KR20030026358A

KR20030026358A - 경질 캡슐

Info

Publication number: KR20030026358A
Application number: KR10-2003-7002968A
Authority: KR
Inventors: 호시노보루; 시마모토도시오; 스기야마시게루
Original assignee: 닛신 가세이 가부시키가이샤; 다이도 케미칼 가부시키가이샤
Priority date: 2000-08-29
Filing date: 2001-08-24
Publication date: 2003-03-31
Also published as: US20050186268A1; AU2001280138B2; MXPA03001854A; CN1449272A; WO2002017848A1; US6967026B2; RU2003108732A; CN1209091C; EP1323404A1; CA2419825A1; ZA200301319B; KR100829474B1; JP4596732B2; AU8013801A; US20030166763A1; CA2419825C; HUP0300853A2; HUP0300853A3; ES2437791T3; EP1323404A4

Abstract

폴리비닐알코올 및/또는 폴리비닐알코올의 유도체의 존재하에서, 적어도 1종의 중합성 비닐 단량체를 중합 또는 공중합하여 수득한 중합체 또는 공중합체를 주원료로 하는 경질 캡슐을 사용함으로써, 종래의 경질 캡슐에서는 충전할 수 없었던 난용성 약효 성분 용해용 용제(폴리에틸렌 글리콜 등)를 충전할 수 있는 경질 캡슐이 제공된다.

Description

경질 캡슐{HARD CAPSULE}

의약품의 활성 물질(즉, 약효 성분)에는, 물에의 용해성이 나쁜 물질이 많고, 그러한 물질은 소화관에서의 흡수성이 낮으며, 이용 가능성이나 약효 발현 등이 저하되기 쉽고, 또한 변동되기 쉽다. 전임상 시험(preclinical trials)에서, 동물 등으로부터 약효나 생물 약제학적인 파라미터를 구할 때에는, 약효 성분이 쉽게 흡수되도록 하기 위해서, 용제에 용해시키는 일이 많고, 난용해성의 약효 성분에 대해서는, 비교적 저분자의 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 유도체, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 탄소수 6 내지 12의 지방산 또는 그의 염, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 디에틸렌글리콜의 유도체 등이 사용된다. 그러나, 이들의 용제는 통상 액체이며, 정제로 만드는 것이 어렵고, 시장에 출하하는 최종적인 제제의 형태는 별도로 개발된다. 이들의 용제를 직접 제제화할 수 있으면, 제제화의 시간이대폭적으로 단축될 수 있고, 그 제제의 형태로는 캡슐제가 가장 기대되고 있다. 그러나, 종래의 젤라틴 경질 캡슐에 중합도 400의 폴리에틸렌 글리콜(PEG400)을 충전하면, 제피 중의 수분이 용제로 이행하기 때문에, 캡슐이 깨진다는 결점이 있다(Pharmaceutical Technology Europe, October, 84, 86, 88-90, 1998). 또한, 종래의 셀룰로스 유도체 캡슐에서, 이들의 용제는 가소제로서 기능하기 때문에, 캡슐의 제피를 투과하여 캡슐의 표면에서 소위 「발한(sweating)」현상을 발생시킨다.

본 발명은, 폴리비닐알코올(PVA) 및/또는 폴리비닐알코올 유도체의 존재하에서, 적어도 1종의 중합성 비닐 단량체를 중합 또는 공중합하여 수득한 중합체 또는 공중합체를 주원료로 하는 경질 캡슐에 관한 것이다.

도1은, 경질 캡슐의 내충격 강도 시험 장치를 도시한 모식도이다.

도2는, 경질 캡슐의 내압 강도 시험 장치를 도시한 모식도이다.

본 발명자들은, 상기 목적을 달성하기 위해서 예의 검토한 결과, 폴리비닐알코올 및/또는 폴리비닐알코올의 유도체의 존재하에서, 적어도 1종의 중합성 비닐 단량체를 중합 또는 공중합하여 수득한 중합체 또는 공중합체를 주원료로 하는 경질 캡슐이, 난용성 약효 성분을 용해하는 용제를 충전해도 안정성이 우수하고, 또한 물 용해성 등 경질 캡슐이 가져야하는 일반적인 특성도 우수하다는 것을 발견했다.

즉, 본 발명은 PVA를 기본 폴리머(base polymer)로 사용함으로써, PEG400 등을 충전했을 때에도 캡슐의 강도가 유지되고, 또한 아크릴산 또는 메타크릴산 및 그의 유도체의 중합체 등을 사용함으로써, 실용적인 범위 내의 습도가 높은 조건 하에서도 캡슐이 연화되기 어렵고, 저습도에서도 깨지기 어려운 경질 캡슐을 제조할 수 있음을 발견했다.

본 발명은 이하의 경질 캡슐을 제공하는 것이다.

1항. 폴리비닐알코올 및/또는 폴리비닐알코올의 유도체의 존재하에서, 적어도 1종의 중합성 비닐 단량체를 중합 또는 공중합하여 수득한 중합체 또는 공중합체를 주원료로 하는 경질 캡슐.

2항. 폴리비닐알코올의 존재하에서, 적어도 1종의 중합성 비닐 단량체를 중합 또는 공중합하여 수득한 중합체 또는 공중합체를 주원료로 하는 경질 캡슐.

3항. 제1항에 있어서, 폴리비닐알코올의 유도체가, 말단에 티올기를 가지고 있는 폴리비닐알코올인 경질 캡슐.

4항. 제1항 또는 제2항에 있어서, 중합성 비닐 단량체가,

(1) 아크릴산, 메타크릴산, 푸말산, 말레인산, 이타콘산

(2) (1)의 화합물의 나트륨염, 칼륨염, 암모늄염 또는 알킬아민염, 및

(3) 메틸메타크릴레이트, 메틸아크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 에틸아크릴레이트, 부틸메타크릴레이트, 부틸아크릴레이트, 이소부틸메타크릴레이트, 이소부틸아크릴레이트, 시클로헥실메타크릴레이트, 시클로헥실아크릴레이트, 2-에틸헥실메타크릴레이트, 2-에틸헥실아크릴레이트, 아크릴로니트릴, 아크릴아미드, 디메틸아크릴아미드, 스티렌, 초산 비닐, 히드록시에틸메타크릴레이트, 히드록시에틸아크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜과 메타크릴산의 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜과 아크릴산의 에스테르, 폴리프로필렌글리콜과 메타크릴산의 에스테르, 폴리프로필렌글리콜과 아크릴산의 에스테르, N-비닐피롤리돈, 아크릴로일 모르포린

으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 1종인 경질 캡슐.

5항. 제1항 또는 제2항에 있어서, 중합성 비닐 단량체가, 하기 화학식 1

H₂C=C(R₁)-COOR₂

[식중, R₁은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, R₂은 수소 원자 또는 1-4개의 탄소 원자를 가지는 알킬기를 나타낸다]

로 표시되는 화합물인 경질 캡슐.

6항. 제1항 또는 제2항에 있어서, 중합성 비닐 단량체가, 아크릴산 또는 메타크릴산과 메틸메타크릴레이트이며, 아크릴산 또는 메타크릴산이 중합성 비닐 단량체 합계량의 5 내지 10중량％, 메틸메타크릴레이트가 중합성 비닐 단량체 합계량의 50 내지 95중량％인 경질 캡슐.

7항. 제1항 또는 제2항에 있어서, 폴리비닐알코올 및/또는 폴리비닐알코올의 유도체가 20 내지 95중량％, 중합성 비닐 단량체가 5 내지 80중량％인 경질 캡슐.

8항. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 겔화제(gelating agent)를 부가적으로 포함하는 경질 캡슐.

9항. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐 내에, 중합도가 2000 이하의 폴리에틸렌 글리콜 또는 그의 유도체를 충전한 경질 캡슐.

10항. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐 내에, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르를 충전한 경질 캡슐.

11항. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐 내에, 탄소수 6 내지 12의 지방산 또는 그의 염을 충전한 경질 캡슐.

12항. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐 내에, 폴리옥시에틸렌 피마자유를 충전한 경질 캡슐.

13항. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐 내에, 디에틸렌글리콜의 에테르 유도체를 충전한 경질 캡슐.

14항. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐 내에, 부가적으로 증점제(thickener)를 첨가하여 이루어진 경질 캡슐.

이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.

본 발명에서 사용되는 폴리비닐알코올 및 폴리비닐알코올의 유도체로서는, 완전 가수분해 물질, 중간 가수분해 물질, 부분 가수분해 물질 외에도, 아민 변성 PVA, 에틸렌 변성 PVA, 말단 티올 변성 PVA 등의 각종 변성 PVA를 사용할 수 있다.

PVA는 고분자 화합물이며, 다양한 중합도의 것들이 알려져 있지만, 용도에 따라 농도, 점도에서 최적의 것을 선택하면 되고, 그 평균 중합도가 한정되는 것은 아니다. 즉, 경질 캡슐의 제조 방법은 이하의 항에 나타낸 바와 같이 다양한 방법이 있고, 그들 방법에 따라 최적의 점도도 다양하며, 따라서 사용 가능한 PVA의 분자량도 적절히 선택할 수 있다.

본 발명에서 사용될 수 있는 중합성 비닐 단량체는, 예를 들면,

(1) 아크릴산, 메타크릴산, 푸말산, 말레인산, 이타콘산

으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 1종이거나, 하기 화학식 1

(화학식 1)

H₂C=C(R₁)-COOR₂

로 표시되는 화합물 등이다.

바람직하게는, (1) 및 (2)의 적어도 1종과 (3)의 적어도 1종을 사용한다. 더욱 바람직하게는, 아크릴산 또는 메타크릴산과 메틸메타크릴레이트를 사용한다.

PVA 및/또는 그의 유도체와 중합성 비닐 단량체의 사용량은 특히 제한되지 않지만, 바람직하게는 PVA 및/또는 그의 유도체를 20 내지 95중량％, 중합성 비닐 단량체를 5 내지 80중량％ 사용한다. 더욱 바람직하게는, PVA 및/또는 그의 유도체를 50 내지 90중량％, 중합성 비닐 단량체를 10 내지 50중량％ 사용한다.

PVA 및/또는 그의 유도체의 사용량이 20중량％ 미만이면, 캡슐이 물에 용해 또는 분산되는 능력이, 20중량％ 이상 사용했을 경우와 비교하여, 약간 저하될 우려가 있다. 한편, 사용량이 95중량％을 초과하면, 95중량％ 이하를 사용한 경우와 비교하여, 캡슐이 습도의 영향을 약간 받아, 고습도 하에서의 강도가 약간 저하되어 연화될 우려가 있다.

또한, 중합성 비닐 단량체로서, (1) 및 (2)의 적어도 1종과 (3)의 적어도 1종을 사용할 경우에는, 중합성 비닐 단량체의 합계량에 대해, (1) 및 (2)의 적어도 1종의 사용량은 5 내지 50중량％, 바람직하게는 10 내지 40중량％이며, (3)의 적어도 1종의 사용량은 50 내지 95중량％, 바람직하게는 60 내지 90중량％이다.

중합 또는 공중합의 방법은 공지의 방법을 사용할 수 있지만, 예를 들면, 물에 PVA 및/또는 그의 유도체를 첨가하고, 가온하여 용해하고, 이어서 중합성 비닐 단량체의 적어도 1종과 중합 개시제를 첨가하고, 중합 또는 공중합시킴으로써 수지를 얻을 수 있다.

중합 개시제는 필요에 따라 사용하고, 종래 사용되고 있는 것을 이용할 수 있다. 예를 들면, 2,2'-아조비스(2-아미디노프로판)하이드로클로라이드, 또는 AIBN(아조이소부티로니트릴) 등의 아조 화합물, 과황산칼륨, 과황산나트륨, 과황산암모늄 등의 과황산염, t-부틸하이드로퍼옥사이드 등의 유기 과산화물, 과산화수소-주석산, 과산화수소-주석산나트륨 등의 산화 환원 반응(redox) 개시제 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 경질 캡슐의 제조 방법으로서는, 사출 성형법이나 침지법(dipping method) 등이 있지만, 경질 캡슐을 성형할 수 있는 방법이면, 이들의 방법으로 특히 한정되는 것은 아니다. 침지법은, 경질 캡슐 기제(base material)가 온도차에 의해 겔화되는 것을 이용한 캡슐의 제조 방법이지만, 기제에 겔화 능력이 없는 경우에는, 소위 겔화제를 첨가한다. 예를 들면, 수용성 셀룰로스 유도체를 기제로 하는 경질 캡슐 제조시의 겔화제에 대해서는, 일본 특허 제2552937호에 제안되어 있다. 겔화제는 캡슐 기제와의 상용성에 따라서 적절히 선택되지만, 구체적으로는, 캅파 카라지난(kappa carrageenan), 이오타 카라지난(iota carrageenan), 람다 카라지난(lambda carrageenan), 타마린드 종자 다당(tamarind seed polysaccharide), 펙틴, 커드란(curdlan), 젤라틴, 펄셀레란(furcellaran), 한천, 크산탄 검, 로커스트 빈 검(locust bean gum), 젤란 검(jielan gum) 등을 들 수 있다.

또한, 필요에 따라서 겔화 보조제(gelation auxiliary)를 사용할 수 있다. 겔화 보조제로서는, 캅파 카라지난에 대해서는 칼륨 이온, 암모늄 이온 및 칼슘 이온의 1종 또는 2종 이상을 포함하는 수용성 화합물, 예를 들면 염화 칼륨, 인산 칼륨, 염화 칼슘, 염화 암모늄을 사용할 수 있고, 또한 이오타 카라지난에 대해서는 칼슘 이온을 포함하는 수용성 화합물, 예를 들면 염화 칼슘을 사용할 수 있다.

겔화제를 사용한 경우의 경질 캡슐의 제조 방법을 예시한다. 폴리비닐알코올 및/또는 폴리비닐알코올의 유도체의 존재하에서, 적어도 1종의 중합성 비닐 단량체를 중합 또는 공중합하여 수득한 중합체 또는 공중합체와, 겔화제 및 필요에따라 겔화 보조제를 용해한 수용액(젤) 중에 성형 핀을 침지하고, 이것을 꺼내어, 상기 중합체 또는 공중합체를 겔화하고 건조하는 통상의 경질 젤라틴 캡슐 성형 방법과 같은 방법에 의해 경질 캡슐을 얻을 수 있다.

한편, 본 발명의 경질 캡슐에는, 통상의 경질 젤라틴 캡슐 또는 셀룰로스 유도체 캡슐과 같이, 필요에 따라서 색소, 안료 등의 착색제, 불투명화제, 향료 등을 본 발명의 효과를 방해하지 않는 범위에서 적당히 첨가할 수 있다.

또한, 겔화제, 겔화 보조제, 그 밖의 첨가제의 배합량은 경질 캡슐을 제조할 수 있는 범위에서 적절히 선택된다.

본 발명의 경질 캡슐의 두께는, 경질 캡슐로서의 기능을 충족시키는 한 특히 제한되지 않지만, 바람직하게는 0.01 내지 5mm정도, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 1mm정도이다.

본 발명의 경질 캡슐의 특징은, 종래의 경질 캡슐에서는 수분 이행에 의한 깨짐 등을 일으키고, 난용성 약효 성분을 용해시키는 PEG400으로 대표되는 용제나, 크레오소트(creosote) 등과 같이 약효 성분이 종래의 경질 캡슐의 안정성에 나쁜 영향을 미치는 것이어도 충전 가능하다는 것이다. 충전 대상 용제로서는, 캡슐의 기능을 손상시키지 않는 한 특히 제한되지 않지만, 예를 들면, 저분자의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 그의 지방산 에스테르 유도체, 디에틸렌글리콜의 에테르 유도체, 다가 알코올 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 폴리글리세린 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 글리세린 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르,폴리옥시에틸렌소르비트 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 중쇄(medium-chain) 지방산이나 그의 염 및 이들을 포함하는 물질을 들 수 있다. 본 발명의 경질 캡슐에, 이들 이외의 유당이나 스타치류 등의, 통상의 경질 캡슐에 사용되는 첨가제를 충전하는 것에 대해서도 전혀 제한은 없다.

상술한 용제에 대해 증점제를 첨가함으로써, 충전 조작을 간편하게 하거나, 경질 캡슐로부터의 충전물의 누출을 방지하는 등의 제제학적인 연구를 도모할 수 있다. 증점제로서는, 경질 무수 규산, 식물유, 셀룰로스 유도체 등, 제제학의 교과서 등에 기재되어 있는 것이나, 일반적으로 사용되고 있는 것이면, 특히 한정되지 않는다.

본 발명의 경질 캡슐에 충전하는 약효 성분으로서는, 캡슐의 기능을 손상시키지 않는 것이면 사용 가능하며, 특히 제한되지 않는다. 예를 들면, 의약품류로서는, 비타민류, 해열제, 진통제, 소염제, 항궤양제, 강심제, 항응고제, 지혈제, 골 흡수 억제제, 혈관신생 억제제, 항우울제, 항종양제, 진해제/거담제, 근육 이완제, 항간질제, 항알레르기제, 부정맥 치료제, 혈관 확장제, 강압이뇨제, 당뇨병 치료제, 항결핵제, 호르몬제, 마약길항제, 항세균제, 항진균제, 항바이러스제 등을 들 수 있지만, 이들 약리 작용 그룹에 특히 한정되는 것은 아니고, 비교적 물에의 용해성이 나쁜 약효 성분을 포함하는 모든 것이 본 발명의 경질 캡슐에 대한 대상이 된다. 바람직한 것은, 난용해성의 활성 물질이다.

본 발명의 경질 캡슐은 경구 투여 제제 이외에, 흡입제, 직장 투여 제제로서도 사용할 수 있다. 또한, 의료용의 약물 이외에도, 동물 또는 식물용의 약품이나, 화장품, 식품 분야에서도 이용 가능하다. 또한, 정량 또는 합성용의 시약 등을 충전하여, 이들의 조작의 간편화를 도모할 목적으로도 사용할 수 있다.

이하, 실시예를 합성예, 제조예, 평가 시험 및 실험예로 나누어 나타내어, 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 하기의 실시예로 제한되는 것은 아니다. 또한, ％는 모두 중량％을 나타낸다.

합성예 1

PVA-SH(중합도 500, 가수분해도 88％, Kuraray Co., Ltd 제) 75중량부를 95℃의 이온 교환수 237중량부에 완전 용해시켰다. 이어서, 하기 표 1에 기재된 양의 메타크릴산과 메틸메타크릴레이트를 첨가하고, 질소 치환 후 t-부틸 하이드로퍼옥사이드를 3중량부를 첨가하고 반응시켜, 화합물 E-1001, E-1002, E-1003 및 E-1004을 제작했다. 각 성분의 15 내지 20％의 수용액을 조제하고, 캐스팅법으로 약 0.1 mm의 필름을 제작했다. 제작한 필름의 용해성(물 용해성, pH 1.2에서의 용해성, pH 6.8에서의 용해성, PEG400에 대한 용해성) 및 강도(절곡 각도(상대 습도 65％, 건조 상태))를 표 1에 나타낸다.

한편, 물 용해성 시험에서는, 평방 20mm 크기의 필름을 10ml의 물에 담그고, 부드럽게 흔들어 필름이 용해 또는 분산되는지를 확인했다. pH 1.2 용해성 시험에서는, 평방 20mm 크기의 필름을 염산과 탈이온수로 제조한 일본 약국방 제1액(pH 1.2) 10ml에 담그고, 부드럽게 흔들어 필름이 용해 또는 분산되는지 확인했다. pH 6.8 용해성 시험에서는, 평방 20mm 크기의 필름을 인산 2수소 칼륨, 수산화 나트륨 및 탈이온수로 제조한 일본 약국방 제2액(pH 6.8) 10ml에 담그고, 부드럽게 흔들어 필름이 용해 또는 분산되는지 확인했다. PEG 400 용해성 시험에서는, 평방 20mm 크기의 필름을 폴리에틸렌 글리콜(분자량 400) 10ml 중에 담그고, 60℃에서 1주일간 방치한 후, 필름이 용해되는지를 확인했다.

또한, 강도 시험에서는, 10mm ×20mm(막 두께 0.1mm) 크기의 필름을, 상대 습도 65％ 또는 건조 상태에서 24시간 이상 에이징한 후, 필름을 45°씩 천천히 절곡하여, 깨지는 각도를 45°단위로 측정했다.

절곡 각도¹⁾: 상대 습도 65％에 보존

절곡 각도²⁾: 건조 상태에 보존

PVA-SH : 말단에 티올기를 가지는 폴리비닐알코올,

MAA : 메타크릴산MMA : 메틸메타크릴레이트

합성예 2

PVA-SH(중합도 500 및 1500을 혼합, 양자의 가수분해도 88％, Kuraray Co., Ltd. 제) 75중량부를 95℃의 이온 교환수 237중량부에 완전 용해시켰다. 이어서, 하기 표 2에 기재된 양의 아크릴산과 메틸메타크릴레이트를 첨가하고, 질소 치환 후 t-부틸 하이드로퍼옥사이드를 3중량부 첨가하여 반응시켜, 화합물 E-2001, E-2002, E-2003, E-2004, E-2005, E-2006을 제작했다. 또한, 중합도 500의 PVA-SH와중합도 1500의 PVA-SH와의 혼합 비율은, 50:50(E-2001), 50:50(E-2002), 45:55(E-2003), 40:60(E-2004), 20:80(E-2005), 10:90(E-2006)이다. 각 성분의 15 내지 20％의 수용액을 조제하고, 캐스팅법으로 약 0.1 mm의 필름을 제작했다. 제작한 필름의 용해성 및 강도를 합성예 1과 같이 하여 측정하고, 표 2에 나타낸다.

절곡 각도¹⁾: 상대 습도 65％에 보존

절곡 각도²⁾: 건조 상태에 보존

PVA-SH : 말단에 티올기를 가지는 폴리비닐알코올,

AA : 아크릴산MMA : 메틸메타크릴레이트

합성예 3

PVA-SH(중합도 500 및 1500을 1:9의 비율로 혼합, 양자의 가수분해도 88％, Kuraray Co., Ltd. 제) 75중량부를 95℃의 이온 교환수 237중량부에 완전 용해시켰다. 이것에, 하기 표 3에 기재된 양의 메타크릴산과 메틸메타크릴레이트를 첨가하고, 질소 치환 후 t-부틸 하이드로퍼옥사이드를 3중량부 첨가하여 반응시켜, 화합물 E-3001, E-3002, E-3003을 제작했다. 각 성분의 15 내지 20％의 수용액을 조제하고, 캐스팅법으로 약 0.1mm의 필름을 제작했다. 제작한 필름의 용해성 및 강도를 합성예 1과 같이 측정하고, 표 3에 나타낸다.

절곡 각도¹⁾: 상대 습도 65％에 보존

절곡 각도²⁾: 건조 상태에 보존

PVA-SH : 말단에 티올기를 가지는 폴리비닐알코올,

MAA : 메타크릴산MMA : 메틸메타크릴레이트

합성예 4

PVA(중합도 500 및 1700, 양자의 가수분해도 88%, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 제) 75중량부를 이온 교환수 237중량부에 완전 용해시켰다. 이어서, 하기 표4에 기재된 양의 아크릴산과 메틸메타크릴레이트를 첨가하고, 질소 치환 후 t-부틸 하이드로퍼옥사이드를 3중량부 첨가하여 반응시켜, 화합물 E-4001, E-4002, E-4003, E-4004, E-4005, E-4006을 제작했다. 또한, 중합도 500의 PVA와 중합도 1700의 PVA의 혼합 비율은 50:50(E-4001), 50:50(E-4002), 45:55(E-4003), 40:60(E-4004), 20:80(E-4005), 10:90(E-4006)이다. 각 성분의 15 내지 20%의 수용액을 조제하고, 캐스팅법으로 약 0.1mm의 필름을 제작했다. 제작한 필름의 용해성 및 강도를 합성예 1과 같이 해서 측정하고, 표 4에 나타낸다.

절곡 각도¹⁾: 상대 습도 65%에 보존

절곡 각도²⁾: 건조 상태에 보존

PVA : 폴리비닐알코올

AA : 아크릴산MMA : 메틸메타크릴레이트

제조예

합성예 1, 2, 3 및 4에서 제작한 폴리머를 비휘발 성분으로 하여 약 20 내지 23％의 농도로 조정한 수용액 200g에 대해, 카라지난 0.40g과 염화칼륨 0.30g을 첨가하고, 이것을 약 60℃로 보온하고, 실온의 스테인레스 핀을 투입하고, 꺼내어, 막 두께가 약 0.1 내지 0.2mm의 경질 캡슐을 제조했다.

평가 시험 1: 경질 캡슐의 연화도 시험

빈 경질 캡슐을 옆에 두고, 지름 3.5 mm의 플런저(plunger)로 5 mm/min의 일정 속도로 캡슐을 눌렀을 때에, 캡슐의 지름이 반이 될 때까지의 최대 강도를 측정했다.

평가 시험 2: 경질 캡슐의 외관 시험

각종 첨가제를 충전한 경질 캡슐을, 60℃에서 밀폐하여 5일간 또는 실온에서 7일간 보존한 후, 캡슐의 형상을 육안으로 확인했다.

평가 시험 3: 경질 캡슐의 용해 시험

빈 경질 캡슐을 캡(cap)과 보디(body) 부분으로 분리하고, 경질 캡슐 1개를37 ±2℃의 물 50 mL에 첨가하고, 때때로 교반하여, 완전히 용해되는 시간을 측정했다.

평가 시험 4: 경질 캡슐의 붕괴 시험

제 13 개정 일본 약국방의 붕괴 시험법에 따라, 경질 캡슐의 붕괴 시간을 측정했다. 약 1000 mL의 물, 일본 약국방 제1액(pH 1.2) 및 제2액(pH 6.8)에 대해, 캡과 보디 부분을 결합한 캡슐을 붕괴 시험기에 통상적인 방법에 따라서 세팅하고, 디스크를 올려, 붕괴에 필요한 시간을 측정했다.

평가 시험 5: 경질 캡슐의 내충격 강도 시험

도1에 나타낸 경질 캡슐의 내충격 시험 장치를 이용하여, 빈 경질 캡슐의 강도를 측정했다. 즉, 빈캡슐 위 10cm에서 50g의 추를 수직으로 낙하시켰을 때의 경질 캡슐의 파손을 조사했다.

평가 시험 6: 경질 캡슐의 내압 강도 시험

도2에 나타낸 경질 캡슐의 내압 시험 장치를 이용하여, 경질 캡슐의 강도를 측정했다. 즉, 경질 캡슐을 5kg의 힘으로 눌렀을 때의 경질 캡슐의 파손을 조사했다.

실험예 1

합성예 1, 2, 3 및 4의 폴리머를 원료로 하여 제조예의 방법으로 제작한 경질 캡슐(충전물 없음)을 25℃, 상대 습도 75％에서 1일간 보존했을 때의, 캡슐의 강도를 평가 시험 1의 방법으로 측정했다. 측정 결과를 표 5에 나타낸다.

실험예 2

합성예 1, 2 및 4의 폴리머를 원료로 하여 제조예의 방법으로 제작한 경질 캡슐 및 시판의 젤라틴 캡슐(시판명 젤라틴 캡슐: Shionogi Qualicaps Co., Ltd. 제)과 히드록시프로필메틸셀룰로오스 캡슐(시판명 셀캡: Shionogi Qualicaps Co., Ltd. 제) (이하 HPMC 캡슐이라고 함)의 용해성을 평가 시험 3의 방법으로 측정했다. 측정 결과를 표 6에 나타낸다.

실험예 3

합성예 1, 2, 3 및 4의 폴리머를 원료로 하여 제조예의 방법으로 제작한 경질 캡슐, 시판의 젤라틴 캡슐 및 HPMC 캡슐을 각각 5캡슐씩 준비하고, 실온에서 상대 습도 57％의 조건 하에 3일간 보존했을 때의 강도를 평가 시험 5의 방법으로 측정했다. 측정 결과를 표 7에 나타낸다.

경질 캡슐의 보존 시의 강도

캡슐	수분값（％）	깨짐
젤라틴	14.2	0 / 5
HPMC	6.4	0 / 5
E-1001	6.8	0 / 5
E-1002	7.2	0 / 5
E-1003	6.9	0 / 5
E-1004	6.7	0 / 5
E-2001	7.1	0 / 5
E-2002	6.7	0 / 5
E-2003	6.7	0 / 5
E-2004	6.7	0 / 5
E-2005	6.9	0 / 5
E-2006	6.8	0 / 5
E-3001	6.7	0 / 5
E-4001	6.6	0 / 5
E-4002	6.8	0 / 5
E-4003	6.3	0 / 5
E-4004	7.1	0 / 5
E-4005	6.5	0 / 5
E-4006	6.5	0 / 5

실험예 4

합성예 2, 3 및 4의 폴리머를 원료로 하여 제조예의 방법으로 제작한 경질 캡슐, 시판의 젤라틴 캡슐 및 HPMC 캡슐에 PEG400 또는 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르(시판명 Tween80)을 0.5 mL 충전하고, 60℃에서 밀폐하여 5일간 보존했을 때의 외관과 내압 강도를 평가 시험 2와 6의 방법으로 측정했다. 측정 결과를 표 8에 나타낸다.

용매를 충전한 경질 캡슐의 가혹 시험 시의 외관 및 내압 강도

캡슐	PEG 400	Tween 80
캡슐	외관	깨짐	외관	깨짐
젤라틴	변화 없음	2 / 2	다소 변형	0 / 2
HPMC	변형	0 / 2	다소 변형	0 / 2
E-2001	변화 없음	0 / 2	변화 없음	0 / 2
E-2002	변화 없음	0 / 2	변화 없음	0 / 2
E-2003	변화 없음	0 / 2	변화 없음	0 / 2
E-2004	변화 없음	0 / 2	변화 없음	0 / 2
E-2006	변화 없음	0 / 2	변화 없음	0 / 2
E-3001	변화 없음	0 / 2	변화 없음	0 / 2
E-4001	변화 없음	0 / 2	변화 없음	0 / 2
E-4002	변화 없음	0 / 2	변화 없음	0 / 2
E-4003	변화 없음	0 / 2	변화 없음	0 / 2
E-4004	변화 없음	0 / 2	변화 없음	0 / 2
E-4005	변화 없음	0 / 2	변화 없음	0 / 2
E-4006	변화 없음	0 / 2	변화 없음	0 / 2

실험예 5

합성예 2의 폴리머(E-2006) 및 합성예 4의 폴리머(E-4006)를 원료로 하여 제조예의 방법으로 제작한 경질 캡슐에 PEG400 또는 PEG의 글리세릴 지방산 에스테르(시판명 Labrasol) 또는 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르(시판명 Tween80)를 0.5mL 충전하고, 그 붕괴 시간을 평가 시험 4의 방법으로 측정했다. 측정 결과를 표 9에 나타낸다.

경질 캡슐의 붕괴 시간(분; 물, 37℃）

충전물	E-2006	E-4006
충전물	물	제1액	제2액	물	제1액	제2액
PEG400	4.6	5.8	5.2	4.2	6.2	6.0
Labrasol	5.1	4.3	4.5	5.8	5.0	4.0
Tween80	6.5	12.2	14.3	5.2	10.2	8.6

실험예 6

합성예 2의 폴리머(E-2006) 및 합성예 4의 폴리머(E-4006)를 원료로 하여 제조예의 방법으로 제작한 경질 캡슐, 시판의 젤라틴 캡슐 및 HPMC 캡슐에 PEG400, PEG의 글리세릴 지방산 에스테르(시판명 Labrasol), 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르(시판명 Tween80), 카프린산, 디에틸렌글리콜 유도체(시판명 Transcutol P) 또는 프로필렌 글리콜을 0.5 mL 충전하고, 실온에서 1주간 보존한 후, 경질 캡슐의 외관과 내압 강도를 평가 시험 2와 6의 방법으로 측정했다. 측정 결과를 표 10에 나타낸다.

용매를 충전하여 실온 보존(1주간)했을 때의 외관 및 내압 강도

충전물	E-2006	E-4006	HPMC	젤라틴
충전물	외관	깨짐	외관	깨짐	외관	깨짐	외관	깨짐
PEG400	변화 없음	0/2	변화 없음	0/2	다소 변형	0/2	변화 없음	2/2
Labrasol	변화 없음	0/2	변화 없음	0/2	다소 변형	0/2	다소 변형	0/2
Tween80	변화 없음	0/2	변화 없음	0/2	다소 변형	0/2	변화 없음	1/2
카프린산	변화 없음	0/2	변화 없음	0/2	다소 변형	0/2	변화 없음	1/2
Transcutol P	변화 없음	0/2	변화 없음	0/2	변형	2/2	변화 없음	2/2
프로필렌글리콜	변화 없음	0/2	변화 없음	0/2	변형	2/2	변형	2/2

실험예 7

PEG400의 960중량부에 대해, 백납(white beeswax)을 40중량부 첨가하고, 70℃에서 교반 혼합했다. 이것을 합성예 2의 폴리머(E-2006) 및 합성예 4의 폴리머(E-4006)를 원료로 하여 제조예의 방법으로 제작한 경질 캡슐 및 시판의 젤라틴 캡슐과 HPMC 캡슐에 0.5 mL 충전하고, 실온에서 1주간 보존한 후, 경질 캡슐의 외관과 내압 강도를 평가 시험 2와 6의 방법으로 측정했다. 측정 결과를 표 11에 나타낸다.

실험예 8

PEG400의 974중량부에 대해, 경질 무수 규산을 26중량부 첨가하고, 8000 rpm으로 교반 혼합했다. 이것을 합성예 2의 폴리머(E-2006) 및 합성예 4의 폴리머(E-4006)를 원료로 하여 제조예의 방법으로 제작한 경질 캡슐 및 시판의 젤라틴 캡슐과 HPMC 캡슐에 0.5 mL 충전하고, 실온에서 1주간 보존한 후, 경질 캡슐의 외관과 내압 강도를 평가 시험 2와 6의 방법으로 측정했다. 측정 결과를 표 11에 나타낸다.

고점성의 충전물을 충전하여 실온 보존(1주간)했을 때의 외관 및 내압강도

충전물	E-2006	E-4006	HPMC	젤라틴
충전물	외관	깨짐	외관	깨짐	외관	깨짐	외관	깨짐
PEG400/백납	변화 없음	0/2	변화 없음	0/2	변형	0/2	변화 없음	2/2
PEG400/경질 무수 규산	변화 없음	0/2	변화 없음	0/2	변형	0/2	변화 없음	2/2

[경질 캡슐 원료로서의 평가]

표 1, 2, 3 및 4에 나타낸 바와 같이, E-1001 내지 E-4006 중 어느 폴리머도 물, 산성 및 중성의 수용액에 용해되지만, PEG400에는 용해되지 않았다. 또한, 모든 필름은 절곡해도 깨지기 어렵고, 따라서 경질 캡슐 원료로서 적합했다.

[본 발명의 경질 캡슐의 연화도]

표 5에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 경질 캡슐은 고습도 하에서도 강도가 높고, 연화는 관찰되지 않았다.

[본 발명의 경질 캡슐의 용해성 및 붕괴성]

표 6에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 캡슐의 물에 대한 용해 시간은 모두 12분 이내이고, 즉, 용해성이 양호하다. 또한, 표 9에 나타낸 바와 같이, PEG400이나 Labrasol 또는 Tween80을 충전한 경우에도 본 발명의 경질 캡슐은 물, 제1액 및 제2액에 대해, 신속하게 붕괴되었다.

[본 발명의 경질 캡슐의 내충격 강도]

표 7에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 캡슐의 내충격 강도는 시판되는 젤라틴 캡슐이나 HPMC 캡슐과 동등하며, 따라서 경질 캡슐로서 충분히 사용 가능하다고 판단된다.

[본 발명의 경질 캡슐에의 용제의 충전]

표 8에 나타낸 바와 같이, PEG400 또는 Tween80을 충전한 경질 캡슐을 60℃의 가혹 조건에서 보존한 경우에, 시판의 젤라틴 캡슐 및 HPMC 캡슐이 변형이나 깨짐을 나타내는데 반해, 본 발명의 캡슐은 변형도 깨짐도 나타내지 않았다. 또한, 표 10 및 11에 나타낸 바와 같이, 어느 충전물을 충전한 상태에도 본 발명의 경질캡슐은 변형이 없고, 깨짐도 발생되지 않았다.

본 발명의 경질 캡슐에 따르면, 종래의 경질 캡슐에서는 안정성의 점에서 캡슐 제제화가 곤란했던 비교적 저분자의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 그의 유도체, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 탄소수 6 내지 12의 지방산 또는 그의 염, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 디에틸렌글리콜의 유도체 등을 충전한 경질 캡슐의 제제화가 가능해진다.

즉, 본 발명의 경질 캡슐은, 종래의 경질 캡슐에서는 외관 변화나 강도 등의 점에서 적합하지 않다고 생각되었던 많은 충전물의 충전을 가능하게 하는 것이며, 약물의 유효 이용율의 향상, 제제의 단순화, 제제의 조기 개발에 공헌하는 것이다.

Claims

폴리비닐알코올 및/또는 폴리비닐알코올의 유도체의 존재하에서, 적어도 1종의 중합성 비닐 단량체를 중합 또는 공중합하여 수득한 중합체 또는 공중합체를 원료로 하는 경질 캡슐.
폴리비닐알코올의 존재하에서, 적어도 1종의 중합성 비닐 단량체를 중합 또는 공중합하여 수득한 중합체 또는 공중합체를 주원료로 하는 경질 캡슐.
제1항에 있어서,

폴리비닐알코올의 유도체가, 말단에 티올기를 가지고 있는 폴리비닐알코올인

경질 캡슐.
제1항 또는 제2항에 있어서,

중합성 비닐 단량체가,

(1) 아크릴산, 메타크릴산, 푸말산, 말레인산, 이타콘산

(2) (1)의 화합물의 나트륨염, 칼륨염, 암모늄염 또는 알킬아민염, 및

(3) 메틸메타크릴레이트, 메틸아크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 에틸아크릴레이트, 부틸메타크릴레이트, 부틸아크릴레이트, 이소부틸메타크릴레이트, 이소부틸아크릴레이트, 시클로헥실메타크릴레이트, 시클로헥실아크릴레이트, 2-에틸헥실메타크릴레이트, 2-에틸헥실아크릴레이트, 아크릴로니트릴, 아크릴아미드, 디메틸아크릴아미드, 스티렌, 초산 비닐, 히드록시에틸메타크릴레이트, 히드록시에틸아크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜과 메타크릴산의 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜과 아크릴산의 에스테르, 폴리프로필렌글리콜과 메타크릴산의 에스테르, 폴리프로필렌글리콜과 아크릴산의 에스테르, N-비닐피롤리돈, 아크릴로일 모르포린

으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 1종인

경질 캡슐.
제1항 또는 제2항에 있어서,

중합성 비닐 단량체가, 하기 화학식 1

(화학식 1)

H₂C=C(R₁)-COOR₂

[식중, R₁은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, R₂은 수소 원자 또는 1-4개의 탄소 원자를 가지는 알킬기를 나타낸다]

로 표시되는 화합물인

경질 캡슐.
제1항 또는 제2항에 있어서,

중합성 비닐 단량체가, 아크릴산 또는 메타크릴산과 메틸메타크릴레이트이며, 아크릴산 또는 메타크릴산이 중합성 비닐 단량체 합계량의 5 내지 10중량％, 메틸메타크릴레이트가 중합성 비닐 단량체 합계량의 50 내지 95중량％인

경질 캡슐.
제1항 또는 제2항에 있어서,

폴리비닐알코올 및/또는 폴리비닐알코올의 유도체가 20 내지 95중량％, 중합성 비닐 단량체가 5 내지 80중량％인

경질 캡슐.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,

겔화제를 부가적으로 포함하는

경질 캡슐.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,

캡슐 내에, 중합도가 2000 이하인 폴리에틸렌 글리콜 또는 그의 유도체를 충전한

경질 캡슐.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,

캡슐 내에, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르를 충전한

경질 캡슐.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,

캡슐 내에, 탄소수 6 내지 12의 지방산 또는 그의 염을 충전한

경질 캡슐.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,

캡슐 내에, 폴리옥시에틸렌 피마자유를 충전한

경질 캡슐.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,

캡슐 내에, 디에틸렌글리콜의 에테르 유도체를 충전한

경질 캡슐.
제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,

캡슐 내에, 부가적으로 증점제를 첨가하여 이루어진

경질 캡슐.