JP2662253B2 - 生物活性剤の制御された放出のための逆相形態を有するポリマーブレンド - Google Patents

生物活性剤の制御された放出のための逆相形態を有するポリマーブレンド

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JP2662253B2 JP63204825A JP20482588A JP2662253B2 JP 2662253 B2 JP2662253 B2 JP 2662253B2 JP 63204825 A JP63204825 A JP 63204825A JP 20482588 A JP20482588 A JP 20482588A JP 2662253 B2 JP2662253 B2 JP 2662253B2
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    • C08L1/14—Mixed esters, e.g. cellulose acetate-butyrate

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、逆相形態（reverse phase morphology）、
即ち少量成分が連続相を形成する形態を呈するポリマー
ブレンドに関する。このブレンドは、製薬及び農薬のよ
うな生物活性剤（bioactive ageut）の制御された放出
のために有用である。
〔発明の背景〕
生物活性剤を予めプログラムされた方法で放出するこ
とがしばしば望ましいことが当該技術分野でよく知られ
ている。このような予めプログラムされた放出は制御放
出とも言われ、その結果典型的にインビボ（in vivo）
での生物活性剤の持続する放出になる。先行技術に於
て、生物活性剤の制御放出を達成するために多くのアプ
ローチが開示されている。制御放出のための多くの先行
技術アプローチには、第二成分又は担体を活性剤に添加
して、典型的に、被覆を形成させることが含まれる（例
えば、米国特許第4,060,598号、同第3,538,214号、同第
4,177,255号参照）。担体はインビボでの活性剤の放出
を遅らせる作用をする。持続する放出を達成するための
種々の先行技術の投与形態は、活性剤拡散速度制限バリ
ヤー、薬剤担体の化学的又は酵素的分解、拡散と分解の
組合せ及び活性剤の機械的又は浸透的移動などに基づい
ている（例えば、米国特許第4,503,030号参照）。
また、生物活性剤の零次放出速度が多くの環境下で望
ましいことが、当該技術で知られている。「零次」は、
放出速度が、放出期間の大部分の間、時間に独立である
ことを意味する。活性剤の制御放出のための多くの先行
技術アプローチは、零次放出速度の結果になっていな
い。
零次放出速度での生物活性剤の制御放出を提供する物
質が、非常に望まれている。
〔発明の概要〕
驚くべきことに、ある種のポリマーの特定のブレンド
が、逆相形態、即ち少量のポリマーがマトリックス又は
連続相を形成し、多量のポリマーが該連続相中で特定の
寸法の別々になった領域になっている形態を示すことが
見出された。
生物活性剤がこのようなブレンドに添加されるとき、
該活性剤は零次速度でブレンドから放出される。更に詳
しくは、本発明は、連続した不溶性ポリマー相中に分散
した約１マイクロメーター（μｍ）〜可溶性ポリマーと
不溶性ポリマーとのポリマーブレンドの厚さの直径を有
する領域を可溶性ポリマー相が含み、該ポリマーブレン
ドが、 （ａ） 約20重量％より多く44重量％より少ないアセチ
ル基を含有するセルロースアセテート（酢酸セルロー
ス）の不溶性ポリマー約40重量％以下と、 （ｂ） セルロースアセテートフタレート、セルロース
アセテートトリメリテート及びセルロースアセテートサ
クシネートから成る群から選らばれた可溶性ポリマー約
60重量％以下とから成る、逆相形態を有する可溶性ポリ
マーと不溶性ポリマーとのポリマーブレンドを指向して
いる。
また、本発明は、ポリマーブレンドが生物活性剤レザ
バー（reservoir）を被覆するか、又は、生物活性剤が
可溶性ポリマー中に実質的に分散している、生物活性剤
と組み合わせたポリマーブレンドを指向している。
また、本発明は、可溶性ポリマーがポリマーブレンド
から抽出され、約１〜100マイクロメーターの直径の孔
を有するす不溶性ポリマーを残している、任意に生物活
性剤を含有する、ポリマーマトリックスを指向してい
る。
本明細書に於て「デバイス」は、最終用途又は動物に
対する投与に適した形状の本発明の組成物を意味し、用
語「動物」は、人を含む、生物活性剤を投与することが
望まれる全ての動物を意味し、「CA」は、セルロースア
セテートを意味し、「CAT」は、セルロースアセテート
トリメリテートを意味し、「CAP」は、セルロースアセ
テートフタレートを意味し、「CAS」は、セルロースア
セテートサクシネートを意味する。本明細書に於て、ポ
リマーブレンド記載のすぐ後の数値比は、各ポリマーの
それぞれの重量寄与を意味する。例えば、「CAS/CA（75
/25）」は、セルロースアセテートサクシネート75重量
％とセルロースアセテート25重量％とから成るポリマー
ブレンドを意味する。
〔発明の詳細な記述〕
非相溶性ポリマーの混合物又はブレンドから得られる
形態の型については知られている。ブレンドの一つの型
は、各ポリマー分子内の異なった領域の異なった化学的
溶解度特性のために、二相系に分離したポリマーであ
る。グラフト及びブロックコポリマーブレンドのような
ゴム強化プラスチックは、この範疇に含まれる。本発明
のブレンドは、二種類の非混和性成分を一緒に混合する
ことによって得られるブレンドにもっと良く似ている。
この範疇の例には、ゴムポリブレンド並びに二成分及び
二構成要素繊維（例えば、J.A.Mason and L.H.Speslin
g,Polymer Blend and Composite.Plenum PressNew York
（1976）参照）が含まれる。これらのブレンドから予期
される形態は、少量成分が多量成分のマトリックス（即
ち、連続相）中に分散した小さい球状領域として存在す
ることである。
このような系に於て、もし多量成分が溶解除去される
と、少量成分は分断された球として存在する。このこと
は本発明のブレンドに於て観察される結果とは明瞭に対
照的であり、本発明に於いては少量成分が多量成分の球
状領域の表面を取り囲み、それによって多量成分の周り
にセルロースアセテートのフィルムを形成している。こ
の形態を、本明細書に於いては逆相形態という。もし多
量成分を抽出除去すると、少量成分の多孔膜が残る。
観察された（逆相）形態を第１図に示す。
本発明のブレンドのセルロースアセテート成分は、当
該技術で公知の技術によって製造できる。例えば、種々
の置換基レベルを有するセルロースアセテートは、Kirk
−Othmer,Encyclopedia of Chemical Technology,3版,5
巻Wiley−Interscience,NY（1979）,120〜126頁に記載
された方法によって製造することができる。このような
方法としては、一般に、木材パルプを硫酸のような強酸
触媒の存在下に、過剰の酢酸及び無水酢酸で処理する方
法があげられる。混合物を約80℃の温度でセルロースが
完全に反応しトリアセテートとして溶液中に移るまで撹
拌する。得られた溶液を、硫酸を部分的に中和するため
に塩基水溶液で処理し、所望の加水分解の量に依存する
時間撹拌する。典型的に、トリアセテートのアセチル含
量（約44％アセチル）は、所望により約40％、32％及び
それ以下の値に減少する。次いで溶液を水に添加し、沈
澱したポリマーを濾取し、洗浄し、乾燥する。
本明細書に記載した実施例で使用したセルロースアセ
テート試料は、Eastman Chemical Products,Inc.,Kings
port,TNから入手し、変性することなく使用した。使用
した商業上のグレードは、394−60（約40％アセチル、
粘度60秒）、398−30（約40％アセチル、粘度30秒）及
び320−Ｓ（約32％アセチル）であった。粘度は、Ameri
can Society for Testing and Materials（ASTM）落球
方法D871［規格Ａ（Formula A）］により測定する。
セルロースアセテート成分（即ち、不溶性ポリマー）
は、約20重量％より多いが44重量％より少ないアセチル
基、好ましくは、約32〜40重量％のアセチル基を含有し
ている。
本発明のブレンドのセルロースアセテートフタレー
ト、セルロースアセテートトリメリテート又はセルロー
スアセテートサクシネート（即ち、可溶性ポリマー）
は、当該技術で公知の技術により製造できる。例えば、
セルロースアセテートフタレートは米国特許第2,196,76
8号に記載の方法により製造できる。この方法には、Eas
tmanセルロースアセテート タイプ320−Ｓ（32％アセ
チル）を酢酸ナトリウム触媒を用いて酢酸中の無水フタ
ル酸と反応させることが含まれる。溶液を数時間反応さ
せ、溶液を水に注ぐことによりポリマーを沈澱させる。
ポリマーを水で洗浄し乾燥する。フタリル％及びアセチ
ル％を分析は、United States Pharmacopeaia/National
Formularyに記載の方法により行なうことができる。
本明細書の実施例で使用したCAP試料は、Eastman Che
mical Products,Inc.,Kingsport,TNから入手し、変性す
ることなく使用した。
本発明で有用なセルロースアセテートフタレートは、
約16〜24重量％のアセチル基と約20〜39重量％のフタリ
ル基、好ましくは、約19〜23重量％のアセチル基と約32
〜36重量％のフタリル基を含有する。本明細書の実施例
で使用した試料は、約21重量％のアセチル基と約33重量
％のフタリル基を含有していた。
セルロースアセテートトリメリテートは、米国特許第
3,022,287号に記載された方法により製造できる。この
方法には、Eastmanセルロースアセテート タイプ320−
Ｓ（32％アセチル）を酢酸ナトリウム触媒を用いて酢酸
中の無水トリメリト酸と反応させることが含まれる。溶
液を数時間反応させ、溶液を水に注ぐことによりポリマ
ーを沈澱させる。ポリマーを水で洗浄し乾燥する。トリ
メリチル％及びアセチル％の分析は、計算をトリメリチ
ル基対フタリル基の異なった分子量に対応して変えた以
外は、CAPを分析するためのUnited States Pharmacopea
ia/National Formularyに記載の方法により行なうこと
ができる。
本明細書の実施例で使用したCAT試料は、Eastman Che
mical Products,Inc.,Kingsport,TNから入手し、変性す
ることなく使用した。
本発明で有用なセルロースアセテートトリメリテート
は、約15〜28重量％のアセチル基と約22〜35重量％のト
リメリチル基、好ましくは、約18〜26重量％のアセチル
基と約25〜33重量％のトリメリチル基を含有する。本明
細書の実施例で使用した試料は、約23重量％のアセチル
基と約29重量％のトリメリチル基を含有していた。
セルロースアセテートサクシネートは、米国特許第2,
196,768号に記載の方法により製造することができる。
この方法には、Eastmanセルロースアセテート タイプ3
20−Ｓ（32％アセチル）を酢酸ナトリウム触媒を有する
酢酸中の無水琥珀酸と反応させることが含まれる。溶液
を数時間反応させ、溶液を水に注ぐことによりポリマー
を沈澱させる。ポリマーを水で洗浄し乾燥する。サクシ
ニル％及びアセチル％の分析は、計算をサクシニル基対
フタリル基の異なった分子量に対応して変えた以外は、
CAPを分析するためのUnited States Pharmacopeaia/Nat
ional Formularyに記載の方法により行なうことができ
る。
本発明で有用なセルロースアセテートサクシネート
は、約19〜29重量％のアセチル基と約12〜30重量％のサ
クシニル基、好ましくは、約24〜28重量％のアセチル基
と約14〜25重量％のサクシニル基を含有する。本明細書
の実施例で使用した試料は、約25重量％のアセチル基と
約22重量％のサクシニル基を含有していた。
本発明のポリマーブレンドは、約40重量％まで、好ま
しくは約10〜30重量％の不溶性ポリマーを含有する。該
ブレンドは約60重量％より多い、好ましくは約65〜90重
量％の可溶性ポリマーを含有する。しかしながら、特定
の重量比は、必要な逆相形態を達成するために特定のポ
リマーに応じて幾らか変わることに注意すべきである。
本発明のポリマーブレンは逆相形態を示さなくてはな
らない。可溶性ポリマー相は、連続した不溶性ポリマー
相中に分散した、約１マイクロメーター（μｍ）からブ
レンドの厚さまでの領域を含む。約１〜100μｍの領域
が好ましく、約５〜50μｍの領域が最も好ましい。
本発明のブレンドがポリマー技術で公知の標準方法を
使用してフィルムに成形されるとき、このフィルムは三
層を有している。即ち、上側と下側の覆いCAの層（約20
μｍ未満、好ましくは約１〜10μｍ）が、二層領域、即
ち可溶性ポリマーと不溶性ポリマーとのブレンドを取り
囲んで（即ち、サンドイッチして）している。二つの外
側のCAの層は、構造の内側でCAで連続している。第１図
は、可溶性ポリマーがブレンドから抽出された後の構造
を示している。
多くの応用のために、最大零次放出を得るために、内
部の二相領域を完全に取り囲むか又はカプセルにするポ
リマー（例えば、CA）の連続層を有することが望まし
い。もしもこのようにしないと、二相領域の大部分は環
境に直接露出し、その結果より大きな破裂効果となる。
このようなカプセル化組成物又は投与形状を達成するた
めに、成形フィルムのシートは、所望のサイズの投与形
状物を得るために、切断又は穿孔される。次いでこのよ
うな切断形状物は、溶剤研磨、スプレー被覆、ポリマー
への浸入及び類似方法のような当該技術で公知の技術を
使用して、CAの連続層又は他の生理学的に受容できるポ
リマーで密閉できる。この目的のための他の生理学的に
受容できるポリマーには、例えば、セルロースアセテー
トブチレート、セルロースアセテートプロピオネートの
ような他のセルロースエステル；メチルセルロース及び
エチルセルロースのようなセルロースエーテル；シリコ
ンベースのポリマーなどが含まれる。また、CAでの所望
のカプセル化を達成するために本発明の組成物は所望の
形状、例えば錠剤（タブレット）、丸薬又は粒子に直接
成形、押し出し又は注型できる。勿論、本発明の組成物
が生物活性剤レザバーと被覆することによって作られる
とき、ポリマーブレンドはCAの所望の連続層を有する
（即ち、CAでカプセル化される）。カプセル化ポリマー
の厚さは生物活性剤の種類、所望される特定放出速度、
及び使用されるポリマーの種類のような、使用される特
定のパラメーターによって変わる。例えば、CAのカプセ
ル量は典型的に約１〜20μｍで変わり、エチルセルロー
スのカプセル層はエチルセルロースの水膨潤性のために
100μｍまでである。
本発明のポリマーブレンドは、ポリマー技術で公知の
標準のブレンド方法を使用し、例えば、97％アセトン/3
％水のような共通の溶剤に二つのポリマー成分を溶解す
ることにより製造できる。この目的のために適当な他の
共通の溶剤には、塩化メチレンのような相溶性の塩素化
炭化水素溶剤、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、
酢酸エチルのようなエステル及びケトン溶剤など並びに
それらの混合物が含まれる。所望により、水及びメタノ
ールのような低級アルキルアルコールを、共溶剤として
使用できる。この時点で、トリアセチン、ジエチルフタ
レートなどのような可塑剤を添加することが望ましい。
この混合物（任意に可塑剤を含む）を回転させた後、得
られた溶液を成形スプレー、注型、押出し又は類似方法
により成形できる。
共通溶剤の選択は、得られたポリマーブレンドの放出
速度及び分配正式に明らかな影響を有する。共通溶剤の
特別の選択は、所望の特別の最終用途応用により行なう
べきである。フィルムは20〜25％固体を含有するドープ
から最も便利に成形され、一方、スプレーされたフィル
ムは一般に５〜10％固体を含有するドープから製造され
る。フィルムは生物活性剤コア（又はレザバー）上、又
は不活性ビーズ（最終デバイスとして使用できる）上に
スプレーできる。組成物を製造する他の方法には、溶融
物又はゲル押出しが含まれ、所望により、生物活性剤を
成形する前のポリマー溶液に溶解し、生物活性剤がブレ
ンド中に緊密に分散したポリマーブレンドにすることが
できる。このような組成物（即ち、ポリマーブレンドプ
ラス分散した、又はレザバーとしての生物活性剤）が製
造された後、組成物が可溶性ポリマーを溶解する溶液に
露出されたとき、生物活性剤は実質的に一定の速度で全
部無くなるまで（零次）放出させる。勿論、可溶性ポリ
マーも実質的に零次速度で放出される。生物活性剤を含
む、又は含まないポリマーブレンドは、薄い（約50μ
ｍ）又は厚い（数ミリメーター（mm））フィルムに成形
できる。
また、本発明の組成物から製造されたデバイスは、温
度、真空圧力、可塑剤、又は他の技術を使用した注型に
より、及び溶融物、ゲル、又は溶液からの紡糸によって
も製造できる。
本発明の組成物から製造されたデバイスの形状は、生
物活性剤の零次放出速度を得るために特に重要ではな
い。表面領域の量は速度に影響するが、形状は零次形式
に著しく影響しない。この挙動は、簡単なマトリックス
放出系であると期待されるものが、投薬の形成デバイス
の形状が放出形式に強い影響を有するのとはっきりと対
照的である。これは、組成物（又はデバイス）の形状が
マーケティングの配慮及び製造の容易さによって決定で
きるという、本発明の組成物の大きな利点である。その
結果、本発明の組成物及び／又はデバイスは、錠剤、ビ
ーズ、顆粒、微粒子、繊維又はカプセルの形状にするこ
とができる。
本発明の組成物及び／又はデバイスには、生物活性剤
の有効量が含有されている。「有効量」とは、デバイス
又は組成物が動物に投与されたとき所望の効果、即ち、
動物に有利な効果が得られるような量を意味する。典型
的な有効量は、生物活性剤約１〜99重量％である。生物
活性剤が可溶性ポリマー中に実質的に分散されるとき、
好ましい有効量は、約１〜35重量％である。生物活性剤
がポリマーブレンドで被覆されたレザバーであるとき、
生物活性剤の有効量は、約85〜97重量％である。
本発明の組成物で使用するために適した生物活性剤に
は、人又は動物薬剤、食事療法補助剤（dietary supple
ments）及び農薬が含まれる。生物活性剤は、低分子量
薬剤、ミネラル及び食事療法補助剤と同様に、インシュ
リン又はウシ成長ホルモンのような高分子量のものであ
ってもよい。
人及び動物薬剤には、副腎皮質ステロイド抑止剤、鎮
痛剤（アスピリン、アセタミノフェン、イブプロフィ
ン、コデイン、モルフィン及び阿片誘導体、並びに他の
モルヒネ類を含む）、食欲減退剤（アンフェタミン、及
び非アンフェタミン製剤を含む）、抗アルコール製剤、
抗関節炎剤（抗痛風製剤を含む）、抗伝染薬剤（即ち、
エリスロマイシン、他の抗菌物質（anti−bacterial
s）、抗ウイルス物質、抗原生動物物質、抗寄生虫物
質、抗アントロポド物質（anti−anthropods）、及び抗
菌剤（anti−fungal agents）のような抗生物質、自律
神経薬剤（エピネフリン、ベタンコルのようなコリン作
用剤、アトロピン及びスコポラミンのような抗コリン作
用剤、アルファー及びベーター遮断剤を含むアドレナリ
ン作用遮断剤、メカミラン及び血管拡張剤のような神経
節遮断剤を含む）、抗糖尿病剤（インシュリンを含
む）、抗下痢剤、抗利尿剤、抗鼓腸剤、抗疱疹薬剤、抗
ヒスタミン剤、（クロロフェニラミンマレエートをふく
む）、抗咳剤（デキストロメトルファン及びコジエンを
含む）、呼吸器薬剤［去痰薬（即ち、トコンのシロッ
プ、ガイフェネシン）を含む］、粘液分解剤、充血緩和
剤（即ち、フェニルエフリン）及び気管支拡張剤（即
ち、エフェドリン、テオフィリン、及びアトロピン）、
抗炎症剤（フェニルブタゾン、サリチル酸塩、ステロイ
ド、５−アミノサリチル酸、スルファサラゼン）、抗ハ
ンセン病薬剤、抗動揺病剤及び抗催吐剤、抗腫瘍薬剤、
抗パーキソン薬剤、抗精神病剤、抗痙攣剤及び抗コリン
作用剤、抗眩嚢剤、心臓血管製剤（アルファ及び／又は
ベータレセプターブロック剤、抗扁桃炎薬剤、抗高血圧
剤、カルシウムチャンネルブロッカー、ジギタリス、キ
ニジン、バソジアレーター及び他の心臓血管製剤を含
む）、キレート化剤、コレステロール減少剤、避妊剤、
利尿剤、ドバミンレセプターアゴニスト、電解質（塩化
カリウムを含む）、麦角病製剤（抗片頭痛剤及び子宮収
縮剤を含む）、受胎剤、弗素製剤、ヘマチニック（キレ
ート化及び非キレート化鉄塩を含む）、ヒスタミンH2レ
セプターアンタゴニスト（例えば、シミチジン及びラニ
チジン）、種々の種類のホルモン、睡眠剤、免疫抑制
剤、緩下剤（大便軟化剤、大便刺激剤及び含塩下剤）、
筋弛緩剤、ナルコチンアンタゴニスト、副交感神経遮断
剤、副交換神経刺激剤、プロスタグランジン、キニジ
ン、中枢神経系（CNS）鎮静剤、抗鎮静剤、興奮剤（モ
ノアミンオキシダーゼ抑止剤、カフェイン、ニコチン、
ナトリウムアモバルビタール、フルラゼバン等のような
鎮静剤）、甲状腺製剤、微量ミネラル、トランキライザ
ー（クロルジアゾエポキシド、ジアゼバン及びリサム
（lithum）製剤）及びＸ−線コントラスト媒体、並びに
胃液放出期間を長くする及び／又は胃液放出を避けるた
めに望ましい他の薬剤が含まれるが、これらに限定され
るものではない。
食事療法補助剤には、ビタミン、ミネラル（例えば、
塩化カリウム）、酵素、アミノ酸、蛋白質、消化助剤及
び健康増大又は維持の目的で摂取される他の薬剤が含ま
れるが、これらに限定されるものではない。
農薬には、除草剤、肥料、成長促進剤、殺虫剤、線虫
駆除剤、殺菌剤及び生きている有機体の成長パターンを
変えるために望ましい他の薬剤が含まれるが、これらに
限定されるものではない。
本発明のポリマーブレンドの他の応用には、適当な溶
剤でブレンドから可溶性ポリマーを抽出することが含ま
れる。適当な溶剤は、水及びナトリウム塩、カリウム塩
及び類似物のような水含有pH緩衝剤である。次いで、得
られた多孔性セルロースアセテートの塊（微量の可溶性
ポリマーを含んでいてもよく含んでいなくてもよい）
に、後で調節された速度で放出されることが望ましい生
物活性剤を注入する。この注入は、多孔性の塊を生物活
性剤の溶液中に浸漬することによって行なうことができ
る。このフィルム（注入済みポリマーマトリックス）
は、後に生物活性剤を徐々に放出する（即ち、持続する
又は調節された放出になる）。このような放出は、実質
的に零次速度である。本発明の他の組成物について、注
入済みマトリックスは如何なる形状のデバイスであって
もよい。もし、抽出されたセルロースアセテートデバイ
スを乾燥することが望まれるならば、セルロースアセテ
ートを可塑化することが特に有用であり、さもないとデ
バイスは脆くなり著しく収縮する。
本発明の更に他の応用は、可溶性ポリマーが抽出され
た後、膜としてブレンドを使用することである。このよ
うな抽出された多孔性フィルム（膜）は、血液、水、又
は他の液体若しくは気体を精製するための、濾過膜とし
て、又は透過膜として、又は逆浸透膜として使用でき
る。
本発明のブレンド及び組成物中のポリマーの分子量は
制限されない。しかしながら、全ての他の変数を一定に
して分子量を減少させると、ポリマーの溶解に必要な時
間が減少する。典型的には、セルロースアセテートの数
平均分子量は、約10,000と約120,000との間で変わり、
一方可溶性ポリマー成分の分子量は約10,000と約100,00
0との間で変わる。
本発明のブレンド中のポリマーの粘度も特に制限され
ない。例えば、CAの粘度は約0.05〜60秒［ASTM D871
（規格Ａ）を使用］の範囲であり、可溶性ポリマー粘度
は約0.5〜60秒の範囲である。
ポリマー溶液（ドープ）をデバイスの成形に使用する
前にこれに前断応力をかけると、可溶性ポリマーの領域
は更に小さくなる。例えば、セルロースアセテートトリ
メリテート／セルロースアセテートドープを５μｍフィ
ルターに通すと、CAT相の領域は約５μｍのサイズに減
少する。より小さい可溶性ポリマー領域によって、可溶
性ポリマーがより遅い速度で溶解するブレンドになる。
生物活性剤を本発明のブレンドに含有させたとき、あ
る破裂効果が観察され、その場合、生物活性剤は短時間
により高い速度で放出され、次いで生物活性剤の供給が
実質的に終わるまで、長時間により低い一定速度（実質
的に零次）で放出される。この破裂は、デバイスを短時
間抽出する（例えば、約５〜60分間室温で適当な溶剤中
で）ことによって調節することができる。もし、デバイ
スを使用する前により長い抽出時間が使用される（例え
ば、約１〜24時間室温で適当な溶剤中で）と、非常に少
量の生物活性剤が放出される誘導期が生ずるという効果
が得られる。これらの効果は、所望の放出ポターンの組
合せを創り出すためにバランスさせることができる。放
出速度を変える手段としての投与形式に前抽出は、参照
文献として本明細書に含ませる、J.Controlled Releas
e,4,1〜７頁（1986）に記載されている。
本発明のブレンドに１種又はそれ以上の可塑剤を使用
すると、ポリマーブレンドは脆さがより少なくなる。適
当な可塑剤には、ジエチルフタレート、ジオクチルフタ
レート、他のモノ−又はジ−アルキルフタレート、グリ
セリン、トリアセチン、ポリエチレングリコールエーテ
ル及び類似物が含まれる。トリアセチン及びジエチルフ
タレートが好ましい。水溶性可塑剤の量が増加するほど
可溶性ポリマーの放出速度は速くなり、一方、水不溶性
可塑剤は放出速度に更に予測できない影響を有する。ポ
リマー技術で公知の標準方法、例えばThe Encyclopedia
of Chemical Technology,3版,18巻,111〜183頁,Wiley
−lnterscience（1982）に実質的に記載された方法を使
用して、可塑剤を本発明のポリマーブレンド中に含有さ
せることができる。
本発明のブレンドの（可溶性ポリマー及び／又は生物
活性剤の）溶解速度は、pHによって変わる（しかし、な
お実質的に零次である）。しかしながら、生理学的pHの
範囲内で、可溶性ポリマー及び／又は生物活性剤はpHが
増大するに連れてより速く溶解する。
本発明のデバイスは、当該技術で公知のいくつかの異
なった手段で動物に投与できる。例えば、デバイスは皮
下移植、膣内挿入、直腸内挿入又は経口投与できる。投
与の好ましい選択は、とりわけ、処置される疾病又は状
態及びユーザーの好みに依存する。
本発明の方法に於て、有効量の生物活性剤を含有する
本発明の組成物の生物学的有効量を動物に投与する。も
ちろん、生物学的有効量は、とりわけ、組成物の生物活
性剤の有効量、生物活性剤の性質、健康、サイズ、年齢
及び動物の種類並びに類似のものに依存する。そのため
投与される組成物の生物学的有効量は、１日当り体重キ
ログラム当りナノグラム〜グラムの範囲で変動する。
〔実施例〕
下記実施例は本発明を説明するためのものであり、本
発明を限定すると解釈されるべきものではない。
実施例１ この実施例は、ポリマーフィルム溶解速度を測定する
ために使用される装置及び方法を記載する。
使用する装置の図面を第２図に示す。模擬腸液を、一
塩基性燐酸カリウムの0.1N溶液（Mallinckrodt）を調製
し、この溶液を0.1NのNaOHを添加することにより所望の
pHに調節することによって作製した。検出器内で形成さ
れた泡はデータの解析を困難にするので、使用直前に溶
液を約３〜４分間真空に賦して脱気することが必要であ
る。検出器の参照セルに、同様な緩衝溶液を充填した。
250mlの溶液を300mlのビーカーに添加し、恒温槽に入
れ、体温（37℃±0.5℃）と平衡にした。
ポリマーフィルム試料を、溶剤（例えば、アセトン）
ドープからガラス上でフィルムを成形することにより製
造した。ガラスからフィルムを除いた後、54℃のオーブ
ン中で一夜乾燥させた。正確な既知重量（紫外（UV）検
出器を使用する場合は約20mg、反射指数（RI）検出器を
使用する場合は100mg）と正確に測定した表面積の試料
を、試料ホルダーに入れた。次いでホルダーをサーモス
タットで調温された浴中の攪拌翼の真下にフィルムの表
面を地面に垂直にして置き、フィルムの両表面が同じよ
うに撹拌を受けるようにした。撹拌速度は回転速度計を
用いて監視した。検出器のプリントアウトは、UV吸収
（又は反射指数）対時間のグラフを与えた。検出器のプ
リントアウトから、mg/分/cm2（表面積の測定に際しフ
ィルムの両面を考慮する）で測定してポリマーフィルム
の溶解速度を測定すことが可能であった。一般に、溶解
速度は時間に対し直線状であり、時折、最初の数分間と
最後の数分間は、変化する速度を示した。多くの例に於
て、溶解曲線の最初と最後の10％は、速度を測定する目
的のために算入しない。
液体を循環するために使用したポンプは、Milton−Ro
y Instrument Companyで製造された“Mini Pump"であ
り、約0.5〜1.0ml/分で運転した。UV検出器はPerkin−E
lmer Model LC−15であり、RI検出器はAltex Model 156
を使用した。
実施例２ この実施例は、セルロースアセテートフタレートを分
析する方法を示す。この方法は合衆国薬局方（United S
tates Pharmacopeaia/National Formulary）に記載され
ている。
遊離酸−予め乾燥したCAP3.0gをガラス栓フラスコに
入れ、0.01N水酸化ナトリウムでフェノールフタレイン
終点に予め中和した希釈メタノール（1:2）100mlを添加
し、フラスコに栓をして、15分間振盪した。濾紙で濾過
し、フラスコと濾紙を中和メタノール溶液各10mlで２回
洗浄し、洗液を濾液に加えた。一緒にした濾液と洗液を
0.1N水酸化ナトリウムでフェノールフタレイン終点まで
滴定した。0.1N水酸化ナトリウム1mlは、フタル酸8.306
mgに当量である。フタル酸として算出して6.0％より多
くは存在しない。
アセチル含量−予め乾燥し正確に秤量したCAP約500mg
をコニカルフラスコに入れ、水50mlと0.5N水酸化ナトリ
ウム50.0mlを添加し、フラスコに栓をして、一夜放置し
た。フェノールフタレイン溶液５滴を加え、好ましくは
機械的又は電磁型撹拌器を使用して、一定速度で溶液を
撹拌し、0.5N塩酸で滴定した。過剰に該酸1mlを添加
し、撹拌を１時間続け、次いで過剰の酸を0.5N水酸化ナ
トリウムで滴定した。ブランク測定をした。遊離及び結
合した酸を、アセチルとして、式2.152（A/W）［式中、
Ａはブランクについて補正した後の消費された0.5N水酸
化ナトリウムの容積（ml）であり、Ｗは使用したセルロ
ースアセテートフタレートの重量（ｇ）である］により
算出した。酸のないベースに基づくアセチルのパーセン
トを、 式［100（Ｐ−0.5182B）／（100−Ｂ）］−0.5772C ［式中、Ｐはアセチルとして遊離及び結合した酸であ
り、Ｂは遊離酸のための試験で得られた酸のパーセント
であり、そしてＣはフタリル含量のための試験で得られ
たフタリルのパーセントである］により算出した。
フタリル含量−予め乾燥し正確に秤量したCAP約1gを
コニカルフラスコに入れ、メトキシエタノール200mlに
溶解し、フェノールフタレイン溶液を加え、0.1N水酸化
ナトリウムで滴定した。ブランク測定をし、必要な補正
をした。酸のないベースに基づくフタリルのパーセント
を、 式100［（1.491A/W）−1.795B］／（100−Ｂ） ［式中、Ａはブランクについて補正した後の消費された
0.1N水酸化ナトリウムの容積（ml）であり、Ｗは使用し
たセルロースアセテートフタレートの重量（ｇ）であ
り、そしてＢは遊離酸のための試験で得られた酸のパー
セントである］により算出した。
実施例３ アセチル含量及び粘度を変えたセルロースアセテート
を、それぞれ、セルロースアセテートトリメリテート、
セルロースアセテートフタレート及びセルロースアセテ
ートサクシネートと種々の割合でブレンドした。ポリマ
ーは、当該技術で公知の標準方法を使用して製造する
か、又は、Eastman Chemical Products,Inc.,Kingspor
t,Tennesseeから入手できる商業的製品であった。個々
のポリマーブレンドを97％アセトン/3％水溶剤中に溶解
し、次いでフィルムに成形し、次いで乾燥した。逆相形
態の存在は、実施例１に記載の溶解試験でチェックし
た。水可溶性成分をフィルムから抽出した。もし、残留
CAが連続相を形成しているならば、残留ポリマーは膨潤
した多孔性セルロースアセテート膜からなる。他方、も
し、CAが連続相を形成していないならば、水可溶性ポリ
マーを溶解除去したとき、残留する不溶性ポリマーは分
離した粉末状粒子になる。結果を第１表に示す。
実施例４ ペレット形状（約3mm長×1mm径の円柱）ポリマーブレ
ンドを、CAPとCA、39.4％アセチル、60秒粘度（両者
共、Eastman Chemical Products,Inc.から商業的に入
手）との溶融押し出しにより製造した。また、可塑剤、
トリアセチンを含有させた。製造されたペレットは、CA
P/CAブレンド（80/20）60％とトリアセチン40％とから
本質的に成っていた。CAPの溶解プロフィールを、実施
例１に実質的に記載した方法を使用して作成した。その
結果を第３図に示す。これは零次放出を表わしている。
実施例５ CAP/CA（75/25）から成りポリマーブレンドを、厚さ5
0μｍのフィルムに成形した。このフィルムを、実質的
に実施例１に記載した溶解分析に賦した。可溶性ポリマ
ーは、１〜２時間実質的に零次放出を示した。
実施例６ CAP/CA（75/25）から成りポリマーブレンドを、厚さ
４μｍのフィルムに成形した。このフィルムを、タブレ
ットの形に切断し、45時間可溶性ポリマーの実質的零次
放出をさせ、次いで実験を停止した。タブレットの試験
は、このダブレットが可溶性ポリマーの約三分の一を放
出したことを示した。
実施例７ 一連のフィルム（ポリマーブレンド）を前記方法を使
用して製造し、これはCAS75％とCA、39.4％アセチル、6
0秒粘度（“CA−394−60"）とから成っていた。
このフィルムにデキストロメトルファン５、10及び20
％（ポリマーブレンドの重量基準）を載せた。実施例１
に記載したのと実質的に同じ方法を使用して溶解分析を
行なった。薬剤出現の速度を、透過UV検出器により連続
的に測定した。
５％及び10％のデキストロメトルファンを含有するフ
ィルムは、10％試料の場合速度が２倍になった他は、基
本的に同じ放出プロフィルを示した。10％積載の試料に
ついての放出プロフィルを第４図に示す。最初の５分以
内に薬剤の約15％が急速に出現し、次いで2.5時間に亘
って残留薬剤の一定の零次放出となり、次いで次の0.35
時間に亘って減少した放出速度になった。
薬剤レベルが20％積載に増加したとき、デキストロメ
トルファン結晶はドープ中に完全に溶解しなかった。そ
こで、得られたフィルムは、溶解したデキストロメトル
ファンに加えて、結晶を含んでいた。針状結晶は約0.5m
mの長さで、多分厚さは十分の一であり、フィルム中に
肉眼ではっきり見えた。このフィルムの放出プロフィー
ルを第５図に示す。最初の0.25時間の間、薬剤の約三分
の一が放出し、次いで3.5時間零次放出であった。次い
で、速度は0.5時間に亘って零近くまで減少した。より
厚いフィルムは、零次放出の期間がもっと長かった。
デキストロメトルファン20％を含有する試料は、その
放出プロフィールの最初に於て10％積載の試料よりも大
きい「破裂」効果を示した。
実施例８ 放出周期のごく最初（最初の10〜20分）での放出速度
は、周期の残りの速度よりもしばしば速いこと（「破
裂」）が観察された。
「破裂」効果を調節するために、CAP/CA−394−60（7
5/25）から製造した4mm厚さのフィルムを、前抽出の概
念を試験するために使用した。この物質のシートを成形
した後、直径約0.6cmのタブレット状片を細帯鋸を用い
て切り出した。これらのタブレット状デバイスのpH6.8
の緩衝用液中で抽出した。非常に著しい破裂効果が観察
された。次いでポリマーが細帯鋸で切断された領域をシ
ールするために、鋸で切られたエッジをCA−394−60ド
ープで塗布した。これは鋸での切断による「開口」孔を
シールすることにより破裂効果を減少させた。放出デバ
イスは、実施例３で観察されたものと同様の溶解プロフ
ィールを作った。エッジがシールされたこれらのタブレ
ット状デバイスについて下記の試験を行なった。
溶解プロフィールの最初の0.25時間の間、放出速度
は、抽出が終わる前の次の11時間に亘って優勢である一
定速度よりも幾らか速い。このデバイスを浴から取り出
し、水で簡単に洗浄し乾燥した。このデバイスを再び新
しい抽出剤中に入れたとき、放出プロフィルを記録し
た。第6a図に示すように、前抽出したデバイスは、殆ど
３時間の誘導期と、次の13時間に亘る本質的に完全な零
次放出を示した。これらのデータは、ポリマーブレンド
から作られた放出デバイス中に誘導期が形成されること
を示している。
デキストロメトルファン20％積載を含有するCAS/CA−
394−60のフィルムについて、前抽出方法の繰り返し
た。このレベルの薬剤含量で、デキストロメトルファン
結晶がフィルム中に明瞭に見えた。得られたカーブを第
6b図に示す。このフィルムは抽出周期の開始時に著しい
破裂効果を示した。大きな破裂効果は、一般に、薬剤粒
子が肉眼でみることができるように充分に大きい系で観
察される。第6b図はまた、15分間前抽出後に減少した破
裂効果を示している。
実施例９ 本発明の範囲内のポリマーブレンドのフィルムを、ガ
ラス板上にドープを展開することによって製造した。一
般に、得られたブレンド中の可溶性ポリマーの領域は、
約25〜約100μｍの直径であった。
ブレンドのフィルムを、市販のスプレー被覆装置を使
用してガラス板上にスプレーして製造した。ブレンド中
の可溶性ポリマーの領域は、約５〜約10μｍの直径であ
った。
実施例10 本発明の範囲内のブレンドを含有するドープの試料を
製造し、普通の方法でフィルムに成形した。同じドープ
の異なった部分を２時間かけて５ミクロンフィルターを
通し、その後直ちにフィルムに成形した。濾過した部分
を別にしておき、試料を周期的に取り出しフィルムを成
形するために使用した。新しく濾過したドープは、フィ
ルターサイズに大体対応して約５μｍの孔サイズを有し
ていた。0.5時間未満の後に、濾過したドープをその最
初の状態に戻し、濾過する前に成形したフィルムと区別
できないフィルムを製造した。
実施例11 CA/CAPブレンドから作った多孔性フィルムをCAPを抽
出することによって製造した。次いでCAの多孔性フィル
ムをデキストロメトルファン溶液中に浸漬した。次いで
湿潤フィルムを蒸留水ですすき、薬剤の溶解速度を測定
した。溶解プロフィールを第７図に示す。溶解分析の前
に含浸フィルムを乾燥するか、又は溶剤溶液にグリセリ
ンを添加すると、より速い溶液プロフィールが得られ
た。
実施例12 この実施例は、本発明の範囲内のブレンドを成形する
ために用いた共通溶剤の効果を示す。CAP/CAブレンド
を、それぞれ97％アセトン/3％水、及び70％塩化メチレ
ン/30％メタノールから成形した。ブレンドから抽出さ
れたCAPの％は、実質的に実施例１に記載された方法を
使用して測定した。第８図は、放出速度が著しく異な
り、放出速度はデバイスを成形するために使用した溶剤
に依存することを示している。
実施例13 この実施例は、モデル蛋白質、即ち、シトクロームＣ
の使用を示す。モデル蛋白質は蛋白質性生物活性剤を擬
制する。
CAP/CA（75/25）ブレンドを上記方法を使用して製造
した。このブレンドにシトクロームC10％を積載した。
実施例１に記載したのと同じ方法を実質的に使用して、
溶解分析を行なった。シトクロームＣの出現速度をUV検
出器を使用して測定した。その結果を第９図に示し、零
次放出速度を示している。
本発明を好ましい態様の特別の例で詳細に記載した
が、その変形及び修正が本発明の精神及び範囲内で可能
であることが理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
第１図は、写真を撮る前に可溶性ポリマーが抽出された
本発明のポリマーブレンドの写真の図面である。空の孔
は、可溶性ポリマーが一度存在していた領域を表わす。
このポリマーブレンドは、セルロースアセテート25重量
％とセルロースアセテートフタレート75重量％から成っ
ていた。倍率は216倍である。 第２図は、ポリマーの溶解速度を測定するために使用さ
れる装置のダイアグラムである。 第３図は、CA/CAPのブレンドを放出特性のグラフであ
る。 第４図は、CA/CASのブレンド中に分散したデキストロメ
トルファン（10％）の放出特性のグラフである。ｄ
［Ｃ］/dtは、時間に於ける変化によって分けた濃度に
於ける変化、即ち、放出速度である。濃度は任意の単位
で表わされる。 第５図は、CA/CASのブレンド中に分散したデキストロメ
トルファン（20％）の放出特性のグラフである。ｄ
［Ｃ］/dtは、時間に於ける変化によって分けた濃度に
於ける変化、即ち、放出速度である。濃度は任意の単位
で表わされる。 第6a図は、約10時間前抽出したCA/CAPブレンドからのCA
Pの放出特性のグラフである。濃度は任意の単位で表わ
される。 第6b図は、前抽出をした、及び前抽出をしない、デキス
トロメトルファン20％を含有するCA/CASブレンドの放出
特性のグラフである。放出されたデキストロメトルファ
ンの量は任意の単位で表わされる。 第７図は、デキストロメトルファンを含浸させたCA多孔
質フィルムの放出特性のグラフである。ｄ［Ｃ］/dt
は、時間に於ける変化によって分けた濃度に於ける変
化、即ち、放出速度である。濃度は任意の単位で表わさ
れる。 第８図は、ブレンドをアセトン／水溶剤から、及び塩化
メチレン（MeCl2）／メタノール（MeOH）溶剤から成形
したときのCAP/CAブレンドからのCAPの放出プロフィー
ルのグラフである。抽出されたCAPの量は任意の単位で
表わされる。 第９図は、シトクロームＣを10％含有するCA/CAPブレン
ドの放出特性のグラフである。

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ａ）20重量％より多く44重量％より少な
    いアセチル基を含有するセルロースアセテートの不溶性
    ポリマー40重量％以下と、 （ｂ）セルロースアセテートフタレート、セルロースア
    セテートトリメリテート、及びセルロースアセテートサ
    クシネートから成る群から選ばれた可溶性ポリマー60重
    量％以上とを含んで成る、 連続した不溶性ポリマー相中に分散した領域を可溶性ポ
    リマー相が含む、逆相形態を有する可溶性ポリマーと不
    溶性ポリマーとのポリマーブレンド。
  2. 【請求項２】該可溶性ポリマー相が１μｍから該ブレン
    ドの厚さまでの直径を有する領域を含む請求項１記載の
    ポリマーブレンド。
  3. 【請求項３】該不溶性ポリマーの量が10〜35重量％であ
    り、該可溶性ポリマーの量が約65〜90重量％である請求
    項１記載のポリマーブレンド。
  4. 【請求項４】（ａ）20重量％より多く44重量％より少な
    いアセチル基を含有するセルロースアセテートの不溶性
    ポリマー40重量％以下と、（ｂ）セルロースアセテート
    フタレート、セルロースアセテートトリメリテート、及
    びセルロースアセテートサクシネートから成る群から選
    ばれた可溶性ポリマー60重量％以上とを含んで成る、連
    続した不溶性ポリマー相中に分散した領域を可溶性ポリ
    マー相が含む、逆相形態を有する可溶性ポリマーと不溶
    性ポリマーとのポリマーブレンドと、 有効量の生物活性剤とを含む組成物。
  5. 【請求項５】該有効量が全組成物の１〜99重量％である
    請求項４記載の組成物。
  6. 【請求項６】該ポリマーブレンドが生物活性剤レザバー
    を被覆している請求項４記載の組成物。
  7. 【請求項７】該生物活性剤の有効量が85〜97重量％であ
    る請求項６記載の組成物。
  8. 【請求項８】可塑剤０重量％〜40重量％を更に含む請求
    項４記載の組成物。
  9. 【請求項９】可塑剤がジエチルフタレート、ジオクチル
    フタレート、他のモノ−又はジ−アルキルフタレート、
    グリセリン、トリアセチン及びポリエチレングリコール
    エーテルから成る群から選ばれたものである請求項８記
    載の組成物。
  10. 【請求項１０】該セルロースアセテートが32〜40重量％
    のアセチル基を含有し、該セルロースアセテートフタレ
    ートが19〜23重量％のアセチル基及び32〜36重量％のフ
    タリル基を含有し、該セルロースアセテートトリメリテ
    ートが18〜26重量％のアセチル基及び25〜33重量％のト
    リメリチル基を含有し、そして、該セルロースアセテー
    トサクシネートが24〜28重量％のアセチル基及び14〜25
    重量％のサクシニル基を含有する請求項１記載のポリマ
    ーブレンド。
  11. 【請求項１１】生物活性剤が破裂効果を減少し、実質的
    に影響の無い零次放出特徴を残すに充分な時間、前抽出
    されたものである請求項４記載の組成物。
  12. 【請求項１２】（ａ）20重量％より多く44重量％より少
    ないアセチル基を含有するセルロースアセテートの不溶
    性ポリマー40重量％以下と、（ｂ）セルロースアセテー
    トフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、
    及びセルロースアセテートサクシネートから成る群から
    選ばれた可溶性ポリマー60重量％以上とを含んで成る、
    連続した不溶性ポリマー相中に分散した領域を可溶性ポ
    リマー相が含む、逆相形態を有する可溶性ポリマーと不
    溶性ポリマーとのポリマーブレンドから可溶性ポリマー
    を抽出して成る、直径１〜100μｍの孔を有する不溶性
    ポリマーのマトリックスが残存したポリマーマトリック
    ス。
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