma lucidum.

El llenado de los contenidos en la capsula dura puede llevarse a cabo mediante el uso de una maquina de llenado de capsulas ya conocida, como por ejemplo una maquina de llenado de capsula completamente automatica (nombre del modelo: "LIQFIL super 80/150", producto de Shionogi Qualicaps Co, Ltd.) y una maquina de llenado y sellado de capsula (nombre del modelo: LIQFIL super FS, producto de Shionogi Qualicaps Co., Ltd.), etc.

La capsula dura llena a la que se aplica el elemento de sellado en banda que puede obtenerse mediante la invencion es una capsula llena con PEG o con una composicion que comprenda PEG, y formada a partir de una pelfcula que es fisicoqufmicamente estable con respecto al PEG y no presenta problemas como el debilitamiento debido al contenido de agua reducido igual que en la gelatina, ni fugas de PEG a traves de la pelfcula como en los derivados de celulosa solubles en agua.

Algunos ejemplos de dichas capsulas duras incluyen las formadas en una pelfcula que comprende PVA, un copolfmero de PVA o una mezcla de los mismos. Tambien se pueden utilizar capsulas duras formadas utilizando un gel que comprende por lo menos un polisacarido seleccionado de entre el grupo que consiste en pululano, hemicelulosa, almidon de mafz, carboximetilcelulosa y sales solubles en agua de los mismos, tal como se describe en las publicaciones de patente japonesas sin examinar numeros 2000-202003 y 2005-137935.

El pululano, la hemicelulosa, el almidon de mafz y la carboximetilcelulosa se utilizan ampliamente como aditivos para alimentos, farmacos, cosmeticos, etc. y estan disponibles comercialmente. La hemicelulosa es preferentemente una hemicelulosa derivada de la soja. Se prefiere particularmente la “hemilosa”, un producto de Fuji Oil Co., Ltd. Las sales solubles en agua de la misma pueden ser cualquier sal que se disuelva en agua. Algunos ejemplos de las mismas incluyen sales metalicas alcalinas como sales de sodio y sales de potasio.

En general, la capsula dura se puede producir mediante un procedimiento de moldeado por inyeccion o un procedimiento de inmersion. El procedimiento de inmersion es un procedimiento de fabricacion de una capsula que utiliza la gelificacion del material base que forma la pelfcula de la capsula dura (lfquido de preparacion de capsula dura) mediante una diferencia de temperatura. Si dicho material base no presenta capacidad gelificante, se anade un agente gelificante.

El agente gelificante se selecciona de forma adecuada de acuerdo con la compatibilidad con el material base de la capsula dura utilizado, como PVA, un copolfmero de PVA, pululano, hemicelulosa, almidon de mafz, carboximetilcelulosa o una sal soluble de los mismos, tal como se ha mencionado anteriormente. Algunos ejemplos especfficos de agentes gelificantes incluyen carragenina, polisacarido de semilla de tamarindo, pectina, goma de xantano, goma de algarroba, curdlan, gelatina, furcelarano, agar, goma de gelano y similares. Dichos agentes gelificantes se pueden usar de forma individual o en una combinacion de dos o mas.

Entre los agentes gelificantes anteriores, la carragenina presenta una capacidad de gelificacion particularmente elevada y puede producir un efecto gelificante excelente en presencia de iones especfficos, incluso cuando se utiliza en una cantidad reducida. Por lo tanto, la carragenina es el agente gelificante preferido. En general, se conocen tres tipos de carragenina, es decir, carragenina kappa, carragenina iota y carragenina lambda. En la presente invencion, se utilizan preferentemente la carragenina kappa y la carragenina iota con capacidades gelatinizantes. La pectina se puede clasificar en pectina LM y pectina HM de acuerdo con la diferencia de grado de esterificacion; y la goma de gelano tambien se puede clasificar en goma de gelano acilada (goma de gelano natural) y goma de gelano desacilada, de acuerdo con la acilacion. En la presente invencion, se puede utilizar cualquiera de las anteriores independientemente del tipo.

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Para producir la capsula dura, tambien se puede utilizar una ayuda gelificante de forma selectiva de acuerdo con el tipo de agente gelificante utilizado. Cuando se utiliza carragenina kappa como agente gelificante, la ayuda gelificante que se puede utilizar en combinacion con la misma es, por ejemplo, un compuesto capaz de formar en agua uno o dos o mas tipos de iones seleccionados entre ion de potasio, ion de amonio e ion de calcio, como cloruro potasico, fosfato de potasio, cloruro de amonio, acetado de amonio o cloruro de calcio. Cuando se utiliza carragenina de iota como agente gelificante, la ayuda gelificante que se puede utilizar en combinacion con la misma es, por ejemplo un compuesto capaz de formar iones de calcio en agua, como el cloruro de calcio. Cuando se utiliza una goma de gelano como agente gelificante, la ayuda gelificante que se puede utilizar en combinacion con la misma es, por ejemplo, un compuesto que puede dar uno o dos tipos de iones seleccionados entre ion de sodio, ion de potasio, ion de calcio, ion de magnesio en agua, como cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, sulfato de magnesio. Ademas, se pueden utilizar acido cftrico o citrato de sodio como acido organico o una sal soluble al agua del mismo.

Cuando se utiliza un PVA, un copolfmero de PVA o una mezcla de los mismos como componente de capsula dura, el agente gelificante utilizado preferentemente con dicho componente es carragenina, polisacarido de semilla de tamarindo, goma de xantano, goma de algarroba o goma de gelano. La carragenina es particularmente preferido. La ayuda gelificante utilizada preferentemente con dicho agente gelificante es, por ejemplo, el cloruro de potasio.

Cuando la capsula dura (pelfcula de la capsula) utilizada en la presente invencion comprende un agente gelificante como se ha mencionado anteriormente, el contenido de agente gelificante de la capsula puede ser, por ejemplo, entre 0,05 y 10 % en peso, preferentemente entre 0,1 y 5 % en peso, mas preferentemente entre 0,2 y 2,5 % en peso, y todavfa mas preferentemente aun entre 0,3 y 2 % en peso, tomando como base el peso en seco de la pelfcula de la capsula como 100 % en peso. Cuando la capsula dura comprende ademas una ayuda gelificante como cloruro de potasio, el contenido de ayuda gelificante puede ser, por ejemplo, 2,2 % en peso o menos, preferentemente entre 0,1 y 1,5 % en peso, mas preferentemente entre 0,2 y 1 % en peso , y todavfa mas preferentemente entre 0,3 y 0,8 % en peso.

La capsula dura opcionalmente puede comprender un plastificante, un agente secuestrante, un agente opacificante, un agente colorante y una fragancia, ademas de los componentes mencionados anteriormente (PVA, un copolfmero de PVA o una mezcla de los mismos, opcionalmente junto con un agente gelificante y una ayuda gelificante).

Se puede utilizar cualquier plastificante que se pueda utilizar para farmacos y alimentos. Algunos ejemplos de dichos plastificantes incluyen adipato de dioctilo, poliester de acido adfptico, aceite de soja epoxidado, diester de acido epoxihexahidroftaltico, caolfn, citrato de trietilo, glicerol, ester de acido graso de glicerol, aceite de sesamo, una mezcla de dimetilpolisiloxano y dioxido de silicio, D-sorbitol, trigliceridos de cadena media, alcohol de azucar lfquido derivado de almidon de mafz, triacetina, glicerina concentrada, aceite de ricino, fitosterol, ftalato de dietilo, ftalato de dioctilo, ftalato de dibutilo, glicolato de butilo ftalato de butilo, propilenglicol, glicol de polioxietileno (105) polioxipropileno (5) glicol, polisorbato 80, polietilenglicoles con un peso molecular medio de 1.500, 400, 4.000, 600 y

6.000 (PEG1500, PEG400, PEG4000, PEG600, PEG6000), miristato de isopropilo, una mezcla de aceite de semilla de algodon y aceite de soja, monoestearato de glicerilo, linoleato de isopropilo y similares. Cuando se utiliza un plastificante, el contenido de plastificante de la capsula dura (pelfcula de la capsula) segun la invencion generalmente es del 15 % en peso o menos, preferentemente 13 % en peso o menos, mas preferentemente 11 % en peso o menos, y todavfa mas preferentemente 8 % en peso o menos, tomando como base el peso seco de la pelfcula de la capsula como 100 % en peso.

Algunos ejemplos de agentes secuestrantes incluyen acido etilendiaminotetraacetico, acido acetico, acido borico, acido cftrico, acido gluconico, acido lactico, acido fosforico, acido tartarico o sales de los mismos, metafosfato, dihidroxietilglicina, lecitina, p-ciclodextrina y combinaciones de los mismos.

Cualquier agente opacificante o fragancia que se puedan utilizar para farmacos o alimentos se puede utilizar como agente opacificante y fragancia.

La capsula dura utilizada en la invencion se puede producir de acuerdo con un procedimiento de inmersion usual. Mas especfficamente, se sumerge un punzon de formacion de capsulas en una solucion acuosa que contiene los componentes mencionados anteriormente (en adelante mencionada como una “solucion de preparacion de capsula”) como un fluido de inmersion; y, a continuacion, se retira el punzon de la misma. Se enfrfa una pelfcula formada en la superficie exterior del punzon de formacion de capsula que utiliza la solucion de preparacion de capsula para formar un gel, seguido de su secado para producir una capsula dura. La solucion acuosa no esta limitada a una solucion que utiliza agua como disolvente, y podrfa ser una solucion acuosa que contenga etanol en una proporcion entre el 0,5 % y el 40 % en volumen.

La concentracion de los componentes en la solucion de preparacion de la capsula se puede ajustar de forma adecuada a las proporciones mencionadas anteriormente de los componentes de la pelfcula de capsula dura. Mas especfficamente, la proporcion del componente esencial seleccionado entre PVA, copolfmeros de PVA, pululano, hemicelulosa, almidon de mafz, carboximetilcelulosa y sales solubles en agua (en adelante denominado en ocasiones sencillamente como “componente esencial”) se encuentra entre 1 y 60 % en peso, preferentemente entre

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5 y 50 % en peso y mas preferentemente entre 10 y 30 % en peso. Cuando se utiliza PVA, un copolfmero PVA, o una mezcla de los mismos como un componente para formar la pelfcula de la capsula dura, la concentracion del componente en la solucion de preparacion de capsula puede ser entre 5 y 30 % en peso, entre 10 y 28 % en peso, o entre 16 y 24 % en peso, tomando como base el peso total del PVA y el copolfmero de PVA utilizado.

Cuando se utiliza un agente gelificante, la concentracion del agente gelificante en la solucion de preparacion de capsula puede ser, por ejemplo, entre 0,01 y 2 % en peso, preferentemente entre 0,02 y 1 % en peso y, mas preferentemente entre 0,03 y 0,5 % en peso. Cuando se utiliza una ayuda gelificante, la concentracion de dicha ayuda gelificante en la solucion de preparacion de capsula puede ser, por ejemplo, entre 0,01 y 0,5 % en peso, preferentemente entre 0,02 y 0,3 % en peso y, mas preferentemente entre 0,03 y 0,2 % en peso.

La cantidad de disolvente (agua o etanol con contenido de agua) en la solucion de preparacion de capsula no esta limitada. El disolvente se puede utilizar, por ejemplo, en una proporcion tal, que la solucion de preparacion de capsula obtenida presente una viscosidad entre 100 y 20.000 mPas y, preferentemente, entre 300 y 10.000 mPas, medida a la temperatura del fluido de inmersion (entre 30 °C y 80 °C, preferentemente entre 40 °C y 60 °C) utilizada para la inmersion del punzon de formacion de capsula. El disolvente preferentemente se usa en una proporcion que la viscosidad de la solucion de preparacion de capsula obtenida medida a 52 °C se encuentre entre 300 y 3.600 mPas, mas preferentemente entre 500 y 3.100 mPas, todavfa mas preferentemente entre 500 y 2.600 mPas, incluso todavfa mas preferentemente entre 500 y 2.000 mPas y particularmente preferentemente entre 500 y 1.500 mPas. La viscosidad especificada en la presente invencion se refiere a la viscosidad medida con un viscosfmetro de rotacion del tipo B (usando un rotor del numero 2 para una viscosidad menor de 500 mPas, un rotor del numero 3 para una viscosidad de por lo menos 500 mPas y menor de 2.000 mPas y un rotor del numero 4 para una viscosidad de 2.000 mPa s o mas) a 23 °C a 60 rpm durante 1 minuto (igual que se habfa aplicado anteriormente). El contenido de disolvente normalmente se encuentra entre 60 y 90 % en peso y, preferentemente entre 70 y 85 % en peso.

Cuando se prepara la solucion de preparacion de capsula, el orden de disolucion de los componentes no esta limitado. El componente esencial se puede disolver en primer lugar, o se pueden disolver primero el agente gelificante y la ayuda gelificante. La temperatura de disolucion no esta particularmente limitada, pero normalmente se prefiere una temperatura de 60°C o mas a partir de la solubilidad de los componentes.

Preferentemente, se retiran las burbujas pequenas de esta solucion de preparacion de capsula mediante desgasado a presion reducida, desgasado por ultrasonidos o permitiendo que la solucion repose, y la solucion se forma en una capsula a una temperatura entre 50°C y 60°C de acuerdo con los procedimientos de inmersion.

Despues de la retirada del punzon de formacion de capsula de la solucion de preparacion de capsula, se puede llevar a cabo la gelificacion mediante el calentamiento o enfriamiento de acuerdo con las propiedades del agente gelificante utilizado. Por ejemplo, cuando se utiliza carragenina como agente gelificante, se puede formar un gel con mas rapidez permitiendo su enfriamiento. La solucion de preparacion de capsula gelificada se seca mediante secado por aire, etc. y se solidifica por completo. El solido se libera del molde punzon y se corta a una longitud predeterminada para obtener una capsula dura (cuerpo y tapa). En el proceso anterior, tambien se puede llevar a cabo el secado mediante calentamiento entre 50°C y 80°C aproximadamente. Mediante la aplicacion de aceite comestible o similar como agente de liberacion, se incrementa la capacidad de liberacion del molde de la capsula obtenida (cuerpo y tapa). Como resultado, la capsula dura obtenida se puede liberar mas facilmente.

En general, el tamano de las capsulas duras incluye el tamano numero 00, numero 0, numero 1, numero 2, numero 3, numero 4, numero 5, etc. En la presente invencion, se pueden utilizar capsulas duras de cualquier tamano.

Despues de que el contenido (PEG o composicion que comprenda PEG) se llene en el cuerpo de la capsula dura, se ensambla la tapa al cuerpo para conectar el cuerpo y la tapa de la capsula.

A continuacion, se aplica el lfquido de preparacion de elemento de sellado en banda en una anchura uniforme en las superficies del cuerpo y de la tapa en la direccion circular, de manera que el borde de la tapa se encuentre en el centro de la aplicacion y la solucion aplicada se extienda sobre ambos lados del borde de la tapa, entre una y varias veces, y preferentemente una vez o dos para sellar la parte de ensamblado, formando de este modo un elemento de sellado en banda en dicha parte de ensamblado entre el cuerpo y la tapa de la capsula dura (ver la figura 1).

Al ensamblar el cuerpo y la tapa de la capsula dura, en general, la anchura de la parte de ensamblado, donde la periferia exterior del cuerpo se solapa con la periferia interior de la tapa, preferentemente se encuentra en el intervalo entre 4,5 mm y 6,5 mm aproximadamente para capsulas del tamano numero 3 y entre 4 mm y 6 mm aproximadamente para capsulas del tamano numero 4, en la direccion axial de la capsula. En general, la anchura de sellado preferentemente se encuentra entre 1,5 mm y 3 mm aproximadamente para las capsulas del tamano numero 3 y entre 1,5 mm y 2,8 mm aproximadamente para las capsulas del tamano numero 4.

El lfquido de preparacion de elemento de sellado en banda normalmente se puede utilizar a temperatura ambiente o con calor. Para evitar la fuga de lfquido de la capsula dura, preferentemente se utiliza una solucion de preparacion

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de elemento de sellado que se mantiene a una temperature en el intervalo entre 23°C aproximadamente y 45°C aproximadamente, mas preferentemente entre 23°C aproximadamente y 35°C aproximadamente y todavfa mas preferentemente entre 25°C aproximadamente y 35°C aproximadamente. La temperatura de la solucion de preparacion de elemento de sellado se puede controlar mediante un procedimiento ya conocido por si mismo que utiliza un calentador de panel, un calentador de agua caliente, etc. Se prefiere controlar la temperatura utilizando un calentador del tipo de circulacion de agua caliente o un calentador del tipo de circulacion de agua caliente modificado de una unidad de cubeta de sellado de capa de la maquina de sellado de capsula integrada mencionada anteriormente, debido a que dicho calentador puede permitir el ajuste preciso del intervalo de temperatura. Debido a que un alcohol en la solucion de preparacion de elemento de sellado, como el etanol, se vaporiza bajo algunas condiciones de temperatura, resulta deseable llenar de forma adecuada dicho alcohol para mantener la composicion de la solucion de preparacion de elemento de sellado.

El sellado de las capsulas duras se puede llevar a cabo mediante el uso de una maquina de llenado de capsula de un tipo ya conocido, como la maquina de llenado y sellado de capsula mencionada anteriormente (nombre de modelo: HICAPSEAL 40/100, producto de Shionogi Qualicaps Co., Ltd.).

Cuando la capsula dura segun la invencion obtenida de este modo se llena con PEG, particularmente un PEG con un peso molecular bajo como el PEG 200 a 600, no tiene lugar la fuga de PEG, y la capsula presenta una eficacia de funcionamiento excelente. Ademas, la pelfcula de la capsula ni siquiera se debilita cuando la capsula se llena con un ester de acido graso de glicerol o un triglicerido de acido graso de cadena media de un PEG de peso molecular bajo. Por lo tanto, la capsula asf obtenida segun la invencion tambien resulta adecuada para su uso para contener una composicion farmaceutica que comprenda dicho PEG de peso molecular bajo, un ester de acido graso de glicerol o un triglicerido de acido graso de cadena media de los mismos como excipiente. Ademas, incluso cuando se reduce el contenido de agua de la pelfcula de la capsula, dicha capsula puede mantener una resistencia buena, y no aparecen problemas como las fisuras. Por lo tanto, la capsula tambien resulta adecuada para su uso para contener un farmaco de una absorbencia al agua elevada, y/o un farmaco almacenado preferentemente bajo condiciones de contenido en agua bajo. Igualmente, debido a que sustancialmente no pasa vapor ni oxfgeno a traves de la pelfcula de la capsula, dicha capsula tambien resulta adecuada para su uso para contener una sustancia reactiva al agua o una sustancia oxidable.

Ejemplos

A continuacion se proporcionan unos ejemplos experimentales y ejemplos para ilustrar la invencion. Sin embargo, la presente invencion no esta limitada a los mismos o por los mismos. En los ejemplos siguientes, “%” significa “% en peso”, a menos que se especifique de otro modo.

Ejemplo experimental 1. Seleccion de materia prima para el elemento de sellado en banda (Parte 1)

Utilizando un polietilenglicol con un peso molecular medio de 400 (PEG400) como polietilenglicol (PEG), se investigaron segun el procedimiento indicado a continuacion compuestos de peso molecular alto y plastificantes que pueden formar una pelfcula insoluble al PEG.

Tal como se muestra en la tabla 1, los compuestos de peso molecular alto utilizados fueron polivinilpirrolidona, copolividona, metilcelulosa, goma arabiga, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, pululano, agar, un copolfmero de PVA (POVACOAT Tipo F, producto de Daido Kasei Corp., viscosidad : 5,5 mPas, medida a 25 utilizando una solucion acuosa al 5% del copolfmero) y PVA (JP- 05, producto de Japan Vam & Poval Co., Ltd., grado medio de polimerizacion: 500, PVA parcialmente saponificado: grado de saponificacion entre 87 y 89 % mol); y los plastificantes utilizados fueron glicerol, citrato de trietilo, propilenglicol, triacetina, polisorbato 80, sorbitol, trigliceridos de cadena media y aceite de sesamo.

Se dispusieron 0,5 g de cada uno de los compuestos de peso molecular alto y los plastificantes, en tubos de ensayo separados. Se anadieron 5 mL de PEG400 a cada uno de los tubos de ensayo. Despues de removerlo con un mezclador, las mezclas resultantes se inspeccionaron a simple vista y se evaluo la solubilidad en PEG400 de los compuestos peso molecular alto y los plastificantes. Si no se observaron solidos ni separacion de lfquidos a simple vista, el compuesto de peso molecular alto o el plastificante se evaluaron como “disueltos”. Si se apreciaron algunos solidos o separacion de lfquido, el compuesto de peso molecular alto o plastificante se evaluaron como “no disueltos (insolubles)”. Los resultados se muestran en la tabla 1.

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Resultados del ensayo de solubilidad en PEG400

Sustancias del ensayo Resultados de la evaluacion

Compuesto de peso molecular alto

Polivinilpirrolidona x

Copolividona

x

Metilcelulosa

x

Goma arabiga

x

Gelatina

o

Hidroxipropilmetilcelulosa

o

Hidroxipropilcelulosa

o

Pululano

o

Agar

o

Copolfmero de PVA

o

PVA

o

Plastificante

Glicerol x

Citrato de trietilo

x

Propilenglicol

x

Triacetina

x

Polisorbato 80

x

Sorbitol

o

Triglicerido de cadena media

o

Aceite de sesamo

o

o: no disueltos x: disueltos

Los resultados muestran que entre los compuestos de peso molecular alto para la formacion de la pelfcula, la gelatina, la hidroxipropilmetilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa, el pululano, el agar, el copolfmero de PVA y el PVA son insolubles en PEG; y entre los plastificantes, el sorbitol, el triglicerido de cadena media y el aceite de sesamo eran insolubles en PEG.

Asf, estos compuestos de peso molecular alto y plastificantes para la formacion de la pelfcula se evaluaron como sustancias (candidatas) para su uso como materia prima para el elemento de sellado en banda.

Ejemplo experimental 2. Seleccion de materia prima para el elemento de sellado en banda (Parte 2)

Tomando como base los resultados del ejemplo experimental 1, se sometieron a ensayo los candidatos a materia prima para el elemento de sellado en banda (vease tabla 2) para encontrar sustancias solubles en una solucion acuosa de un copolfmero de PVA (POVACOAT Tipo F, producto de Daido Kasei Corp., viscosidad : 5,5 mPas, medida a 25 °C utilizando una solucion acuosa al 5% del copolfmero) y una solucion acuosa de PVA (JP- 05, producto de Japan Vam & Poval Co., Ltd., grado medio de polimerizacion: 500).

Mas especfficamente, se dispusieron 0,5 g de cada uno de los compuestos de peso molecular alto y plastificantes de formacion de pelfcula en tubos de ensayo separados. Se anadio una solucion acuosa al 10 % en peso del copolfmero de PVA o una solucion acuosa al 10 % en peso de PVA a cada tubo de ensayo. Despues de removerlo con un mezclador, se inspeccionaron las mezclas resultantes a simple vista y se evaluo su solubilidad en la solucion acuosa de copolfmero y en la solucion acuosa de PVA. Si no se observaron solidos ni separacion de lfquidos a simple vista, la mezcla se evaluo como “disuelta”. Si se apreciaron algunos solidos o separacion de lfquido, la mezcla se evaluo como “no disuelta” (insoluble)”. Los resultados se muestran en la tabla 2.

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Sustancia de ensayo Resultado de la evaluacion

Copolfmero de PVA

PVA

Compuesto de peso molecular alto

Gelatina x x

Hidroxipropilmetilcelulosa

x x

Hidroxipropilcelulosa

x x

Pululano

x x

Agar

x x

Copolfmero de PVA

_____________ o

PVA

o .....—■—-

Plastificante

Sorbitol o o

Triglicerido de cadena media

x x

Aceite de sesamo

x x

o: no disuelto x: disuelto

Los resultados muestran que se pueden usar como materia prima para el elemento de sellado en banda el copolfmero de PVA y el PVA como compuestos moleculares de alto peso para la formacion de pelfcula y se puede utilizar sorbitol como plastificante.

Ejemplo experimental 3. Ensayo de idoneidad de viscosidad

En el ejemplo experimental 2 se prepararon soluciones acuosas del copolfmero de PVA y de PVA que se evaluaron como utilizables como materia prima para el elemento de sellado en banda (compuestos de peso molecular alto para la formacion de pelfcula) y se determino su viscosidad adecuada como elemento de sellado en banda de acuerdo con el siguiente procedimiento.

Los copolfmeros de PVA utilizados fueron POVACOAT Tipo F (con una viscosidad de 5,5 mPas medida a 25 utilizando una solucion acuosa al 5% del copolfmero y POVACOAT Tipo R (con una viscosidad de 20 mPas medida a 25 °C utilizando una solucion acuosa al 5% del co polfmero), ambos fabricados por Daido Kasei Corp. Los productos de PVA utilizados fueron JP-04 (con un grado de polimerizacion medio de 400, PVA parcialmente saponificado: grado de saponificacion entre 86 y 90 % mol); JP-05 (con un grado de polimerizacion medio de 500, PVA parcialmente saponificado: grado de saponificacion entre 87 y 89 % mol); JP-10 (con un grado de polimerizacion medio de 1.000, PVA parcialmente saponificado: grado de saponificacion entre 86 y 90 % mol); JP-15 (con un grado de polimerizacion medio de 1.500, PVA parcialmente saponificado: grado de saponificacion entre 86 y 90 % mol); JP-18 (con un grado de polimerizacion medio de 1.800, PVA parcialmente saponificado: grado de saponificacion entre 87 y 89 % mol); JP-20 (con un grado de polimerizacion medio de 2.000, PVA parcialmente saponificado: grado de saponificacion entre 87 y 89 % mol); y JP-33 (con un grado de polimerizacion medio de 3.300, PVA parcialmente saponificado: grado de saponificacion entre 86,5 y 89,5 % mol) todos ellos fabricados por Japan Vam & Poval Co., Ltd. La viscosidad se midio con un viscosfmetro de rotacion del tipo B (utilizando un rotor del numero 2 para una viscosidad menor de 500 mPas, un rotor del numero 3 para una viscosidad de por lo menos 500 mPas y menor de 2.000 mPas y un rotor del numero 4 para una viscosidad de 2.000 mPas o mas) a 23 °C a 60 rpm durante 1 minuto.

Mas especfficamente, se prepararon soluciones acuosas de copolfmeros de PVA y de PVA a concentraciones tal como se muestra en las tablas 3 a 11. Se midio la viscosidad de las soluciones y se evaluo la idoneidad de la viscosidad de dichas soluciones en terminos de factores de manipulacion como goteo, formacion de filamentos y fluidez, cuando se aplico a las capsulas duras.

Mas especfficamente, si la solucion era satisfactoria en terminos de goteo, formacion de filamentos y fluidez, es decir, si cumplfa con todos los requisitos cuando se aplicaban a capsulas duras, se evaluaba como “adecuada: o”; si la solucion no cumplfa por lo menos uno de los requisitos anteriores, se evaluaba como “inadecuada: x”.

Las tablas 3 a 11 muestran los resultados.

5

10

15

20

25

Concentracion (% en peso)

10 15 20 27

Viscosidad (mPas)

20 120 470 4.800

Idoneidad de viscosidad

x O O O

Tabla 4

Resultados del ensayo de idoneidad de viscosidad de un copolfmero de PVA (POVACOAT Tipo R)

Concentracion (% en peso)

3 5 10 13

Viscosidad (mPas)

70 130 850 4.200

Idoneidad de viscosidad

x O O O

Tabla 5

Resultados del ensayo de idoneidad de viscosidad del PVA (JP-04)

Concentracion (% en peso)

10 15 25 31

Viscosidad (mPas)

25 100 1.100 4.500

Idoneidad de viscosidad

x O O O

Tabla 6

Resultados del ensayo de idoneidad de viscosidad del PVA (JP-05)

Concentracion (% en peso)

12 13 20 27

Viscosidad (mPas)

80 130 900 4.800

Idoneidad de viscosidad

x O O O

Tabla 7

Resultados del ensayo de idoneidad de viscosidad del PVA (JP-10)

Concentracion (% en peso)

8 10 15 20

Viscosidad (mPas)

70 160 950 5.000

Idoneidad de viscosidad

x O O O

Tabla 8

Resultados del ensayo de idoneidad de viscosidad del PVA (JP-15)

Concentracion (% en peso)

6 8 13 15

Viscosidad (mPas)

60 200 1.700 3.900

Idoneidad de viscosidad

x O O O

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Concentracion (% en peso)

6 7 10 13 14

Viscosidad (mPas)

90 180 900 4.300 6.100

Idoneidad de viscosidad

x O O O x

Tabla 10

Resultados del ensayo de idoneidad de viscosidad del PVA (JP-20)

Concentracion (% en peso)

5 7 10 12 13

Viscosidad (mPas)

70 220 1.500 4.000 6.500

Idoneidad de viscosidad

x O O O x

Tabla 11

Resultados del ensayo de idoneidad de viscosidad del PVA (JP-33)

Concentracion (% en peso)

3 4 7 9 10

Viscosidad (mPas)

30 120 1.800 4.300 6.600

Idoneidad de viscosidad

x O O O x

Los resultados muestran que ninguna de las soluciones acuosas de los copolfmeros de PVA y del PVA con una viscosidad entre 100 y 5.000 mPas (23 °C) gotea y fueron sencillas de manipular con una fluidez excelente y ninguna formacion de filamentos inconveniente. Los resultados anteriores confirmaron que se pueden obtener lfquidos de elemento de sellado en banda con una viscosidad adecuada (entre 100 y 5.000 mPas, 23 °C) y faciles de manipular cuando se aplican a capsulas duras ajustando la concentracion de las soluciones acuosas de los copolfmeros de PVA y de los PVA.

Ejemplo experimental 4

Se prepararon varios tipos de capsulas duras llenas tal como se describe a continuacion (ejemplos 1 a 5) y se evaluaron los elementos de sellado en banda aplicados a las mismas para su manipulacion (goteo, formacion de filamentos y fluidez), asf como las propiedades del sellado en banda.

(1) Preparacion de la capsula dura sellada

(1-1) Ejemplo 1

Se preparo una solucion del 25 % de un copolfmero de PVA (POVACOAT Tipo F, producto de Daido Kasei Corp.), al 50,7 % de agua y 24,3 % de etanol puro (viscosidad: 3.100 mPas medida bajo las mismas condiciones que en el ejemplo experimental 3; la misma aplicada a continuacion) y se utilizo como un lfquido de preparacion de elemento de sellado en banda. Utilizando una maquina de llenado y sellado de capsulas completamente automatica (producto de Qualicaps Co., Ltd.), se llenaron 600 pL aproximadamente de un polietilenglicol con un peso molecular medio de 400 (PEG400) en una capsula dura de tamano numero 0 que comprendfa un copolfmero de PVA como material base. La parte de ensamblado del cuerpo y la tapa de la capsula dura se sello con el lfquido de preparacion de sellado en banda para producir una capsula dura llena de PEG.

La capsula dura de tamano numero 0 que comprendfa como material base un copolfmero de PVA se preparo segun el procedimiento siguiente:

Se anadieron 0,8 kg de una solucion acuosa al 10 % de cloruro de potasio, 8 kg de una solucion acuosa al 2 % de

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

carragenina y 3,86 kg de agua purificada a 87,34 kg de una solucion acuosa al 22,9 % de un copolfmero de PVA (POVACOAT Tipo L, producto de Daido Kasei Corp., con una viscosidad de 20 mPas medida a 25 °C utilizando una solucion acuosa al 5 % del mismo), se calentaron a 60 °C y se removieron. Esta solucion se desgasifico al mismo tiempo que se removfa suavemente durante 24 horas. La solucion acuosa obtenida de este modo (solucion de preparacion de capsula) se dispuso como un fluido de inmersion en una maquina de fabricacion de capsula segun un procedimiento de inmersion. Mientras se mantenfa la temperatura del fluido de inmersion entre 50 °C y 55 °C, se preparo la capsula dura del tamano 0 (tapa y cuerpo) segun un procedimiento usual.

(1-2) Ejemplo 2

Se preparo una solucion (viscosidad: 500 mPas) que comprendfa el 20 % de un copolfmero de PVA (POVACOAT Tipo F, producto de Daido Kasei Corp.), el 2 % de sorbitol, el 50,7 % de agua y el 27,3 % de etanol puro y se utilizo como un lfquido de preparacion de elemento de sellado en banda. Utilizando una maquina de llenado y sellado de capsulas completamente automatica (producto de Qualicaps Co., Ltd.), se llenaron 600 pL aproximadamente de PEG400 en una capsula dura de tamano numero 0 que comprendfa un copolfmero de PVA como material base. La parte de ensamblado del cuerpo y la tapa de la capsula dura se sello con el lfquido de preparacion de elemento de sellado en banda para producir una capsula dura llena de PEG.

(1-3) Ejemplo 3

Se preparo una solucion (viscosidad: 160 mPas) que comprendfa el 10 % de un copolfmero de PVA (POVACOAT Tipo F, producto de Daido Kasei Corp.), el 10 % de PVA (JP-05, producto de Japan Vam & Poval Co., Ltd.), el 2 % de sorbitol, el 50,7 % de agua y el 27,3 % de etanol puro y se utilizo como un lfquido de preparacion de elemento de sellado en banda. Utilizando una maquina de llenado y sellado de capsulas completamente automatica (producto de Qualicaps Co., Ltd.), se llenaron 600 pL aproximadamente de PEG400 en una capsula dura de tamano numero 0 que comprendfa un copolfmero de PVA como material base. La parte de ensamblado del cuerpo y la tapa de la capsula dura se sello con el lfquido de preparacion de elemento de sellado en banda para producir una capsula dura llena de PEG.

(1-4) Ejemplo 4

Se preparo una solucion (viscosidad: 920 mPas) que comprendfa el 20 % de PVA (JP-05, producto de Japan Vam & Poval Co., Ltd.), el 2 % de sorbitol, el 50,7 % de agua y el 27,3 % de etanol puro y se utilizo como un lfquido de preparacion de elemento de sellado en banda. Utilizando una maquina de llenado y sellado de capsulas completamente automatica (producto de Qualicaps Co., Ltd.), se llenaron 470 pL aproximadamente de PEG400 en una capsula dura de tamano numero 1 que comprendfa un PVA como material base. La parte de ensamblado del cuerpo y la tapa de la capsula dura se sello con el lfquido de preparacion de elemento de sellado en banda para producir una capsula dura llena de PEG.

La capsula dura de tamano numero 1 que comprendfa PVA como material base se preparo de acuerdo con el presente procedimiento:

Se anadieron 20 kg de PVA (grado medio de polimerizacion: 1.000, grado de saponificacion: entre 86 y 90 % mol, producto de Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) a 71,2 L de agua purificada a 40 °C y se dispersaron. La dispersion se calento a 82 °C para disolver el PVA. Esta solucion se enfrio a 60 °C para preparar una solucion acuosa de PVA. Se anadieron 0,8 kg de una solucion acuosa al 10 % de cloruro de potasio y 8 kg al 2 % de una solucion acuosa de carragenina a la solucion acuosa de PVA y se removieron. Esta solucion se desgasifico al mismo tiempo que se removfa suavemente durante 24 horas. La solucion acuosa de preparacion de capsula obtenida de este modo se dispuso como un fluido de inmersion en una maquina de fabricacion de capsula segun un procedimiento de inmersion. Mientras se mantenfa la temperatura del fluido de inmersion entre 50 °C y 55 °C, se preparo la capsula dura del tamano numero 1 (tapa y cuerpo) segun un procedimiento usual.

(1-5) Ejemplo 5

Se preparo una solucion (viscosidad: 500 mPas) que comprendfa el 20 % de PVA (JP-05, producto de Japan Vam & Poval Co., Ltd.), el 50,7 % de agua y el 29,3 % de etanol puro y se utilizo como un lfquido de preparacion de elemento de sellado en banda. Utilizando una maquina de llenado y sellado de capsulas completamente automatica (producto de Qualicaps Co., Ltd.), se llenaron 470 pL aproximadamente de PEG400 en una capsula dura de tamano numero 1 que comprendfa un PVA como material base (vease el ejemplo 4). La parte de ensamblado del cuerpo y la tapa de la capsula dura se sello con el lfquido de preparacion de elemento de sellado en banda para producir una capsula dura llena de PEG.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

(2) Evaluacion de las propiedades de manipulacion y sellado en banda (2-1) Evaluacion de la manipulacion (goteo, formacion de filamentos y fluidez)

Se midio la viscosidad de los liquidos de preparacion de elemento de sellado utilizados para preparar las capsulas duras selladas de los ejemplos 1 a 5 y tambien se evaluaron los liquidos en relacion con el goteo, la formacion de filamentos y la fluidez. Mas especificamente, si el liquido era satisfactorio en terminos de goteo, formacion de filamentos y fluidez, es decir, si cumplia con todos los requisitos cuando se aplicaba a capsulas duras, se evaluaba el liquido como “adecuado: o“; si el Uquido no cumplfa por lo menos uno de los requisitos anteriores, se evaluaba como “no adecuado: x”. La tabla 12 siguiente muestra los resultados. Dichos resultados muestran que los liquidos de preparacion de elemento de sellado en banda no formaban un filamento cuando se aplico a la circunferencia de la parte de ensamblado de la capsula, los liquidos de preparacion de elemento de sellado en banda no goteaban y se formo de manera sencilla un elemento de sellado en banda excelente.

(2-2) Evaluacion de las propiedades del elemento de sellado en banda

Las capsulas duras selladas preparadas segun los ejemplos 1 a 5 se dejaron a 23°C a una humedad relativa del 43% (RH43%) durante un dfa y, a continuacion, se observaron los cambios aparentes, particularmente el estado del elemento de sellado en banda formado en la circunferencia de la parte de ensamblado. Como resultado, no se observo ninguna fuga procedente de las capsulas duras de los ejemplos 1 a 5, ni se observaron anormalidades aparentes en la parte sellada (parte de elemento de sellado en banda).

Las capsulas duras selladas preparadas en los ejemplos 1 a 5 se dejaron en un papel blanco a 25°C a una humedad relativa del 40% durante 12 horas y, a continuacion, se comprobo la fuga de contenido (PEG400) de la porcion de elemento de sellado en banda y se evaluo de acuerdo con el procedimiento y los criterios siguientes.

(a) Despues de dejar la capsula dura sellada durante 12 horas, si se observo alguna adhesion del contenido (PEG400) en el area del papel blanco en contacto con la capsula.

(b) Cuando la capsula dura sellada se enrollo en el papel blanco despues de haber estado en el papel blanco durante 12 horas, si se observo alguna adhesion del contenido (PEG400) en el papel blanco.

Si no se observo ninguna adhesion al papel de copia en blanco, es decir, no se observo ninguna fuga de contenido en (a) ni en (b), el liquido se evaluo como “provisto de propiedades de sellado en banda: o“. Si se observo alguna fuga de contenido en (a) o en (b), se evaluo la solucion como “sin propiedades de sellado en banda: x”.

La tabla 12 muestra los resultados.

Los resultados muestran que el contenido no se fugo de las capsulas duras llenadas selladas (ejemplos 1 a 5) y que los elementos de sellado en banda tenfan propiedades de sellado en banda.

Tabla 12

(% en peso)

Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejemplo 3 Ejemplo 4 Ejemplo 5

Copolfmero de PVA

25,0 (100)** 20,0 (91) 10,0 (45,5) - (0) - (0)

PVA

- (0) - (0) 10,0(45,5) 20,0(91) 20,0 (100)

Sorbitol

- (0) 2,0 (9) 2,0 (9) 2,0 (9) - (0)

Agua

50,7 50,7 50,7 50,7 50,7

Etanol puro

24,3 27,3 27,3 27,3 29,3

Viscosidad (mPas) *

3.100 500 160 920 500

Manipulacion

o o o o o

Propiedades de sellado en banda

o o o o o

* Viscosidad: medida con un viscosfmetro de rotacion del tipo B (utilizando un rotor del numero 2 para una viscosidad de menos de 500 mPas, un rotor numero 3 para una viscosidad de por lo menos 500 mPas e inferior a 2.000 mPas, y un rotor numero 4 para una viscosidad de 2.000 mPas o mas) a 23°C a 60 rpm durante 1 minuto.

** Los numeros entre parentesis en la tabla se refieren a las razones en peso del polfmero de PVA, el PVA y el sorbitol segun el peso en seco del elemento de sellado en banda como 100% en peso.

5

10

15

20

25

Ejemplo experimental 5

Utilizando un copolfmero de PVA (POVACOAT Tipo F, producto de Daido Kasei Corp.), PVA (JP-05, producto de Japan Vam & Poval Co., Ltd.) y sorbitol como materias primas para el elemento de sellado en banda, se prepararon los lfquidos de preparacion de elemento de sellado en banda de la formulacion que se muestra a continuacion en la tabla 13 (ejemplos de formulacion 1 a 19) de acuerdo con los procedimientos de los ejemplos 1 a 5. Los numeros entre parentesis en la tabla se refieren a las razones en peso del polfmero de PVA, el PVA y el sorbitol tomando como base el peso en seco del elemento de sellado en banda como 100% en peso. Se midio la viscosidad de los lfquidos de preparacion del elemento de sellado en banda y se evaluo tambien su manipulacion, en terminos de goteo, formacion de filamentos y fluidez, cuando se aplicaron a capsulas duras, de acuerdo con los procedimientos del ejemplo experimental 4.

Utilizando una maquina de llenado y sellado de capsulas completamente automatica (producto de Qualicaps Co., Ltd.), se llenaron 470 pL aproximadamente de PEG400 en una capsula dura de tamano numero 1 que comprendfa PVA como material base (ver el ejemplo 3). La parte de ensamblado del cuerpo y la tapa de la capsula dura se sello con el lfquido de preparacion de elemento de sellado en banda para producir una capsula dura llena de PEG. Se aprecia a simple vista la capsula dura sellada para comprobar la frecuencia de fuga del contenido y la precipitacion del sorbitol. Despues de dejar la capsula dura en una copia de papel blanco a 25°C a una humedad relativa del 40% durante 12 horas del mismo modo que en el ejemplo 4, se evaluaron las propiedades del sellado en banda en terminos de fuga de cualquier contenido ocurrida.

La tabla 13 muestra tambien los resultados.

Tabla 13

Formulacion Formulacion Formulacion Formulacion Formulacion Formulacion

ejemplo 1 ejemplo 2 ejemplo 3 ejemplo 4 ejemplo 5 ejemplo 6

Copolfmero

25,0 20 10 15

de PVA

(100) (91) (45,5) (0) (0) (80)

PVA

10 20 20,0

(0) (0) (45,5) (91) (100) (0)

Sorbitol

2 2 2 3,75

(0) (9) (9) (9) 0 (20)

Agua

50,7 50,7 50,7 50,7 50,7 50,7

Etanol puro

24,3 27,3 27,3 27,3 29,3 30,5

Viscosidad (mPas)

3100 500 160 920 500 150

Manipulacion del lfquido de preparacion de elemento de sellado en banda

O O O O O O

Propiedades de sellado en banda

O O O O O O

Precipitacion

No se ha No se ha No se ha No se ha No se ha No se ha

del sorbitol

dado dado dado dado dado dado

Formulacion Formulacion Formulacion Formulacion Formulacion Formulacion

ejemplo 7 ejemplo 8 ejemplo 9 ejemplo 10 ejemplo 11 ejemplo 12

Copolfmero

15,0 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0

de PVA

(70) (60) (50) (40) (30) (20)

PVA

(0) (0) (0) (0) (0) (0)

Sorbitol

6,4 10,0 15,0 22,5 35,0 40,0

(30) (40) (50) (60) (70) (80)

Agua

50,7 50,7 50,7 50,7 50,0 50,0

Etanol puro

27,9 24,3 19,3 11,8 0 0

Viscosidad (mPas)

180 200 320 480 1600 220

Manipulacion del lfquido de preparacion de elemento

O O O O O O

5

10

15

20

25

Formulacion ejemplo 7 Formulacion ejemplo 8 Formulacion ejemplo 9 Formulacion ejemplo 10 Formulacion ejemplo 11 Formulacion ejemplo 12

de sellado en banda

Propiedades de sellado en banda

O O O O O x

Precipitacion del sorbitol

No se ha dado Se ha dado Se ha dado Se ha dado Se ha dado No se ha dado

Formulacion Formulacion Formulacion Formulacion Formulacion Formulacion Formulacion

ejemplo 13 ejemplo 14 ejemplo 15 ejemplo 16 ejemplo 17 ejemplo 18 ejemplo 19

Copolfmero de

PVA

(0) (0) (0) (0) (0) (0) (0)

PVA

15,0 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0 10,0

(80) (70) (60) (50) (40) (30) (20)

Sorbitol

3,75 6,4 10,0 15,0 22,5 35,0 40,0

(20) (30) (40) (50) (60) (70) (80)

Agua

50,7 50,7 50,7 50,7 50,7 50,0 50,0

Etanol puro

30,5 27,9 24,3 19,3 11,8 0 0

Viscosidad (mPas)

180 250 300 600 800 2000 350

Manipulacion del lfquido de preparacion de elemento de sellado en banda

O O O O O O O

Propiedades de sellado en banda

O O O O O O x

Precipitacion del

No se ha No se ha Se ha Se ha Se ha Se ha Se ha

sorbitol

dado dado dado dado dado dado dado

Los resultados anteriores muestran que el PVA y los copolfmeros de PVA resultan adecuados para su uso como materias primas para el elemento de sellado en banda, y se pueden utilizar individualmente o en combinacion; e incluso cuando la composicion inicial comprende sorbitol en una proporcion del 70% o menos, la composicion se puede utilizar de forma adecuada como materia prima para el elemento de sellado en banda. Desde el punto de vista de las propiedades de sellado en banda, la proporcion de sorbitol puede ser cualquier cantidad que no sea mayor del 70%. Desde el punto de vista de la precipitacion del sorbitol, la proporcion preferentemente es inferior a 40%, mas preferentemente no superior a 35% e incluso mas preferentemente no superior a 30%.

El uso del elemento de sellado en banda que puede obtenerse mediante la invencion puede evitar la fuga del contenido a traves del hueco entre el cuerpo y la tapa de una capsula dura llena de PEG, particularmente una composicion que comprende un PEG de peso molecular bajo con un peso promedio molecular entre 200 y 600 y, ademas, protege el contenido frente al deterioro provocado por el contacto con el aire y el agua que entran por el hueco.

De acuerdo con la capsula dura llena que puede obtenerse mediante la invencion, la parte de ensamblado de tapa y cuerpo de la capsula se sella con el elemento de sellado en banda. Por lo tanto, incluso cuando la capsula dura se llena con PEG, particularmente una composicion que comprenda un PEG de peso molecular bajo con un peso molecular medio entre 200 y 600, el contenido de la capsula no se fuga por el hueco entre el cuerpo y la tapa y tambien se puede evitar el deterioro del contenido provocado por el contacto con el aire y el agua que entran por dicho hueco. De este modo, la capsula dura resulta util como capsula para contener una composicion de farmaco, parafarmaco, cosmetica o alimenticia que comprenda PEG, particularmente un PEG con un peso molecular bajo con un peso molecular medio entre 200 y 600 como excipiente.

Claims (10)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   REIVINDICACIONES

   1. Lfquido para preparar un elemento de sellado en banda para una capsula dura llenada con un polietilenglicol o una composicion que comprende un polietilenglicol,

   en el que el lfquido es una disolucion acuosa que consiste en un alcohol de polivinilo, un copolfmero de alcohol de polivinilo o una mezcla de los mismos, por lo menos un disolvente seleccionado de entre el grupo que consiste en agua, un disolvente hidrofilo, y una mezcla de los mismos, y opcionalmente sorbitol y/o un aditivo seleccionado de entre agentes colorantes, agentes opacificantes y fragancias en una proporcion para realizar el sellado en banda, en el que el lfquido presenta una viscosidad final de 100 a 5.000 mPas a 23°C:

   la viscosidad es medida con un viscosfmetro rotacional de tipo B (que utiliza un rotor n° 2 para una viscosidad inferior a 500 mPas, un rotor n° 3 para una viscosidad de por lo menos 500 mPas e inferior a 2.000 mPas, y un

   rotor n° 4 para una viscosidad de 2.000 mPas o superior) a 23°C a 60 rpm durante 1 minuto; y

   en el que la proporcion de sorbitol si se encuentra presente en el elemento de sellado en banda resultante es de 0,01 a 70% en peso.
2. 2. Lfquido para preparar el elemento de sellado en banda segun la reivindicacion 1, en el que el polietilenglicol es un polietilenglicol de peso molecular bajo que presenta un peso molecular medio de 200 a 600.
3. 3. Lfquido para preparar el elemento de sellado en banda segun la reivindicacion 1 o 2, en el que la capsula dura esta formada a partir de una pelfcula que comprende un alcohol de polivinilo, un copolfmero de alcohol de polivinilo o una mezcla de los mismos.
4. 4. Lfquido para preparar el elmento de sellado en banda segun la reivindicacion 3, en el que la capsula dura esta

   formada a partir de una pelfcula que comprende un agente gelificante, o un agente gelificante y un adyuvante

   gelificante, ademas del alcohol de polivinilo, el copolfmero de alcohol de polivinilo o la mezcla de los mismos.
5. 5. Procedimiento para preparar una capsula dura llena, en el que el procedimiento comprende: insertar un polietilenglicol o una composicion que comprende un polietilenglicol en una capsula dura, ajustar una tapa sobre un cuerpo de la capsula,

   aplicar el lfquido de preparacion de elemento de sellado en banda segun la reivindicacion 1 o 2 a la parte de ajuste, y

   secar para sellar la capsula.
6. 6. Procedimiento segun la reivindicacion 5, en el que la capsula dura se forma a partir de una pelfcula que comprende un alcohol de polivinilo, un copolfmero de alcohol de polivinilo o una mezcla de los mismos.
7. 7. Procedimiento segun la reivindicacion 6, en el que la capsula dura se forma a partir de una pelfcula que comprende un agente gelificante, o un agente gelificante y un adyuvante gelificante, ademas del alcohol de polivinilo, el copolfmero de alcohol de polivinilo o la mezcla de los mismos.
8. 8. Procedimiento para sellar una capsula dura llena, en el que el procedimiento comprende:

   aplicar el lfquido de preparacion de elemento de sellado en banda segun la reivindicacion 1 o 2 a una parte de ajuste de tapa a cuerpo de la capsula dura llenada con un polietilenglicol o una composicion que comprende un polietilenglicol, y

   secar para sellar la capsula.
9. 9. Procedimiento segun la reivindicacion 8, en el que la capsula dura se forma a partir de una pelfcula que comprende un alcohol de polivinilo, un copolfmero de alcohol de polivinilo o una mezcla de los mismos.
10. 10. Procedimiento segun la reivindicacion 9, en el que la capsula dura se forma a partir de una pelfcula que comprende un agente gelificante, o un agente gelificante y un adyuvante gelificante, ademas del alcohol de polivinilo, el copolfmero de alcohol de polivinilo o la mezcla de los mismos.