NO148802B - Fremgangsmaate og belegningspreparat for fremstilling av biologisk aktive preparater med regulert frigjoerelse av aktive bestanddeler - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte og et belegningspreparat for fremstilling av biologisk aktive preparater med regulert frigjørelse av aktive bestanddeler, ved hvilken fremgangsmåte tabletter eller granulater inneholdende de aktive bestanddeler påføres et væskebelegg som omfatter en filmdannende polymer oppløst i et organisk oppløsningsmiddel,

og det organiske oppløsningsmiddel fordampes under dannelse av et fast belegg på tablettene eller granulatet med de aktive bestanddeler, karakterisert ved at der an-

vendes et belegningspreparat bestående av en med vann ublandbar filmdannende polymer oppløst i et med vann ublandbart organisk oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding og en vandig fase dispergert i polymeroppløsningen bestående av vanndråper med en diameter under 20^um, fortrinnsvis mellom 1 og 5^um, hvori det totale volum av den vandige fase er mellom 2 og 30%, fortrinnsvis 3 til 8% av totalvolumet av belegningspreparatet, og at den dispergerte vandige fase eventuelt inneholder én eller flere vann-oppløselige tilsetninger som myknere, puffere, fuktemidler og/eller hygroskopiske stoffer.

På flere områder og særlig på området av farmasøytiske preparater er der et behov for preparater med regulert frigjør-else av aktive bestanddeler. I tilfelle av farmasøytiske preparater er slike preparater av særlig viktighet når der kreves et lengevarende stabilt blodspeil av den aktive bestanddel som administreres til legemet, for å få en egnet terapeutisk virkning. Disse aktive bestanddeler er f.eks. analgetika, farmasøytiske preparater som virker på det sirkulære og vaskulære system, seda-tiver og antihistaminer. Frigjørelsen av den aktive bestanddel sikres i lang tid ved administrering av en ny dose av preparatet med visse mellomrom, hvilket imidlertid fører til en svingning av blods<p>eilet. Denne ulempe burde elimineres av preparater med regulert frigivelse av aktive bestanddeler.

Flere metoder er kjent for fremstillingen av preparater med regulert frigivelse av aktive bestanddeler. Ved noen metoder blandes den aktive bestanddel med inerte stoffer som voksarter eller polymerer, og blandingen presses til tabletter. Fremstillingen av slike såkalte skjelettabletter er beskrevet i tysk patent 1 258 458. En relativt stor mengde inert skjelett-materiale kreves for å fremstille slike tabletter, og således fåes voluminøse og ikke lett svelgbare tabletter. I mange tilfelle kreves en meget høy temperatur for å presse tablettene ved hvilken den aktive bestanddel kan skades.

Det er kjent å belegge granulater eller tabletter med en oppløsning av en vannuoppløselig polymer i et med vann ublandbart organisk oppløsningsmiddel, hvilken oppløsning også kan inneholde en mykner for polymeren, et fuktemiddel, et hygroskopisk materiale og/eller en del av den aktive bestanddel av granulater eller tablettene. Ingen av de nevnte kjente tilsetninger til den organiske oppløsning av polymeren er ekvivalent med eller ligner vann (eller en fortynnet vandig oppløsning for eventuelt ytterligere tilsetninger), og ingen av de nevnte kjente tilsetninger har den samme tekniske virkning som den vandige fase som er finfordelt i polymeren.

De danske patentskrifter 92 805, 93 751 og 100 254, som er nært beslektet med hverandre, angir et belegningspreparat inneholdende en hård vannoppløselig eller vanndispergerbar voks med lavt smeltepunkt og et delvis hydrolysert polyvinylacetat oppløst i et vanlig lavtkokende organisk oppløsningsmiddel. Det er ikke nevnt noe om en vandig fase dispergert i en vannublandbar, kontinuerlig organisk polymerfase som er det vesentlige trekk ved oppfinnelsen.

DE patent 1 617 351 (tilsvarer NO'patent 126 115) angir et belegningspreparat som inneholder en vannuoppløselig, filmdannende polymer og vann-(eller alkali-)uoppløselig fast materiale som også virker som et fyllstoff i belegningspreparatet. Ingen findispergert vandig fase er tilstede i belegget, og dessuten er fremgangsmåten for fremstilling av belegget følgende: den vann-uoppløselige polymer påføres i form av en vandig dispersjon, vannet fordampes under belegningsoperasjonen, slik at det ferdige belegg ikke lenger inneholder noe vann, men belegget består av en kontinuerlig fast polymerfilm med faste vanhoppløselige partikler innleiret deri. Denne fremgangsmåte er forskjellig fra fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse.

Svensk utlegningsskrift 324 859 anvender dragéringsmateriale av polyamidtypen. Et sådant dragéringsmateriale anvendes ikke ifølge foreliggende oppfinnelse, hverken alene eller i blanding med mono- eller polysaccharider. Å påføre be-legningsmaterialet i form av oppløsning (eller emulsjon eller suspensjon) er i og for seg vanlig praksis ved belegningsmetoder og hører ikke til de nye trekk ved foreliggende oppfinnelse. Belegget erholdt ved fremgangsmåten ifølge det svenske utleg-ningsskrif t, inneholder ingen dispergert vandig fase og kan kanskje ligne belegget erholdt ved fremgangsmåten ifølge DE-AS 1 617 351.

De belagte tabletter beskrevet i GB patent 1 276 089, har et ensartet fast belegg bestående av en blanding av et vannopp-løselig fast bindemiddel (sukker) og et vannoppløselig filmdannende materiale (cellulosederivat) med faste partikler av et farmasøytisk aktivt materiale innleiret deri. Dette faste belegg fremstilles ved å besprøyte kjernene med en suspensjon av de nevnte partikler i en vandig acetonholdig oppløsning av binde-midlet og det filmdannende materiale og til slutt fordampe opp-løsningsmidlene. Dette produkt skiller seg i alle betydnings-fulle detaljer fra produktet ifølge foreliggende ansøkning. Det beskrevne belegg innbefatter ingen vannuoppløselig film og ingen findispergert, flytende, vandig fase deri, det viser en helt annen type av oppførsel, og også fremstillingsmåten er helt forskjellig fra den ved foreliggende oppfinnelse.

Bare belegningsfilmen beskrevet i US patent 3 655 129 har en struktur som viser en viss likhet med belegget ifølge foreliggende oppfinnelse: den omfatter en polymerfilm inneholdende en rekke celler inneholdende en flyktig væske som er et ikke-oppløsningsmiddel for de filmdannende polymerer. Dette er lik-hetstrekkene, alle de andre kjennetegn er imidlertid betraktelig forskjellige, og som følge av disse forskjeller er funksjonen og typen av virkning helt forskjellig. Det er et vesentlig trekk ved belegget som fåes ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse at den flytende fase dispergert i den filmdannende polymer er en vandig væske (vann som eventuelt inneholder noen tilsetninger) som på ingen måte er mere flyktige enn det ikke-vandige, med vann ublandbare oppløsningsmiddel for den filmdannende polymer. Denne vandige væske skal ikke frigjøres i dampform fra cellene innleiret i polymerfiImen, men tvert imot forflyktiges vanndråpene ikke når oppløsningsmidlet for den filmdannende polymer fordampes under dannelsen av filmen. Hverken den generelle beskrivelse eller de spesifikke eksempler i US patent 3 655 129 nevner anvendelsen av vann eller en hovedsakelig vandig væskeblanding som "volatilizable non-solvent" i de nevnte celler; tvert imot anvendes vann i en type av produktene i US patent 3 6 55 129 som oppløsningsmiddel (flytende bærer) for den filmdannende polymer-matriks (latex).

Et karakteristisk trekk ved foreliggende oppfinnelse er

at den filmdannende polymer oppløses i et med vann ublandbart organisk oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding,

mens i henhold til det nevnte US patent kan den filmdannende polymer oppløses i vann eller aceton eller methylethylketon. Disse forskjeller fører til et produkt av helt forskjellig type, og også fremstillingsmåten er helt forskjellig.

Fremstillingen av preparater for regulert frigjørelse av aktive bestanddeler er blitt forbedret ved innføring av noen filmbelegg, som sikrer forsinket frigjørelse av de aktive bestanddeler ved diffusjon. Forskjellige homo- og copolymerer anvendes ved fremstilling av filmer med egnet diffusjon (se f.eks. britisk patent nr. 833 458 og tyske patenter nr. 1 279 896 og 1 949 894). De nødvendige mekaniske egenskaper og den passende styrke av filmbelegget fåes ved myknere og andre tilsetninger. Tilsetningen av myknere er særlig viktig hvis grunnmaterialet av polymeren som

danner filmen, er et fast, hårdt stoff ved værelsetemperatur,

som polymerer av acrylat- og metacrylat-typen. Ved lagring av

tablettene vil imidlertid myknerne og forskjellige tilsetninger lett diffundere og migrere fra det tynne filmbelegg. Filmen

på tablettene blir således sprø ved lagring, og permeabilitetsegenskapene endres. For å unngå dette anvendes i noen tilfelle en relativt større mengde mykner. Anvendelsen av en stor mengde mykner har imidlertid ulemper i andre henseender. En viktig del av mykneren består av et lite molekyl av esterty<p>en eller polyalkoholtypen, og som sådanne er de gode medier for mikroorganismer. Dette er grunnen til at anvendelsen av mykner-holdige plaster som innpakningsmateriale i næringsmiddelindustrien er begrenset. Likeledes bør anvendelsen av slike stoffer som beskyttende belegg for farmasøytiske preparater overveies vel.

Det er vanskelig å regulere frigjørelsen av aktive bestanddeler med filmer hvis filmens permeabilitet må innstilles for molekyler av aktiv bestanddel med bestemt størrelse og diffusjon. Det ville være temmelig komplisert å fremstille en filmdannende polymer for hvert enkelt aktiv bestanddelmolekyl, og således fremstilles vanligvis det ønskede filmbelegg ved å blande sammen filmbelegg med god og dårlig permeabilitet i et passende forhold.

Det er imidlertid kjent at forskjellige polymerer, endog copolymerer med identisk sammensetning, men med forskjellig mono-merforhold, kan være uhyre lite godt blandbare. Efter fjernelse av oppløsningsmidlet skiller slike polymerblandinger seg ofte,

og det erholdte produkt har dårlig kvalitet.

Lignende problemer oppstår hvis plantevernmidler, insekticider, feromoner eller andre biologisk aktive bestanddeler med forsinket virkning skal fremstilles.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av biologisk aktive <p>reparater, særlig farmasøytiske preparater med regulert frigjørelse av aktive bestanddeler som angitt i karakteristikken til krav 1, og et belegningspreparat som angitt i krav 2 for anvendelse ved fremgangsmåten.

Belegningsmidlet inneholder to faser: en ytre fase bestående av polymeroppløsningen og en indre fase bestående av en vandig oppløsning. Det dannede belegg består av en polymerfilm hvori er dispergert den vandige fase.

Oppfinnelsen bygger på det forbausende forhold at et belegg for preparater med regulert frigjørelse av aktive bestanddeler kan fremstilles hvis granulater eller tabletter inneholdende den aktive bestanddel, belegges med et polymer-filmbelegg inneholdende en fint dispergert vandig fase. Det således fremstilte belegg har den fordel at den dispergerte vandige fase gjør belegget mere permeabelt.

Permeabilitetsegenskapene av filmen kan modifiseres ytterligere hvis én eller flere tilsetninger, som myknere, beslektet med polymeren, fuktemidler, puffere eller hygroskopiske stoffer tilsettes til den vandige fase.

Filmen (belegget) fremstilt ifølge oppfinnelsen er fordelaktig da permeabilitetsegenskapene av filmen kan varieres innen vide områder ved passende valg av oppløsningsmidlet, hhv. oppløsnings-middelsystemet, og tilsetningene som inneholdes i den vandige fase. En annen fordel ved fremgangsmåten er det forhold at ved å variere oppløsningsmidlet, hhv. oppløsningsmiddelsystemet, er det ikke nødvendig å lagre og blande to grunnoppløsninger for å få en film med passende permeabilitet, men den ønskede film kan fåes fra en enkelt stamoppløsning innen et vidt overførings-område.

For å karakterisere permeabilitetsegenskapene for filmen fremstilt ifølge oppfinnelsen, er permeabiliteten av p-nitrofenol som en modellforbindelse, illustrert ved en film dannet av belegningspreparatet ifølge oppfinnelsen, i figur 1 sammenlignet med film dannet av den kommersielt tilgjengelige Eudragit retard varnish på acrylpolymerbasis, med lav (RS 12,5), hhv. høy permeabilitet (RL 12). Målingene ble utført ved 37°C i en puffer av 0,1 molar natriumacetat ved pH 4 under passende omrøring. Transmisjonshastigheten gjennom filmlaget ble kontrollert på et spektrofotometer ved 405 nm. Resultatene refererer seg til identisk tykkelse av filmen. Transmisjonen gjennom en cellulose-triacetatfilm fremstilt ved samme metode, men uten å inneholde dispergert fase, er så langsom at den ikke kan måles ved ovenstående metode.

Kurvene på figur 1 er som følger:

Kurve 1. Transmisjonskurven (gjennomtrengelighetskurven) for en cellulosetriacetatfolie inneholdende 50 vekt% dispergert fase hvor den dispergerte fase består av 8 vektdeler vann, 2 vektdeler polyethylenglycol (molvekt 6000)'. Folien ble fremstilt av en 10% oppløsning hvor oppløsningsmidlet besto av

9 vektdeler diklormethan og 1 vektdel toluen.

Kurve 2. Transmisjonskurven for den samme folie med unntag-else av at oppløsningsmidlet besto av diklormethan uten toluen.

Kurve 3. Transmisjonskurven for den samme folie med den unn-tagelse at den dispergerte fase består av 3 vektdeler glycerol og 7 vektdeler vann.

Kurve 4. Transmisjonskurven for den samme folie med den unn-tagelse at oppløsningsmidlet er rent diklormethan, og den dispergerte fase består av 3 vektdeler glycerol og 7 vektdeler vann.

Kurve 5. Transmisjonskurve for en folie fremstilt av en opp-løsning av en filmdannende acrylpolymer kalt Eudragit® RL 12,5 tilsatt 2% glycerol som mykner.

Kurve 6. Transmisjonskurve for en folie fremstilt av en opp-løsning av en filmdannende acrylpolymer kalt EudragitS--' RS 12,5 tilsatt 2% glycerol som mykner.

Figur 1 illustrerer således en sammenligning mellom permeabilitetsegenskapene av en film (belegg) fremstilt ifølge oppfinnelsen (kurve 1-4) og av filmer fremstilt fra kjente filmdannende oppløsninger (kurve 5 og 6).

Kurve 5 og 6 viser at permeabilitetene av de meget forskjellige Eudragil® RS 12,5 og Eudragit® RL 12,5 er meget nær hverandre. I motsetning til dette viser kurve 1-4 at permeabiliteten av belegget fremstilt ifølge oppfinnelsen kan reguleres ved forandring av den dispergerte fase innen vide grenser.

Oppfinnelsen angår et belegningspreparat på polymerbasis som sikrer regulert frigjørelse av de aktive bestanddeler av biologisk aktive preparater, særlig farmasøytiske preparater, inneholdende en filmdannende polymer som er oppløst i et med vann ublandbart organisk oppløsningsmiddel eller oppløsnings-middelblanding og som er uoppløselig i vann og i tilfelle av farmasøytika, i det vesentlige uoppløselig i fordøyelsessafter, og som videre inneholder en vandig fase dispergert i polymeren og bestående av partikler med en diameter opptil 20^um, fortrinnsvis 1 - 5yum, hvori den vandige fase utgjør 2 - 30%, fortrinnsvis 3 - 8% av det totale volum, og partiklene av den vandige fase inneholder én eller flere tilsetninger, som en mykner for polymeren, en puffer, et fuktemiddel og/eller et hygroskopisk materiale.

Som polymerer anvendes fortrinnsvis celluloseestere, særlig cellulosetriacetat, polyvinylklorid og vinylklorid-copolymerer i belegget, men andre filmdannende polymerer er også egnet.

Cellulosetriacetat er særlig foretrukket da det forblir ufordøyet (Encyclopaedia of Polymer Science and Technology,

volum 3, side 448, 1965) og hvis en liten del metaboliseres, dannes eddiksyre og cellulose, dvs. slike stoffer som er tilstede i legemet i stor mengde.

Som mykner inneholder den dispergerte vandige fase fortrinnsvis glycerol, polyethylenglycol, dioctylsulfat eller fos-forsyreestere. Molvekten av mykneren er fortrinnsvis større enn den av den aktive bestanddel.

Som puffere i den dispergerte vannfase kan fortrinnsvis anvendes sure og basiske puffere, som natriumsalicylat, natriumcitrat og ionebyttematerialer.

Som fuktemiddel inneholder den vandige fase fortrinnsvis natriumlaurylsulfat, natriumdioctyl-sulfosuccinat, polyoxy-ethylen-sorbitan-monof e;tt sy re estere.

Ved fremstilling av farmasøytisk aktive preparater må det taes i betraktning at tilsetningene må være farmasøytisk godtag-bare.

Fordelen ved foreliggende fremgangsmåte ligger i lagring

av tilsetningene i den vandige disperse fase i beskyttet tilstand, dvs. fri for enhver bakteriell infeksjon. Selv tilsetningene som er følsomme overfor bakterielle infeksjoner, kan anvendes uten fare ved hjelp av foreliggende oppfinnelse da hovedparten av disse stoffer inneholdes i den vandige fase i oppløst eller findispergert tilstand. Disse stoffer går således bare suksessivt over i den organiske polymerfase av filmlaget med hastigheten for deres fordampning, frigjørelse, hhv. deres transmisjon.

Belegget fremstilles ifølge oppfinnelsen ved å oppløse polymeren, i et passende, med vann ublandbart organisk oppløs-ningsmiddel, og vann i en mengde på 2 til 30%,,fort rinnsvis 3 - 8% av det totale volum av oppløsningen, dispergeres i oppløs-ningen, og vannet kan, om ønskes, inneholde én eller flere tilsetninger, og eventuelt dessuten en aktiv bestanddel. Dispergeringen utføres i en kolloidmølle. I henhold til en annen metode deles mengden av vann som er nødvendig for å danne den vandige fase i flere deler, og de forskjellige tilsetninger oppløses i disse deler, hvorefter delene dispergeres hver for seg i polymeren opp-løst i et organisk oppløsningsmiddel. Efter stabiliseringen av filmlaget vil flere dispersjoner være tilstede i filmlaget i det vesentlige uten å være blandet, og vekselvirkningen mellom hver dispersjon vil være avhengig av diffusjonsprosessene i filmlaget. Denne prosess skaper en mulighet for å få en vandig fase hvori tilsetningene er tilstede i form av adskilte ublandbare partikler da partiklene av den vandige dispersjon ikke blandes og ikke forandres efter dannelsen derav.

Preparater som fremstilles ifølge oppfinnelsen, frigjør

den aktive bestanddel gjennom belegningen på regulert vis. Hvis f.eks. en tablett fremstilt av en farmasøytisk aktiv forbindelse belegges som beskrevet ovenfor, vil fordøyelsesvæskene gå fra omgivelsene av preparatet administrert til fordøyelseskanalen,

til innsiden av preparatet ved å trenge gjennom filmbelegget og oppløse den aktive bestanddel.

Den mettede oppløsning av den aktive bestanddel som dannes, diffunderer gjennom belegget ut i omgivelsene i henhold til kon-sentrasjonsgradienten mot omgivelsene.

I henhold til en foretrukken utførelsesform av foreliggende oppfinnelse oppløses polymeren i et passende, med vann ublandbart organisk oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding,

den vandige fase dispergeres i oppløsningen som eventuelt kan inneholde én eller flere tilsetninger, hvorefter den erholdte belegningsdispersjon påføres på overflaten av granulater eller

tabletter inneholdende den aktive bestanddel, og det organiske oppløsningsmiddel fordampes og således stabiliseres belegget.

Ved å anvende belegningspreparatet ifølge oppfinnelsen kan også en skjelettablett med regulert frigjørelse av aktive bestanddeler fremstilles. I dette tilfelle blir granulatet inneholdende den aktive bestanddel, efter belegning av granulatet med et belegningspreparat i henhold til oppfinnelsen og efter tilsetning av de vanlige tilsetninger, presset til tabletter.

Belegget på overflaten av granulene som deformeres under pressingen, blir således delvis revet i stykker ved pressing og bindes til hverandre på kontaktflatene av belegningsbelegget. Således dannes en skjelett struktur av belegget, og den aktive bestanddel frigjøres langsomt fra hulrommene av skjelett strukturen.

Oppfinnelsen belyses ytterligere av følgende eksempler.

Eksempel 1

100 g cellulosetriacetat oppløses i 1200 ml diklormethan. Separat oppløses 20 g polyethylenglycol med en gjennomsnittlig molekylvekt på 6000 i 80 ml vann, og denne vandige oppløsning tilsettes til diklormethanoppløsningen av cellulosetriacetat, blandingen bringes ved 20°C inn i en kolloidmølle i hvilken den vandige oppløsning dispergeres i diklormethanfasen under dannelse av findelte emulgerte partikler med en gjennomsnittsdiameter på 1 til 5yum. Den således dannede emulsjon anbringes så på kjent vis på overflaten av tabletter eller granuler inneholdende en farmakologisk aktiv bestanddel med en molekylvekt på 150 til 400. Belegget tørres så i en luftstrøm ved en temperatur som ikke overstiger 40°C. Når disse belagte tabletter fremstilt på denne måte kommer i kontakt med fordøyelsesvæskene, frigjøres den aktive bestanddel med en jevn langsom hastighet av dette belegg.

Eksempel 2

En oppløsning av 20 ml glycerol i 80 ml vann tilsettes til en oppløsning av 100 g vinylklorid-vinylacetat-copolymer (for-holdet mellom monomerene er 8:2). Blandingen bringes ved 20°C inn i en kolloidmølle hvor den vandige oppløsning dispergeres i diklormethanfasen under dannelse av findelte emulgerte partikler med en gjennomsnittsdiameter på 1 til 5yum. Den således erholdte emulsjon anbringes så på kjent vis på overflaten av tabletter eller granulater inneholdende en farmakologisk aktiv bestanddel med en molekylvekt på 150 til 400). ' Belegget tørres så

i en luftstrøm ved en temperatur som ikke overstiger 40°C. Når disse belagte tabletter fremstilt på denne måte kommer i kontakt med fordøyelsesvæsker, frigjøres den aktive bestanddel med en jevn langsom hastighet av dette belegg.

Eksempel 3

100 g cellulosetriacetat oppløses i en blanding av

1080 ml diklormethan og 120 ml toluen, og oppløsningen behandles videre som beskrevet i eksempel 1. Den således fremstilte filmdannende emulsjon er egnet for belegning av granulater eller

tabletter inneholdende aktive bestanddeler med en molekylvekt på 300-600.

Eksempel 4

1000 g bamethan-sulfat (2-butylamin-l-(4-hydroxyfenyl)-ethanol-sulfat) og 1360 g lactose homogeniseres. Den homogene pulverblanding vætes stadig med 50 g polyvinylpyrrolidon i 450 g vann. Den våte masse granuleres på en oscillerende granulator utstyrt med en 2 mm mesh sikt og tørres på en brett - tørrer eller en sveveskiktstørrer. Den tørre masse regranuleres i en granulator forsynt med en 0,8 - 1,0 mm mesh sikt. 20 g magnesiumstearat og 70 g talcum tilsettes. Av den homogene blanding presses konvekse tabletter som veier 250 mg og har en diameter på 9 mm, ved hjelp av en passende tabletteringsmaskin.

Tablettene belegges i en dragépanne med hele mengden av be-legningsmaterialet erholdt i eksempel 1. Belegningsdispersjonen påføres fortrinnsvis på tablettene med en pneumatisk eller hydraulisk sprøytepistol. Oppløsningsmidlet fordampes ved å blåse varm luft inn i systemet.

Bamethan-sulfatet frigjøres i fordøyelseskanalen i løpet

av flere timer fra den belagte tablett.

Eksempel 5

10 g reserpin og 1880 g lactose granuleres med en oppløsning av 40 g polyvinylpyrrolidon i 360 g vann som beskrevet i eks-

empel 4. 10 g magnesiumstearat og 60 g talcum tilsettes til granulatet, og det presses til konvekse tabletter som veier 200 mg og har en diameter på 8 mm.

Tablettene belegges som beskrevet i eksempel 4 under anvendelse av et belegningspreparat fremstilt som beskrevet nedenfor: 1200 g cellulosetriacetat oppløses i 1200 g diklormethan. 1 9 vinsyre, 1 g ascorbinsyre, 10 g polyethylenglycol med en gjennom-snittsmolekylvekt på 6000 og 1 g reserpin oppløses for seg i 87 ml vann. Den vandige oppløsning dispergeres i oppløsningen av cellulosetriacetat i diklormethan, og tablettene belegges med emulsjonen.

Reserpinet er det. første som absorberes fra belegget på

tabletten i fordøyelseskanalen, og således frembringes blodspeilet som er nødvendig for den terapeutiske virkning, og opprettholdelses-dosen frigjøres i løpet av flere timer fra tablettkjernen gjennom cellulose-

t riacetatet.

Eksempel 6

200 g isosorbid-dinitrat og 40 g stearin oppløses i 800 g kloroform. Kloroformoppløsningen påføres på 2150 g lactose.

Efter fordampning av kloroformen granuleres blandingen med oppløs-ningen av 50 g polyvinylpyrrolidon i 450 g vann som beskrevet i eksempel 4. 60 g talcum tilsettes til blandingen, og konvekse tabletter som veier 250 mg og er 9 mm i diameter, presses. Tablettene belegges med et belegningspreparat fremstilt i henhold til eksempel 1 ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4.

Eksempel 7

Tabletter inneholdende 100 mg bamethan-sulfat fremstilles

som beskrevet i eksempel 4, og tablettene belegges med et belegningspreparat i henhold til eksempel 3. Forsøksresultatene for fri-

gjørelsen av aktive bestanddeler av de således erholdte

tabletter er angitt nedenfor.

Ekst raksjonen av bamethan-sulfatinnholdet av tablettene ble prøvet i et elueringsmedium ved 37°C. Ved begynnelsen av forsøket ble der<7>som elueringsstoff anvendt kunstig mavesaft (pH 1,3), og for hver 6o minutter ble halvparten av oppløsningen erstattet med kunstig tarmsaft (pH 7,3)- Bamethan-sulfatet administrert til oppløsningen ble bestemt samtidig i en prøve ved spektrofoto-metrisk metode.

Elueringsmediets pH ble suksessivt øket (såkalt halv-for-andringsmetode, MUnzel, K.: Arch. Pharm. 293, 766 [1960].

I figur 2 er prosentverdien av den aktive bestanddel ekstra-hert fra preparatet avsatt mot tid.

Kurve 1 viser frigjørelsen av aktiv bestanddel fra den ubelagte tablett .

Kurve 2 viser frigjørelsen av den aktive bestanddel fra

tabletter belagt med Eudragit RS film.

Kurve 3 viser frigjørelsen av den aktive bestanddel fra tabletter fremstilt i henhold til eksempel 3.

Kurven viser at belegget fremstilt ifølge oppfinnelsen sikrer en regelmessig (kinetisk O-hastighet) frigjørelse av aktive bestanddeler .

Claims (2)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av biologisk aktive preparater, særlig farmasøytiske preparater med regulert fri-gjørelse av aktive bestanddeler, ved at tabletter eller granulater inneholdende de aktive bestanddeler påføres et væskebelegg som omfatter en filmdannende polymer oppløst i et organisk oppløs-ningsmiddel, og det organiske oppløsningsmiddel fordampes under dannelse av et fast belegg på tablettene eller granulatet med de aktive bestanddeler, karakterisert ved at der anvendes et belegningspreparat bestående av en med vann ublandbar filmdannende polymer oppløst i et med vann ublandbart organisk oppløsnings-middel eller oppløsningsmiddelblanding og en vandig fase dispergert i polymeroppløsningen bestående av vanndråper med en diameter under 20yum, fortrinnsvis mellom 1 og 5^um, hvori det totale volum av den vandige fase er mellom 2 og 30%, fortrinnsvis 3 til 8% av totalvolumet av belegningspreparatet, og at den dispergerte vandige fase eventuelt inneholder én eller flere vannoppløselige tilsetninger som myknere, puffere, fuktemidler og/eller hygroskopiske stoffer.

2. Polymerbasert væskebelegningspreparat for anvendelse ved fremgangsmåten ifølge krav 1, for å regulere frigjørelsen av den aktive bestanddel fra biologisk aktive preparater, særlig farmasøytisk aktive preparater, karakterisert ved at det inneholder en vann-uoppløselig filmdannende polymer som er oppløst i et med vann ublandbart organisk oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddel-blanding og en vannfase dispergert i polymeroppløsningen bestående av små vanndråper med en diameter under 20^um, fortrinnsvis mellom 1 og 5 yum, hvori totalvolumet av den vandige fase utgjør 2 - 30%, fortrinnsvis 3 - 8% av det totale volum av belegningspreparatet, og at den vandige fase eventuelt inneholder én eller flere vannoppløselige tilsetninger, som myknere, puffere, fuktemidler og/eller hygroskopiske stoffer.