ES2602571T3

ES2602571T3 - Elemento de sellado en banda para cápsulas duras que presentan PEG encapsulado en las mismas

Info

Publication number: ES2602571T3
Application number: ES08711167.0T
Authority: ES
Inventors: Shinji Tochio
Original assignee: Qualicaps Co Ltd
Current assignee: Qualicaps Co Ltd
Priority date: 2007-02-15
Filing date: 2008-02-13
Publication date: 2017-02-21
Anticipated expiration: 2028-02-13
Also published as: WO2008099835A1; EP2402006B1; US9314966B2; EP2111837A4; US20080254111A1; US9925719B2; EP2111837A1; ES2605962T3; JP5489471B2; JPWO2008099835A1; EP2402006A1; US20140335359A1; EP2111837B1

Abstract

Elemento de sellado en banda para una cápsula dura llenada con un polietilenglicol o una composición que comprende un polietilenglicol, en el que el elemento de sellado en banda consiste en un alcohol de polivinilo, un copolímero de alcohol de polivinilo o una mezcla de los mismos en una proporción para realizar un sellado en banda y, opcionalmente sorbitol y/o un aditivo seleccionado de entre agentes colorantes, agentes opacificantes y fragancias, en el que la proporción de sorbitol si se encuentra presente en el elemento de sellado en banda es de 0,01 a 70% en peso y la proporción del aditivo si se encuentra es de 0,1 a 7% en peso.

Description

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En la presente invención, el término “elemento de sellado en banda” se refiere a una película en forma de banda (número de referencia 5) (véase la figura 1) para sellar una cápsula dura llena formada ensamblando una tapa (número de referencia 1) a un cuerpo (número de referencia 2), estando dicha película de sellado formada mediante la aplicación de un líquido de preparación de elemento de sellado en banda a las porciones superficiales periféricas 5 exteriores del cuerpo (número de referencia 2) y la tapa (número de referencia 1), de manera que la parte de corte (borde) de la tapa se encuentre aproximadamente en el centro de la aplicación y el líquido de preparación de elemento de sellado en banda aplicado se extienda sobre ambos lados del borde de la tapa, seguido de un secado. En la presente invención, el término “líquido de preparación de elemento de sellado en banda” se refiere a un líquido para preparar el elemento de sellado en banda, más específicamente, una solución de componentes de formación

10 de un elemento de sellado en banda en un disolvente que comprende agua como componente principal.

PVA se refiere a un polímero obtenido mediante la saponificación de acetato de polivinilo. En general, existen dos tipos de PVA: PVA completamente saponificado con un grado de saponificación del 97 % mol o más, representado por la fórmula (1) a continuación; y PVA parcialmente saponificado con un grado de saponificación entre el 78 % mol

15 y el 96 % mol, representado por la fórmula (2) a continuación. En la presente invención, se puede utilizar tanto el PVA completamente saponificado como el PVA parcialmente saponificado. Aunque el grado de saponificación no está particularmente limitado, preferentemente se utiliza un PVA parcialmente saponificado con un grado de saponificación entre el 78 % mol y el 90 % mol, particularmente entre 87 % mol y el 90 % mol aproximadamente.

20 [Fórmula (1)]

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[Fórmula (2)]

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En las fórmulas, n y m pueden ser un número entero.

30 El grado medio de polimerización (n) de PVA no está particularmente limitado, siempre que se pueda formar la película. En general, el PVA preferentemente presenta un grado medio de polimerización entre aproximadamente 400 y 3.300 y, particularmente, entre aproximadamente 400 y 2.000. El peso promedio del peso molecular de PVA calculado a partir de dicho grado medio de polimerización y grado de saponificación mencionados anteriormente en encuentra entre aproximadamente 18.000 y 175.000. Sin embargo, el peso promedio del peso molecular no está

35 limitado particularmente a ello.

Algunos ejemplos de copolímeros de PVA incluyen copolímeros de PVA obtenidos copolimerizando los PVA mencionados anteriormente o un derivado de los mismos, con monómero/s de vinilo polimerizable/s. Algunos ejemplos de derivados de PVA incluyen PVA modificado con amina, PVA modificado con etileno, PVA con un grupo

40 de tiol al final (PVA modificado con tiol en el extremo) y derivados de PVA conocidos similares.

Algunos ejemplos de monómeros de vinilo polimerizable incluyen:

(1) ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido itacónico; 45

(2): sales de sodio, sales de potasio, sales de amoniaco y sales de alquilamina de los compuestos descritos en (1);

(3): metacrilato de metilo, acrilato de metilo, metacrilato de etilo, acrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de

50 butilo, metacrilato de isobutilo, acrilato de isobutilo, metacrilato de ciclohexilo, acrilato de ciclohexilo, metacrilato de 2-etilhexilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilonitrilo, acrilamida, dimetilacrilamida, estireno, acetato de vinilo, hidroxietil metacrilato, hidroxietil acrilato, ésteres de polietilenglicol y ácido acrílico, ésteres de polipropilenglicol y ácido metacrílico, ésteres de polipropilenglicol y ácido acrílico, N-vinilpirrolidona y morfolina acriloilo;

55 (4) compuestos representados por la fórmula:

H(C = C(R2) − COOR(

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El PEG con dichos pesos moleculares promedios lo comercializan varios fabricantes bajo una denominación común “polietilenglicol 000” (en el que 000 indica el peso molecular medio aproximado del PEG). Dicho PEG se puede utilizar de forma individual o en una combinación de dos o más. En particular, preferentemente se utiliza un PEG con un peso molecular bajo que presente un peso molecular medio entre 200 y 600 (“PEG 200 a 600”) como componente incluido en la cápsula dura. Es decir, cuando se utiliza el elemento de sellado en banda según la invención no tiene lugar la fuga problemática ni siquiera cuando la cápsula contiene PEG 200 a 600. Así, se pueden proporcionar de manera más efectiva los efectos de la presente invención.

El peso molecular medio del PEG se puede medir según el procedimiento de prueba siguiente que se muestra en los “excipientes farmacéuticos japoneses” y en la “farmacopea japonesa”, provistos por el Japan Ministry of Health, Labour and Welfare.

Prueba sobre el peso molecular medio

Se pesan con precisión 300 mL de piridina recién destilada y se disponen en una botella resistente a la luz de 1L con un tapón esmerilado y se añaden 42 g de anhídrido ftálico. Después de agitar vigorosamente la botella para disolver el anhídrido ftálico, se deja que la solución repose durante por lo menos 16 horas. Se pesan 25 mL de esta solución y se disponen en una botella de presión de 200 mL aproximadamente con un tapón esmerilado. A continuación, se pesan de forma precisa entre 0,8 y 15 g de una muestra de PEG y se añade, se sella la botella, se envuelve con un trapo fuerte y se sumerge en un baño de agua calentado a 98±2 ºC de manera que el líquido de la botella permanezca debajo del nivel de agua del baño. Después, se mantiene el baño de agua a 98±2 ºC durante 30 minutos, se retira la botella de dicho baño de agua y se deja enfriar hasta la temperatura ambiente. A continuación, se añaden de forma precisa 50 mL de 0,5 mol/L de una solución de hidróxido sódico, 5 gotas de una solución de piridina (1 → 100) de fenolftaleína, y se valora el líquido resultante con una solución de hidróxido sódico de 0,5 mol/L. La valoración finaliza cuando el líquido puede mantener un color rojo pálido durante 15 segundos. Se lleva a cabo un ensayo en blanco de igual modo que anteriormente.

Peso molecular medio = (Cantidad (g) de la muestra de PEG en el ensayo x 4000) /(a-b)

a: Consumo (mL) de la solución de hidróxido de sodio 0.5 mol/L en el ensayo en blanco.

b: Consumo (mL) de la solución de hidróxido de sodio 0.5 mol/L en el ensayo de la muestra de PEG.

El contenido de la cápsula dura puede ser PEG o cualquier composición que comprenda por lo menos PEG, tal como se ha descrito anteriormente. Algunos ejemplos de dichas composiciones incluyen, pero no están limitados a, fármacos para seres humanos o animales, parafármacos, cosméticos y alimentos. Aunque la proporción de PEG en la composición no está particularmente limitada, normalmente se encuentra entre 0,01 y 99,99 % en peso y, preferentemente, entre 0,05 y 99,95 % en peso.

La forma del contenido que llena la cápsula tampoco está particularmente limitada. Algunos ejemplos de formas incluyen líquidos, geles, polvos, gránulos, comprimidos, nódulos y mezclas de los mismos.

Cuando la cápsula dura se llena con un producto farmacéutico, dicho producto farmacéutico puede ser, por ejemplo, uno o dos o más tipos de ingredientes farmacéuticos seleccionados entre tónicos de nutrición, fármacos antipiréticos/analgésicos/antiinflamatorios, fármacos psicotrópicos, fármacos contra la ansiedad, fármacos antidepresivos, fármacos hipnóticos/sedantes, fármacos antiespasmódicos, fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central, mejoradores del metabolismo cerebral, mejoradores de la circulación cerebral, fármacos antiepilepsia, estimulantes del nervio simpático, digestivos, antiácidos, fármacos antiulcerosos, fármacos antitusivos/expectorantes, fármacos antieméticos, promotores de la respiración, broncodilatadores, fármacos antialérgicos, fármacos odontológicos y para la cavidad oral, fármacos antihistamınicos, fármacos cardiotónicos, fármacos antiarrítmicos, fármacos diuréticos, fármacos antihipertensores, vasoconstrictores, vasodilatadores coronarios, vasodilatadores periféricos, fármacos antihiperlipidémicos, colagogos, antibióticos, fármacos quimioterápicos, fármacos antidiabéticos, fármacos antiosteoporosis, fármacos antirreumáticos, relajantes del músculo esquelético, fármacos espasmolíticos, preparaciones hormonales, narcóticos alcaloides, sulfamidas, fármacos contra la gota, fármacos anticoagulantes, fármacos antineoplásicos y similares. Dichos ingredientes farmacéuticos no están particularmente limitados, y se puede utilizar una amplia variedad de los ya conocidos. Algunos ejemplos de los mismos incluyen ingredientes descritos en los párrafos [0055] a [0060] del documento WO 2006/070578.

Cuando la cápsula dura se llena con un alimento, algunos ejemplos de dichos alimentos incluyen, pero no están limitados a, ingredientes funcionales como el ácido docosahexaenoico, ácido eicosapentaenoico, ácido α-lipoico, jalea real, isoflavona, agáricos, acerola, aloe, aloe vera, cúrcuma, L-carnitina, oligosacáridos, cacao, catequina, capsaicina, manzanilla, agar, tocoferol, ácido linolénico, xilitol, quitosano, GABA, ácido cítrico, chlorella, glucosamina, ginseng, coenzima Q10, azúcar morena, colágeno, condroitina, políporos, escualeno, stevia, ceramida, taurina, saponina, lecitina, dextrina, houttuynia cordata, niacina, bacillus natto, agua madre, bacterias de ácido láctico, palma enana americana, miel, lágrimas de Job var. ma-Yuen, extracto de ume, ácido pantoténico, ácido

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mPa·s, incluso todavía más preferentemente entre 500 y 2.000 mPa·s y particularmente preferentemente entre 500 y 1.500 mPa·s. La viscosidad especificada en la presente invención se refiere a la viscosidad medida con un viscosímetro de rotación del tipo B (usando un rotor del número 2 para una viscosidad menor de 500 mPa·s, un rotor del número 3 para una viscosidad de por lo menos 500 mPa·s y menor de 2.000 mPa·s y un rotor del número 4 para una viscosidad de 2.000 mPa·s o más) a 23 ºC a 60 rpm durante 1 minuto (igual que se había aplicado anteriormente). El contenido de disolvente normalmente se encuentra entre 60 y 90 % en peso y, preferentemente entre 70 y 85 % en peso.

Cuando se prepara la solución de preparación de cápsula, el orden de disolución de los componentes no está limitado. El componente esencial se puede disolver en primer lugar, o se pueden disolver primero el agente gelificante y la ayuda gelificante. La temperatura de disolución no está particularmente limitada, pero normalmente se prefiere una temperatura de 60ºC o más a partir de la solubilidad de los componentes.

Preferentemente, se retiran las burbujas pequeñas de esta solución de preparación de cápsula mediante desgasado a presión reducida, desgasado por ultrasonidos o permitiendo que la solución repose, y la solución se forma en una cápsula a una temperatura entre 50ºC y 60ºC de acuerdo con los procedimientos de inmersión.

Después de la retirada del punzón de formación de cápsula de la solución de preparación de cápsula, se puede llevar a cabo la gelificación mediante el calentamiento o enfriamiento de acuerdo con las propiedades del agente gelificante utilizado. Por ejemplo, cuando se utiliza carragenina como agente gelificante, se puede formar un gel con más rapidez permitiendo su enfriamiento. La solución de preparación de cápsula gelificada se seca mediante secado por aire, etc. y se solidifica por completo. El sólido se libera del molde punzón y se corta a una longitud predeterminada para obtener una cápsula dura (cuerpo y tapa). En el proceso anterior, también se puede llevar a cabo el secado mediante calentamiento entre 50ºC y 80ºC aproximadamente. Mediante la aplicación de aceite comestible o similar como agente de liberación, se incrementa la capacidad de liberación del molde de la cápsula obtenida (cuerpo y tapa). Como resultado, la cápsula dura obtenida se puede liberar más fácilmente.

En general, el tamaño de las cápsulas duras incluye el tamaño número 00, número 0, número 1, número 2, número 3, número 4, número 5, etc. En la presente invención, se pueden utilizar cápsulas duras de cualquier tamaño.

Después de que el contenido (PEG o composición que comprenda PEG) se llene en el cuerpo de la cápsula dura, se ensambla la tapa al cuerpo para conectar el cuerpo y la tapa de la cápsula.

A continuación, se aplica el líquido de preparación de elemento de sellado en banda en una anchura uniforme en las superficies del cuerpo y de la tapa en la dirección circular, de manera que el borde de la tapa se encuentre en el centro de la aplicación y la solución aplicada se extienda sobre ambos lados del borde de la tapa, entre una y varias veces, y preferentemente una vez o dos para sellar la parte de ensamblado, formando de este modo un elemento de sellado en banda en dicha parte de ensamblado entre el cuerpo y la tapa de la cápsula dura (ver la figura 1).

Al ensamblar el cuerpo y la tapa de la cápsula dura, en general, la anchura de la parte de ensamblado, donde la periferia exterior del cuerpo se solapa con la periferia interior de la tapa, preferentemente se encuentra en el intervalo entre 4,5 mm y 6,5 mm aproximadamente para cápsulas del tamaño número 3 y entre 4 mm y 6 mm aproximadamente para cápsulas del tamaño número 4, en la dirección axial de la cápsula. En general, la anchura de sellado preferentemente se encuentra entre 1,5 mm y 3 mm aproximadamente para las cápsulas del tamaño número 3 y entre 1,5 mm y 2,8 mm aproximadamente para las cápsulas del tamaño número 4.

El líquido de preparación de elemento de sellado en banda normalmente se puede utilizar a temperatura ambiente o con calor. Para evitar la fuga de líquido de la cápsula dura, preferentemente se utiliza una solución de preparación de elemento de sellado que se mantiene a una temperatura en el intervalo entre 23ºC aproximadamente y 45ºC aproximadamente, más preferentemente entre 23ºC aproximadamente y 35ºC aproximadamente y todavía más preferentemente entre 25ºC aproximadamente y 35ºC aproximadamente. La temperatura de la solución de preparación de elemento de sellado se puede controlar mediante un procedimiento ya conocido por sí mismo que utiliza un calentador de panel, un calentador de agua caliente, etc. Se prefiere controlar la temperatura utilizando un calentador del tipo de circulación de agua caliente o un calentador del tipo de circulación de agua caliente modificado de una unidad de cubeta de sellado de capa de la máquina de sellado de cápsula integrada mencionada anteriormente, debido a que dicho calentador puede permitir el ajuste preciso del intervalo de temperatura. Debido a que un alcohol en la solución de preparación de elemento de sellado, como el etanol, se vaporiza bajo algunas condiciones de temperatura, resulta deseable llenar de forma adecuada dicho alcohol para mantener la composición de la solución de preparación de elemento de sellado.

El sellado de las cápsulas duras se puede llevar a cabo mediante el uso de una máquina de llenado de cápsula de un tipo ya conocido, como la máquina de llenado y sellado de cápsula mencionada anteriormente (nombre de modelo: HICAPSEAL 40/100, producto de Shionogi Qualicaps Co., Ltd.).

Cuando la cápsula dura según la invención obtenida de este modo se llena con PEG, particularmente un PEG con un peso molecular bajo como el PEG 200 a 600, no tiene lugar la fuga de PEG, y la cápsula presenta una eficacia de

funcionamiento excelente. Además, la película de la cápsula ni siquiera se debilita cuando la cápsula se llena con un éster de ácido graso de glicerol o un triglicérido de ácido graso de cadena media de un PEG de peso molecular bajo. Por lo tanto, la cápsula según la invención también resulta adecuada para su uso para contener una composición farmacéutica que comprenda dicho PEG de peso molecular bajo, un éster de ácido graso de glicerol o un triglicérido 5 de ácido graso de cadena media de los mismos como excipiente. Además, incluso cuando se reduce el contenido de agua de la película de la cápsula, dicha cápsula puede mantener una resistencia buena, y no aparecen problemas como las fisuras. Por lo tanto, la cápsula también resulta adecuada para su uso para contener un fármaco de una absorbencia al agua elevada, y/o un fármaco almacenado preferentemente bajo condiciones de contenido en agua bajo. Igualmente, debido a que sustancialmente no pasa vapor ni oxígeno a través de la película de la cápsula, dicha

10 cápsula también resulta adecuada para su uso para contener una sustancia reactiva al agua o una sustancia oxidable.

Ejemplos

15 A continuación se proporcionan unos ejemplos experimentales y ejemplos para ilustrar la invención. Sin embargo, la presente invención no está limitada a los mismos o por los mismos. En los ejemplos siguientes, “%” significa “% en peso”, a menos que se especifique de otro modo.

Ejemplo experimental 1. Selección de materia prima para el elemento de sellado en banda (Parte 1)

20 Utilizando un polietilenglicol con un peso molecular medio de 400 (PEG400) como polietilenglicol (PEG), se investigaron según el procedimiento indicado a continuación compuestos de peso molecular alto y plastificantes que pueden formar una película insoluble al PEG.

25 Tal como se muestra en la tabla 1, los compuestos de peso molecular alto utilizados fueron polivinilpirrolidona, copolividona, metilcelulosa, goma arábiga, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, pululano, agar, un copolímero de PVA (POVACOAT Tipo F, producto de Daido Kasei Corp., viscosidad : 5,5 mPa·s, medida a 25 °C utilizando una solución acuosa al 5% del copolímero) y PVA (JP-05, producto de Japan Vam & Poval Co., Ltd., grado medio de polimerización: 500, PVA parcialmente saponificado: grado de saponificación entre 87 y 89 % mol);

30 y los plastificantes utilizados fueron glicerol, citrato de trietilo, propilenglicol, triacetina, polisorbato 80, sorbitol, triglicéridos de cadena media y aceite de sésamo.

Se dispusieron 0,5 g de cada uno de los compuestos de peso molecular alto y los plastificantes, en tubos de ensayo separados. Se añadieron 5 mL de PEG400 a cada uno de los tubos de ensayo. Después de removerlo con un

35 mezclador, las mezclas resultantes se inspeccionaron a simple vista y se evaluó la solubilidad en PEG400 de los compuestos peso molecular alto y los plastificantes. Si no se observaron sólidos ni separación de líquidos a simple vista, el compuesto de peso molecular alto o el plastificante se evaluaron como “disueltos”. Si se apreciaron algunos sólidos o separación de líquido, el compuesto de peso molecular alto o plastificante se evaluaron como “no disueltos (insolubles)”. Los resultados se muestran en la tabla 1.

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Tabla 1

Resultados del ensayo de solubilidad en PEG400

Sustancias del ensayo: Resultados de la evaluación

Compuesto de peso molecular alto: Polivinilpirrolidona x

Copolividona: x

Metilcelulosa: x

Goma arábiga: x

Gelatina: ○

Hidroxipropilmetilcelulosa: ○

Hidroxipropilcelulosa: ○

Pululano: ○

Agar: ○

Copolímero de PVA: ○

PVA: ○

Plastificante: Glicerol x

Citrato de trietilo: x

Propilenglicol: x

Triacetina: x

Polisorbato 80: x

Sorbitol: ○

Triglicérido de cadena media: ○

Aceite de sésamo: ○

○: no disueltos

x: disueltos

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Los resultados muestran que entre los compuestos de peso molecular alto para la formación de la película, la gelatina, la hidroxipropilmetilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa, el pululano, el agar, el copolímero de PVA y el PVA son insolubles en PEG; y entre los plastificantes, el sorbitol, el triglicérido de cadena media y el aceite de sésamo

5 eran insolubles en PEG.

Así, estos compuestos de peso molecular alto y plastificantes para la formación de la película se evaluaron como sustancias (candidatas) para su uso como materia prima para el elemento de sellado en banda.

10 Ejemplo experimental 2. Selección de materia prima para el elemento de sellado en banda (Parte 2)

Tomando como base los resultados del ejemplo experimental 1, se sometieron a ensayo los candidatos a materia prima para el elemento de sellado en banda (véase tabla 2) para encontrar sustancias solubles en una solución acuosa de un copolímero de PVA (POVACOAT Tipo F, producto de Daido Kasei Corp., viscosidad : 5,5 mPa·s,

15 medida a 25 °C utilizando una solución acuosa al 5% del copolímero) y una solución acuosa de PVA (JP-05, producto de Japan Vam & Poval Co., Ltd., grado medio de polimerización: 500).

Más específicamente, se dispusieron 0,5 g de cada uno de los compuestos de peso molecular alto y plastificantes de formación de película en tubos de ensayo separados. Se añadió una solución acuosa al 10 % en peso del

20 copolímero de PVA o una solución acuosa al 10 % en peso de PVA a cada tubo de ensayo. Después de removerlo con un mezclador, se inspeccionaron las mezclas resultantes a simple vista y se evaluó su solubilidad en la solución acuosa de copolímero y en la solución acuosa de PVA. Si no se observaron sólidos ni separación de líquidos a simple vista, la mezcla se evaluó como “disuelta”. Si se apreciaron algunos sólidos o separación de líquido, la mezcla se evaluó como “no disuelta” (insoluble)”. Los resultados se muestran en la tabla 2.

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Tabla 2

Resultados del ensayo de solubilidad en la solución acuosa de copolímero de PVA y en la solución acuosa de PVA.

Sustancia de ensayo: Resultado de la evaluación

Copolímero de PVA: PVA

Compuesto de peso molecular alto: Gelatina x x

Hidroxipropilmetilcelulosa: x x

Hidroxipropilcelulosa: x x

Pululano: x x

Agar: x x

Copolímero de PVA: imagen9 ○

PVA: ○ imagen10

Plastificante: Sorbitol ○ ○

Triglicérido de cadena media: x x

Aceite de sésamo: x x

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○: no disuelto

x: disuelto

Los resultados muestran que se pueden usar como materia prima para el elemento de sellado en banda el

35 copolímero de PVA y el PVA como compuestos moleculares de alto peso para la formación de película y se puede utilizar sorbitol como plastificante.

Ejemplo experimental 3. Ensayo de idoneidad de viscosidad

40 En el ejemplo experimental 2 se prepararon soluciones acuosas del copolímero de PVA y de PVA que se evaluaron como utilizables como materia prima para el elemento de sellado en banda (compuestos de peso molecular alto para la formación de película) y se determinó su viscosidad adecuada como elemento de sellado en banda de acuerdo con el siguiente procedimiento.

45 Los copolímeros de PVA utilizados fueron POVACOAT Tipo F (con una viscosidad de 5,5 mPa·s medida a 25 °C utilizando una solución acuosa al 5% del copolímero y POVACOAT Tipo R (con una viscosidad de 20 mPa·s medida a 25 °C utilizando una solución acuosa al 5% del co polímero), ambos fabricados por Daido Kasei Corp. Los productos de PVA utilizados fueron JP-04 (con un grado de polimerización medio de 400, PVA parcialmente saponificado: grado de saponificación entre 86 y 90 % mol); JP-05 (con un grado de polimerización medio de 500,

50 PVA parcialmente saponificado: grado de saponificación entre 87 y 89 % mol); JP-10 (con un grado de polimerización medio de 1.000, PVA parcialmente saponificado: grado de saponificación entre 86 y 90 % mol); JP-15 (con un grado de polimerización medio de 1.500, PVA parcialmente saponificado: grado de saponificación entre 86 y

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evaluaron los elementos de sellado en banda aplicados a las mismas para su manipulación (goteo, formación de filamentos y fluidez), así como las propiedades del sellado en banda.

(1) Preparación de la cápsula dura sellada

(1-1) Ejemplo 1

Se preparó una solución del 25 % de un copolímero de PVA (POVACOAT Tipo F, producto de Daido Kasei Corp.), al 50,7 % de agua y 24,3 % de etanol puro (viscosidad: 3.100 mPa·s medida bajo las mismas condiciones que en el ejemplo experimental 3; la misma aplicada a continuación) y se utilizó como un líquido de preparación de elemento de sellado en banda. Utilizando una máquina de llenado y sellado de cápsulas completamente automática (producto de Qualicaps Co., Ltd.), se llenaron 600 µL aproximadamente de un polietilenglicol con un peso molecular medio de 400 (PEG400) en una cápsula dura de tamaño número 0 que comprendía un copolímero de PVA como material base. La parte de ensamblado del cuerpo y la tapa de la cápsula dura se selló con el líquido de preparación de sellado en banda para producir una cápsula dura llena de PEG.

La cápsula dura de tamaño número 0 que comprendía como material base un copolímero de PVA se preparó según el procedimiento siguiente:

Se añadieron 0,8 kg de una solución acuosa al 10 % de cloruro de potasio, 8 kg de una solución acuosa al 2 % de carragenina y 3,86 kg de agua purificada a 87,34 kg de una solución acuosa al 22,9 % de un copolímero de PVA (POVACOAT Tipo L, producto de Daido Kasei Corp., con una viscosidad de 20 mPa·s medida a 25 ºC utilizando una solución acuosa al 5 % del mismo), se calentaron a 60 ºC y se removieron. Esta solución se desgasificó al mismo tiempo que se removía suavemente durante 24 horas. La solución acuosa obtenida de este modo (solución de preparación de cápsula) se dispuso como un fluido de inmersión en una máquina de fabricación de cápsula según un procedimiento de inmersión. Mientras se mantenía la temperatura del fluido de inmersión entre 50 ºC y 55 ºC, se preparó la cápsula dura del tamaño 0 (tapa y cuerpo) según un procedimiento usual.

(1-2) Ejemplo 2

Se preparó una solución (viscosidad: 500 mPa·s) que comprendía el 20 % de un copolímero de PVA (POVACOAT Tipo F, producto de Daido Kasei Corp.), el 2 % de sorbitol, el 50,7 % de agua y el 27,3 % de etanol puro y se utilizó como un líquido de preparación de elemento de sellado en banda. Utilizando una máquina de llenado y sellado de cápsulas completamente automática (producto de Qualicaps Co., Ltd.), se llenaron 600 µL aproximadamente de PEG400 en una cápsula dura de tamaño número 0 que comprendía un copolímero de PVA como material base. La parte de ensamblado del cuerpo y la tapa de la cápsula dura se selló con el líquido de preparación de elemento de sellado en banda para producir una cápsula dura llena de PEG.

(1-3) Ejemplo 3

Se preparó una solución (viscosidad: 160 mPa·s) que comprendía el 10 % de un copolímero de PVA (POVACOAT Tipo F, producto de Daido Kasei Corp.), el 10 % de PVA (JP-05, producto de Japan Vam & Poval Co., Ltd.), el 2 % de sorbitol, el 50,7 % de agua y el 27,3 % de etanol puro y se utilizó como un líquido de preparación de elemento de sellado en banda. Utilizando una máquina de llenado y sellado de cápsulas completamente automática (producto de Qualicaps Co., Ltd.), se llenaron 600 µL aproximadamente de PEG400 en una cápsula dura de tamaño número 0 que comprendía un copolímero de PVA como material base. La parte de ensamblado del cuerpo y la tapa de la cápsula dura se selló con el líquido de preparación de elemento de sellado en banda para producir una cápsula dura llena de PEG.

(1-4) Ejemplo 4

Se preparó una solución (viscosidad: 920 mPa·s) que comprendía el 20 % de PVA (JP-05, producto de Japan Vam & Poval Co., Ltd.), el 2 % de sorbitol, el 50,7 % de agua y el 27,3 % de etanol puro y se utilizó como un líquido de preparación de elemento de sellado en banda. Utilizando una máquina de llenado y sellado de cápsulas completamente automática (producto de Qualicaps Co., Ltd.), se llenaron 470 µL aproximadamente de PEG400 en una cápsula dura de tamaño número 1 que comprendía un PVA como material base. La parte de ensamblado del cuerpo y la tapa de la cápsula dura se selló con el líquido de preparación de elemento de sellado en banda para producir una cápsula dura llena de PEG.

La cápsula dura de tamaño número 1 que comprendía PVA como material base se preparó de acuerdo con el presente procedimiento:

Se añadieron 20 kg de PVA (grado medio de polimerización: 1.000, grado de saponificación: entre 86 y 90 % mol, producto de Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) a 71,2 L de agua purificada a 40 ºC y se dispersaron. La dispersión se calentó a 82 ºC para disolver el PVA. Esta solución se enfrió a 60 ºC para preparar una solución acuosa de PVA. Se añadieron 0,8 kg de una solución acuosa al 10 % de cloruro de potasio y 8 kg al 2 % de una

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Etanol puro: 24,3 27,3 27,3 27,3 29,3

Viscosidad (mPa·s) *: 3.100 500 160 920 500

Manipulación: ○ ○ ○ ○ ○

Propiedades de sellado en banda: ○ ○ ○ ○ ○

* Viscosidad: medida con un viscosímetro de rotación del tipo B (utilizando un rotor del número 2 para una viscosidad de menos de 500 mPa·s, un rotor número 3 para una viscosidad de por lo menos 500 mPa·s e inferior a 2.000 mPa·s, y un rotor número 4 para una viscosidad de 2.000 mPa·s o más) a 23ºC a 60 rpm durante 1

5 minuto.

** Los números entre paréntesis en la tabla se refieren a las razones en peso del polímero de PVA, el PVA y el sorbitol según el peso en seco del elemento de sellado en banda como 100% en peso.

10 Ejemplo experimental 5

Utilizando un copolímero de PVA (POVACOAT Tipo F, producto de Daido Kasei Corp.), PVA (JP-05, producto de Japan Vam & Poval Co., Ltd.) y sorbitol como materias primas para el elemento de sellado en banda, se prepararon los líquidos de preparación de elemento de sellado en banda de la formulación que se muestra a continuación en la 15 tabla 13 (ejemplos de formulación 1 a 19) de acuerdo con los procedimientos de los ejemplos 1 a 5. Los números entre paréntesis en la tabla se refieren a las razones en peso del polímero de PVA, el PVA y el sorbitol tomando como base el peso en seco del elemento de sellado en banda como 100% en peso. Se midió la viscosidad de los líquidos de preparación del elemento de sellado en banda y se evaluó también su manipulación, en términos de goteo, formación de filamentos y fluidez, cuando se aplicaron a cápsulas duras, de acuerdo con los procedimientos

20 del ejemplo experimental 4.

Utilizando una máquina de llenado y sellado de cápsulas completamente automática (producto de Qualicaps Co., Ltd.), se llenaron 470 µL aproximadamente de PEG400 en una cápsula dura de tamaño número 1 que comprendía PVA como material base (ver el ejemplo 3). La parte de ensamblado del cuerpo y la tapa de la cápsula dura se selló

25 con el líquido de preparación de elemento de sellado en banda para producir una cápsula dura llena de PEG. Se aprecia a simple vista la cápsula dura sellada para comprobar la frecuencia de fuga del contenido y la precipitación del sorbitol. Después de dejar la cápsula dura en una copia de papel blanco a 25ºC a una humedad relativa del 40% durante 12 horas del mismo modo que en el ejemplo 4, se evaluaron las propiedades del sellado en banda en términos de fuga de cualquier contenido ocurrida.

30

La tabla 13 muestra también los resultados.

Tabla 13

Formulación ejemplo 1: Formulación ejemplo 2 Formulación ejemplo 3 Formulación ejemplo 4 Formulación ejemplo 5 Formulación ejemplo 6

Copolímero de PVA: 25,0 (100) 20 (91) 10 (45,5) _ (0) _ (0) 15 (80)

PVA: _ (0) _ (0) 10 (45,5) 20 (91) 20,0 (100) _ (0)

Sorbitol: _ (0) 2 (9) 2 (9) 2 (9) _ 0 3,75 (20)

Agua: 50,7 50,7 50,7 50,7 50,7 50,7

Etanol puro: 24,3 27,3 27,3 27,3 29,3 30,5

Viscosidad (mPa·s): 3100 500 160 920 500 150

Manipulación del líquido de preparación de elemento de sellado en banda: ○ ○ ○ ○ ○ ○

Propiedades de sellado en banda: ○ ○ ○ ○ ○ ○

Precipitación del sorbitol: No se ha dado No se ha dado No se ha dado No se ha dado No se ha dado No se ha dado

Formulación ejemplo 7: Formulación ejemplo 8 Formulación ejemplo 9 Formulación ejemplo 10 Formulación ejemplo 11 Formulación ejemplo 12

Copolímero de PVA: 15,0 (70) 15,0 (60) 15,0 (50) 15,0 (40) 15,0 (30) 15,0 (20)

PVA: _ (0) _ (0) _ (0) _ (0) _ (0) _ (0)

Sorbitol: 6,4 (30) 10,0 (40) 15,0 (50) 22,5 (60) 35,0 (70) 40,0 (80)

Agua: 50,7 50,7 50,7 50,7 50,0 50,0

Etanol puro: 27,9 24,3 19,3 11,8 0 0

Viscosidad (mPa·s): 180 200 320 480 1600 220

Propiedades de sellado en banda: ○ ○ ○ ○ ○ x

Precipitación del sorbitol: No se ha dado Se ha dado Se ha dado Se ha dado Se ha dado No se ha dado

Formulación ejemplo 13: Formulación ejemplo 14 Formulación ejemplo 15 Formulación ejemplo 16 Formulación ejemplo 17 Formulación ejemplo 18 Formulación ejemplo 19

Copolímero de PVA: _ (0) _ (0) _ (0) _ (0) _ (0) _ (0) _ (0)

PVA: 15,0 (80) 15,0 (70) 15,0 (60) 15,0 (50) 15,0 (40) 15,0 (30) 10,0 (20)

Sorbitol: 3,75 (20) 6,4 (30) 10,0 (40) 15,0 (50) 22,5 (60) 35,0 (70) 40,0 (80)

Agua: 50,7 50,7 50,7 50,7 50,7 50,0 50,0

Etanol puro: 30,5 27,9 24,3 19,3 11,8 0 0

Viscosidad (mPa·s): 180 250 300 600 800 2000 350

Manipulación del líquido de preparación de elemento de sellado en banda: ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

Propiedades de sellado en banda: ○ ○ ○ ○ ○ ○ x

Precipitación del sorbitol: No se ha dado No se ha dado Se ha dado Se ha dado Se ha dado Se ha dado Se ha dado

Los ejemplos de formulación 12 y 19 son ejemplos de referencia.

5 Los resultados anteriores muestran que el PVA y los copolímeros de PVA resultan adecuados para su uso como materias primas para el elemento de sellado en banda, y se pueden utilizar individualmente o en combinación; e incluso cuando la composición inicial comprende sorbitol en una proporción del 70% o menos, la composición se puede utilizar de forma adecuada como materia prima para el elemento de sellado en banda. Desde el punto de vista de las propiedades de sellado en banda, la proporción de sorbitol puede ser cualquier cantidad que no sea

10 mayor del 70%. Desde el punto de vista de la precipitación del sorbitol, la proporción preferentemente es inferior a 40%, más preferentemente no superior a 35% e incluso más preferentemente no superior a 30%.

El uso del elemento de sellado en banda de la invención puede evitar la fuga del contenido a través del hueco entre el cuerpo y la tapa de una cápsula dura llena de PEG, particularmente una composición que comprende un PEG de

15 peso molecular bajo con un peso promedio molecular entre 200 y 600 y, además, protege el contenido frente al deterioro provocado por el contacto con el aire y el agua que entran por el hueco.

De acuerdo con la cápsula dura llena según la invención, la parte de ensamblado de tapa y cuerpo de la cápsula se sella con el elemento de sellado en banda. Por lo tanto, incluso cuando la cápsula dura se llena con PEG, 20 particularmente una composición que comprenda un PEG de peso molecular bajo con un peso molecular medio entre 200 y 600, el contenido de la cápsula no se fuga por el hueco entre el cuerpo y la tapa y también se puede

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Claims

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