WO2002017848A1 - Hard capsule - Google Patents

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WO2002017848A1
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Noboru Hoshi
Toshio Shimamoto
Shigeru Sugiyama
Original Assignee
Nisshin Kasei Co., Ltd.
Daido Chemical Corporation
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    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
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    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
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    • Y10T428/1352—Polymer or resin containing [i.e., natural or synthetic]

Definitions

  • the present invention relates to a hard capsule mainly comprising a polymer or copolymer obtained by polymerizing or copolymerizing at least one kind of polymerizable vinyl monomer in the presence of polyvinyl alcohol and Z or a derivative thereof.
  • a hard capsule mainly comprising a polymer or copolymer obtained by polymerizing or copolymerizing at least one kind of polymerizable vinyl monomer in the presence of polyvinyl alcohol and Z or a derivative thereof.
  • a hard capsule mainly composed of a polymer or copolymer obtained by polymerizing or copolymerizing at least one polymerizable beer monomer is used as a solvent for dissolving a sparingly soluble medicinal ingredient. It has been found that it has excellent stability even when filled, and also has excellent general properties that a hard capsule should have, such as water solubility.
  • the strength of the capsule is maintained even when PEG400 or the like is filled, and a practical range is obtained by using a polymer of acrylic acid or methacrylic acid and a derivative thereof. It was found that capsules are hard to soften even under high humidity conditions and hard to break even at low humidity.
  • the present invention provides the following hard capsule.
  • a hard capsule mainly comprising a polymer or copolymer obtained by polymerizing or copolymerizing at least one polymerizable vinyl monomer in the presence of polyvinyl alcohol and Z or a derivative thereof.
  • a hard capsule mainly composed of a polymer or copolymer obtained by polymerizing or copolymerizing at least one kind of polymerizable vinyl monomer in the presence of polyvinyl alcohol.
  • Item 3 The hard capsule according to Item 1, wherein the derivative of polyvinyl alcohol is a polyvinyl alcohol having a thiol group at a terminal.
  • Acrylic acid methacrylic acid, fumaric acid, maleic acid, itaconic acid
  • the hard capsule according to Item 1 or 2 which is at least one member selected from the group consisting of: 5.
  • the polymerizable vinyl monomer has a general formula [1]
  • 1 ⁇ represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 14 carbon atoms.
  • Item 3 The hard capsule according to Item 1 or 2, which is a compound represented by the formula:
  • the polymerizable vinyl monomer is acrylic acid or methacrylic acid and methyl methacrylate, acrylic acid or methacrylic acid is 5 to 10% by weight of the total amount of the polymerizable vinyl monomer, and methyl methacrylate is polymerizable.
  • Item 3 The hard capsule according to Item 1 or 2, which is 50 to 95% by weight of the total amount of vinyl monomers.
  • Item 7 The hard capsule according to Item 1 or 2, wherein the content of polyvinyl alcohol and Z or a derivative thereof is 20 to 95% by weight, and the content of the polymerizable vinyl monomer is 5 to 80% by weight.
  • Item 8 The hardened peptide according to any one of Items 1 to 7, further comprising a gelling agent.
  • Item 9 The hard capsule according to any one of Items 1 to 8, wherein the capsule is filled with polyethylene glycol having a degree of polymerization of 2000 or less or a derivative thereof.
  • Item 10 The hard capsule according to any one of Items 1 to 8, wherein the capsule is filled with polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester.
  • Item 11 The hard capsule according to any one of Items 1 to 8, wherein the capsule is filled with a fatty acid having 6 to 12 carbon atoms or a salt thereof.
  • Item 12 The rigid capsule according to any one of Items 1 to 8, wherein the capsule is filled with polyoxyethylene castor oil.
  • Item 13 The hard capsule according to any one of Items 1 to 8 wherein the capsule is filled with an ether derivative of diethylene glycol.
  • Item 14 The hard capsule according to any one of Items 9 to 13, further comprising a thickener added to the force capsule.
  • the polyvinyl alcohol and derivatives thereof used in the present invention use various modified PVAs such as amine-modified PVA, ethylene-modified PVA, and terminal thiol-modified PVA in addition to completely saponified, intermediately-genated and partially saponified products. it can.
  • PVA is a polymer conjugate and is known to have various degrees of polymerization, but the average degree of polymerization can be selected from the optimum concentration and viscosity depending on the application. And is not limited. That is, there are various methods for producing hard capsules, as described in the following section, and the optimum viscosity differs depending on the method, and the molecular weight of PVA that can be used therefor can be appropriately selected.
  • the polymerizable vinyl monomer used in the present invention includes, for example,
  • Acrylic acid methacrylic acid, fumaric acid, maleic acid, itaconic acid
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1-4 carbon atoms.
  • At least one of (1) and (2) and at least one of (3) are used. More preferably, acrylic acid or methacrylic acid and methyl methacrylate Use with rates.
  • the amounts of PVA and / or Z or a derivative thereof and the polymerizable vinyl monomer are not particularly limited.
  • PVA and / or a derivative thereof are 20 to 95% by weight, and a polymerizable vinyl monomer is used. 5 to 80% by weight. More preferably, mj / is 50 to 90% by weight of a derivative thereof and 10 to 50% by weight of a polymerizable Bier monomer.
  • the amount of PVA and / or its derivative is less than 20% by weight, the ability of the capsule to dissolve or disperse in water may be slightly reduced as compared with the case where 20% by weight or more is used.
  • the amount used exceeds 95% by weight, the capsule is slightly affected by humidity, and the strength under high humidity may slightly decrease and soften as compared with the case where the amount used is 95% or less. .
  • At least one of (1) and (2) and at least one of (3) are used as the polymerizable vinyl monomer, (1) ) And at least one of (2) is from 5 to 50% by weight, preferably from 10 to 40% by weight, and at least one of (3) is from 50 to 95% by weight Preferably, it is 60 to 90% by weight.
  • polymerization or copolymerization method known methods can be used.For example, PVA and Z or a derivative thereof are added to water and dissolved by heating, and then at least the polymerizable vinyl monomer is dissolved. One kind and a polymerization initiator are added, and polymerization or copolymerization is performed to obtain a resin.
  • the polymerization initiator is used as needed, and those conventionally used can be used.
  • azo compounds such as 2,2'-azobis (2-amidinopropane) hydride, AIBN (azoisobutyronitrile), persulfuric acid, sodium persulfate, and persulfate such as ammonium persulfate.
  • Organic peroxides such as salts, t-butyl octaperoxide and the like, and redox initiators such as hydrogen peroxide monotartaric acid and sodium hydrogen hydrogen tartrate are used.
  • Examples of the method for producing the hard capsule of the present invention include an injection molding method and a dipping method.
  • the method is not particularly limited as long as the hard capsule can be molded.
  • the dipping method is based on the fact that the hard capsule base gels due to the temperature difference. This is a method for producing capsules used. If the base does not have a gelling ability, a so-called gely sardine is added.
  • a gelling agent for the production of a hard capsule based on a zK-soluble cellulose derivative has been proposed in Japanese Patent No. 2552937.
  • the gelling agent is appropriately selected according to the compatibility with the capsule base, and specifically, kappa carrageenan, iota lactate laginan, lambda carrageenan, tamarind seed polysaccharide, pectin, curdlan, gelatin, Phaselelan, agar, xanthan gum, oral cast bean gum, dielan gum and the like.
  • a gelling aid can be used as needed.
  • a water-soluble compound containing one or more of potassium ion, ammonium ion and calcium ion for example, potassium chloride, potassium phosphate, calcium chloride, ammonium chloride can be used.
  • examples of the iota ligin include water-soluble compounds containing calcium ions, such as calcium chloride.
  • the hard capsule of the present invention may contain a coloring agent such as a pigment and a pigment, an opaque agent, a fragrance, etc., as necessary, as in a normal hard gelatin capsule or a cellulose derivative capsule, as long as the effects of the present invention are not impaired. It can be added as appropriate.
  • a coloring agent such as a pigment and a pigment, an opaque agent, a fragrance, etc.
  • the mixing amounts of the gelling agent, the gelling aid, and other additives are appropriately selected within a range where hard capsules can be produced.
  • the thickness of the hard capsule of the present invention is not particularly limited as long as it satisfies the function as a hard capsule, but is preferably about 0.01 to 5 mm, and more preferably about 0.05 to 1 mm.
  • the feature of the hardened pressel of the present invention is that, in the conventional hardened pressel, cracking occurs due to water migration and dissolves a poorly soluble medicinal ingredient. Even if the medicinal ingredient has a bad effect on the stability of the conventional hardened capsule, as in the case of, for example, it can be filled.
  • the solvent to be filled is not particularly limited as long as the function of the capsule is not impaired.
  • the hard capsule of the present invention is not at all limited to filling other additives used in ordinary hard capsules such as lactose and starch.
  • the thickener is not particularly limited as long as it is described in a textbook of pharmaceuticals, such as light caustic anhydride, vegetable oil, and cellulose derivative, and is commonly used.
  • the medicinal ingredient to be filled in the hard capsule of the present invention can be used as long as it does not impair the function of the capsule, and is not particularly limited.
  • pharmaceuticals include vitamins, antipyretics, analgesics, anti-inflammatory agents, anti-ulcer agents, inotropic agents, anticoagulants, hemostatic agents, bone resorption inhibitors, angiogenesis inhibitors, antidepressants, antitumor agents, antitussives Expectorant, muscle relaxant, antiepileptic, antiallergic, arrhythmic, vasodilator, antihypertensive diuretic, antidiabetic, antituberculous, hormone, narcotics, antibacterial, antifungal,
  • antiviral agents but are not particularly limited to these pharmacologically active groups, and all including medicinal ingredients having relatively poor solubility in water are the targets of the hard capsule of the present invention. .
  • it is a poorly soluble active substance.
  • the hard capsule of the present invention can be used not only as an oral administration preparation but also as a P filler and rectal administration preparation.
  • medical drugs it can be used in animal and plant medicines, cosmetics and foods.
  • it can be used for the purpose of simplifying these operations by filling reagents for quantification or synthesis.
  • FIG. 1 is a schematic diagram showing an apparatus for testing the impact strength of hard capsules.
  • FIG. 2 is a schematic diagram showing an apparatus for testing pressure resistance of hard capsules. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • solubility test a film having a size of 20 mm square was immersed in 10 ml of water and gently shaken to confirm whether the film dissolved or dispersed.
  • pH 1.2 solubility test a 20 mm square film was immersed in 10 ml of Japanese Pharmacopoeia first solution (pH 1.2) prepared with hydrochloric acid and deionized water, and gently shaken to dissolve or dissolve the film. I checked whether it was dispersed.
  • the PH6.8 solubility test was performed by immersing a film having a size of 20 m2 in 10 ml of Japanese Pharmacopoeia second solution (pH 6.8) prepared with potassium dihydrogen phosphate, sodium hydroxide, and deionized water.
  • Bending angle 2 90. 135 ° 135 ° 135 ° Bending angle ⁇ : Stored at 65% relative humidity
  • Bending angle 2 Store in a dry state
  • PVA-SH Polyvinyl alcohol having a thiol group at the terminal
  • the mixing ratio of PVA-SH with a polymerization degree of 500 and PVA-SH with a polymerization degree of 1500 is 50:50 (E-201), 50:50 (E-2002), and 45:55 (E- 2003), 40:60 (E-2004), 20:80 (E-2005), 10:90 (E-2006).
  • a 15-20% aqueous solution of each component was prepared, and a film of about 0.1 thigh was prepared by the casting method. Solubility of prepared film And strength were measured in the same manner as in Synthesis Example 1, and are shown in Table 2.
  • Table 2 Polymer composition ratio and film characteristic values of Synthesis Example 2 b- UUl h- ⁇ b- UU4 b-zOOo b-ZUUb
  • PVA-SH polyvinyl alcohol having a thiol group at the terminal
  • PVA-SH polyvinyl alcohol having a thiol group at the terminal
  • the mixing ratio of PVA with a polymerization degree of 500 and PVA with a polymerization degree of 1700 is 50:50 ( ⁇ -4001), 50:50 ( ⁇ -4002), 45:55 ( ⁇ -4003), 40:60 ( ⁇ -4004), 20:80 ( ⁇ -4005) and 10:90 ( ⁇ —4006).
  • An aqueous solution of 15 to 20% of each component was prepared, and a film of about 0.1 mm was produced by a casting method.
  • the solubility and density of the prepared film were measured in the same manner as in Synthesis Example 1 and are shown in Table 4. Table 4
  • 0.40 g of carrageenan and 0.30 g of Shiridani potassium were added to 200 g of an aqueous solution prepared by adjusting the concentration of the polymer prepared in Synthesis Examples 1, 2, 3, and 4 to a concentration of about 20 to 23% as a non-volatile content.
  • the temperature was kept at about 60 ° C, and a stainless steel pin at room temperature was inserted and pulled up to produce a hard capsule with a film thickness of about 0.1 to 0.2.
  • Evaluation test 3 Dissolution test of hard capsule The empty hard capsule was separated into a cap and a body part, and one hard capsule was added to 50 mL of 37 ⁇ 2 water, stirred occasionally, and the time required for complete dissolution was measured.
  • the disintegration time of the hardened pressel was measured according to the 13th revision Japanese Pharmacopoeia's collapse test method. Set a capsule with a cap and a body part in about 1000 mL of water, Japanese Pharmacopoeia liquid 1 (pH1.2) and liquid 2 ( ⁇ 6.8) in a disintegration tester according to a standard method. Then, the disc was placed on the disc and the time required for disintegration was measured.
  • Evaluation test 5 Impact strength test of hard pressed capsules, The strength of empty hard capsules was measured using the hard capsule impact strength test device shown in Fig.1. That is, the damage of the hard capsule when a weight of 50 cm was dropped vertically from 10 cm above the empty capsule was examined.
  • the strength of the hard capsule was measured using the hard capsule pressure test apparatus shown in FIG. That is, the damage of the hard capsule when the hard capsule was pressed with a force of 5 kg was examined.
  • Table 6 shows the measurement results.
  • PEG400 or PEG dalyceryl fatty acid ester (trade name: Labrasol) or polystyrene was added to a rigid capsule prepared by the method of Production Example using the polymer of Synthesis Example 2 (E 2006) and the polymer of Synthesis Example 4 (E-4006) as raw materials.
  • the hard capsule of the present invention had high strength even under high humidity, and no softening was observed.
  • the dissolution time of the capsules of the present invention in water was 12 minutes or less in all cases, indicating good solubility. Further, as shown in Table 9, even when PEG400, Labrasol or Tween80 was filled, the hard capsule of the present invention rapidly disintegrated in water, the first liquid and the second liquid.
  • the impact strength of the capsule of the present invention is equivalent to that of a commercially available gelatin capsule or HPMC capsule, and it is judged that it can be sufficiently used as a hard capsule.
  • the hard capsule of the present invention enables the filling of many fillers which were considered to be unsuitable in terms of appearance change, strength, etc. with conventional hard capsules, and improved the effective use rate of drugs. , Simplifying formulation and contributing to early development of formulation

Description

明 細 書
硬カプセル 技 術 分 野
本発明は、 ポリビニルアルコール及び Z又はその誘導体の存在下で、 少なくと も 1種の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体を主体と する硬カプセルに関する。 背 京 _技 _ %r
医薬品の活性物質 （即ち、 薬効成分） には、 水への溶解性の悪い物質が多く、 そのような物質では消化管からの吸収性が低ぐ 利用能や薬効発現などが低下し やすく、 また変動しやすい。 前臨床試験において、 動物などで薬効や生物薬剤学 的なパラメーターを求めるときには、 薬効成分を吸収しやすくするため、 何らか の溶剤に溶解させることが多く、 難溶解性の薬効成分に対しては、 比較的低分子 のポリエチレンダリコールおよびその誘導体、 ポリォキシエチレンソルビ夕ン脂 肪酸エステル、 炭素数が 6から 1 2の脂肪酸またはその塩、 ポリオキシエチレン ヒマシ油、 ジエチレングリコールの誘導体などが使用される。 しかし、 これらの 溶剤は通常液体であり、 錠剤にすることは困難であり、 市場に出す最終的な剤形 は別途開発される。 これらの溶剤を直接製剤化できれば、 製剤ィヒの時間が大幅に 短縮することが可能となるが、 その剤形としてカプセル剤が最も期待されている
。 しかし、 従来のゼラチン硬カプセルに重合度 4 0 0のポリエチレングリコール (PEG400) を充填すると、 剤皮中の水分が溶剤に移行するため、 カプセルが割れ るという欠点がある (Pharmaceut i cal Technol ogy Europe, Oc tober, 84, 86, 8 8-90, 1998) 。 また、 従来のセルロース誘導体のカプセルではこれらの溶剤は可 塑剤として働くためカプセルの剤皮中を透過してカプセルの表面で、 いわゆる 「 汗かき」 現象を生じる。 発 明 め 開 示
本発明者らは、 上記目的を達成するため鋭意検討を行った結果、 ポリビニルァ ルコール及び/又はその誘導体の存在下で、 少なくとも 1種の重合性ビエル単量 体を重合又は共重合した重合体又は共重合体を主体とする硬カプセルが、 難溶性 薬効成分を溶解する溶剤を充填しても安定性に優れ、 さらに水溶解性など硬カブ セルの持つべき一般的な特性にも優れていることを見出した。
即ち、 本発明は P VAをベースポリマーとすることにより、 PEG400などを充填 した時にもカプセルの強度を保ち、 さらにァクリル酸またはメタクリル酸および その誘導体の重合体等を用いることにより、 実用的な範囲で湿度の高い条件下で もカプセルが軟化しにくく、 また低湿度でも割れにくい硬カプセルを製造しうる ことを見出した。
本発明は以下の硬カプセルを提供するものである。
項 1 . ポリビニルアルコール及び Z又はその誘導体の存在下で、 少なくとも 1 種の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体を主体とする 硬カプセル。
項 2. ポリビニルアルコールの存在下で、 少なくとも 1種の重合性ビニル単量 体を重合又は共重合した重合体又は共重合体を主体とする硬カプセル。
項 3. ポリビニルアルコールの誘導体が、 末端にチオール基を有しているポリ ビニルアルコールである項 1に記載の硬カプセル。
項 4. 重合性ビニル単量体が、
( 1 ) アクリル酸、 メタクリル酸、 フマル酸、 マレイン酸、 ィタコン酸
( 2 ) ( 1 ) の化合物のナトリウム塩、 カリウム塩、 アンモニゥム塩又はアルキ ルァミン塩、 及び
( 3 ) メチルメタクリレート、 メチルァクリレート、 ェチルメタクリレート、 ェ チルァクリレート、 プチルメ夕クリレート、 ブチルァクリレート、 イソプチルメ タクリレート、 イソブチルァクリレート、 シクロへキシルメタクリレート、 シク 口へキシルァクリレート、 2—ェチルへキシルメタクリレート、 2—ェチルへキ シルァクリレート、 アクリロニトリル、 アクリルアミド、 ジメチルアクリルアミ ド、 スチレン、 酢酸ビニル、 ヒドロキシェチルメタクリレート、 ヒドロキシェチ ルァクリレート、 ポリエチレングリコールとメタクリル酸とのエステル、 ポリエ チレングリコールとアクリル酸とのエステル、 ポリプロピレングリコールとメタ クリル酸とのエステル、 ポリプロピレンダリコールとァクリリレ酸とのエステル、
N—ピニルピロリドン、 ァクリロイルモルホリン
からなる群から選択される少なくとも 1種である項 1又は 2に記載の硬カプセル 項 5. 重合性ビニル単量体が、 一般式 [1]
H2C = C(R1)-COOR2 [1]
〔式中、 1^は水素原子またはメチル基を示し、 R2は水素原子または 1一 4個 の炭素原子を有するアルキル基を示す。 〕
で表される化合物である項 1又は 2に記載の硬カプセル。
項 6. 重合性ビニル単量体が、 アクリル酸又はメタクリル酸とメチルメタクリ レートであり、 ァクリル酸又はメタクリル酸が重合性ビニル単量体合計量の 5か ら 10重量％、 メチルメタクリレートが重合性ビニル単量体合計量の 50から 9 5重量％である項 1又は 2に記載の硬カプセル。
項 7. ポリビニルアルコール及び Z又はその誘導体が 20から 95重量％、 重 合性ビニル単量体が 5から 80重量％である項 1又は 2に記載の硬カプセル。 項 8. さらにゲル化剤を含む項 1力、ら 7のいずれかに記載の硬力プセル。
項 9. カプセル内に、 重合度が 2000以下のポリエチレングリコールまたはその 誘導体を充填した項 1から 8のいずれかに記載の硬カプセル。
項 10. カプセル内に、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを充填 した項 1から 8のいずれかにの硬カプセル。
項 11. カプセル内に、 炭素数が 6から 12の脂肪酸またはその塩を充填した 項 1から 8のいずれかに記載の硬カプセル。
項 12. カプセル内に、 ポリオキシエチレンヒマシ油を充填した項 1から 8の いずれかに記載の硬力プセル。
項 13. カプセル内に、 ジエチレングリコールのエーテル誘導体を充填した項 1力ら 8のいずれかに記載の硬カプセル。
項 14. 力プセル内に、 さらに増粘剤を添加してなる項 9から 13のいずれか . に記載の硬カプセル。
以下、 本発明を更に詳しく説明する。 本発明において使用されるポリビニルアルコールおよびその誘導体は、 完全ケ ン化物、 中間ゲン化物、 部分ケン化物の他に、 ァミン変性 PVA、 エチレン変性 PVA、 末端チオール変性 PV Aなどの各種変性 PV Aを使用できる。
PV Aは高分子ィ匕合物であり、 種々の重合度のものが知られているが、 その平 均重合度は用途に応じた、 濃度、 粘度で最適なものを選択すればよいのであって 、 限定されるものでない。 すなわち、 硬カプセルの製造方法は以下の項に示した ように種々の方法があり、 それらの方法によって至適の粘度も異なり、 そのため に使用可能な P V Aの分子量も適宜選択されうる。
本発明において使用される重合性ビニル単量体は、 例えば、
(1) アクリル酸、 メタクリル酸、 フマル酸、 マレイン酸、 ィタコン酸
(2) (1) の化合物のナトリウム塩、 カリウム塩、 アンモニゥム塩又はアルキ ルァミン塩、 及び
(3) メチルメタクリレート、 メチルァクリレート、 ェチルメタクリレート、 ェ チルァクリレート、 ブチルメタクリレート、 ブチルァクリレート、 イソプチルメ タクリレート、 イソブチルァクリレート、 シクロへキシルメタクリレート、 シク 口へキシルァクリレート、 2—ェチルへキシルメタクリレ一ト、 2—ェチルへキ シルァクリレート、 アクリロニトリル、 アクリルアミド、 ジメチルアクリルアミ ド、 スチレン、 酢酸ビニル、 ヒドロキシェチルメタクリレート、 ヒドロキシェチ ルァクリレート、 ポリエチレングリコールとメタクリル酸とのエステル、 ポリエ チレングリコールとアクリル酸とのエステル、 ポリプロピレングリコールとメタ クリル酸とのエステル、 ポリプロピレングリコールとァクリル酸とのエステル、 N -ビニルピロリドン、 ァクリロイルモルホリン
からなる群から選択される少なくとも 1種であるか、 一般式 [1]
' H2C = C(R1)-COOR2 [1]
〔式中、 は水素原子またはメチル基を示し、 R2は水素原子または 1—4個 の炭素原子を有するアルキル基を示す。 〕
で表される化合物などである。
好ましくは、 （1) 及び （2) の少なくとも 1種と （3) の少なくとも 1種と を使用する。 さらに好ましくは、 アクリル酸又はメ夕クリル酸とメチルメタクリ レートとを使用する。
P V A及び Z又はその誘導体と重合性ビニル単量体の使用量は、 特に制限され ないが、 好ましくは、 P VA及び/又はその誘導体が 2 0から 9 5重量％、 重合 性ビュル単量体が 5から 8 0重量％である。 さらに好ましくは、 mj / はその誘導体が 5 0から 9 0重量％、 重合性ビエル単量体が 1 0から 5 0重量％ である。
P V Aおよび/またはその誘導体の使用量が 2 0重量％未満だと、 カプセルが 水に溶解または分散する能力が、 2 0重量％以上使用した場合と比較して、 若干 低下するおそれがある。 一方、 使用量が 9 5重量％を超えると、 9 5重量％以下 使用した場合と比較して、 カプセルが湿度の影響を若干受け、 高湿度下での強度 が若干低下し軟化するおそれがある。
また、 重合性ビニル単量体として、 （1 ) 及び （2 ) の少なくとも 1種と （3 ) の少なくとも 1種とを使用する場合には、 重合性ビエル単量体合計量に対し、 ( 1 ) 及び （2 ) の少なくとも 1種の使用量は 5から 5 0重量％、 好ましくは 1 0から 4 0重量％であり、 （3 ) の少なくとも 1種の使用量は 5 0から 9 5重量 %、 好ましくは 6 0から 9 0重量％である。
重合又は共重合の方法は、 公知の方法を使用できるが、 例えば、 水に P VA及 び Z又はその誘導体を添加し、 加温して溶解し、 次いで重合性ビニル単量体の少 なくとも 1種と重合開始剤とを添加し、 重合又は共重合させて樹脂を得ることが できる。
重合開始剤は、 必要に応じて使用され、 従来使用されているものを用いること ができる。 例えば、 2， 2 '—ァゾビス （2—アミジノプロパン） ハイド口クロ ライド、 A I B N (ァゾイソプチロニトリル） などのァゾ化合物、 過硫酸力リウ ム、 過硫酸ナトリウム、 過硫酸アンモニゥムなどの過硫酸塩、 t—ブチル八イド 口パーオキサイドなどの有機過酸化物、 過酸化水素一酒石酸、 過酸ィヒ水素一酒石 酸ナトリゥムなどのレドックス開始剤等が使用される。
本発明の硬カプセルの製造方法としては、 射出成型法やディッピング法などが あるが、 硬カプセルが成型可能な方法ならば、 特にこれらの方法に限定されるも のでない。 デイツピング法は、 硬カプセル基剤が温度差によりゲル化することを 利用したカプセルの製造方法であるが、 基剤にゲル化能力がない場合には、 いわ ゆるゲルィ匕剤を添加する。 例えば、 zK溶性セルロース誘導体を基剤とした硬カブ セルの製造時のゲル化剤については、 日本特許第 2 5 5 2 9 3 7号に提案されて いる。 ゲル化剤はカプセル基剤との相溶性に応じて適宜選択されるが、 具体的に は、 カッパカラギーナン、 ィオタ一力ラギーナン、 ラムダカラギ一ナン、 タマリ ンド種子多糖、 ぺクチン、 カードラン、 ゼラチン、 ファ一セレラン、 寒天、 キサ ンタンガム、 口一カストビーンガム、 ジエランガムなどが挙げられる。
また、 必要に応じてゲル化補助剤を用いることができる。 ゲル化補助剤としては 、 カッパカラギーナンについてはカリウムイオン、 アンモニゥムイオン及びカル シゥムイオンの 1種又は 2種以上を含む水溶性化合物、 例えば塩化カリウム、 リ ン酸カリウム、 塩化カルシウム、 塩化アンモニゥムが使用でき、 またィオタ一力 ラギ一ナンについてはカルシウムイオンを含む水溶性化合物、 例えば塩化カルシ ゥムを挙げることができる。
ゲル化剤を使用した場合の硬カプセルの製造方法を例示する。 ポリビニルアル コール及び Ζ又はその誘導体の存在下で、 少なくとも 1種の重合性ビエル単量体 を重合又は共重合した重合体又は共重合体、 ゲル化剤、 必要に応じてゲル化補助 剤を溶解した水溶液 （ジエル） 中に成型ピンを浸漬し、 これを引き上げ、 上記重 合体又は共重合体をゲル化、 乾燥するという通常の硬ゼラチン力プセル成型手法 と同様の方法によって硬カプセルを得ることができる。
なお、 本発明の硬カプセルは、 通常の硬ゼラチンカプセルまたはセルロース誘 導体カプセルと同様に必要に応じて色素、 顔料等の着色剤、 不透明化剤、 香料等 を本発明の効果を妨げない範囲で適宜添加することができる。
なお、 ゲル化剤、 ゲル化補助剤、 その他の添加剤の配合量は硬カプセルが製造 できる範囲で適宜選択される。
本発明の硬カプセルの厚さは、 硬カプセルとしての機能を満たす限り特に制限 されないが、 好ましくは 0 . 0 1から 5 mm程度、 さらに好ましくは 0 . 0 5か ら 1 mm程度である。
本発明の硬力プセルの特徴は、 従来の硬力プセルでは水分移行による割れなど を起こし、 難溶性薬効成分を溶解させる PEG400に代表される溶剤ゃクレオソート などのように薬効成分が従来の硬力プセルの安定性に悪影響を及ぼすものであつ ても充填可能なことである。 充填対象溶剤としては、 カプセルの機能を損なわな い限り特に制限されないが、 例えば、 低分子のポリエチレングリコール （PEG) およびその脂肪酸エステル誘導体、 ジエチレングリコールのエーテル誘導体、 多 価アルコール脂肪酸エステル、 プロピレングリコール脂肪酸エステル、 グリセリ ン脂肪酸エステル、 ポリグリセリン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレングリセ リン脂肪酸エステル、 ソルビ夕ン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンソルビタ ン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、 ポリオキシ エチレンヒマシ油、 中鎖脂肪酸やその塩およびこれらを含む物質が挙げられる。 本発明の硬カプセルは、 これら以外に乳糖やスターチ類など通常の硬カプセルに 使用される添加剤を充填することに対しても何ら制限されない。
上述の溶剤に対して増粘剤を添加することにより、 充填操作を簡便にしたり、 硬カプセルからの充填物の漏出を防止するなどの製剤学的な工夫を図ることがで きる。 増粘剤としては、 軽質無水ケィ酸、 植物油、 セルロース誘導体など、 製剤 学の教科書などに記載されているものや、 一般に使用されているものならば、 特 に限定されない。
本発明の硬カプセルに充填される薬効成分としては、 カプセルの機能を損なわ ないものであれば使用可能であり、 特に制限されない。 例えば、 医薬品類として は、 ビタミン類、 解熱剤、 鎮痛剤、 消炎剤、 抗潰瘍剤、 強心剤、 抗凝固剤、 止血 剤、 骨吸収抑制剤、 血管新生抑制剤、 抗うつ剤、 抗腫瘍剤、 鎮咳去痰剤、 筋弛緩 剤、 抗てんかん剤、 抗アレルギー剤、 不整脈治療剤、 血管拡張剤、 降圧利尿剤、 糖尿病治療剤、 抗結核剤、 ホルモン剤、 麻薬拮抗剤、 抗細菌剤、 抗真菌剤、 抗ゥ ィルス剤などが挙げられるが、 特にこれらの薬理作用群に限定されるものではな く、 比較的水への溶解性の悪い薬効成分を含むすべてが本発明の硬カプセルの対 象となる。 好ましくは、 難溶解性の活性物質である。
本発明の硬カプセルは経口投与製剤以外に、 P及入剤、 直腸投与製剤としても用 いることが可能である。 また、 医療用の薬物以外でも、 動物または植物用の薬品 や、 化粧品、 食品分野においても利用可能である。 さらに、 定量または合成用の 試薬などを充填して、 これらの操作の簡便化を図る目的にも使用しえる。 図面の簡単な説明
図 1は、 硬カプセルの耐衝撃強度試験装置を示す模式図である。
図 2は、 硬カプセルの耐圧強度試験装置を示す模式図である。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例を合成例、 製造例、 評価試験、 実験例に分けて示し、 本発明を具 体的に説明するが、 本発明は下記の実施例に制限されるものではない。 また、 % はすべて重量％を示す。
合成例 1
P VA - S H (重合度 500、 ケン化度 88%、 クラレ製） 75重量部を 95 のィォ ン交換水 237重量部で完全溶解させた。 次いで、 下記表 1に記載の量のメ夕クリ ル酸とメチルメタクリレートを添加し、 窒素置換後ターシャリーブチルハイドロ パーオキサイドを 3重量部加えて反応させ、 化合物 E_1001、 E-1002、 E- 1003 、 E- 1004を作製した。 各成分の 15から 20%の水溶液を調製し、 キャスティング 法で約 0. 1 匪のフィルムを作製した。 作製したフィルムの溶解性 （水溶解性、 pH 1. 2での溶解性、 PH6. 8での溶解性、 PEG400に対する溶解性） 及び強度 （折曲角度 (RH65 %, 乾燥状態） ) を表 1に示す。
なお、 溶解性試験は、 20mm角の大きさのフィルムを 10mlの水に浸し、 静かに 振り混ぜフィルムが溶解もしくは分散するか確認した。 pHl . 2溶解性試験は、 20m m角の大きさのフィルムを塩酸と脱ィォン水で調整した日本薬局方第 1液 （pHl . 2 ) の水 10mlに浸し、 静かに振り混ぜフィルムが溶解もしくは分散するか確認した 。 PH6. 8溶解性試験は、 20廳角の大きさのフィルムをリン酸二水素カリウムと水 酸化ナトリウム、 脱イオン水で調整した日本薬局方第 2液 （pH6. 8) の水 10mlに 浸し、 静かに振り混ぜフィルムが溶解もしくは分散するか確認した。 PEG400溶解 性試験は、 20mm角の大きさのフィルムをポリエチレングリコール （分子量 400) 1 0ml中に浸し 60°Cで一週間放置し、 フィルムが溶解するか確認した。
また、 強度試験は、 10mmX 20iM (膜厚 0. lmm) の大きさのフィルムを、 相対湿 度 65 %又は乾燥状態で 24時間以上エージングした後、 フィルムを 45 ° ずつゆつ くり折り曲げてゆき、 割れる角度を 45° 単位で測定した。 表 1 合成例 1のポリマーの組成比とフィルムの特性値
E - 1001 E - 1002 E-1003 E-1004
組成
PVA-SH 75 80 80 80
MAA 5 6 4 2
M A 20 14 16 18
皮膜の溶解性
水溶解性 溶解 溶解 溶解 溶解
PH1. 2溶解性 溶解 溶解 溶解 溶解
PH6. 8溶解性 溶解 溶解 溶解 溶解
PEG400 不溶 不溶 不溶 不溶
皮膜の強度
折曲角度 1 180。 180° 180° ' 180°
折曲角度 2) 90。 135° 135° 135° 折曲角度 υ ：相対湿度 65%に保存
折曲角度2) ：乾燥状態に保存
PVA-SH：末端にチオール基を有するポリビエルアルコール、
MM :メタクリリレ酸、 MMA：メチルメタクリレート 合成例 2
P VA- S H (重合度 500および 1500を混合、 いずれもゲン化度 88%、 クラレ 製） 75重量部を 95°Cのイオン交換水 237重量部で完全溶解させた。 次いで、 下記 表 2に記載の量のアクリル酸とメチルメタクリレートを添加し、 窒素置換後ター シャリーブチルハイドロパーォキサイドを 3重量部加えて反応させ、 化合物 E- 2 001、 E- 2002、 E- 2003、 E- 2004、 E-2005, E- 2006を作製した。 なお、 重合度 500の P VA— S Hと重合度 1500の P VA— S Hとの混合比率は、 50 : 50 (E-20 01) 、 50： 50 (E-2002) 、 45： 55 (E-2003) 、 40： 60 (E-2004) 、 20： 80 ( E-2005) 、 10 : 90 (E-2006) である。 各成分の 15から 20%の水溶液を調製し、 キャスティング法で約 0. 1 腿のフィルムを作製した。 作製したフィルムの溶解性 及び強度を合成例 1と同様にして測定し、 表 2に示す。 表 2 合成例 2のポリマーの組成比とフィルムの特性値 b- UUl h-Ιυΰό b- UU4 b-zOOo b-ZUUb
組成
PVA-SH 75 75 75 75 75 75
AA 7.5 5 7.5 7.5 7.5 7.5
匪 A 17.5 20 17.5 17.5 17.5 17.5
皮膜の溶解性
水溶解性 溶解 溶解 溶解 溶解 溶解 溶解
PH1.2溶解性 溶解 溶解 溶解 溶解 溶解 溶解
PH6.8溶解性 溶解 溶解 溶解 溶解 溶解 溶解
PEG400 不溶 不溶 不溶 不溶 不溶 不溶
皮膜の強度
折曲角度 180° 180° 180° 180° 180° 180° 折曲角度 2) 180° 180° 180° 180° 180° 180° 折曲角度 1 ：相対湿度 65%に保存
折曲角度 2) ：乾燥状態に保存
PVA-SH：末端にチオール基を有するポリビニルアルコール、
AA：ァクリル酸、 MMA：メチルメタクリレート 合成例 3
PVA-SH (重合度が 500および 1500を 1： 9の比率で混合、 いずれもケン化度 8 8%、 クラレ製） を 75重量部を 95でのイオン交換水 237重量部で完全溶解させた。 これに、 下記表 3に記載の量のメタクリル酸とメチルメタクリレートを添加し、 窒素置換後夕一シャリ一ブチルハイド口パーォキサイドを 3重量部加えて反応さ せ、 化合物 E- 3001、 E- 3002、 E-3003を作製した。 各成分の 15から 20%の水溶 液を調製し、 キャスティング法で約 0.1 画のフィルムを作製した。 作製したフィ ルムの溶解性及び強度を合成例 1と同様に測定し、 表 3に示す。 表 3 合成例 3のポリマーの組成比と特性値
E-3001 Ε-3002 Ε - 3003
組成
PVA-SH 75 75 75
MAA 7.5 10 5
MMA 17.5 15 20
皮膜の溶解性
水溶解性 溶解 溶解 溶解
PH1.2溶解性 溶解 溶解 溶解
PH6.8溶解性 溶解 溶解 溶解
PEG400 不溶 不溶 不溶
皮膜の強度
折曲角度 υ 180° 180° 180°
折曲角度 2) 90° 90° 90° 折曲角度 υ ：相対湿度 65%に保存
折曲角度 2) ：乾燥状態に保存
PVA-SH：末端にチオール基を有するポリビニルアルコール、
ΜΑΑ：メタクリル酸、 ΜΜΑ：メチルメタクリレ一ト 合成例 4
PVA (重合度 500および 1700、 いずれもケン化度 88%、 日本合成製 ) 75重量部をイオン交換水 237重量部で完全溶解させた。 次いで、 下記表 4 'に記載の量のアクリル酸とメチルメタクリレートを添カロし、 窒素置換後夕ーシャ リ一ブチルハイドロパ一ォキサイドを 3重量部加えて反応させ、 化合物 Ε -40 01、 Ε— 4002、 Ε— 4003、 Ε— 4004、 Ε - 4005、 Ε— 400 6を作製した。 なお、 重合度 500の PVAと重合度 1700の PVAとの混合 比率は 50 : 50 (Ε-4001) 、 50 : 50 (Ε-4002) 、 45 : 55 (Ε-4003) 、 40 : 60 (Ε - 4004) 、 20 : 80 (Ε-4005) 、 10 : 90 (Ε— 4006) である。 各成分の 15から 20%の水溶液を調整 し、 キャスティング法で約 0. 1 mmのフィルムを作製した。 作製したフィルム の溶解性及び虽度を合成例 1と同様にして測定し、 表 4に示す。 表 4
Ε - 4001 Ε - 4002 Ε - 4003 Ε-4004 Ε-4005 Ε-4006 組成
P VA 75 75 75 75 75 75
AA 7.5 5 7.5 7.5 7.5 7.5
MMA 17.5 20 17.5 17.5 17.5 17.5 皮膜の溶解性
水溶解性 溶解 溶解 溶解 溶解 溶解 溶解 pHl.2溶解性 溶解 溶解 溶解 溶解 溶解 溶解
PH6.8溶解性 溶解 溶解 溶解 溶解 溶解 溶解
PEG400溶解性 不溶 不溶 不溶 不溶 不溶 不溶 皮膜の強度
折曲角度 υ 180° 180° 180° 180° 180° 180° 折曲角度 2) 180° 180° 180° 180° 180° 180° 折曲角度 " ：相対湿度 65%に保存
折曲角度 2) ：乾燥状態に保存
P VA：ポリビニルアルコール
ΑΑ :.アクリル酸、 ΜΜΑ ：メチルメ夕クリレート
合成例 1、 2、 3及び 4で作製したポリマーを不揮発分として約 20から 23%の 濃度に調整した水溶液 200グラムに対してカラギーナン 0.40グラムと塩ィ匕カリゥ ム 0.30グラムを添加し、 これを約 60°Cに保温して室温のステンレス製のピンを投 入し、 引き上げ、 膜厚が約 0.1から 0.2 顧の硬カプセルを製造した。
評価試験 1 ：硬カプセルの軟化度試験
空の硬カプセルを横に置き、 直径 3.5 匪のプランジャ一を 5 ran/minの一定速度 で押したときに、 カプセルの径が半分になるまでの最大強度を測定した。
評価試験 2 ：硬カプセルの外観試験
各種添加剤を充填した硬力プセルを、 60"Ό密栓で 5日間または室温で 7日間保 存後の力プセルの形状を肉眼で確認した。
評価試験 3 ：硬カプセルの溶解試験 空の硬カプセルをキャップとボディ部に分離し、 硬カプセル1個を37± 2 の 水 50 mLに加え、 時々攪拌し、 完全に溶解する時間を測定した。
評価試験 4 ：硬カプセルの崩壊試験
第 13改正日本薬局方の崩壌試験法にしたがつて、 硬力プセルの崩壊時間を測定 した。 約 1000 mLの水、 日本薬局方第 1液 （pHl. 2) 、 第 2液 （ρΗ6. 8) に対して 、 キャップとボディ部を結合させたカプセルを崩壊試験機に常法にしたがってセ ッティングし、 ディスクをのせて、 崩壊に要する時間を測定した。
評価試験 5 ：硬力プセルの耐衝撃強度試験 ， 図 1に示した硬カプセルの耐衝撃試験装置を用いて、 空の硬カプセルの強度を 測定した。 すなわち、 空カプセルの上 10 cmから 50グラムの重りを垂直に落下さ せた時の硬カプセルの破損を調べた。
評価試験 6 ：硬カプセルの耐圧強度試験
図 2に示した硬カプセルの耐圧試験装置を用いて、 硬カプセルの強度を測定し た。 すなわち、 硬カプセルを 5キログラムの力で押さえた時の硬カプセルの破損 を調べた。
実験例 1
合成例 1、 2、 3及び 4のポリマーを原料として製造例の方法で作製した硬力 プセル （充填物なし） を 25Τ、 皿 75%で 1日保存したときの、 カプセルの強度を 評価試験 1の方法で測定した。 測定結果を表 5に示す。 表5 硬カプセルの軟化度試験
硬カプセル Ε - 1001 E-1002 Ε - 1003 E-1004 Ε - 2001 Ε-2002 強度 （グラム） 97 128 148 160 170 212 硬カプセル Ε-2003 Ε - 2004 Ε - 2005 Ε - 2006 E-3001
強度 （グラム） 224 162 170 180 136 硬カプセル E-4001 Ε-4002 Ε-4003 Ε-4004 Ε-4005 Ε - 4006 強度 （グラム） 180 200 212 194 180 165 実験例 2
合成例 1、 2及び 4のポリマーを原料として製造例の方法で作製した硬カプセ ルおよび市販のゼラチンカプセル （市販名ゼラチンカプセル：シオノギクオリカ ブス株式会社製） とヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル （市販名セル キャップ：シオノギクオリカブス株式会社製） （以下 HPMCカプセルと称する） の 溶解性を評価試験 3の方法で測定した。 測定結果を表 6に示す。 表 6 硬カプセルの溶解時間 （分；水、 37°C)
Figure imgf000016_0001
実験例 3
合成例 1、 2、 3及び 4のポリマーを原料として製造例の方法で作製した硬力 プセル、 市販のゼラチン力プセルおよび HPMC力プセルをそれぞれ 5力プセルずつ 用意し、 室温で相対湿度 57%の条件下に 3日間保存した時の強度を評価試験 5の 方法で測定した。 測定結果を表 7に示す。
表 7 硬カプセルの保存時の強度
, 。 ^· 11 ' レ ί /\
Jノ 12ノレ 害 IJれ
セフナノ 14.2 0/5
HPMC 6.4 0/5
E-lOOl 6.8 0/5
E-1002 7.2 0/5
E-1003 6.9 0/5
E-1004 6.7 0/5
E-2001 7.1 0/5
E - 2002 6.7 0/5
E - 2003 6.7 0/5
ハ 「
E - 2004 6.7 0/5
9 0/5
E-2006 6.8 0/5
E-3001 6.7 0/5
E-4001 6.6 0/5
E - 4002 6.8 0/5
E - 4003 6.3 0/5
E-4004 7.1 0/5
E-4005 6.5 0/5
E-4006 6.5 0/5 実験例 4
合成例 2、 3及び 4のポリマーを原料として製造例の方法で作製した硬力プセ ル、 市販のゼラチンカプセルおよび HPMCカプセルに PEG400またはポリォキシェチ レンゾルビタン脂肪酸エステル （市販名 Tween80) を 0.5 mL充填し、 60 、 密栓 で 5日間保存したときの、 外観と耐圧強度を評価試験 2と 6の方法で測定した。 測定結果を表 8に示す。
表 8 溶媒を充填した硬カプセルの苛酷試験時の外観および耐圧強度
P E G棚 Tw e e n 80 カフセレ 害!!れ 外観 害 !Jれ セフナノ 変化なし 2/2 やや変形 0/2
H P MC 変形 0/2 やや変形 0/2
E-2001 変化なし 0/2 変化なし 0/2
E-2002 変化なし 0/2 変化なし 0/2
E-2003 変化なし 0/2 変化なし 0X2
E - 2004 変化なし 0/2 変化なし 0/2
E-2006 変化なし 0/2 変化なし 0/2
E-3001 変化なし 0/2 変化なし 0/2
E - 4001 変化なし 0/2 変化なし 0/2
E-4002 変化なし 0/2 変化なし 0/2
E-4003 変化なし 0/2 変化なし 0/2
E - 4004 変化なし 0/2 変化なし 0/2
E-4005 変化なし 0/2 変化なし 0/2
E-4006 変化なし 0/2 変化なし 0/2 実験例 5
合成例 2のポリマー （E 2006) 及び合成例 4のポリマー （E-4006) を原料とし て製造例の方法で作製した硬力プセルに PEG400または PEGのダリセリル脂肪酸ェ ステル （市販名 Labrasol) またはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
(市販名 Tween80) を 0. 5 mL充填し、 その崩壊時間を評価試験 4の方法で測定し た。 測定結果を表 9に示す。 表 9 硬カプセルの崩壊時間 （分；水、 37°C)
Figure imgf000018_0001
実験例 6
合成例 2のポリマー （E- 2006) 及び合成例 4のポリマー （E- 4006) を原料とし て製造例の方法で作製した硬力プセル、 市販のゼラチンカプセルおよび HPMC力プ セルに PEG400 PEGのグリセリル脂肪酸エステル (巿販名 Labrasol) 、 ポリオキ シエチレンソルビタン脂肪酸エステル （巿販名 Tween80) 、 力プリン酸、 ジェチ レンダリコール誘導体 （市販名 Transcutol P) またはプロピレングリコールを 0. 5 mL充填し、 室温で 1週間保存後の硬カプセルの外観と耐圧強度を評価試験 2と 6の方法で測定した。 測定結果を表 1 0に示す。 表 1 0 溶媒充填時の室温保存 （1週間） 時の外観および »圧強度
Figure imgf000019_0001
実験例 7
PEG400の 960重量部に対して、 サラシミツロウを 40重量部加え、 70°Cで攪拌混 合した。 これを合成例 2のポリマー （E- 2006) 及び合成例 4のポリマー （E- 4006 ) を原料として製造例の方法で作製した硬カプセルおよび市販のゼラチンカプセ ルと HPMCカプセルに 0. 5 mL充填し、 室温で 1週間保存後の硬カプセルの外観と耐 圧強度を評価試験 2と 6の方法で測定した。 測定結果を表 1 1に示す。
実験例 8
PEG400の 974重量部に対して、 軽質無水ケィ酸を 26重量部加え、 8000 rpinで攪 拌混合した。 これを合成例 2のポリマー （E-2006) 及び合成例 4のポリマー （E- 4006) を原料として製造例の方法で作製した硬カプセルおよび市販のゼラチン力 プセルと HPMCカプセルに 0. 5 mL充填し、 室温で 1週間保存後の硬カプセルの外観 と耐圧強度を評価試験 2と 6の方法で測定した。 測定結果を表 1 1に示す。 表 1 1 高粘性充填物を充填時の室温保存時の外観および耐圧強度
E - 2006 E-4006 匿 ゼラチン 充填物 外観 割れ 外観 割れ 外観 割れ 外観 割れ
PEG働/ 変化なし 0/2 変化なし 0/2 変形 0/2 変化なし 2/2 サラシミツロウ
PEG400/ 変化なし 0/2 変化なし 0/2 変形 0/2 変化なし 2/2 軽質無水ケィ酸
[硬力プセル原料としての評価]
表 1、 2、 3及び 4に示したように、 E-1001から E-4006のいずれのポリマーも 水、 酸性および中性の水溶液に溶解するが、 PEG400には溶解しなかった。 また、 いずれのフィルムも折り曲げても割れにくく、 硬カプセルの原料として適してい た。
[本発明硬力プセルの軟化度]
表 5に示したように、 本発明の硬カプセルは、 高湿度下でも強度は高く、 軟化 は認められなかった。
[本発明硬力プセルの溶解性および崩壌性]
表 6に示したように、 本発明のカプセルの水に対する溶解時間は、 いずれも 12 分以内であり、 溶解性は良い。 また、 表 9に示すように、 PEG400や Labrasolまた は Tween80を充填した場合であっても本発明の硬カプセルは、 水、 第 1液及び第 2液に対して、 速やかに崩壊した。
[本発明硬力プセルの耐衝撃強度]
表 7に示したように、 本発明カプセルの耐衝撃強度は市販のゼラチンカプセル や HPMCカプセルと同等であり、 硬カプセルとして十分に使用可能と判断される。
[本発明硬力プセルへの溶剤の充填]
表 8に示したように、 PEG400、 TweenSOを充填した硬カプセルを 60°Cの苛酷条 件で保存した場合に、 市販のゼラチンカプセル及び HPMCカプセルが変形や割れを 示すのに対し、 本発明のカプセルは変形も割れも示さなかった。 さらに、 表 1 0 および 1 1に示すように、 いずれの充填物を充填した状態でも本発明の硬カプセ ルは変形がなく、 割れも認められなかった。 産業上の利用の可能性
本発明の硬力プセルによれば、 従来の硬力プセルでは安定性の点で力プセル製 剤化が困難とされている比較的低分子のポリエチレングリコ一ル （PEG) および その誘導体、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、 炭素数が 6から 1 2の脂肪酸またはその塩、 ポリオキシエチレンヒマシ油、 ジエチレングリコール の誘導体などを充填した硬力プセルの製剤化が可能となる。
すなわち、 本発明の硬カプセルは従来の硬カプセルでは、 外観変化や強度など の点で適さないと考えられていた多くの充填物の充填を可能にするものであり、 薬物の有効利用率の向上、 製剤の単純化、 製剤の早期開発に貢献するものである

Claims

請 求 の 範 囲
1. ポリビニルアルコール及び Z又はその誘導体の存在下で、 少なくとも 1種 の重合性ビエル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体を主体とする硬 カプセル。
2. ポリビニルアルコールの存在下で、 少なくとも 1種の重合性ビニル単量体 を重合又は共重合した重合体又は共重合体を主体とする硬カプセル。
3. ポリビニルアルコールの誘導体が、 末端にチオール基を有しているポリビ ニルアルコールである請求項 1に記載の硬カプセル。
4. 重合性ビニル単量体が、
(1) アクリル酸、 メタクリル酸、 フマル酸、 マレイン酸、 ィタコン酸
(2) (1) の化合物のナトリウム塩、 カリウム塩、 アンモニゥム塩又はアルキ ルァミン塩、 及び
(3) メチルメタクリレート、 メチルァクリレート、 ェチルメタクリレート、 ェ チルァクリレー卜、 ブチルメタクリレート、 ブチルァクリレート、 イソプチルメ タクリレート、 イソブチルァクリレート、 シクロへキシルメタクリレート、 シク 口へキシルァクリレート、 2一ェチルへキシルメタクリレ一ト、 2—ェチルへキ シルァクリレート、 アクリロニトリル、 アクリルアミド、 ジメチルアクリルアミ ド、 スチレン、 酢酸ビニル、 ヒドロキシェチルメタクリレート、 ヒドロキシェチ ルァクリレート、 ポリエチレングリコールとメタクリル酸とのエステル、 ポリエ チレングリコールとアクリル酸とのエステル、 ポリプロピレングリコールとメタ クリル酸とのエステル、 ポリプロピレンダリコールとァクリル酸とのエステル、 N—ビニルピロリドン、 ァクリロイルモルホリン
からなる群から選択される少なくとも 1種である請求項 1又は 2に記載の硬カブ セル。
5. 重合性ビニル単量体が、 一般式 [1]
H2C = C(R1)-COOR2 [1]
〔式中、 Rtは水素原子またはメチル棊を示し、 R2は水素原子または 1—4個 の炭素原子を有するアルキル基を示す。 〕
で表される化合物である請求項 1又は 2に記載の硬カプセル。
6 . 重合性ビニル単量体が、 アクリル酸又はメ夕クリル酸とメチルメタクリレ —トであり、 ァクリル酸又はメタクリル酸が重合性ビエル単量体合計量の 5から 1 0重量％、 メチルメタクリレートが重合性ビニル単量体合計量の 5 0から 9 5 重量％である請求項 1又は 2に記載の硬カプセル。
7 . ポリビニルアルコール及び/又はその誘導体が 2 0から 9 5重量％、 重合 性ビニル単量体が 5カ ら 8 0重量％である請求項 1又は 2に記載の硬カプセル。
8 . さらにゲル化剤を含む請求項 1からマのいずれかに記載の硬力プセル。
9 . カプセル内に、 重合度が 2000以下のポリエチレングリコールまたはその誘 導体を充填した請求項 1カゝら 8のいずれかに記載の硬カプセル。
1 0. カプセル内に、 ポリオキシエチレンソルビ夕ン脂肪酸エステルを充填し た請求項 1カゝら 8のいずれかにの硬カプセル。
1 1 . カプセル内に、 炭素数が 6から 1 2の脂肪酸またはその塩を充填した請 求項 1から 8のいずれかに記載の硬力プセル。
1 2. カプセル内に、 ポリオキシエチレンヒマシ油を充填した請求項 1から 8 のいずれかに記載の硬力プセル。
1 3. カプセル内に、 ジエチレングリコールのエーテル誘導体を充填した請求 項 1から 8のいずれかに記載の硬カプセル。
1 4. カプセル内に、 さらに増粘剤を添加してなる請求項 9から 1 3のいずれ かに記載の硬カプセル。
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