CN1209091C - 硬胶囊 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种主要由通过在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下聚合或共聚至少一种可聚合的乙烯基单体得到的聚合物或共聚物制成的硬胶囊。与常规的硬胶囊不同，该硬胶囊可以填充用于溶解难溶性药效成分的溶剂(例如聚乙二醇)。

Description

硬胶囊
技术领域
本发明涉及主要由聚合物或共聚物制成的硬胶囊，所述的聚合物或共聚物通过在聚乙烯醇和/或衍生物的存在下聚合或共聚至少一种可聚合的乙烯基单体获得的。
背景技术
医药品的许多活性物质(即，药效成分)在水中的溶解性差；由于这样的物质，从消化道的吸收能力低，因此，利用率、药效表现等容易降低或波动。在临床前试验中，当探索在动物等中的药效或生物药剂学参数时，通常是通过将药效成分溶于某种溶剂中而使其更容易地吸收；对于难溶性药效成分，使用较低分子量的聚乙二醇或其衍生物、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、含6-12个碳原子的脂肪酸或其盐、聚氧乙烯蓖麻油、二甘醇的衍生物等。但是，这些溶剂一般是液体，因此难以制成片剂，另外最终投放市场的剂型要单独开发。如果这些溶剂可以直接制成药物制剂，则制备药物制剂所需的时间可大大减少；对此最期望的剂型是胶囊剂。但是，仍然存在缺点，因为如果在常规明胶硬胶囊中填充聚合度为400的聚乙二醇(PEG400)，则胶囊皮中的水份会迁移到溶剂中，胶囊可能会破裂(PharmaceuticalTechnology Europe，October，84，86，88-90，1998)。另外，使用常规的纤维素衍生物胶囊时，上述的溶剂起增塑剂的作用，溶剂透过胶囊皮，因此在胶囊表面产生所谓的“出汗”现象。
发明的的公开
为达到上述目标，本发明进行了精心研究，结果发现，一种主要由通过在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下聚合或共聚至少一种可聚合的乙烯基单体而获得的聚合物或共聚物制成的硬胶囊即使当用溶解难溶性药效成分的溶剂填充时也具有优良的稳定性，另外在硬胶囊应具有的一般特性如水溶性方面也很优越。
即，在本发明中发现，通过使用PVA作为基础聚合物可制成硬胶囊，即使填充PEG400等时也能保持胶囊的强度，另外通过使用丙烯酸或甲基丙烯酸及其衍生物的聚合物等，即使处于实际范围中的高湿度条件下胶囊也不易软化，并且即使在低湿度条件下也不易破裂。
本发明提供下面的硬胶囊。
第1项一种硬胶囊，主要由通过在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下聚合或共聚至少一种可聚合的乙烯基单体而获得的聚合物或共聚物制成。
第2项一种硬胶囊，主要由通过在聚乙烯醇的存在下聚合或共聚至少一种可聚合的乙烯基单体而获得的混合物或共聚物制成。
第3项第1项所述的硬胶囊，其中聚乙烯醇衍生物为末端具有硫醇基的聚乙烯醇。
第4项第1项或第2项所述的硬胶囊，其中可聚合的乙烯基单体为选自下列物质的至少一种：
(1)丙烯酸、甲基丙烯酸、富马酸、马来酸和衣康酸；
(2)(1)中化合物的钠盐、钾盐、铵盐和烷基胺盐；和
(3)甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸环己酯、丙烯酸环己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯腈、丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、苯乙烯、乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸羟基乙酯、丙烯酸羟基乙酯、聚乙二醇与甲基丙烯酸形成的酯、聚乙二醇与丙烯酸形成的酯、聚丙二醇与甲基丙烯酸形成的酯、聚丙二醇与丙烯酸形成的酯、N-乙烯基吡咯烷酮和丙烯酰基吗啉。
第5项第1项或第2项所述的硬胶囊，其中可聚合的乙烯基单体是由通式[1]表示的化合物
H2C＝C(R1)-COOR2    [1]
[式中，R1表示氢原子或甲基，R2表示氢原子或含1-4个碳原子的烷基]。
第6项第1项或第2项所述的硬胶囊，其中可聚合的乙烯基单体是丙烯酸或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯，并且丙烯酸或甲基丙烯酸占可聚合的乙烯基单体总量的5-10重量％，甲基丙烯酸甲酯占可聚合的乙烯基单体总量的50-95重量％。
第7项第1项或第2项所述的硬胶囊，其中聚乙烯醇和/或其衍生物为20-95重量％，可聚合的乙烯基单体为5-80重量％。
第8项第1-7项的任一项所述的硬胶囊，其进一步含有凝胶化剂。
第9项第1-8项的任一项所述的硬胶囊，其中胶囊的内部填充了聚合度为2000或2000以下的聚乙二醇或其衍生物。
第10项第1-8项的任一项所述的硬胶囊，其中胶囊的内部填充了聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯。
第11项第1-8项的任一项所述的硬胶囊，其中胶囊的内部填充了含6-12个碳原子的脂肪酸或其盐。
第12项第1-8项的任一项所述的硬胶囊，其中胶囊的内部填充了聚氧乙烯蓖麻油。
第13项第1-8项的任一项所述的硬胶囊，其中胶囊的内部填充了二甘醇的醚衍生物。
第14项第9-13项的任一项所述的硬胶囊，其中胶囊的内部进一步添加了增稠剂。
下面对本发明进行更详细的说明。
关于本发明中使用的聚乙烯醇及其衍生物，除完全水解物外，中度水解物或部分水解物、各种改性的PVA如胺改性的PVA、乙烯改性的PVA和末端硫醇改性的PVA也可以使用。
PVA是大分子化合物，已知有各种聚合度的PVA，但是对平均聚合度没有特别的限制，优选按照用途选择浓度和粘度方面最好的。即，如下所述，有多种制造硬胶囊的方法，并且最佳粘度随方法而不同，因此可以适宜选择可用的PVA分子量。
可用于本发明中的可聚合的乙烯基单体包括，例如：
选自以下物质的至少一种：
(1)丙烯酸、甲基丙烯酸、富马酸、马来酸和衣康酸；
(2)(1)中化合物的钠盐、钾盐、铵盐和烷基胺盐；和
(3)甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸环己酯、丙烯酸环己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯腈、丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、苯乙烯、乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸羟基乙酯、丙烯酸羟基乙酯、聚乙二醇与甲基丙烯酸形成的酯、聚乙二醇与丙烯酸形成的酯、聚丙二醇与甲基丙烯酸形成的酯、聚丙二醇与丙烯酸形成的酯、N-乙烯基吡咯烷酮和丙烯酰基吗啉；
及由通式[1]表示的化合物：
H2C＝C(R1)-COOR2    [1]
[式中，R1表示氢原子或甲基，R2表示氢原子或含1-4个碳原子的烷基]。
优选使用(1)和(2)的至少一种以及(3)的至少一种。更优选使用丙烯酸或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯。
对于PVA和/或其衍生物及可聚合的乙烯基单体的用量没有特别的限制，但优选PVA和/或其衍生物的用量为20-95重量％，可聚合的乙烯基单体的用量为5-80重量％。更优选PVA和/或其衍生物的用量为50-90重量％，可聚合的乙烯基单体的用量为10-50重量％。
如果PVA和/或其衍生物的用量低于20重量％，则存在胶囊在水中溶解或分散的能力比使用20重量％或更多时的情况有些下降的风险。另一方面，如果用量超过95重量％，与使用95重量％或更低的情况相比，存在胶囊受到更高湿度影响并因此在高湿度下强度有些下降且发生软化的风险。
另外，(1)和(2)的至少一种以及(3)的至少一种用作可聚合的乙烯基单体时，相对于可聚合的乙烯基单体的总量，(1)和(2)的至少一种的用量为5-50重量％，优选10-40重量％，(3)的至少一种的用量为50-95重量％，优选60-90重量％。
可使用公知的方法作为聚合或共聚方法；例如，将PVA和/或其衍生物加到水中，并加热溶解，然后加入至少一种可聚合的乙烯基单体和聚合引发剂使发生聚合或共聚，由此可得到树脂。
按照需要使用聚合引发剂，并且可使用常用的聚合引发剂。例如，可使用偶氮化合物如2，2-偶氮双(2-脒基丙烷)盐酸盐或AIBN(偶氮异丁腈)、过硫酸盐如过硫酸钾、过硫酸钠或过硫酸铵、有机过氧化物如叔丁基过氧化氢过氧化氢、氧化还原引发剂如过氧化氢-酒石酸或过氧化氢-酒石酸钠等。
制造本发明的硬胶囊的方法包括注塑法和浸渍法(dippingmethod)，但只要该方法可以模制硬胶囊则对其没有特别的限制。浸渍法是利用由温差引起硬胶囊基材凝胶化来制造胶囊的方法；当基材不能凝胶化时，加入所谓的凝胶化剂。例如，在日本专利2552937中有关于制造以水溶性纤维素衍生物作为基材的硬胶囊时使用的凝胶化剂的建议。可按照与胶囊基材的相容性适宜地选择凝胶化剂，具体例子有κ-角叉菜胶、ι-角叉菜胶、λ-角叉菜胶、罗望子多糖、果胶质、热凝多糖(curdlan)、明胶、丹麦琼脂(furcellaran)、琼脂、黄原胶、刺槐豆胶、jielan胶等。
另外，按照需要可以使用凝胶化助剂。对于κ-角叉菜胶，可以使用含有钾离子、铵离子和钙离子的一种或两种或多种的水溶性化合物，如氯化钾、磷酸钾、氯化钙或氯化铵作为凝胶化助剂；对于ι-角叉菜胶，可以使用含有钙离子的水溶性化合物，如氯化钙作为凝胶化助剂。
以下将给出使用凝胶化剂时制造硬胶囊的方法的例子。可通过与标准硬明胶胶囊成型方法类似的方法获得硬胶囊，即将成型用销钉(molding pin)浸入溶解有聚合物或共聚物和凝胶化剂、及凝胶化助剂(如果需要)的水溶液(凝胶)中，然后拔出成型用销钉，凝胶化上述的聚合物或共聚物并干燥，所述的聚合物或共聚物通过是在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下聚合或共聚至少一种可聚合的乙烯基单体而得到的。
注意的是，制造标准硬明胶胶囊或纤维素衍生物胶囊时，按需要可以在本发明的硬胶囊中适当加入着色剂如染料和颜料、遮光剂、香料等，加入量应在不妨碍本发明的效果的范围内。
凝胶化剂、凝胶化助剂和其他添加剂的用量从可以制造硬胶囊的范围内适宜选择。
对本发明的硬胶囊的厚度没有特别的限制，但前提是硬胶囊的功能充分发挥；厚度优选约0.01-5mm，更优选0.05-1mm。
本发明的硬胶囊的特征之一是其中甚至可填充诸如PEG400这样的用于溶解难溶性药效成分但由于水份迁移会引起常规的硬胶囊破裂的溶剂，或在药效成分对硬胶囊的稳定性有不利影响时填充杂酚油这样的物质。对填充的溶剂没有特别的限制，但前提是不损害胶囊的功能；例子包括低分子量聚乙二醇(PEG)及其脂肪酸酯衍生物、二甘醇的醚衍生物、多元醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、中链脂肪酸及其盐，以及含有上述物质的物质。对于本发明的硬胶囊，除上述外，对于填充常用的其他添加剂如乳糖和淀粉无论如何没有特别的限制。
通过对上述的溶剂添加增稠剂，可以实现使填充操作简易化或防止填充物从硬胶囊中漏出的制药学设计。对增稠剂没有特别的限制，只要其为制药学教科书等中记载的增稠剂或常用的增稠剂即可，例如轻质无水硅酸、植物油或纤维素衍生物。
对填充到本发明的硬胶囊中的药效成分没有特别的限制，但前提是其不损害硬胶囊的功能。例如，医药品的实例包括维生素、退热药、镇痛剂、消炎剂、抗溃疡剂、强心剂、抗凝剂、止血药、骨吸收抑制剂、血管形成抑制剂、抗抑郁剂、抗肿瘤剂、镇咳药/祛痰药、肌肉松弛剂、抗癫痫药、抗过敏药、心律不齐治疗剂、血管舒张剂、降压药/利尿剂、糖尿病治疗剂、抗结核剂、激素、抗麻醉药、抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂等；但是，对这些药理作用组没有特别的限制，而是含有在水中的溶解度较低的药效成分的任何事物都可以是本发明的硬胶囊的对象。优选药效成分为难溶性的活性物质。
除经口给药的药物制剂外，本发明的硬胶囊也可以用作吸入剂或直肠给药的药物制剂。另外，除医疗用的药物以外，本发明的硬胶囊也可以用于动物或植物用的药品/化学品、化妆品和食品领域。再者，本发明的硬胶囊也可以填充定量或合成用的试剂，并且用于操作简便化的目的。
附图的简要说明
图1是表示硬胶囊的硬度试验装置的示意图。
图2是表示硬胶囊的耐压强度试验装置的示意图。
实施本发明的最佳方式
以下列出分为合成例、制造例、评价试验和实验例的实施例，具体地说明本发明；但是，本发明不限于这些实施例。另外，“％”全部指重量％。
合成例1
将PVA-SH(聚合度500，水解度88％，Kuraray Co.，Ltd.制)75重量份完全溶解在237份95℃的离子交换水中。继而，添加下表1所示量的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯，用氮气置换后加入3重量份叔丁基过氧化氢进行反应，由此制备了化合物E-1001、E-1002、E-1003和E-1004。调制各成分的15-20％水溶液，使用铸造法制作约0.1mm的膜。制作的膜的溶解性(水溶性、pH1.2时的溶解性、pH6.8时的溶解性、在PEG400中的溶解性)及强度(弯曲角(RH65％，干燥状态))如表1所示。
在水溶性试验中，将20mm见方尺寸的膜浸入10ml水中，进行轻柔的振动，确定膜有没有溶解或分散。在pH1.2的溶解性试验中，将20mm见方尺寸的膜浸入10ml由盐酸与去离子水调制的日本药典第一液(pH1.2)中，进行轻柔的振动，确定膜有没有溶解或分散。在pH6.8溶解性试验中，将20mm见方尺寸的膜浸入10ml由磷酸二氢钾、氢氧化钠和去离子水调制的日本药典第二液(pH6.8)中，进行轻柔的振动，确定膜有没有溶解或分散。在PEG400溶解性试验中，将20mm见方尺寸的膜浸入10ml聚乙二醇(分子量400)中并在60℃下放置一周，然后确定膜有没有溶解。
另外，在强度试验中，将10mm×20mm尺寸的膜(厚度0.1mm)在相对湿度65％或干燥状态下老化至少24小时，然后每一次缓慢地将膜弯曲45°，测定以45°为单位的膜折断的角度。
表1：合成例1的聚合物的组成比及膜的特性值
    E-1001     E-1002     E-1003     E-1004
  组成PVA-SHMAAMMA 75520 80614 80416 802180
  膜的溶解性水溶性pH1.2的溶解性pH6.8的溶解性PEG400 YesYesYesNo YesYesYesNo YesYesYesNo YesYesYesNo
  膜的强度弯曲角度1) 180° 180° 180° 180°
  弯曲角度2)     90°     135°     135°     135°
弯曲角度1)：在相对湿度65％下保存
弯曲角度2)：在干燥状态下保存
PVA-SH：具有末端硫醇基的聚乙烯醇，
MAA：甲基丙烯酸，MMA：甲基丙烯酸甲酯
Yes：溶解，No：不溶
合成例2
将PVA-SH(聚合度500和1500的混合，水解度均为88％，KurarayCo.，Ltd.制)75重量份完全溶解在237份95℃的离子交换水中。继而，添加下表2所示量的丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯，用氮气置换后加入3重量份叔丁基过氧化氢进行反应，由此制备了化合物E-2001、E-2002、E-2003、E-2004、E-2005和E-2006。聚合度为500的PVA-SH与聚合度为1500的PVA-SH的混合比例为：50∶50(E-2001)、50∶50(E-2002)、45∶55(E-2003)、40∶60(E-2004)、20∶80(E-2005)和10∶90(E-2006)。调制各成分的15-20％水溶液，使用铸造法制作约0.1mm的膜。与合成例1一样对制作的膜的溶解性和强度进行了测定，结果如表2所示。
表2：合成例2的聚合物组成比及膜的特性值
  E-2001   E-2002   E-2003   E-2004   E-2005   E-2006
  组成PVA-SHAAMMA 757.517.5 75520 757.517.5 757.517.5 757.517.5 757.517.5
  膜的溶解性水溶性pH1.2的溶解性pH6.8的溶解性PEG400 YesYesYesNo YesYesYesNo YesYesYesNo YesYesYesNo YesYesYesNo YesYesYesNo
  膜的强度弯曲角度1)弯曲角度2) 180°180° 180°180° 180°180° 180°180° 180°180° 180°180°
弯曲角度1)：在相对湿度65％下保存
弯曲角度2)：在干燥状态下保存
PVA-SH：具有末端硫醇基的聚乙烯醇，
AA：丙烯酸，MMA：甲基丙烯酸甲酯
Yes：溶解，No：不溶
合成例3
将PVA-SH(聚合度500和1500的以1∶9混合，水解度均为88％，Kuraray Co.，Ltd.制)75重量份完全溶解在237份95℃的离子交换水中。继而，添加下表3所示量的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯，用氮气置换后加入3重量份叔丁基过氧化氢进行反应，由此制备了化合物E-3001、E-3002、E-3003。调制各成分的15-20％水溶液，使用铸造法制作约0.1mm的膜。与合成例1一样对制作的膜的溶解性和强度进行了测定，结果如表3所示。
表3：合成例3的聚合物组成比及膜的特性值
    E-3001     E-3002     E-3003
  组成PVA-SHMAAMMA 757.517.5 751015 75520
  膜的溶解性水溶性PH1.2的溶解性PH6.8的溶解性PEG400 YesYesYesNo YesYesYesNo YesYesYesNo
  膜的强度弯曲角度1)弯曲角度2) 180°90° 180°90° 180°90°
弯曲角度1)：在相对湿度65％下保存
弯曲角度2)：在干燥状态下保存
PVA-SH：具有末端硫醇基的聚乙烯醇，
MAA：甲基丙烯酸，MMA：甲基丙烯酸甲酯
Yes：溶解，No：不溶
合成例4
将PVA(聚合度500和1700的，水解度均为88％，Nippon SyntheticChemical Industry Co.，Ltd.制)75重量份完全溶解在237份离子交换水中。继而，添加下表4所示量的丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯，用氮气置换后加入3重量份叔丁基过氧化氢进行反应，由此制备了化合物E-4001、E-4002、E-4003、E-4004、E-4005和E-4006。聚合度为500的PVA与聚合度为1700的PVA的混合比例为：50∶50(E-4001)、50∶50(E-4002)、45∶55(E-4003)、40∶60(E-4004)、20∶80(E-4005)和10∶90(E-4006)。调制各成分的15-20％水溶液，使用铸造法制作约0.1mm的膜。与合成例1一样对制作的膜的溶解性和强度进行了测定，结果如表4所示。
表4
 E-4001  E-4002  E-4003  E-4004  E-4005  E-4006
组成PVA                                75             75              75             75             75             75AA                                 7.5            5               7.5            7.5            7.5            7.5MMA                                17.5           20              17.5           17.5           17.5           17.5
膜的溶解性水溶性                             Yes            Yes             Yes            Yes            Yes            YespH1.2的溶解性                      Yes            Yes             Yes            Yes            Yes            YespH6.8的溶解性                      Yes            Yes             Yes            Yes            Yes            YesPEG400溶解性                       No             No              No             No             No             No
膜的强度弯曲角度1)                        180°                      180°                         180°                      180°                       180°                      180°弯曲角度2)                        180°                      180°                         180°                      180°                       180°                      180°
弯曲角度1)：在相对湿度65％下保存
弯曲角度2)：在干燥状态下保存
PVA：聚乙烯醇，
AA：丙烯酸，MMA：甲基丙烯酸甲酯
Yes：溶解，No：不溶
制造例
将0.40克角叉菜胶和0.30克氯化钾添加到用合成例1、2、3和4制备的聚合物调制成的不挥发物浓度为约20-23％的200克水溶液中，将其保温约60℃，并将室温的不锈钢销钉放入，然后拔出，由此制造了膜厚度约0.1-0.2mm的硬胶囊。
评价试验1：硬胶囊的软化度试验
将空硬胶囊横向放置，用直径3.5mm的柱塞以5mm/分钟的恒速度推压胶囊，测定直到胶囊的直径被减半时的最大强度。
评价试验2：硬胶囊的外观试验
将填充了各种添加剂的硬胶囊在60℃密封下保存5天，或在室温下保存7天，然后用肉眼确定硬胶囊的形状。
评价试验3：硬胶囊的溶解试验
将空硬胶囊分离成盖部和体部，在一个硬胶囊中加入50ml37±2℃的水，不时地进行搅拌，测定胶囊完全溶解的时间。
评价试验4：硬胶囊的崩解试验
按照日本药典第13版中的崩解试验法测定了硬胶囊的崩解时间。对于约1000ml水、日本药典第一液(pH1.2)和第二液(pH6.8)，将盖部和体部结合在一起的胶囊按照标准方法放置在崩解试验机中并在顶部放置圆盘，测定崩解所需的时间。
评价试验5：硬胶囊的硬度试验
使用如图1所示的硬胶囊硬度试验装置，测定了空硬胶囊的强度。即，考查了将50克重物从空胶囊上方10cm处垂直落下时硬胶囊的破损。
评价试验6：硬胶囊的耐压试验
使用图2所示的硬胶囊的耐压试验装置，测定了硬胶囊的耐压强度。即，考查了用5千克力压硬胶囊时硬胶囊的破损。
实验例1
将使用合成例1、2、3和4的聚合物作为原料通过制造例的方法制作的硬胶囊(无填充物)在25℃、RH75％下保存1天，然后使用评价试验1的方法测定了各胶囊的强度。测定结果如表5所示。
表5：硬胶囊的软化度试验
硬胶囊   E-1001   E-1002   E-1003   E-1004   E-2001   E-2002
强度(克)   97   128   148   160   170   212
    硬胶囊     E-2003     E-2004     E-2005     E-2006     E-3001
    强度(克)     224     162     170     180     136
硬胶囊   E-4001   E-4002   E-4003   E-4004   E-4005   E-4006
强度(克)   180   200   212   194   180   165
实验例2
使用评价试验3的方法，测定了使用合成例1、2和4的聚合物作为原料通过制造例的方法制作的硬胶囊及市售的明胶胶囊(市售名：Gelatin Capsule；Shionogi Qualicaps Co.，Ltd.制)和羟丙基甲基纤维素胶囊(市售名：Cellcap；Shionogi Qualicaps Co.，Ltd.制)的溶解性。测定结果如表6所示。
表6：硬胶囊的溶解时间(分钟；水、37℃)
硬胶囊 明胶   HPMC   E-1001   E-1002   E-1003   E-1004
溶解时间(分钟) 3.5   8.2   6.3   6.8   4.5   5.3
硬胶囊   E-2001   E-2002   E-2003   E-2004   E-2005   E-2006
溶解时间(分钟)   7.7   9.8   11.3   11.0   9.5   8.7
硬胶囊   E-4001   E-4002   E-4003   E-4004   E-4005   E-4006
溶解时间(分钟)   6.8   8.8   9.2   9.6   8.8   7.4
实验例3
使用合成例1、2、3和4的聚合物为原料通过制造例的方法制作的硬胶囊和市售的明胶胶囊和HPMC胶囊各准备5个，在室温、相对湿度57％的条件下保存3天，使用评价试验5的方法测定了强度。结果如表7所示。
表7：硬胶囊保存时的强度
  胶囊     水分值(％)     破裂
  明胶HPMCE-1001E-1002E-1003E-1004E-2001E-2002E-2003E-2004E-2005E-2006E-3001E-4001E-4002E-4003E-4004E-4005E-4006     14.26.46.87.26.96.77.16.76.76.76.96.86.76.66.86.37.16.56.5     0/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/50/5
实验例4
在使用合成例2、3和4的聚合物为原料通过制造例的方法制作的硬胶囊和市售的明胶胶囊和HPMC胶囊中填充0.5ml PEG400或聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯(市售名：Tween 80)，在60℃密封保存5天，然后使用评价试验2和6的方法测定了外观和耐压强度。测定结果如表8所示。
表8：填充了溶剂的硬胶囊进行应力试验时的外观和耐压强度
胶囊       PEG400        Tween80
  外观      破裂   外观        破裂
  明胶   无变化    2/2   轻微变形    0/2
  HPMC   变形      0/2   轻微变形    0/2
  E-2001   无变化    0/2   无变化      0/2
  E-2002   无变化    0/2   无变化      0/2
  E-2003   无变化    0/2   无变化      0/2
  E-2004   无变化    0/2   无变化      0/2
  E-2006   无变化    0/2   无变化      0/2
  E-3001   无变化    0/2   无变化      0/2
  E-4001   无变化    0/2   无变化      0/2
  E-4002   无变化    0/2   无变化      0/2
  E-4003   无变化    0/2   无变化      0/2
  E-4004   无变化    0/2   无变化      0/2
  E-4005   无变化    0/2   无变化      0/2
  E-4006   无变化    0/2   无变化      0/2
实验例5
在使用合成例2(E-2006)和4(E-4006)的聚合物为原料通过制造例的方法制作的硬胶囊中填充0.5ml PEG400或PEG的甘油基脂肪酸酯(市售名：Labrasol)或聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯(市售名：Tween 80)，使用评价试验4的方法测定了崩解时间。测定结果如表9所示。
表9：硬胶囊的崩解时间(分钟；水、37℃)
填充物             E-2006               E-4006
水     第一液     第二液   水     第一液     第二液
PEG400 4.6     5.8     5.2   4.2     6.2     6.0
Labrasol 5.1     4.3     4.5   5.8     5.0     4.0
Tween80 6.5     12.2     14.3   5.2     10.2     8.6
实验例6
在使用合成例2(E-2006)和4(E-4006)的聚合物为原料通过制造例的方法制作的硬胶囊以及市售的明胶胶囊和HPMC胶囊中填充0.5ml PEG400、PEG的甘油基脂肪酸酯(市售名：Labrasol)、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯(市售名：Tween 80)、癸酸、二甘醇衍生物(市售名：Transcutol P)或聚丙二醇，在室温下保存1周，然后使用评价试验2和6的方法测定了硬胶囊的外观和耐压强度。测定结果如表10所示。
表10：填充溶剂时在室温保存(1周)时的外观和耐压强度
填充物       E-2006         E-4006         HPMC          明胶
外观   破裂   外观   破裂   外观   破裂   外观   破裂
  PEG400LabrasolTween80癸酸Transcutol P丙二醇 无变化无变化无变化无变化无变化无变化   0/20/20/20/20/20/2   无变化无变化无变化无变化无变化无变化   0/20/20/20/20/20/2   轻微变形轻微变形轻微变形轻微变形变形变形   0/20/20/20/22/22/2   无变化轻微变形无变化无变化无变化变形   2/20/21/21/22/22/2
实验例7
在960重量份PEG400中加入40重量份白蜡，在70℃下搅拌混合。将其0.5ml填充在以合成例2(E-2006)和4(E-4006)的聚合物为原料通过制造例的方法制作的硬胶囊和市售的明胶胶囊和HPMC胶囊中，在室温下保存1周，然后使用评价试验2和6的方法测定了硬胶囊的外观和耐压强度。测定结果如表11所示。
实验例8
在974重量份PEG400中加入26重量份轻质无水硅酸，以8000rpm的速度搅拌混合。将其0.5ml填充在以合成例2(E-2006)和4(E-4006)的聚合物为原料通过制造例的方法制作的硬胶囊和市售的明胶胶囊和HPMC胶囊中，在室温下保存1周，然后使用评价试验2和6的方法测定了硬胶囊的外观和耐压强度。测定结果如表11所示。
表11：填充高粘性填充物时在室温下保存时的外观和耐压强度
    E-2006       E-4006          HPMC          明胶
  填充物PEG400/白蜡PEG400/轻质无水硅酸 外观无变化无变化 破裂0/20/2 外观无变化无变化     破裂0/20/2     外观变形变形     破裂0/20/2 外观无变化无变化     破裂2/22/2
[作为硬胶囊原料的评价]
如表1、2、3和4所示，E-1001至E-4006的所有聚合物均溶于水及酸性和中性水溶液，但不溶于PEG400。另外，所有的膜即使弯曲也难以断裂，因此聚合物适于作为硬胶囊原料。
[本发明的硬胶囊的软化度]
如表5所示，本发明的硬胶囊即使在高湿度下也具有高强度，没有观察到软化。
[本发明的硬胶囊的溶解性和崩解性]
如表6所示，本发明的胶囊在水中的崩解时间均在12分钟以内，即溶解性好。另外，如表9所示，即使填充了PEG400、Labrasol或Tween80，本发明的硬胶囊也能在水中、第一液和第二液中迅速崩解。
[本发明的硬胶囊的抗冲击强度]
如表7所示，本发明的胶囊的抗冲击强度与市售的明胶胶囊和HPMC胶囊等同，因此可以判断本发明的胶囊可以作为硬胶囊使用。
[在本发明的硬胶囊中填充溶剂]
如表8所示，当在60℃的苛刻条件下保存填充了PEG400或Tween80的硬胶囊时，市售的明胶胶囊和HPMC胶囊显示变形和破裂，而本发明的胶囊没有显示变形或破裂。另外，如表10和11所示，即使填充任一种填充物时本发明的硬胶囊也不变形，也没有观察到破裂。
工业实用性
根据本发明的硬胶囊，从稳定性的观点来看用常规的硬胶囊被认为难以实现胶囊制剂化的低分子量聚乙二醇(PEG)或其衍生物、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、含6-12个碳原子的脂肪酸或其盐、聚氧乙烯蓖麻油、二甘醇的衍生物等填充在本发明的硬胶囊中使制剂化变得可能。
即，本发明的硬胶囊可以填充多种从外观变化和强度等的角度被认为不适于用常规硬胶囊实现制剂化的填充物；因而本发明的硬胶囊将对提高药物的有效利用率、药物制剂的简化和药物制剂的快速开发作出贡献。

Claims (13)

1.一种硬胶囊，主要由通过在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下聚合或共聚至少一种可聚合的乙烯基单体得到的聚合物或共聚物制成。
2.根据权利要求1所述的硬胶囊，其中聚乙烯醇衍生物为末端具有硫醇基的聚乙烯醇。
3.根据权利要求1所述的硬胶囊，其中可聚合的乙烯基单体为选自下列物质的至少一种：
(1)丙烯酸、甲基丙烯酸、富马酸、马来酸和衣康酸；
(2)(1)中化合物的钠盐、钾盐、铵盐和烷基胺盐；和
(3)甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸环己酯、丙烯酸环己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯腈、丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、苯乙烯、乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸羟基乙酯、丙烯酸羟基乙酯、聚乙二醇与甲基丙烯酸形成的酯、聚乙二醇与丙烯酸形成的酯、聚丙二醇与甲基丙烯酸形成的酯、聚丙二醇与丙烯酸形成的酯、N-乙烯基吡咯烷酮和丙烯酰基吗啉。
4.根据权利要求1所述的硬胶囊，其中可聚合的乙烯基单体为由通式[1]表示的化合物：
H2C＝C(R1)-COOR2          [1]
式中，R1表示氢原子或甲基，R2表示氢原子或含1-4个碳原子的烷基。
5.根据权利要求1所述的硬胶囊，其中可聚合的乙烯基单体是丙烯酸或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯，并且丙烯酸或甲基丙烯酸占可聚合的乙烯基单体总量的5-50重量％，甲基丙烯酸甲酯占可聚合的乙烯基单体总量的50-95重量％。
6.根据权利要求1所述的硬胶囊，其中聚乙烯醇和/或其衍生物为20-95重量％，可聚合的乙烯基单体为5-80重量％。
7.根据权利要求1-6的任一项所述的硬胶囊，其进一步含有凝胶化剂。
8.根据权利要求1所述的硬胶囊，其中胶囊的内部填充了聚合度为2000或2000以下的聚乙二醇或其衍生物。
9.根据权利要求1所述的硬胶囊，其中胶囊的内部填充了聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯。
10.根据权利要求1所述的硬胶囊，其中胶囊的内部填充了含6-12个碳原子的脂肪酸或其盐。
11.根据权利要求1所述的硬胶囊，其中胶囊的内部填充了聚氧乙烯蓖麻油。
12.根据权利要求1所述的硬胶囊，其中胶囊的内部填充了二甘醇的醚衍生物。
13.根据权利要求8-12的任一项所述的硬胶囊，其中进一步在胶囊的内部填充了增稠剂。
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