MXPA03001854A - Capsula dura. - Google Patents

Abstract

Una capsula dura que se elabora principalmente de un polimero o copolimero obtenido mediante polimerizacion o copolimerizacion de al menos un monomero de vinilo polimerizable en presencia de alcohol polivinilico y/o un derivado del mismo; a diferencia de las capsulas duras convencionales, esta capsula dura puede llenarse con un solvente (por ejemplo, polietilenglicol) para un ingrediente de farmaco escasamente soluble.

Description

(74) f¾SA: fl-(SAEGUSA, E¡ji et *l.); T54l- (84) <&&)'. ARÍPO (GH, GM, KE, LS, MW, 0045 *&Jf *?????F&?££¾·1-7-1 ttigTNK tf jl- MZ, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), 3.— =j */T t (AM, Osaka < JP). AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), H - O V «tí ?? (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE, TR), OAPI 4f (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG). (81) fé¾H (???): AE, AG, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, BZ, CA, CH, CN, CO, CR, CU, CZ DE, DK, D , DZ, EC, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, I , IS, JP, KE, G, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MZ, NO, NZ, PH, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, ?G, TZ, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZW.

CAPSULA DURA CAMPO TECNICO La presente invención se refiere a una cápsula dura que se elabora principalmente a partir de un polímero o copolímero obtenido mediante la polimerización o copolimerización de al menos un monómero de vinilo polimerizable en presencia de alcohol polivinílico y/o un derivado del mismo.

TECNICA ANTECEDENTE Muchas sustancias activas (es decir, ingredientes terapéuticos) de medicinas tienen pobre solubilidad en agua; con dichas sustancias, la capacidad de absorción desde el canal alimentario es baja, y por lo tanto su utilidad, la expresión de efectos terapéuticos y así sucesivamente son propensos a caer o variar. En pruebas preclínicas, cuando se buscan efectos terapéuticos o parámetros biofarmacéuticos en animales o similares, es común hacer al ingrediente terapéutico más fácilmente absorbible al disolverlo en algún tipo de solvente; para un ingrediente terapéutico escasamente soluble, polietilenglicol de peso molecular relativamente bajo o un derivado del mismo, un éster de ácido graso de polioxietilensorbitán, un ácido graso que tiene 6 a 12 átomos de carbono o una sal del mismo, aceite de ricino de polioxietileno, un derivado de dietilenglicol, o similares se utilizan. Sin embargo, estos solventes son generalmente líquidos, y en consecuencia elaborar tabletas es difícil, y además, la forma farmacéutica puesta en el mercado finalmente se desarrolla por separado. Si estos solventes pueden elaborarse en una preparación farmacéutica directamente, entonces el tiempo requerido para elaborar la preparación farmacéutica puede reducirse en gran medida; la forma farmacéutica más prometedora para esto es una cápsula. Sin embargo, existe un inconveniente en cuanto a que si una cápsula dura gelificante convencional se llena con un polietilenglicol que tiene un grado de polimerización de 400 (PEG 400), entonces la humedad en la capa exterior de la cápsula migra en el solvente, y la cápsula puede dividirse (Pharmaceutical Technology Europe, October, 84, 86, 88-90, 1998). Además, con una cápsula de derivado de celulosa convencional, los solventes anteriores actúan como plastificantes, y por lo tanto un fenómeno de "exudación" así llamado ocurre en la superficie de la cápsula en donde el solvente se infiltra a través de la capa exterior de la cápsula.

DESCRIPCION DE LA INVENCION Los inventores de la presente llevaron a cabo estudios asiduos para lograr el objeto anterior, y como resultado descubrieron que una cápsula dura que se elabora principalmente de un polímero o copolímero obtenido mediante polimerización o copolimerización de al menos un monómero de vinilo polimerizable en presencia de alcohol polivinílico y/o un derivado del mismo tiene excelente estabilidad aún cuando se llena con un solvente para disolver un ingrediente terapéutico escasamente soluble, y además también es excelente en términos de propiedades generales que una cápsula dura debe poseer, tal como solubilidad en agua. Es decir, en la presente invención se ha descubierto que una cápsula dura puede fabricarse por lo cual, al utilizar PVA como un polímero base, la resistencia de la cápsula se mantiene aún cuando se llena con PEG 400 o similares, y además al utilizar un polímero o similar de ácido acrílico o ácido metacrílico y un derivado del mismo, la cápsula no tiende a suavizarse aún bajo condiciones de humedad elevada dentro de una escala práctica y no tiende a dividirse a una baja humedad. La presente invención provee las siguientes cápsulas duras. Artículo 1. Una cápsula dura, que se elabora principalmente de un polímero o copolímero obtenido mediante la polimerización o copolimerización de al menos un monómero de vinilo polimerizable en presencia de alcohol polivinílico y/o un derivado del mismo. Artículo 2. Una cápsula dura, que se elabora principalmente de un polímero o copolímero obtenido mediante la polimerización o copolimerización de al menos un monómero de vinilo polimerizable en presencia de alcohol polivinílico.

Artículo 3. La cápsula dura descrita en el artículo 1, en donde el derivado de alcohol polivinílico es alcohol polivinílico que tiene un grupo tiol en el extremo del mismo. Artículo 4. La cápsula dura descrita en el artículo 1 ó 2, en donde el monómero o monómeros de vinilo polimerizable es/son al menos seleccionados del grupo que consiste en: (1) ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido fumárico, ácido maleico, y ácido itacónico; (2) sales de sodio, sales de potasio, sales de amonio y sales de alquilamina de los compuestos en (1 ); y (3) metacrilato de metilo, acrilato de metilo, metacrilato de etilo, acrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de butilo, metacrilato de isobutilo, acrilato de isobutilo, metacrilato de ciclohexilo, acrilato de ciclohexilo, metacrilato de 2-etilhexilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilonitrilo, acrilamida, dimetilacrilamida, estireno, acetato de vinilo, metacrilato de hidroxietilo, acrilato de hidroxietilo, un éster formado por polietilenglicol y ácido metacrílico, un éster formado por polietilenglicol y ácido acrílico, un éster formado por polipropilenglicol y ácido metacrílico, un éster formado por polipropilenglicol y ácido acrílico, N-vinilpirrolidona, y acriloiimorfolina. Articulo 5. La cápsula dura descrita en el artículo 1 ó 2, en donde el monómero de vinilo polimerizable es un compuesto representado por la fórmula [1].

H2C=C(Ri)-COOR2 [1] [en la fórmula R-? representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono], Articulo 6. La cápsula dura descrita en el artículo 1 ó 2, en donde los monómeros de vinilo polimerizables son ácido acrílico o ácido metacrílico y metacrilato de metilo, y el ácido acrílico o ácido metacrílico es 5 a 10% en peso de la cantidad total de los monómeros de vinilo polimerizables, y el metacrilato de metilo es 50 a 95% en peso de la cantidad total de los monómeros de vinilo polimerizables. Articulo 7. La cápsula dura descrita en el artículo 1 ó 2, en donde el alcohol polivinílico y/o derivado del mismo es 20 a 95% en peso, y el monómero o monómeros de vinilo polimerizable es/son 5 a 80% en peso. Articulo 8. La cápsula dura descrita en uno de los artículos 1 a 7, que además contiene un agente gelificante. Artículo 9. La cápsula dura descrita en cualquiera de los artículos 1 a 8, en donde la parte interior de la cápsula se llena con polietilenglicol que tiene un grado de polimerización de 2000 o menor o un derivado del mismo. Artículo 10. La cápsula dura descrita en cualquiera de los artículos 1 a 8, en donde la parte interior de la cápsula se llena con un éster de ácido graso de polioxietilensorbitán.

Artículo 11. La cápsula dura descrita en uno de los artículos 1 a 8, en donde la parte interior de la cápsula se llena con un ácido graso que tiene 6 a 12 átomos de carbono o un sal del mismo. Artículo 12. La cápsula dura descrita en cualquiera de los artículos 1 a 8, en donde la parte interior de la cápsula se llena con aceite de ricino de polioxietileno. Artículo 13. La cápsula dura descrita en cualquiera de los artículos 1 a 8, en donde la parte interior de la cápsula se llena con un derivado de éter de dietilenglicol Artículo 14. La cápsula dura descrita en cualquiera de los artículos 9 a13, en donde un espesante se agrega adicionalmente a la parte interior de la cápsula. Lo que sigue es una descripción más detallada de la presente invención. Con relación al alcohol polivinílico y derivado del mismo utilizados en la presente invención, junto con una sustancia hidrolizada por completo, una sustancia medianamente hidrolizada o una sustancia parcialmente hidrolizada, varios PVA modificados tales como PVA modificado con amina, PVA modificado con etileno, PVA modificado con tiol terminal pueden utilizarse. PVA es un compuesto macromolecular, y uno de los varios grados de polimerización se conocen, pero no existen limitaciones particulares en el grado promedio de polimerización, éste siendo preferible para seleccionar uno que es óptimo en términos de concentración y viscosidad de conformidad con el uso. Es decir, existen varios métodos de fabricación de las cápsulas duras como se muestra en el artículo a continuación, y la viscosidad óptima varía de conformidad con el método, y por lo tanto el peso molecular de PVA que se utiliza puede seleccionarse según sea apropiado. Los monómeros de vinilo polimerizables que pueden ser utilizados en la presente invención incluyen, por ejemplo: al menos uno seleccionado del grupo que consiste en: (1) ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido fumárico, ácido maleico, y ácido itacónico; (2) sales de sodio, sales de potasio, sales de amonio y sales de alquilamina de los compuestos en (1); y (3) metacrilato de metilo, acrilato de metilo, metacrilato de etilo, acrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de butilo, metacrilato de isobutilo, acrilato de isobutilo, metacrilato de ciclohexilo, acrilato de ciclohexilo, metacrilato de 2-etilhexilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilonitriio, acrilamida, dimetllacrilamida, estireno, acetato de vinilo, metacrilato de hidroxietilo, acrilato de hidroxietilo, un éster formado por polietilenglicol y ácido metacrilico, un éster formado por polietilenglicol y ácido acrílico, un éster formado por polipropilenglicol y ácido metacrílico, un éster formado por polipropilenglicol y ácido acrílico, N-vinilpirrolidona, y acriloilmorfolina; y compuestos representados por la fórmula general [1]. [1] [en la fórmula, Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono]. Preferiblemente, al menos uno de (1) y (2) y al menos uno de (3) se utilizan. Más preferiblemente, el ácido acrílico o ácido metacrílico y metacrilato de metilo se utilizan. No existen limitaciones particulares en las cantidades utilizadas de PVA y/o un derivado del mismo y el monómero o monómeros de vinilo polimerizables, pero preferiblemente, la cantidad utilizada de PVA y/o derivado del mismo es de 20 a 95% en peso, y la cantidad utilizada del monómero o monómero de vinilo polimerizable es de 5 a 80% en peso. Más preferiblemente, la cantidad utilizada de PVA y/o derivado del mismo es de 50 a 90% en peso, y la cantidad utilizada del monómero o monómeros de vinilo polimerizables es de 10 a 50% en peso. Si la cantidad utilizada de PVA y/o derivado del mismo es menor a 20% en peso, entonces existirá el riesgo de que la capacidad de la cápsula a disolver o dispersar en agua re reduzca algo en comparación con el caso en donde se utiliza el 20% en peso o más. Por otro lado, si la cantidad utilizada excede 95% en peso, entonces existirá el riesgo de que la cápsula sea afectada por la humedad un poco más, y por lo tanto la resistencia disminuye un poco y el ablandamiento ocurre bajo humedad elevada, en comparación con el caso en donde se utiliza 95% en peso o menos.

Además, en caso de que al menos uno de (1) y (2) y al menos uno de (3) se utilicen como monómeros de vinilo polimerizables, con relación a la cantidad total de los monómeros de vinilo polimerizables, la cantidad utilizada de al menos uno de (1) y (2) es de 5 a 50% en peso, preferiblemente de 10 a 40% en peso, y la cantidad utilizada de al menos de uno de (3) es de 50 a 95% en peso, preferiblemente de 60 a 90% en peso. Un método públicamente conocido puede ser utilizado como el método de polimerización y copolimerización; por ejemplo, el PVA y/o un derivado del mismo se agrega al agua y se disuelve mediante calentamiento, y a continuación al menos un monómero de vinilo poiimerizabie y un iniciador de polimerización pueden agregarse, y la polimerización o copolimerización ocurre, con lo cual puede obtenerse una resina. El iniciador de polimerización se utiliza según se requiera, y uno utilizado convencionalmente puede utilizarse. Por ejemplo, un compuesto azo tal como clorhidrato de 2,2-azobis (2-amidinopropano) o AIBN (azoisobutironitrilo), un persulfato tal como persulfato de potasio, persulfato de sodio o persulfato de amonio, un peróxido orgánico tal como hidroperóxido de t-butilo, un iniciador de redox tal como peróxido de hidrógeno, ácido tartárico o peróxido de hidrógeno, tartrato de sodio, y así sucesivamente pueden utilizarse. Los métodos para fabricar la cápsula dura de la presente invención incluyen un método de moldeo por inyección y un método de sumergido, pero no existe limitación particular para estos métodos, mientras que el método sea tal que la cápsula dura pueda moldearse. El método de sumergido es un método de fabricación de cápsula que hace uso de gelificación del material base de cápsula dura debido a una diferencia de temperatura; en caso que el material base no pueda gelarse, se añade un agente gelificante así llamado. Por ejemplo, existen propuestas en la patente japonesa No. 2552937 con relación a un agente gelificante utilizado cuando se fabrica una cápsula dura que tiene un derivado de celulosa soluble en agua como un material base. El agente gelificante se selecciona según sea apropiado de conformidad con la compatibilidad con el material base de cápsula, pero ejemplos específicos son carragahen kappa, carragahen iota, carragahen lambda, polisacárido de semilla de tamarindo, pectina, curdlan, gelatina, furcellaran, agar, goma de xantano, goma de algarrobilla, goma jielan, y así sucesivamente. Además, un auxiliar de gelificación puede utilizarse según se requiera. Como un auxiliar de gelificación, para carragahen kappa, un compuesto soluble en agua que contiene uno o más iones de potasio, iones de amonio y iones de calcio, por ejemplo, cloruro de potasio, fosfato de potasio, cloruro de calcio o cloruro de amonio, pueden utilizarse, y para carragahen iota, un compuesto soluble en agua que contiene iones de calcio, por ejemplo cloruro de calcio, pueden utilizarse. Un ejemplo se dará ahora de un método de fabricación de la cápsula dura en caso de que se utilice un agente de gelificación. La cápsula dura puede obtenerse mediante un método similar a un procedimiento de moldeo de cápsula gelificante dura normal, principalmente un perno de moldeo se sumerge en una solución acuosa (gel) en donde se disuelve el polímero o copolímero obtenido mediante polimerización o copolimerización de al menos un monómero de vinilo polimerizable en presencia de alcohol polivinílico y/o un derivado del mismo, el agente de gelificación, y si es necesario un auxiliar de gelificación, y posteriormente se extrae el perno de moldeo, y el polímero o copolímero antes mencionado se gela y se seca. Nótese que, como con una cápsula gelificante dura normal o cápsula de derivado de celulosa, los colorantes tales como tintes y pigmentos, agentes de opacidad, fragancias y así sucesivamente pueden si se requiere añadirse a la cápsula dura de la presente invención según sea apropiado dentro de las escalas de manera que los efectos de la presente invención no se impidan. Las cantidades utilizadas del agente de gelificación, el auxiliar de gelificación y otros aditivos se seleccionan según sea apropiado dentro de las escalas de manera que la cápsula dura pueda fabricarse. No existen limitaciones particulares en el espesor de la cápsula dura de la presente invención, siempre que las funciones de la cápsula dura se cumplan; el espesor preferiblemente es de alrededor de 0.01 a 5 mm, más preferiblemente 0.05 a 1 mm. Un rasgo característico de la cápsula dura de la presente invención es que puede llenarse aún con un solvente tal como PEG 400 que se utiliza para disolver un ingrediente terapéutico escasamente soluble pero que provoca división o similar debido a la migración de humedad con una cápsula dura convencional, o algo tal como creosota en donde el ingrediente terapéutico ejerce un efecto adverso en la estabilidad de la cápsula dura. No existen limitaciones particulares en el solvente lleno, siempre que las funciones de la cápsula no se impidan; ejemplos incluyen polietilenglicol de bajo peso molecular (PEG) y derivados de éster de ácido graso del mismo, derivados de éter de dietilenglicol, ésteres de ácido graso de alcohol polihídrico, ésteres de ácido graso de propilenglicol, ésteres de ácido graso de glicerol, ésteres de ácido graso de poliglicerol, ésteres de ácido graso de polioxietilenglicerol, ésteres de ácido graso de sorbitán, ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán, ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán, aceite de ricino de polioxietileno, ácidos grasos de cadena media y sales de los mismos, y sustancias que incluyen lo anterior. Con la cápsula dura de la presente invención, además de lo anterior, no existen limitaciones de ninguna clase en el vaciado con otros aditivos comúnmente utilizados en cápsulas duras tales como lactosa y almidones. La invención farmacéutica tal como hacer la operación de vaciado más fácil o prevenir derrames de vaciado desde afuera de la cápsula dura puede lograrse al agregar un espesante para el solvente antes mencionado. No existen limitaciones particulares en el espesante, siempre que sea el mencionado en libros de texto farmacéuticos o similares o uno que se utilice comúnmente, por ejemplo, anhídrido de ácido silícico ligero, un aceite vegetal, o un derivado de celulosa.

No existen limitaciones particulares en el ingrediente terapéutico con el cual se llena la cápsula dura de la presente invención, siempre que no impida el funcionamiento de la cápsula. Como medicinas, ejemplos incluyen vitaminas, antifebriles, analgésicos, antiflojísticos, agentes antiúlceras, cardiotónicos, anticoagulantes, anastálticos, inhibidores de resorción del hueso, inhibidores de vascularización, antidepresivos, agentes antitumor, antitusivos/expectorantes, relajantes del músculo, antiepilépticos, agentes anti-alérgicos, agentes para tratar arritmia, vasodilatadores, depresores/diuréticos, agentes para tratar la diabetes, agentes anti-turbeculosis, hormonas, antinarcóticos, antibacterianos, antihongos, antivirales, y así sucesivamente; sin embargo, no existe limitación particular para estos grupos de acción farmacológica, sin embargo preferiblemente todo lo que contiene un ingrediente terapéutico que tiene solubilidad relativamente deficiente en agua puede ser un objetivo para la cápsula dura de la presente invención. Preferiblemente, el ingrediente terapéutico es una sustancia activa escasamente soluble. Además de una preparación farmacéutica para administración oral, la cápsula dura de la presente invención también puede utilizarse como un inhalante o como una preparación farmacéutica para administración rectal. Por otra parte, además de fármacos para tratamiento médico, la cápsula dura de la presente invención también puede utilizarse en los campos de fármacos/químicos para animales o plantas, cosméticos y productos alimenticios. Además, la cápsula dura de la presente invención puede también llenarse con reactivos o similares para análisis os síntesis, y se. utiliza con objeto de simplificar el manejo de la misma.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 es un dibujo esquemático que muestra un aparato de prueba de dureza de cápsula dura. La figura 2 es un dibujo esquemático que muestra un aparato para prueba de fuerza resistente a la presión de la cápsula dura.

DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Lo siguiente es una descripción detallada de la presente invención, con ejemplos de trabajo divididos en ejemplos de síntesis, un ejemplo de fabricación, pruebas de evaluación y ejemplos experimentales; sin embargo, la presente invención no se limita a los siguientes ejemplos de trabajo. Además, "%" indica porcentaje en peso en todos los casos.

EJEMPLO DE SINTESIS 1 75 partes en peso de PVA-SH (grado de polimerización 500, grado de hidrólisis 80%, elaborado por Kuraray Co., Ltd.) se disolvieron por completo en 237 partes en peso de agua de intercambio iónico a 95°C. A continuación, se agregaron las cantidades de ácido metacrílico y metacrilato de metilo que se muestran en el cuadro 1 que se presenta más abajo, y después de purgar con gas de nitrógeno 3 partes en peso de hidroperóxido de t-butilo se añadieron y la reacción se llevó a cabo, produciendo así compuestos E-1001 , E-1002, E- 003 y E-1004. Una solución acuosa de 15 a 20% de cada uno de los componentes se preparó, y películas de aproximadamente 0.1 mm se produjeron utilizando un método de colado. Las solubilidades (solubilidad en agua, solubilidad a un pH de 1.2, solubilidad a un pH de 6.8, solubilidad en PEG 400) y resistencias (ángulo de flexión (RH 65%, estado seco)) de las películas producidas se muestran en el cuadro 1. En las pruebas de solubilidad en agua, una pieza de película de 20 milímetros cuadrada se sumergieron en 10 mi de agua, con una agitación suave, y se cercioró si la película se disolvió o se dispersó o no. En las pruebas de solubilidad con un pH de 1.2, una pieza, de película de 20 mm cuadrada se sumergió en 10 mi de primer fluido Japanese Pharmacopoeia (pH 1.2) preparado a partir de ácido clorhídrico y agua desionizada, se llevó a cabo una agitación suave, y se cercioró si o no la película se disolvió o dispersó. En las pruebas de solubilidad con pH 6.8, una pieza de película de 20 mm cuadrada se sumergió en 10 mi del segundo fluido Japanese Pharmacopoeia (pH 6.8) preparado a partir de fosfato diácido de sodio, hidróxido de sodio y agua desionizada, se llevó a cabo una agitación suave y se cercioró si o no la película se disolvió o se dispersó. En las pruebas de solubilidad de PEG 400, una pieza de película de 20 mm cuadrada se sumergió en 10 mi de polietilenglicol (peso molecular 400) y se dejó a 60° C durante 1 semana, y posteriormente se cercioró si o no la película se disolvió. Además, en las pruebas de resistencia, una pieza de película de tamaño 10 mmx20mm (espesor de 0.1 mm) se añejó durante al menos 24 h a una humedad relativa de 65% o en un estado seco, y posteriormente la película se flexionó ligeramente 45° a la vez, y el ángulo al cual la película se presionó se midió en unidades de 45° .

CUADRO 1 Relaciones de la composición de polímero y valores de propiedad de la película para el ejemplo de síntesis 1 Angulo1) de flexión: almacenado a humedad relativa de 65% Angulo2) de flexión: almacenado en estado seco PVA-SH: alcohol polivinílico con un grupo tiol terminal, MAA: ácido metacrílico, MMA: metacrilato de metilo Sí: soluble No: insoluble EJEMPLO DE SINTESIS 2 75 partes en peso de PVA-SH (grado de polimerización 500 y 1500 mezclados, ambos grados de hidrólisis 88%, elaborados por Kuraray Col, Ltd.) se disolvieron por completo en 237 partes en peso de agua de intercambio iónico a 95° C. A continuación, las cantidades de ácido acríl ico y metacriiato de metilo que se muestran en el cuadro 2 a continuación se agregaron, y después de la sustitución con nitrógeno 3 partes en peso de hidroperóxido de t-butilo se agregaron y la reacción se llevó a cabo, produciendo así compuestos E-2001 , E-2002, E-2003, E-2004, E-2005 y E-2006. Las proporciones de mezcla de PVA-SH de grado de polimerización 500 y PVA-SH de grado de polimerización 1500 fueron 50:50 (E-2001 ), 50:50 (E-2002), 45:55 (E-2003), 40:60 (E-2004), 20:80 (E-2005) y 10:90 (E-2006). Una solución acuosa de 10 a 20% de cada uno de los componentes se preparó, y aproximadamente películas de 0.1 mm se produjeron utilizando un método de colado. Las solubilidades y resistencias de las películas producidas se midieron como un ejemplo de síntesis 1 , y se muestran en el cuadro 2.

CUADRO 2 Relaciones de la composición de polímero y valores de la propiedad de la película para el ejemplo de síntesis 12 Angulo ' de flexión: almacenado a humedad relativa de 65% Angulo2' de flexión: almacenado en estado seco PVA-SH: alcohol polivinílico con un grupo tiol terminal, AA: ácido acrílico, MMA: metacrilato de metilo Sí: soluble No: ¡nsoluble EJEMPLO DE SINTESIS 3 75 partes en peso de PVA-SH (grado de polimerización 500 y 1500 mezclados en una relación de 1:9, ambos grados de hidrólisis 88%, elaborados por Kuraray Co., Ltd.) se disolvieron por completo en 237 partes en peso de agua de intercambio iónico a 95°C. Las cantidades de ácido metacrílico y metacrilato de metilo que se muestran en cuadro 3 abajo entonces agregaron a las mismas, y después de la sustitución con nitrógeno 3 partes en peso de hidroperóxido de t-butilo se agregaron y la reacción se llevó a cabo, produciendo así compuestos E-3001 , E-3002, E-3003. Una solución acuosa de 15 a 20% de cada uno de los componentes se preparó, y películas de aproximadamente 0.1 mm se produjeron utilizando método de colado. Las solubilidades y resistencias de las películas se midieron como un ejemplo de síntesis 1 , y se muestran en cuadro 3.

CUADRO 3 Relaciones de la composición de polímero y valores de propiedad de película para ejemplos de síntesis 3 Angulo de flexión; almacenado a humedad relativa de 65% Angulo2 de flexión: almacenado en estado seco PVA-SH: alcohol polivinílico que tiene grupo tiol terminal, MMA: ácido metacrílico, MMA: metacrilato de metilo Sí: Soluble No: Insoluble EJEMPLO DE SINTESIS 4 75 partes en peso de PVA (grado de polimerización 500 y 1700, ambos grados de hidrólisis 88%, elaborados por Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd) se disolvieron por completo en 237 partes en peso de agua de intercambio iónico. A continuación, las cantidades de ácido acrílico y metacrilato de metilo que se muestran en el cuadro 4 a continuación se agregaron, y después de la sustitución con nitrógeno 3 partes en peso de hidroperóxido de t-butilo se agregaron y la reacción se llevó a cabo, produciendo así compuestos E-4001 , E-4002, E-4003, E-4004, E-4005 y E-4006. Las proporciones de mezcla de PVA de grado de polimerización 500 y PVA de grado de polimerización 1700 fueron 50:50 (E-4001), 50:50 (E-4002), 45:55 (E-4003), 40:60 (E-4004), 20:80 (E-4005) y 10:90 (E-4006). Una solución acuosa de 15 a 20% de cada uno de los componentes se preparó, y películas de aproximadamente 0.1 mm se produjeron utilizando un método de colado. Las solubilidades y resistencias de las películas producidas se midieron como en el ejemplo de síntesis 1 , y se muestran en el cuadro 4.

CUADRO 4 Angulo2 de flexión: almacenado en estado seco PVA: alcohol polivinílico, AA: ácido acrílico, MMA: metacrilato de metilo Sí: Soluble No: Insoluble EJEMPLO DE FABRICACION 0.40 gramos de carragahen y 0.30 g de cloruro de potasio se agregaron a 200 g de soluciones acuosas de los polímeros producidos en los ejemplos de síntesis 1 , 2, 3 y 4 preparados de manera que el contenido no volátil fuera de alrededor de 20 a 23%, esto se mantuvo a alrededor de 60°C, y un pasador de acero inoxidable a temperatura ambiente se colocó y posteriormente se extrajo, así se fabricaron las cápsulas duras de espesor de película de alrededor 0.1 a 0.2 mm.

Prueba de evaluación 1 : Prueba de grado de suavidad de cápsula dura Una cápsula dura vacía se colocó sobre su lado, un émbolo de 3.5 mm de diámetro se empujó contra la cápsula a una velocidad constante de 5 mm/min, y se midió la resistencia máxima hasta que el diámetro de la cápsula se dividió.

Prueba de evaluación 2: Prueba de la apariencia de la cápsula dura Las cápsulas duras llenas con varios aditivos se almacenaron durante 5 días selladas estrictamente a 60°C o durante 7 días a temperatura ambiente, y posteriormente las formas de las cápsulas se verificaron a simple vista.

Prueba de evaluación 3: Prueba de disolución de la cápsula dura Una cápsula dura vacía se separó en la tapa y la parte del cuerpo, 50 mi de agua a 37±2°C se agregaron a una cápsula dura, la agitación se llevó a cabo ocasionalmente, y el tiempo que le tomó a la cápsula dura disolverse por completo se midió.

Prueba de evaluación 4: Prueba de desintegración de la cápsula dura El tiempo de desintegración de la cápsula dura se midió de conformidad con el método de prueba de desintegración en Japanese Pharmacopoeia 13va edición. Para alrededor de 1000 mi de agua, y primer fluido Japanese Pharmacopoeia (pH 1.2) y segundo fluido (pH 6.8), una cápsula con la tapa y parte del cuerpo unidos se colocó en una máquina de análisis de desintegración seguido por el método normal y un disco se colocó en la parte superior, y se midió el tiempo requerido para desintegración.

Prueba de evaluación 5: Prueba de dureza de la cápsula dura Utilizando el aparato de prueba de dureza de cápsula dura que se muestra en la figura 1 , se midió la resistencia de una cápsula dura vacía. Es decir, se investigó el daño a la cápsula dura cuando un peso de 50 gramos se arrojó verticalmente en la cápsula vacía de 10 cm.

Prueba de evaluación 6: Prueba resistente a la presión de la cápsula dura Utilizando el aparato para prueba resistente a la presión de la cápsula dura que se muestra en la figura 2, se midió la resistencia de una cápsula dura. Es decir, se investigó el daño a la cápsula dura cuando la cápsula dura se presionó con una fuerza de 5 kg.

EJEMPLO EXPERIMENTAL 1 Las cápsulas duras (sin llenar) producidas mediante el método en el ejemplo de fabricación utilizando polímeros de los ejemplos sintéticos , 2, 3 y 4 como materias primas se almacenaron durante un día 25°C y HR de 75%, y posteriormente la resistencia de cada una de las cápsulas se midió utilizando el método de la prueba de evaluación 1. Los resultados de la medición se muestran en el cuadro 5.

CUADRO 5 Prueba del grado de suavidad de la cápsula dura Cápsula dura E-2003 E-2004 E-2005 E-2006 E-3001 Resistencia 224 162 170 180 136 (Aramos) Cápsula dura E-4001 E-4002 E-4003 E-4004 E-4005 E-4006 Resistencia 180 200 (gramos) 212 194 180 165 EJEMPLO EXPERIMENTAL 2 Las solubilidades de las cápsulas duras producidas mediante el método en el ejemplo de fabricación utilizando los polímeros de los ejemplos sintéticos 1 , 2 y 4 como materias primas, y una cápsula gelificante comercialmente disponible (nombre comercial: cápsula gelificante; elaborada por Shionogi Qualicaps Co., Ltd.) y cápsula de hidroxipropilmetilcelulosa (nombre comercial: Cellcap; elaborada por Shionogi Qualicaps Co., Ltd.) (de aquí en adelante mencionada como cápsula HPMC), se midieron utilizando el método de la prueba de evaluación 3. Los resultados de medición se muestran en el cuadro 6.

CUADRO 6 Tiempo de disolución de la cápsula dura (minutos; agua, 37°C) Cápsula dura Gelatina HPMC E-1001 E-1002 E- 003 E-1004 Tiempo de Disolución 3.5 8.2 6.3 6.8 4.5 5.3 (minutos) Cápsula dura E-2001 E-2002 E-2003 E-2004 E-2005 E-2006 Tiempo de Disolución 7.7 9.8 11.3 11.0 9.5 8.7 (minutos) Cápsula dura E-4001 E-4002 E-4003 E-4004 E-4005 E-4006 Tiempo de Disolución 6.8 8.8 9.2 9.6 8.8 7.4 (minutos) EJEMPLO EXPERIMENTAL 3 Cinco de cada una de las cápsulas duras producidas mediante el método en el ejemplo de fabricación utilizando polímeros de los ejemplos sintéticos 1 , 2, 3 y 4 como materias primas, y la cápsula gelificante comercial mente disponible y cápsula de HPMC, se prepararon, al almacenamiento se llevó a cabo durante 3 días bajo condiciones de temperatura ambiente y una humedad relativa de 57°C, y las resistencias se midieron utilizando el método de prueba de evaluación 5. Los resultados de medición se muestran en el cuadro 7.

CUADRO 7 Resistencia al momento de almacenar las cápsulas duras Cápsula Valor de humedad (%) División Gelatina 14.2 0/5 HPMC 6.4 0/5 E-1001 6.8 0/5 E-1002 7.2 0/5 E-1003 6.9 0/5 E-1004 6.7 0/5 E-2001 7.1 0/5 E-2002 6.7 0/5 E-2003 6.7 0/5 E-2004 6.7 0/5 E-2005 6.9 0/5 E-2006 6.8 0/5 E-3001 6.7 0/5 E-4001 6.6 0/5 E-4002 6.8 0/5 E-4003 6.3 0/5 E-4004 7.1 0/5 E-4005 6.5 0/5 E-4006 6.5 0/5 EJEMPLO EXPERIMENTAL 4 0.5 mi de PEG 400 o éster de ácido graso de polioxietilensorbitán (nombre comercial: Tween 80) se vació en cápsulas duras producidas mediante el método en el ejemplo de fabricación utilizando polímeros de ejemplos sintéticos 2, 3 y 4 como materias primas, y la cápsula gelificante comercialmente disponible y cápsula de HPMC, el almacenamiento se llevó a cabo durante 5 días sellado herméticamente a 60°C, y posteriormente la apariencia y la resistencia a la presión se midieron utilizando los métodos de pruebas de evaluación 2 y 6. Los resultados de medición se muestran en el cuadro 8.

CUADRO 8 Apariencia y resistencia a la presión de cápsulas duras llenas con solventes durante pruebas de tensión PEG400 Tween80 Cápsula Apariencia División Apariencia División Gelatina Sin cambio 2/2 Deforme Ligeramente 0/2 HPMC Deforme 0/2 Deforme Ligeramente 0/2 E-2001 Sin cambio 0/2 Sin cambio 0/2 E-2002 Sin cambio 0/2 Sin cambio 0/2 E-2003 Sin cambio 0/2 Sin cambio 0/2 E-2004 Sin cambio 0/2 Sin cambio 0/2 E-2006 Sin cambio 0/2 Sin cambio 0/2 E-3001 Sin cambio 0/2 Sin cambio 0/2 E-4001 Sin cambio 0/2 Sin cambio 0/2 E-4002 Sin cambio 0/2 Sin cambio 0/2 E-4003 Sin cambio 0/2 Sin cambio 0/2 E-4004 Sin cambio 0/2 Sin cambio 0/2 E-4005 Sin cambio 0/2 Sin cambio 0/2 E-4006 Sin cambio 0/2 Sin cambio 0/2 EJEMPLO EXPERIMENTAL 5 0.5 mi de PEG 400, o un éster de ácido graso de glicerilo de PEG (nombre comercial: Labrasol), o un éster de ácido graso de polioxietilensorbitán (nombre comercial:Tween 80) se llenaron en cápsulas duras producidas mediante el método en el ejemplo de fabricación utilizando polímeros de ejemplos sintéticos 2 (E-2006) y 4 (E-4006) como materias primas, y el tiempo de desintegración se midió utilizando el método de prueba de evaluación 4. Los resultados de medición se muestran en el cuadro 9.

CUADRO 9 Tiempo de desintegración de cápsulas duras (minutos: agua. 37°C) EJEMPLO EXPERIMENTAL 6 0.5 mi de PEG 400, un éster de ácido graso de glicerilo de PEG (nombre comercial: Labrasol), un éster de ácido graso de polioxietilensorbitán (nombre comercial: Tween 80), ácido cáprico, un derivado de dietilenglicol (nombre comercial: Transcutol P), o propilenglicol se llenaron en cápsulas duras producidas mediante el método del ejemplo de fabricación utilizando polímeros de los ejemplos sintéticos 2 (E-2006), y 4 (E-4006) como materias primas, y la cápsula gelificante comercialmente disponible y cápsula de HPMC, el almacenamiento se llevó a cabo durante 1 semana a temperatura ambiente, y posteriormente la apariencia y resistencia a la compresión de las cápsulas duras se midieron utilizando los métodos de pruebas de evaluación 2 y 6. Los resultados de medición se muestran en el cuadro 10.

CUADRO 10 Apariencia v resistencia a la compresión al momento de almacenar a temperatura ambiente (1 semana) cuando se llenan con un solvente HPMC Ge atina Llenado Apariencia División Apariencia División PEG400 Deforme 0/2 Sin cambio 2/2 Ligeramente Labrasol Deforme 0/2 Deforme 0/2 Ligeramente Ligeramente Tween80 Deforme 0/2 Sin cambio 1/2 Ligeramente Acido cáprico Deforme 0/2 Sin cambio 1/2 Ligeramente Transcutol P Deforme 2/2 Sin cambio 2/2 Propilenglicol Deforme 2/2 Deforme 2/2 EJEMPLO EXPERIMENTAL 7 40 partes en peso de cera de abeja blanca se agregaron a 960 partes en peso de PEG 400, y se llevó a cabo el mezclado con agitación a 70°C. 0.5 mi de esto se vació en las cápsulas duras producidas mediante el método en el ejemplo de fabricación utilizando polímeros de ejemplos sintéticos 2 (E-2006) y 4 (E-4006) como materias primas, y la cápsula gelificante comercialmente disponible y cápsula de HPMC, el almacenamiento se llevó a cabo durante 1 semana a temperatura ambiente, y posteriormente la apariencia y resistencia a la compresión de las cápsulas duras se midieron utilizando los métodos de pruebas de evaluación 2 y 6. Los resultados de medición se muestran en el cuadro 11.

EJEMPLO EXPERIMENTAL 8 26 partes en peso de anhídrido de ácido silícico ligero se agregaron a 974 partes en peso de PEG 400, y el mezclado se llevó a cabo con agitación a 8000 rpm. 0.5 mi de esto se vació en las cápsulas duras producidas mediante el método en el ejemplo de fabricación utilizando polímeros de ejemplos sintéticos 2 (E-2006) y 4 (E-4006) como materias primas, y la cápsula gelificante comercialmente disponible y cápsula de HPMC, el almacenamiento se llevó a cabo durante 1 semana a temperatura ambiente, y posteriormente la apariencia y la resistencia a la compresión de las cápsulas duras se midieron utilizando los métodos de las pruebas de evaluación 2 y 6. Los resultados de medición se muestran en el cuadro 11.

CUADRO 11 Apariencia v resistencia a la compresión al momento de almacenar a temperatura ambiente (1 semana) cuando se llena con un llenador de alta viscosidad Evaluación como materias primas de cápsulas duras Como se muestra en los cuadros 1 , 2, 3 y 4, todos los polímeros de E-1001 a E-4006 se disuelven en agua y soluciones ácidas y acuosas neutrales, pero no se disuelven en PEG 400. Además, todas las películas se presionan con dificultad cuando se flexionan, y por lo tanto los polímeros son adecuados como materias primas de cápsulas duras.

Grado de suavidad de la cápsula dura de la presente invención Como se muestra en el cuadro 5, la cápsula dura de la presente invención tiene alta resistencia aún bajo alta humedad, sin que se observe un reblandecimiento.

Solubilidad y desintegración de la cápsula dura de la presente invención Como se muestra en el cuadro 6, el tiempo para disolución en agua de la cápsula de la presente invención se encuentra dentro de 12 minutos en todos los casos, es decir, la solubilidad es buena. Además, como se muestra en el cuadro 9, aún cuando se llena con PEG 400, Labrasoí o Tween 80, la cápsula dura de la presente invención se desintegra rápidamente en agua y en el primer fluido y en el segundo fluido.

Resistencia al impacto de la cápsula dura de la presente invención Como se muestra en el cuadro 7, la resistencia al impacto de la cápsula de la presente invención es comparable con la de la cápsula gelificante comercialmente disponible y cápsula de HPMC, y por lo tanto se puede estimar que la cápsula de la presente invención puede utilizarse de manera adecuada como una cápsula dura.

Vaciado de solventes en cápsulas duras de la presente invención Como se muestra en el cuadro 8, cuando cápsulas duras llenas con PEG 400 o Tween 80 se almacenan bajo condiciones severas de 60°C, la cápsula gelificante comercialmente disponible y la cápsula de HPMC muestran deformación y división, con lo cual la cápsula de la presente invención no muestra deformación o división. Además, como se muestra en los cuadros 10 y 11 , la cápsula dura de la presente invención no se deforma, y no se observa división, aún cuando se llenan con cualquiera de varios rellenos.

APLICABILIDAD INDUSTRIAL De acuerdo con la cápsula dura de la presente invención, se vuelve posible la preparación farmacéutica de una cápsula dura llena con polietilenglicol (PEG) de peso molecular relativamente bajo o un derivado del mismo, un éster de ácido graso de polioxietilensorbitán, un ácido graso que tiene 6 a 12 átomos de carbono o una sal del mismo, aceite de ricino de polioxietileno, un derivado de dietilenglicoi, o similar, para la cual la preparación farmacéutica de una cápsula se considera difícil con una cápsula dura convencional desde el punto de vista de la estabilidad. Es decir, la cápsula dura de la presente invención puede llenarse con muchos rellenos que se consideraban no adecuados con las cápsulas duras convencionales desde el punto de vista de cambio en apariencia, resistencia y así sucesivamente; la cápsula dura de la presente invención contribuirá así a la mejora del índice de disponibilidad efectiva de fármacos, simplificación de preparaciones farmacéuticas, y desarrollo rápido de las preparaciones farmacéuticas.

Claims (14)

34 NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Una cápsula dura, que se elabora principalmente de un polímero o copolímero obtenido mediante polimerización o copolimerización de al menos un monómero de vinilo polimerizable en presencia de alcohol polivinílico y/o un derivado del mismo.

2. - Una cápsula dura, que se elabora principalmente de un polímero o copolímero obtenido mediante polimerización o copolimerización de al menos un monómero de vinilo polimerizable en presencia de alcohol polivinílico.

3. - La cápsula dura de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el derivado de alcohol polivinílico es alcohol polivinílico que tiene un grupo tiol en el extremo del mismo.

4. - La cápsula dura de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque el monómero o monómeros de vinilo polimerizable es/son al menos uno seleccionado del grupo que consiste en: (1) ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido fumárico, ácido maleico, y ácido itacónico; (2) sales de sodio, sales de potasio, sales de amonio, y sales de alquilamina de los compuestos en (1); y (3) metacrilato de metilo, acrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de butilo, metacrilato de isobutilo, acrilato de isobutilo, metacrilato de ciclohexilo, acrilato de 35 ciciohexilo, metacrilato de 2-etilhexilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilonitrilo, acrilamida, dimetilacrilamida, estireno, acetato de vinilo, metacrilato de hidroxietilo, acrilato de hidroxietilo, un éster formado por polietilenglicol y ácido metacrílico, un éster formado por polietilenglicol y ácido acrílico, un éster formado por propilenglicol y ácido metacrílico, un éster formado por polipropilenglicol y ácido acrílico, N-vinilpirrolidona, y acriloilmorfolina.

5. - La cápsula dura de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque el monómero de vinilo polimerizable es un compuesto representado por la formula general [1] H2 C=C (R1) -COOR2 [1] [en la fórmula, Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono].

6. - La cápsula dura de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque los monómeros de vinilo polimerizables son ácido acrílico o ácido metacrílico y metacrilato de metilo, y el ácido acrílico o ácido metacrílico es 5 a 10% en peso de la cantidad total de los monómeros de vinilo polimerizables, y el metacrilato de metilo es 50 a 95% en peso de la cantidad total de los monómeros de vinilo polimerizables.

7. - La cápsula dura de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque el alcohol polivinílico y/o derivado del mismo es 20 a 95% en peso, y el monómero o monómeros de vinilo polimerizable es/son 5 a 80% en peso. 36

8. - La cápsula dura de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada además porque contiene un agente gelificante.

9. - La cápsula dura de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque la parte interior de la cápsula se llena con polietilenglicol que tiene un grado de polimerización de 2000 o menor o un derivado del mismo.

10. - La cápsula dura de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque la parte interior de la cápsula se llena con un éster de ácido graso de polioxietilensorbitán.

11. - La cápsula dura de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque la parte interior de la cápsula se llena con un ácido graso que tiene 6 a 12 átomos de carbono o una sal del mismo.

12.- La cápsula dura de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque la parte interior de la cápsula se llena con aceite de ricino de polioxietileno.

13. - La cápsula dura de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque la parte interior de la cápsula se llena con un derivado de éter de dietilenglicol.

14. - La cápsula dura de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, caracterizada además porque un espesante se agrega además a la parte interior de la cápsula.