CN111093664A - 有机化合物 - Google Patents

有机化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN111093664A
CN111093664A CN201880057525.5A CN201880057525A CN111093664A CN 111093664 A CN111093664 A CN 111093664A CN 201880057525 A CN201880057525 A CN 201880057525A CN 111093664 A CN111093664 A CN 111093664A
Authority
CN
China
Prior art keywords
disorder
compound
disorders
compounds
salt form
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201880057525.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111093664B (zh
Inventor
李鹏
H·郑
R·戴维斯
S·梅特斯
K·瓦诺维尔
G·斯奈德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Intra Cellular Therapies Inc
Original Assignee
Intra Cellular Therapies Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Intra Cellular Therapies Inc filed Critical Intra Cellular Therapies Inc
Publication of CN111093664A publication Critical patent/CN111093664A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111093664B publication Critical patent/CN111093664B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及如本文所述的游离、固体、药学上可接受的盐和/或基本上纯的形式的取代的杂环稠合的γ‑咔啉类化合物的特定前药、其药物组合物以及用于治疗牵涉5‑HT2A受体、血清素转运蛋白(SERT)、涉及多巴胺D1和D2受体信号传导系统的途径和/或μ‑阿片受体的疾病的方法。

Description

有机化合物
相关申请的交叉参考
本申请要求在2017年7月26日提交的美国临时申请No.62/537,292以及在2018年3月23日提交的美国临时申请No.62/647,492，的优先权，通过引用将这些文献中每一个的内容完整地合并入本文。
发明领域
本发明涉及如本文所述的游离形式的、固体形式、药学上可接受的盐形式的和/或基本上纯的形式的取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物的特定前药、其药物组合物和用于治疗疾病的方法，所述疾病涉及：5-HT2A受体、血清素转运蛋白(SERT)、涉及多巴胺DI和/或D2受体信号传导系统的途径，和/或μ-阿片类受体，例如诸如以下的疾病或障碍：焦虑、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性障碍、偏头痛、与头部疼痛相关的病症(包括头痛、神经性疼痛和作为急性镇痛药)，纤维肌痛，慢性疲劳、社交恐怖、胃肠道障碍例如胃肠道动力功能障碍和肥胖；抑郁和与精神病或帕金森病相关的心境障碍；精神病例如与抑郁相关的精神分裂症；双相性精神障碍；药物依赖诸如阿片依赖和酒精依赖，戒断症状；强迫症(OCD)，强迫症人格障碍(OCPD)和相关障碍；和其它精神病学和神经病学病症；且本发明还涉及与其它活性剂的组合。在一些实施方案中，所述疾病或障碍可以包括抗治疗性抑郁症、可卡因依赖性和/或苯丙胺依赖性、阿片类药物使用障碍和阿片类药物戒断症状。
发明背景
已知取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物在治疗中枢神经系统障碍中是5-HT2受体、特别是5-HT2A和5-HT2C受体的激动剂或拮抗剂。这些化合物已经作为用于治疗与5-HT2A受体调节相关的障碍的新化合物公开在美国专利No.6,548,493、7,238,690、6,552,017、6,713,471、7,183,282、U.S.RE39680和U.S.RE39679中，所述与5-HT2A受体调节相关的障碍例如肥胖、焦虑、抑郁、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性障碍、偏头痛、与头部疼痛相关的病症、社交恐怖、胃肠道障碍例如胃肠道动力功能障碍和肥胖。PCT/US08/03340(WO 2008/112280)及其US等效文件US 2010/113781和美国申请序列号10/786,935(公布为US 2004/209864)也公开了制备取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物的方法及其这些γ-咔啉类化合物作为5-羟色胺激动剂和拮抗剂在控制和预防中枢神经障碍例如成瘾行为和睡眠障碍中的用途。
此外，WO/2009/145900(及其等效US 2011/071080)公开了特定取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物在治疗患者的精神病和抑郁症以及睡眠、抑郁和/或情绪障碍的组合中的用途，所述患者患有精神病或帕金森病。除与精神病和/或抑郁症有关的障碍外，该专利申请还公开并要求保护这些化合物以低剂量使用以选择性拮抗5-HT2A受体而不影响或最小化多巴胺D2受体中的用途，由此可用于治疗睡眠障碍而没有与多巴胺D2途径占用率高相关的副作用或与常规镇静催眠药(例如苯二氮卓类药物)相关的其他途径(例如GABAA受体)的副作用，包括但不限于药物依赖性的发展、肌张力低下、无力、头痛、视力模糊、眩晕、恶心、呕吐、上腹窘迫、腹泻、关节痛和胸痛。WO 2009/114181(及其等效的US 2011/112105)也公开了制备这些取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物的甲苯磺酸加成盐晶体的方法。
此外，最近的证据表明，上述取代的稠合杂环γ咔啉类化合物可以部分地通过经由mTOR1信号传导的NMDA受体拮抗作用、以类似于氯胺酮的方式起作用。氯胺酮为选择性NMDA受体拮抗剂。氯胺酮通过与普通精神病性单胺(5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺)无关的系统起作用，且这是起效迅速得多的主要原因。氯胺酮直接拮抗突触外谷氨酸能NMDA受体，这也间接导致AMPA型谷氨酸受体活化。下游影响牵涉脑源性神经营养因子(BDNF)和mTORC1激酶途径。与氯胺酮相似，最近的证据启示，与本公开的那些化合物有关的化合物通过D1受体的活化增强了大鼠内侧前额叶皮层锥体神经元中NMDA和AMPA诱导的电流，并且这与mTORC1信号转导增加有关。
相关出版物WO 2017/132408和US 2017/319580公开了在上述出版物中公开的化合物的新型氧代-代谢物。这些新的氧代-代谢物保留了母体化合物的许多独特药理活性，包括5-羟色胺受体抑制、SERT抑制和多巴胺受体调节。然而，发现这些氧代-代谢物也令人意外地对μ-阿片受体具有显著活性。
强迫症(OCD)和相关障碍已经变得非常普遍并且难以治疗。据估计OCD在生活中的某时并且在给定的一年中影响大约2.3％的人，据估计全世界有超过1.2％的人患有该疾病。一半的患有OCD的人在20岁之前开始出现症状，这可能严重影响他们获得适当和有效的教育的能力。但是，如果没有有效的治疗方法，这种疾病将持续数十年。药物性OCD的主要治疗手段在于使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。第二线疗法是使用抗精神病药，例如氯米帕明、利培酮、喹硫平和奥氮平。大量患者对这些药物没有反应或无法处理由这些药物引起的副作用。近来，有报道称阿片类止痛药曲马多可能有效治疗OCD。阿片类药物的运作方式与传统的OCD治疗药物完全不同，因此它们为无法施用传统血清素能药物或对这些药物无效的人提供了治疗的可能性。然而，强效的阿片制剂可能会上瘾，并且对于某些患者可能禁忌使用它们。因此，迫切需要针对疼痛、强迫症和其他障碍的新疗法。
药物依赖性障碍、例如阿片类药物使用障碍(OUD)是另一组难以成功治疗的障碍。阿片类超剂量每天在美国造成约100人死亡，且阿片类药物的流行在美国持续增长。美沙酮、丁丙诺啡和纳曲酮是OUD最常用的治疗方法。美沙酮是一种μ阿片受体(MOP)激动剂，丁丙诺啡是一种MOP部分激动剂，且纳曲酮是一种MOP拮抗剂。这些药物中的每一种都取得了有限的成功，并且长期坚持OUD的处方疗法仍然很低。此外，这些疗法通常会加重与OUD相关的常见合并症，例如情绪障碍和焦虑症，这进一步增加了缓解的风险。突然停用阿片类药物(即去“冷火鸡”)也与严重的副作用有关，包括烦躁不安、抑郁和焦虑，而常用的治疗药物不能解决这些问题，并且可能使这些问题恶化。因此，迫切需要改进的OUD治疗方法。
发明概述
如下所示的式A和B的化合物为强效的5-羟色胺5-HT2A受体拮抗剂和μ-阿片受体部分激动剂或偏倚激动剂(biased agonist)。这些化合物还与多巴胺受体、特别是多巴胺D1受体发生相互作用。
Figure BDA0002400676430000041
还认为，式A和/或B的化合物通过其D1受体活性，还可通过mTOR途径增强NMDA和AMPA介导的信号传导。式A和B的化合物及其类似物可用于治疗或预防中枢神经系统障碍，但是在本领域中需要式A和B的化合物的前药，当将其施用于患者时可以提供这些化合物的改善的治疗浓度或改善的药物动力学分布或动力学。本公开通过提供作为如上所述的式A和B的化合物的前药的式I和II的化合物及其类似物来满足该需求。由于它们有用的代谢和药物动力学特性，本公开的化合物特别适合配制成长效或延长释放的组合物，当向患者施用时，它们可以在延长的时间期限内提供改善的治疗量的化合物A和B及其类似物的浓度。
在第一个方面，本公开涉及式I的化合物(化合物I)：
Figure BDA0002400676430000051
其中：
R5为-C(O)-O-C(Ra)(Rb)(Rc)、-C(O)-O-CH2-O-C(Ra)(Rb)(Rc)或
-C(R6)(R7)-O-C(O)-R8；
Z为O或-C(O)-；
R8为-C(Ra)(Rb)(Rc)、-O-C(Ra)(Rb)(Rc)或-N(Rd)(Re)；
Ra、Rb和Rc各自独立地选自H和C1-24烷基；
Rd和Re各自独立地选自H和C1-24烷基；
R6和R7各自独立地选自H、C1-6烷基、羧基和C1-6烷氧基羰基；
该化合物为游离或盐形式(例如药学上可接受的盐形式)，例如分离的或纯化的游离或盐形式(例如药学上可接受的盐形式)。
本公开提供了式I的化合物的示例性实施方案，该化合物为游离或盐形式(例如药学上可接受的盐形式)，例如分离的或纯化的游离或盐形式(例如药学上可接受的盐形式)，包括：
1.1化合物I，其中Z为O；
1.2化合物I，其中Z为-C(O)；
1.3化合物I、1.1或1.2，其中R5为-C(O)-O-C(Ra)(Rb)(Rc)；
1.4化合物1.3，其中Ra为H，且Rb和Rc各自独立地选自C1-24烷基，例如C1-20烷基、C5-20烷基、C9-18烷基、C1046烷基或C11烷基、C12烷基、C13烷基、C14烷基、C15烷基或C16烷基；
1.5化合物1.3，其中Ra和Rb为H，且Rc为C1-24烷基，例如C1-20烷基、C5-20烷基、C9-18烷基、C10-16烷基或C11烷基、C12烷基、C13烷基、C14烷基、C15烷基或C16烷基；
1.6化合物1.3，其中Ra、Rb和Rc各自独立地选自C1-24烷基，例如C1-20烷基、C5-20烷基、C9-18烷基、C10-16烷基或C11烷基、C12烷基、C13烷基、C14烷基、C15烷基或C16烷基；
1.7化合物1.3，其中Ra、Rb和Rc各自为H；
1.8化合物1.3，其中Z为O，且Ra和Rb为H，且Rc为C10-14烷基(例如Rc为CH3(CH2)10或CH3(CH2)14)；
1.9化合物I、1.1或1.2，其中R5为-C(O)-O-CH2-O-C(Ra)(Rb)(Rc)；
1.10化合物1.9，其中Ra为H，且Rb和Rc各自独立地选自C1-24烷基，例如C1-20烷基、C5-20烷基、C9-18烷基、C10-16烷基或C11烷基、C12烷基、C13烷基、C14烷基、C15烷基或C16烷基；
1.11化合物1.9，其中Ra和Rb为H，且Rc为C1-24烷基，例如C1-20烷基、C5-20烷基、C9-18烷基、C10-16烷基或C11烷基、C12烷基、C13烷基、C14烷基、C15烷基或C16烷基；
1.12化合物1.9，其中Ra、Rb和Rc各自独立地选自C1-24烷基，例如C1-20烷基、C5-20烷基、C9-18烷基、C10-16烷基或C11烷基、C12烷基、C13烷基、C14烷基、C15烷基或C16烷基；
1.13化合物1.9，其中Ra、Rb和Rc各自为H；
1.14化合物I、1.1或1.2，其中R5为-C(R6)(R7)-O-C(O)-R8，且R8为-C(Ra)(Rb)(Rc)；
1.15化合物I、1.1或1.2，其中R5为-C(R6)(R7)-O-C(O)-R8，且R8为-O-C(Ra)(Rb)(Rc)；
1.16化合物1.14或1.15，其中Ra为H，且Rb和Rc各自独立地选自C1-24烷基，例如C1-20烷基、C5-20烷基、C9-18烷基、C10-16烷基或C11烷基、C12烷基、C13烷基、C14烷基、C15烷基或C16烷基；
1.17化合物1.14或1.15，其中Ra和Rb为H，且Rc为C1-24烷基，例如C1-20烷基、C5-20烷基、C9-18烷基、C10-16烷基或C11烷基、C12烷基、C13烷基、C14烷基、C15烷基或C16烷基；
1.18化合物1.14或1.15，其中Ra、Rb和Rc各自独立地选自C1-24烷基，例如C1-20烷基、C5-20烷基、C9-18烷基、C10-16烷基或C11烷基、C12烷基、C13烷基、C14烷基、C15烷基或C16烷基；
1.19化合物1.14或1.15，其中Ra、Rb和Rc各自为H；
1.20化合物1.14，其中Z为O，且R6为H，且R7为C1-3烷基(例如R7为甲基或异丙基)，且R8为C10-14烷基(例如R8为CH3(CH2)10或CH3(CH2)14)；
1.21化合物I、1.1或1.2，其中R5为-C(R6)(R7)-O-C(O)-R8，且R8为-N(Rd)(Re)；
1.22化合物1.21，其中Rd为H，且Re独立地选自C1-24烷基，例如C1-20烷基、C5-20烷基、C9-18烷基、C10-16烷基或C11烷基、C12烷基、C13烷基、C14烷基、C15烷基或C16烷基；
1.23化合物1.21，其中Rd和R4各自独立地选自C1-24烷基，例如C1-20烷基、C5-20烷基、C9-18烷基、C10-16烷基或C11烷基、C12烷基、C13烷基、C14烷基、C15烷基或C16烷基；
1.24化合物1.21，其中Rd和R4各自为H；
1.25化合物1.14-1.24的任一项，其中R6为H，且R7为H；
1.26化合物1.14-1.24的任一项，其中R6为C1-6烷基且R7为C1-6烷基；
1.27化合物1.14-1.24的任一项，其中R6为H，且R7为C1-6烷基；
1.28化合物1.14-1.24的任一项，其中R6为H，且R7为羧基；
1.29化合物1.14-1.24的任一项，其中R6为H，且R7为C1-6烷氧基羰基，例如乙氧基羰基或甲氧基羰基；
1.30化合物I或1.1-1.29的任一项，其为游离形式；
1.31化合物I或1.1-1.29的任一项，其为盐形式，例如药学上可接受的盐形式；
1.32化合物I或1.1-1.31的任一项，其为基本上纯的非对映异构体形式(即基本上不含其他非对映异构体)；
1.33化合物I或1.1-1.31的任一项，其具有大于70％、优选大于80％、更优选大于90％且最优选大于95％的非对映异构体过量。
1.34化合物I或1.1-1.33的任一项，其为固体形式。
该化合物为游离或盐形式(例如药学上可接受的盐形式)，例如分离的或纯化的游离或盐形式(例如药学上可接受的盐形式)。
在第二个方面，本公开涉及式II的化合物(化合物II)：
Figure BDA0002400676430000081
其中：
Z为O或-C(O)-；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H和C1-6烷基；
n为1-23的整数；
该化合物为游离或盐形式(例如药学上可接受的盐形式)，例如分离的或纯化的游离或盐形式(例如药学上可接受的盐形式)。
本公开提供了式II的化合物的另外的示例性实施方案，该化合物为游离或盐形式(例如药学上可接受的盐形式)，例如分离的或纯化的游离或盐形式(例如药学上可接受的盐形式)，包括：
2.1化合物II，其中Z为O；
2.2化合物II，其中Z为-C(O)；
2.3化合物II、2.1或2.2，其中R1和R3为H，且R2和R4各自独立地选自C1-6烷基，例如C1-4烷基、C1-3烷基或C1-2烷基；
2.4化合物II、2.1或2.2，其中R1和R2为H，且R3和R4各自独立地选自C1-6烷基，例如C1-4烷基、C1-3烷基或C1-2烷基；
2.5化合物II、2.1或2.2，其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自C1-6烷基，例如C1-4烷基、C1-3烷基或C1-2烷基；
2.6化合物II、2.1或2.2，其中R1、R2、R3和R4各自为H；
2.7化合物II或2.1-2.6任一的化合物，其中n为1-21的整数，例如3-21或3-15或5-15或7-13或7-11；
2.8化合物II或2.1-2.7的任一项，其为游离形式；
2.9化合物II或2.1-2.7的任一项，其为盐形式，例如药学上可接受的盐形式；
2.10化合物II或2.1-2.7的任一项，其为固体形式。
该化合物为游离或盐形式(例如药学上可接受的盐形式)，例如分离的或纯化的游离或盐形式(例如药学上可接受的盐形式)。
在第三个方面，本公开提供了上述药学上可接受的盐形式(例如药学上可接受的盐形式)的化合物I或1.1-1.34、化合物II或2.1-2.10(下文统称为“如上所述的式I-II的化合物”或“本公开的化合物”)的每一种。本公开提供了如上所述的式I-II的化合物的另外的示例性实施方案，包括：
5.1如上所述的式I-II的化合物，其中所述盐为酸加成的盐，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等；
5.2如上所述的式I-II的化合物，其中所述盐为富马酸加成盐；
5.3如上所述的式I-II的化合物，其中所述盐为磷酸加成盐；
5.4如上所述的式I-II的化合物，其中所述盐为甲苯磺酸加成盐；
5.55.1-5.4的任一项，其中所述盐为固体形式。
在第四个方面，本公开提供了药物组合物(药物组合物6)，其包含化合物I或1.1-1.34、化合物II或2.1-2.10任一项的化合物(统称为如上所述的式I-II的化合物或本公开的化合物)例如与药学上可接受的稀释剂或载体。本公开提供了药物组合物6的另外的示例性实施方案，包括：
6.1药物组合物6，其包含化合物I或1.1-1.34的任一项；
6.2药物组合物6，其包含化合物II或2.1-2.10的任一项；
6.3药物组合物6或6.1-6.2的任一项，其中如上所述的式I-II的化合物为固体形式；
6.4药物组合物6或6.1-6.3的任一项，其中如上所述的式I-II的化合物为如化合物5.1-5.5中所述的药学上可接受的盐形式(例如药学上可接受的盐形式)；
6.5药物组合物6或6.1-6.4的任一项，其中如上所述的式I-II的化合物与药学上可接受的稀释剂或载体混合。
在另一个实施方案中，本公开的药物组合物用于持续释放或延迟释放，例如储库制剂。在一个实施方案中，该储库制剂(储库制剂6.6)为6.1-6.5的任一项的药物组合物，优选游离或药学上可接受的盐形式，且优选与药学上可接受的稀释剂或载体混合，例如作为可注射的储库制剂提供持续或延迟释放。
在一个具体的实施方案中，储库制剂6.6包含化合物I或1.1-1.34或化合物II或2.1-2.10任一项的化合物，其为游离碱或药学上可接受的盐形式，任选晶体形式，其中将该化合物研磨成或使该化合物晶体成微粒或纳米粒大小，例如具有0.5-100微米的基于体积的粒径(例如直径或Dv50)的颗粒或晶体，例如5-30微米、10-20微米、20-100微米、20-50微米或30-50微米。这类颗粒或晶体可以与适合的药学上可接受的稀释剂或载体合并，例如水，形成注射用储库制剂。例如，该储库制剂可以配制成用于以适合于4-6周治疗的药物剂量肌内或皮下注射。在一些实施方案中，所述颗粒或晶体具有0.1-5m2/g、例如0.5-3.3m2/g或0.8-1.2m2/g的表面积。
在另一个实施方案中，本公开提供了药物组合物6.7，其为药物组合物6或6.1-6.6的任一项，其中如上所述的式I-II的化合物在聚合物基质中。在一个实施方案中，本公开的化合物分散或溶于聚合物基质中。在另一个实施方案中，所述聚合物基质包含用于贮库制剂的标准聚合物，例如选自以下的聚合物：羟基脂肪酸的聚酯及其衍生物、或α-氰基丙烯酸烷基酯的聚合物、聚草酸亚烷基二醇酯(polyalkylene oxalate)、聚原酸酯、聚碳酸酯、聚原碳酸酯(polyortho-carbonate)、聚氨基酸、透明质酸酯及其混合物。在另一个实施方案中，聚合物选自聚丙交酯、聚d，1-丙交酯、聚乙交酯、PLGA50：50、PLGA 85：15和PLGA 90：10聚合物。在另一个实施方案中，在另一个实施方案中，聚合物选自聚乙醇酸、聚-D，L-乳酸、聚-L-乳酸、上述物质的共聚物、聚(脂族羧酸)、共聚草酸酯(copolyoxalate)、聚己内酯、聚二噁烷酮(polydioxonone)、聚原碳酸酯、聚(缩醛)、聚(乳酸-己内酯)、聚原酸酯、聚(乙醇酸-己内酯)、聚酸酐和天然聚合物，包括白蛋白、酪蛋白、和蜡例如甘油单硬脂酸酯和二硬脂酸酯等。在一个优选的实施方案中，聚合物基质包含聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)。
(药物)组合物6和6.1-6.7特别可用于持续释放或延迟释放，其中本公开的化合物在聚合物基质降解时被释放。这些组合物可以被配制用于历经至多180天、例如约14天至约30天至约180天的一段时间控制释放和/或持续释放本公开的化合物(例如，配制成贮库组合物)。例如，聚合物基质可以历经约30天、约60天或约90天的一段时间降解并释放本公开的化合物。在另一个实例中，聚合物基质可以历经约120天或约180天的一段时间降解并释放本公开的化合物。
在还有另一个实施方案中，本公开的药物组合物、例如是本公开的贮库组合物例如药物组合物6.6或6.7被配制用于通过注射施用。
在第五个方面，本公开提供了在渗透控制释放口服递送系统(osmoticcontrolled release oral delivery system，OROS)中的如上所述的式I-II的化合物，所述的渗透控制释放口服递送系统描述在WO 2000/35419(US 2001/0036472)和EP 1539115(美国公开号2009/0202631)中，通过引用将这些文献各自的内容完整地合并入本文。因此，在第七个方面的一个实施方案中，本公开提供了药物组合物或装置，其包含(a)含有上文所述的游离形式或药学上可接受的盐形式的如下所述式I-II的的任一项的化合物或本发明的药物组合物的明胶胶囊；(b)位于所述明胶胶囊上的多层壁，按照从胶囊向外的顺序其包含：(i)屏障层，(ii)可膨胀层，和(iii)半渗透层(semipermeable layer)；和(c)通过壁形成的或可通过壁形成的孔(药物组合物P.1)。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含明胶胶囊的药物组合物，所述明胶胶囊含有液体的、如上所述的游离形式或药学上可接受的盐形式的式I-II的化合物或本发明的药物组合物，例如药物组合物6或6.1-6.7的任一项，所述明胶胶囊被复合壁包围，所述复合壁包含与明胶胶囊外表面接触的屏障层、与屏障层接触的可膨胀层、围绕可膨胀层的半渗透层、和在壁中形成的或可在壁中形成的出口孔(药物组合物P.2)。
在第七个方面的还有另一个实施方案中，本公开提供了包含明胶胶囊的组合物，所述明胶胶囊含有液体的、上文所述的游离形式或药学上可接受的盐形式的式I-II的化合物或本发明的药物组合物，例如药物组合物6或6.1-6.7的任一项，所述明胶胶囊被复合壁包围，所述复合壁包含与明胶胶囊外表面接触的屏障层、与屏障层接触的可膨胀层、围绕可膨胀层的半渗透层、和在壁中形成的或可在壁中形成的出口孔，其中所述屏障层在可膨胀层与出口孔处的环境之间形成密封物(药物组合物P.3)。
在第七个方面的还有另一个实施方案中，本发明提供了包含明胶胶囊的组合物，所述明胶胶囊含有液体的、上文所述的游离形式或药学上可接受的盐形式的式I-II的化合物或本发明的药物组合物，例如药物组合物6或6.1-6.7的任一项，所述明胶胶囊被以下层包围：与明胶胶囊外表面接触的屏障层、与一部分屏障层接触的可膨胀层、至少围绕可膨胀层的半渗透层、和在剂型中形成的或可在剂型中形成的出口孔，所述出口孔从明胶胶囊的外表面延伸至使用环境(药物组合物P.4)。可膨胀层可以在一个或多个离散的部分、例如位于明胶胶囊相对侧或相对端的两个部分中形成。
在第七个方面的一个特定的实施方案中，渗透-控制释放口服递送系统中(即，药物组合物P.1-P.4中)的本公开的化合物是液体配制物，该配制物可以是纯粹的液体活性剂，在溶液、混悬液、乳剂或自乳化组合物等中的液体活性剂。
关于包括明胶胶囊、屏障层、可膨胀层、半渗透层和孔特征的渗透-控制释放口服递送系统组合物的更多的信息可以在WO 2000/35419和US 2001/0036472中找到，通过引用这些文献的内容完整地合并入本文。
用于本公开的如下所述的式I-II的化合物或药物组合物的其它渗透-控制释放口服递送系统可以在EP 1 539 115(美国公开号2009/0202631)中找到，通过引用将该文献的内容完整地合并入本文。因此，在第七个方面的另一个实施方案中，本发明提供了组合物或装置，其包含(a)两个或多个层，所述的两个或多个层包含第一层和第二层，所述第一层包含如上所述的游离形式或药学上可接受的盐形式的式I-II的化合物或如本文所述的药物组合物，所述第二层包含聚合物；(b)包围所述的两个或多个层的外壁；和(c)在所述外壁中的孔(药物组合物P.5)。
药物组合物P.5优选利用包围三层芯的半渗透膜：在这些实施方案中，第一层被称作第一药物层并且含有少量的药物(例如如上所述的式I-II的化合物)和渗透剂(osmoticagent)例如盐，被称作第二药物层的中间层含有更高量的药物、赋形剂并且不合有盐；和被称作推进层的第三层含有渗透剂并且不含有药物(药物组合物P.6)。通过胶囊形片剂的第一药物层末端上的膜钻至少一个孔。
药物组合物P.5或P.6可以包含：确定隔室的膜，所述膜包围着内保护性底衣，在其中形成或可在其中形成至少一个出口孔，且该膜的至少一部分是半渗透性的；与所述膜的所述半渗透部分进行流体沟通的远离出口孔的隔室内的可膨胀层；与出口孔相邻的第一药物层；和位于第一药物层与可膨胀层之间的隔室内的第二药物层，所述的药物层包含游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的化合物(药物组合物P.7)。根据第一药物层和第二药物层的相对粘度，得到不同的释放特性。必须鉴定每层的最佳粘度。在本发明中，通过添加盐、氯化钠调节粘度。从芯中的递送特性取决于药物层各自的重量、制剂和厚度。
在一个具体的实施方案中，本发明提供了组合物P.7，其中第一药物层包含盐且第二药物层不含有盐。组合物P.5-P.7可以任选包含在膜与药物层之间的流动促进层。
药物组合物P.1-P.7被统称为渗透-控制释放口服递送系统组合物。
在第六个方面，本发明提供了治疗或预防中枢神经系统障碍的方法(方法I)，其包括给需要其的患者施用如上所述的式I-II的化合物或药物组合物6或6.1-6.7或P.1-P.7，例如方法1，其中所施用的化合物或组合物为：
1.1化合物I或1.1-1.34的任一项，其为游离或药学上可接受的盐形式；
1.2化合物II或2.1-2.10的任一项，其为游离或药学上可接受的盐形式；
1.3实施方案5或5.1-5.5的任一项的化合物；
1.4如药物组合物6和6.1-6.7的任一项所述的药物组合物；
1.5如储库组合物6.6或6.7中所述的储库组合物；
1.6药物组合物P.1-P.7；
1.7如上所述的渗透-控制释放口服递送系统组合物；
在第六个方面的另一个实施方案中，本公开提供了方法1或方法1.1-1.7的任一项，其中该方法进一步如下所述：
1.8方法1或方法1.1-1.7的任一项，其中所述的中枢神经系统障碍是选自以下的障碍：肥胖、焦虑(包括一般性焦虑、社交焦虑和恐慌症)、抑郁(例如难治性抑郁(refractory depression)和MDD)、精神病(包括与痴呆症有关的精神病，例如晚期帕金森病中的幻觉或偏执妄想)、精神分裂症、睡眠障碍(特别是与精神分裂症和其它精神病学和神经病学疾病相关的睡眠障碍)、性障碍、偏头痛、疼痛和与疼痛相关的病症例如头部疼痛、特发性疼痛、慢性痛(例如中度至中等重度慢性痛，例如在需要延长24小时治疗其他疾病的患者中)、神经性疼痛、牙齿疼痛、纤维肌痛、慢性疲劳、广场恐惧症、社交恐惧症、痴呆症的躁动(例如阿尔茨海默病的躁动)、孤独症和相关孤独症的躁动，胃肠道障碍(例如胃肠道运动功能障碍)和痴呆症，例如阿尔茨海默病或帕金森病的痴呆；情绪障碍；药物依赖性，例如阿片类药物依赖和/或酒精依赖；以及戒断药物或酒精依赖(例如阿片类药物依赖)；阿片类药物超剂量；与药物依赖性相关的合并症，例如抑郁、焦虑和精神病；暴饮暴食症；和强迫症(OCD)，强迫性人格障碍(OCPD)及相关障碍；或阿片类药物使用障碍(OUD)；
1.9方法1或方法1.1-1.8的任一项，其中所述的中枢神经系统障碍是WO/2009/145900和US 2011/071080中类似地描述的涉及血清素5-HT2A、多巴胺D1和/或D2受体系统和/或血清素再摄取转运蛋白(SERT)途径的障碍，通过引用将这些文献的内容完整地合并入本文；
1.10方法1或方法1.1-1.9的任一项，其中所述的中枢神经系统障碍是涉及μ-阿片受体的障碍；
1.11方法1或1.1-1.10方法的任一项，其中所述的中枢神经系统障碍是选自以下的障碍：(i)患有抑郁的患者中的精神病例如精神分裂症；(2)患有精神病例如精神分裂症的患者中的抑郁；(3)与精神病和/或药物依赖性相关的心境障碍，例如精神分裂症或帕金森病；(4)与精神病例如精神分裂症或帕金森病相关的睡眠障碍；和(5)物质成瘾、物质使用障碍和/或物质诱发的障碍，任选地，其中患者患有焦虑症的残留症状或焦虑症；并且任选地，其中抑郁症为抗治疗性抑郁症；
1.12方法1或方法1.1-1.11的任一项，其中所述的中枢神经系统障碍是精神病，例如精神分裂症，且所述患者是患有抑郁的患者；
1.13方法1或方法1.1-1.12的任一项，其中所述患者不能耐受常规抗精神病药物的副作用，所述常规抗精神病药物例如氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、氟奋乃静、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮(molidone)、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、丙嗪、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪、依匹哌唑(brexpiprazole)、卡利拉嗪(cariprazine)、阿塞那平(asenapine)、鲁拉西酮(lurasidone)、奥氮平、喹硫平、利培酮和齐拉西酮；
1.14方法1或方法1.1-1.13的任一项，所述患者不能忍受非麻醉性止痛药和/或阿片类药物和阿片类药物的副作用，或其中在所述患者中禁忌使用阿片类药物，例如由于先前的药物滥用或药物滥用的可能性高，例如阿片和阿片类药物，包括，例如吗啡、可待因、蒂巴因、东罂粟碱、吗啡二丙酸酯、吗啡二烟酸酯、双氢可待因、丁丙诺啡、依托啡因、氢可酮、氢吗啡酮、羟考酮、羟吗啡酮、芬太尼、α-甲基芬太尼、阿芬太尼、曲凡替尼、溴芬太尼、瑞芬太尼、奥芬太尼(octfentanil)、舒芬太尼、卡吩坦尼(carfentanyl)、哌替啶(meperidine)、普鲁丁(prodine)、二甲哌替啶(promedol)、丙氧酚、右旋丙氧吩、美沙酮、地芬诺酯(diphenoxylate)、地佐辛、喷他佐辛、吩唑辛、布托啡诺、纳布啡、左氧吗啡、左美沙芬、曲马多、他喷他多和氨苄哌替啶(anileridine)或其任何组合。
1.15方法1或方法1.1-1.14的任一项，其中所述患者不能耐受常规抗精神病药物例如氟哌啶醇、依匹哌唑、卡利拉嗪、阿塞那平、鲁拉西酮、阿立哌唑、氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮和齐拉西酮的副作用；
1.16方法1或方法1.1-1.15的任一项，其中所述疾病为抑郁症，且所述患者患有精神病的患者，例如精神分裂症或帕金森病；
1.17方法1或方法1.1-1.15的任一项，其中所述障碍是睡眠障碍且所述患者患有抑郁；
1.18方法1或方法1.1-1.15的任一项，其中所述的一种或多种障碍是睡眠障碍且所述患者患有精神病例如精神分裂症；
1.19方法1或方法1.1-1.15的任一项，其中所述的一种或多种障碍是睡眠障碍且所述患者患有精神病例如精神分裂症；
1.20方法1或方法1.1-1.15的任一项，其中所述一种或多种障碍为睡眠障碍，且所述患者患有抑郁症和精神病，例如精神分裂症或帕金森病。
1.21方法1或1.1-1.20的任一项，其中所述患者患有药物依赖性障碍，任选地与任何先前的障碍结合，例如，其中所述患者患有阿片类药物依赖、可卡因依赖、苯丙胺依赖和成酒精依赖或来自戒断药物或酒精依赖(例如阿片类药物、可卡因或苯丙胺依赖)，并且任选地，其中所述患者患有合并症，例如焦虑、抑郁或精神病或焦虑或焦虑和/或情绪变化的残余症状(例如抑郁)；此外，任选地其中所述患者患有阿片类药物超剂量；
1.22上述方法的任一项，其中有效量为1mg-1000mg，例如2.5mg-50mg或长效制剂，25mg-1500mg，例如50mg-500mg或250mg-1000mg或250mg-750mg或75mg-300mg；
1.23上述方法的任一项，其中有效量为1mg-100mg/天，例如2.5mg-50mg/天；
1.24上述方法的任一项，其中所治疗的病症是运动障碍，例如在接受多巴胺能药物的患者中的运动障碍，所述的多巴胺能药物例如是选自以下的药物：左旋多巴和左旋多巴辅助物(levodopa adjunct)(卡比多巴、COMT抑制剂、MAO-B抑制剂)、多巴胺激动剂、和抗胆碱能药，例如左旋多巴；1.25上述方法的任一项，其中所述患者患有帕金森病。
物质使用障碍和物质引起的障碍是由DSM第五版(《精神障碍诊断和统计手册》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)，DSM-V)定义的两类与物质有关的障碍。物质使用障碍是由于个人继续施用某种物质而导致的症状模式，不过，结果出现问题。物质引起的障碍为物质使用引起的障碍。物质引起的障碍括中毒、戒断、物质诱发的精神障碍(包括物质诱发的精神病)、物质诱发的双相情感障碍和相关障碍、物质诱发的抑郁症、物质诱发的焦虑症、物质诱发的强迫症和相关障碍、物质诱发的睡眠障碍、物质诱发的性功能障碍、物质诱发的谵妄和物质诱发的神经认知障碍。
DSM-V包括将物质使用障碍分类为轻度、中度或重度的标准。在本文公开的方法的一些实施方案中，物质使用障碍选自轻度物质使用障碍、中度物质使用障碍或重度物质使用障碍。在一些实施方案中，物质使用障碍为轻度物质使用障碍。在一些实施方案中，物质使用障碍为中度物质使用障碍。在一些实施方案中，物质使用障碍为重度物质使用障碍。
在接受药物使用或药物滥用治疗的患者中，焦虑和抑郁是高度普遍的合并症。药物滥用障碍的常见治疗方法是将部分阿片样激动剂丁丙诺啡与阿片样拮抗剂纳洛酮联合使用，但这些药物均未对焦虑或抑郁症产生任何显著作用，因此导致以下常见结果：还必须开据第三种药物的处方，例如苯二氮杂类抗焦虑药或SSRI抗抑郁药。这使得治疗方案和患者依从性更加困难。相反，本公开的化合物提供阿片类药物拮抗作用以及5-羟色胺拮抗作用和多巴胺调节作用。这可能导致对患有与焦虑和/或抑郁伴随的药物使用或滥用疾病患者的治疗显著增强。
本公开的化合物可以具有抗焦虑特性，从而改善需要用抗焦虑剂治疗患者的需要，其中所述患者患有合并的焦虑症。因此，在一些实施方案中，根据方法1或1.1-1.25的任一种方法，本公开提供了根据方法1或1.1-1.25的任一项方法的方法，其中中枢神经系统障碍为物质成瘾、物质使用障碍和/或物质诱发的障碍或物质滥用障碍，例如，在患有焦虑症或被诊断为合并症或残存性障碍的焦虑症患者中，其中所述方法不包含进一步施用抗焦虑药，例如苯并二氮杂卓类。苯并二氮杂卓类化合物是GABA调节化合物，包括以下参考方法3.1和3.2讨论的那些化合物。
在第六个方面的另一个实施方案中，本公开提供了方法1或方法1.1-1.7的任一项，其中该方法进一步如下所述：
1.26方法1或方法1.1-1.25的任一项，其中中枢神经系统障碍为选自强迫症(OCD)、强迫性人格障碍(OCPD)、一般性焦虑症、社交焦虑症、恐慌症、广场恐惧症、强迫性赌博症、强迫性进食障碍、身体畸形症、臆想症、病理性修饰疾病、偷窃狂、纵火狂、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、注意力缺陷障碍(ADD)、冲动控制障碍和相关障碍及其组合。
1.27方法1或方法1.1-1.25的任一项，其中中枢神经系统障碍选自强迫症(OCD)、强迫性人格障碍(OCPD)、社交焦虑症、恐慌症、恐高症、强迫性赌博症、强迫性饮食失调、身体畸形症和冲动控制障碍。
1.28方法1或方法1.1-1.25的任一项，其中中枢神经系统疾病为强迫症(OCD)或强迫性人格障碍(OCPD)。
1.29任一上述方法，其中所述患者对选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)(例如西酞普兰、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林)的治疗无反应或不能耐受其副作用。
1.30任一上述方法，其中所述患者对血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)的治疗无反应或无法耐受其副作用，例如文拉法辛、西布曲明、度洛西汀、阿托莫西汀、地文拉法辛、米那普仑和左旋米那普仑。
1.31任一上述方法，其中所述患者对使用抗精神病药(例如氯米帕明、利培酮、喹硫平和奥氮平)治疗无反应或不能耐受其副作用。
1.32方法1或方法1.1-1.25的任一项，其中中枢神经系统障碍为疼痛障碍，例如与疼痛相关的病症，例如头部疼痛、特发性疼痛、神经性疼痛、慢性痛(例如中度至中等重度慢性痛，例如需要24小时长期治疗其他疾病的患者)、纤维肌痛、牙齿疼痛、外伤性疼痛或慢性疲劳。
1.33任一上述方法，其中所述患者对非麻醉性镇痛药和/或阿片类药物和阿片类药物的副作用无反应或不能耐受，或者在该患者中禁忌使用阿片类药物，例如由于先前的药物滥用或药物滥用的可能性高，例如阿片和阿片类药物，包括，例如吗啡、可待因、蒂巴因、东罂粟碱、吗啡二丙酸酯、吗啡二烟酸酯、双氢可待因、丁丙诺啡、依托啡因、氢可酮、氢吗啡酮、羟考酮、羟吗啡酮、芬太尼、α-甲基芬太尼、阿芬太尼、曲凡替尼、溴芬太尼、瑞芬太尼、奥芬太尼、舒芬太尼、卡吩坦尼、哌替啶、普鲁丁、二甲哌替啶、丙氧酚、右旋丙氧吩、美沙酮、地芬诺酯、地佐辛、喷他佐辛、吩唑辛、布托啡诺、纳布啡、左氧吗啡、左美沙芬、曲马多、他喷他多和氨苄哌替啶或其任何组合；
1.34方法I或方法1.1-1.33的任一项，其中中枢神经系统疾病或障碍为药物依赖(例如，阿片类药物依赖(即阿片类药物使用障碍)、可卡因依赖、苯丙胺依赖和/或酒精依赖)或药物戒断或酒精依赖(例如阿片、可卡因或苯丙胺依赖)，且其中患者还患有合并症，例如焦虑、抑郁或精神病；任选地，其中患者还患有阿片类药物超剂量；
1.35上述方法的任一项，其中有效量为1mg-1000mg，优选2.5mg-50mg，或对于长效制剂，25mg-1500mg，例如50mg-500mg或250mg-1000mg或250mg-750mg或75mg-300mg；
1.36上述方法的任一项，其中有效量为1mg-100mg/天，优选2.5mg-50mg/天。
在另一个实施方案中，本公开提供了如上所述的方法1或1.1-1.36的任一项，其中所述障碍为精神分裂症或睡眠障碍。在一些实施方案中，所述精神分裂症与抑郁相关。
在另一个实施方案中，本公开提供了方法1.1-1.36的任一项，其中施用本发明的储库制剂(例如式6.6-6.7的任一项的储库制剂)或(药物)组合物6或6.1-6.7或药物组合物P.1-P.7，用于在约14天、约30-约180天、优选约30天、约60天或约90天期限内天控释和成缓释本发明的化合物。控释和/或缓释特别地用于避免过早地停止疗法，特别地是对于抗精神病药物疗法，其中不依从或不遵守药物方案为常见的情况。
在另一个实施方案中，本发明提供了如上所述的任一方法1或1.1-1.36，其中施用本公开的储库组合物，用于在一定时间期限内控释和/或缓释本发明的化合物。
在第六个方面的另一个实施方案中，本发明提供了方法1或方法1.1-1.36的任一项，例如治疗疼痛的任一方法，其中所述患者患有胃肠道疾病和/或肺部疾病。传统的阿片类镇痛药存在两个主要副作用：胃肠道紊乱(包括恶心、呕吐和便秘)和呼吸抑制。施用阿片类药物进行长期疼痛治疗的患者中有90-95％会出现严重的便秘，需要长期使用泻药和/或灌肠剂。比其他阿片类药物更强的阿片类药物，例如吗啡、羟考酮和氢吗啡酮产生更严重的便秘。呼吸抑制是阿片类药物治疗的最严重不良反应，因为它有导致死亡的风险，尤其是当患者(有意或无意)将处方的阿片类镇痛药与其他合法或非法呼吸抑制药(包括酒精)合并使用时。因此，需要疼痛治疗、特别是慢性痛治疗的患者，如果他们患有既往的胃肠道或肺部疾病，则特别有发生不良反应的风险。与传统的阿片类镇痛药不同，本发明的化合物可提供镇痛缓解，而没有明显的胃肠道不良作用，也没有明显的呼吸抑制作用。因此，这样的化合物将为需要进行这些先前存在的GI和肺部疾病的疼痛治疗的患者提供改善的安全性和功效。在进一步的实施方案中，本发明的化合物可以与传统的阿片剂组合以提供改善的疼痛控制，并且具有相对于传统的阿片剂的剂量节省作用(并且同时降低了副作用的风险)。
因此，在具体的实施方案中，本发明还提供了：
1.37方法1或1.1-1.36的任一项，其中所述患者患有既往或合并的胃肠道疾病和/或肺部疾病；
1.38方法1.37，其中既往或合并的疾病选自肠易激综合症、骨盆底疾病、憩室炎、炎性肠病、结肠或大肠癌、乳糜泻、非腹腔谷蛋白敏感性、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸困难、肺炎、充血性心力衰竭、间质性肺疾病、气胸、支气管炎、肺栓塞和外伤性胸外伤(例如胸骨或肋骨断裂、肋间肌挫伤)；
1.39方法1.37或1.38，其中中枢神经系统障碍为疼痛障碍，例如与疼痛相关的病症，例如头部疼痛、特发性疼痛、神经性疼痛、慢性痛(例如中度至中等重度慢性疼痛，例如需要24小时长期治疗其他疾病的患者)、纤维肌痛、牙齿疼痛、外伤性疼痛或慢性疲劳；
1.40方法1或1.1-1.39的任一项，其中中枢神经系统障碍为阿片类药物使用障碍、阿片类药物戒断或阿片类药物依赖，并且其中所述方法可缓解戒断诱发的症状(例如胃肠道症状，例如腹泻、焦虑、抑郁、疼痛、睡眠障碍或其任何组合)；
1.41方法1或1.1-1.40的任一项，其中该方法还包含共同施用另一种阿片类药物或阿片类活性剂，例如同时施用、单独施用或依次施用；
1.42方法1.41，其中所述另外的阿片类药物或阿片类活性剂选自吗啡、可待因、蒂巴因、东罂粟碱、吗啡二丙酸酯、吗啡二烟酸酯、双氢可待因、丁丙诺啡、依托啡因、氢可酮、氢吗啡酮、羟考酮、羟吗啡酮、芬太尼、α-甲基芬太尼、阿芬太尼、曲凡替尼、溴芬太尼、瑞芬太尼、奥芬太尼、舒芬太尼、卡吩坦尼、哌替啶、普鲁丁、二甲哌替啶、丙氧酚、右旋丙氧吩、美沙酮、地芬诺酯、地佐辛、喷他佐辛、吩唑辛、布托啡诺、纳布啡、左氧吗啡、左美沙芬、曲马多、他喷他多和氨苄哌替啶或其任何组合；
1.43方法1或1.1-1.42的任一项，其中该方法还包含共同施用NMDA受体拮抗剂，例如同时施用、单独施用或依次施用；
1.44方法1.43，其中NMDA受体拮抗剂选自氯胺酮(例如S-氯胺酮和/或R-氯胺酮)，hydroxynorketamine，美金刚，右美沙芬，dextroallorphan，右啡烷(dextrorphan)，金刚烷胺和胍丁胺(agmatine)或其任何组合；
1.45方法1.37-1.44的任一项，其中所述化合物为式I的化合物，其中Z为-O-。
在第七个方面，本发明提供了用于预防或治疗一种或多种睡眠障碍的方法(方法2)，包括对有此需要的患者施用如上所述的式I-II的化合物或药物组合物6或6.1-6.7或P.1-P.7(方法2)，例如方法2，其中所施用的化合物或组合物为：
2.1化合物I或1.1-1.34，其为游离或药学上可接受的盐形式；
2.2化合物II或2.1-2.10，其为游离或药学上可接受的盐形式；
2.3化合物5或5.1-5.5；
2.4如组合物6和6.1-6.7的任一项所述的药物组合物；
2.5如储库组合物6.6或6.7中所述的储库组合物；
2.6药物组合物P.1-P.7；
2.7如上所述的渗透控制释放口服递送系统组合物。
在第七个方面的另一个实施方案中，本发明提供了方法2或2.1-2.7，其中睡眠障碍包括例如睡眠维持性失眠、频繁的觉醒、醒来时感觉不清醒；
2.8上述方法的任一项，其中所述睡眠障碍为睡眠维持性失眠；
2.9上述方法的任一项，其中有效量为1mg-5mg/天，优选2.5-5mg/天；
2.10上述方法的任一项，其中有效量为2.5mg或5mg/天；
2.11上述方法的任一项，其中所述睡眠障碍为患有运动障碍或有运动障碍风险的患者，例如，接受多巴胺能药物的患者，例如选自左旋多巴和左旋多巴辅助药(卡比多巴、COMT抑制剂、MAO-B抑制剂)、多巴胺激动剂和抗胆碱药，例如接受左旋多巴的患者；
2.12上述方法的任一项，其中所述患者患有帕金森病。
在第七个方面的另一个实施方案中，本发明提供了方法2或2.1-2.12的任一项，其中所述睡眠障碍包括睡眠维持性失眠、频繁的觉醒和醒来时感觉不清醒。
本公开的化合物、本公开的药物组合物或本公开的储库组合物可以与第二治疗剂组合使用，特别是以比单独的药物用作单一疗法时更低的剂量使用从而增强组合药物的治疗活性而不会引起常规单药治疗中常见的不良副作用。因此，本公开的化合物可以与其他抗抑郁药、抗精神病药、其他安眠药和/或用于治疗帕金森病或情绪障碍的活性剂同时、依次或并行施用。在另一个实例中，可以通过与一种或多种第二治疗剂组合施用本公开的化合物来减少或最小化所述副作用，所述化合物为游离或盐形式(例如药学上可接受的盐形式)，其中(i)第二种治疗剂或(ii)本公开的化合物和第二种治疗剂的剂量均低于该活性剂/化合物作为单一疗法施用的剂量。在一个具体的实施方案中，本公开的化合物可用于治疗接受多巴胺能药物的患者的运动障碍，所述药物选自左旋多巴和左旋多巴辅助剂(卡比多巴、COMT抑制剂、MAO-B抑制剂)、多巴胺激动剂和抗胆碱能药，例如用于治疗帕金森病。
在本公开的一些另外的实施方案中，本公开的药物组合物或本公开的储库组合物可以与第二种治疗剂组合使用，特别是以比当作为单一疗法使用时单独的药物的剂量更低的剂量，以增强组合药物的治疗活性而不会引起不期望的副作用，其中第二治疗剂为阿片拮抗剂或反激动剂(例如纳洛酮)。本公开的化合物可以与此类阿片拮抗剂或阿片类药物反激动剂同时、依次或并行施用。
因此，在第八个方面，本公开提供了方法1或方法1.1-1.45的任一项或方法2或2.1-2.12的任一项，其还包括一种或多种施用于患者的治疗剂，其中所述一种或多种治疗剂选自：调节GABA活性(例如增强活性和有利于GABA传递)的化合物、GABA-B激动剂、5-HT调节剂(例如5-HT1A激动剂、5-HT2A拮抗剂、5-HT2A反激动剂等)、褪黑素受体激动剂、离子通道调节剂(例如阻滞剂)、血清素-2受体拮抗剂/再摄取抑制剂(例如具有5-HT2拮抗作用和血清素再摄取抑制作用的化合物，即SARI)、食欲肽受体拮抗剂、H3激动剂或拮抗剂、去甲肾上腺素能激动剂或拮抗剂、甘丙肽激动剂、CRH拮抗剂、人生长激素、生长激素激动剂、雌激素、雌激素激动剂、神经激肽-1药物、抗抑郁药和阿片激动剂和/或部分阿片激动剂(例如μ-、κ-、δ-阿片受体激动剂或部分激动剂)或阿片拮抗剂或反激动剂(例如μ-、κ-、δ-阿片受体拮抗剂或反激动剂)、伤害感受素激动剂和抗精神病药，例如非典型抗精神病药，为游离或药学上可接受的盐形式(分别为方法1-A和2-A；统称为“方法3”)。在第八个方面的另外的实施方案中，本公开提供了方法1或方法1.1-1.45的任一项或方法2或2.1-2.12的任一项，还包含给所述患者施用选自上述和另外选自μ-阿片类药物、κ-阿片类药物、δ-阿片类药物和/或伤害感受素/孤啡肽受体的激动剂的或部分激动剂或拮抗剂或反激动剂的一种或多种治疗剂。在第十个方面的另外的实施方案中，本公开还提供了方法1或方法1.1-45的任一项或方法2或2.1-2.12的任一项，还包含给所述患者施用选自的血清素HT6受体拮抗剂和mGluR-2、-3或-5受体激动剂或拮抗剂(包括正向和反向调节剂和部分激动剂)一种或多种治疗剂。
在第八个方面的另一个实施方案中，本发明提供了方法3(即方法1-A或2-A)，还包括向患者施用一种或多种治疗剂，如下：
3.1方法1-A或2-A，其中所述的治疗剂是调节GABA活性(例如增强活性和有利于GABA传递)的化合物；
3.2方法1-A或2-A或3.1，其中所述的GABA化合物选自多塞平、阿普唑仑、溴西泮、氯巴占、氯硝西泮、氯氮卓、地西泮、氟硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、替马西泮、三唑仑、英地普隆、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦、gabaxadol、氨己烯酸、噻加宾、EVT 201(Evotec Pharmaceuticals)和艾司唑仑中的一种或多种；
3.3方法1-A或2-A，其中所述治疗剂是另外的5HT2a受体拮抗剂；
3.4方法1-A或2-A或3.3，其中所述另外的5HT2a受体拮抗剂选自匹莫范色林(pimavanserin)、酮色林、利培酮、依利色林、氟利色林(volinanserin)(Sanofi-Aventis，法国)、普凡色林(pruvanserin)、MDL 100907(Sanofi-Aventis，法国)、HY 10275(EIiLilly)、APD 125(Arena Pharmaceuticals，San Diego，CA)和AVE8488(Sanofi-Aventis，法国)中的一种或多种；
3.5方法1-A或2-A，其中所述治疗剂是褪黑素受体激动剂；
3.6方法1-A或2-A或3.5，其中所述的褪黑素受体激动剂选自褪黑素、雷美替胺(
Figure BDA0002400676430000261
Takeda Pharmaceuticals，日本)、VEC-162(Vanda Pharmaceuticals，RockviIle，MD)、PD-6735(Phase II Discovery)和阿戈美拉汀中的一种或多种；
3.7方法1-A或2-A，其中所述治疗剂是离子通道阻滞剂；
3.8方法I-A或2-A或3.7，其中所述离子通道阻滞剂是拉莫三嗪、加巴喷丁和普加巴林中的一种或多种。
3.8方法1-A或2-A，其中所述治疗剂是食欲肽受体拮抗剂；
3.10方法1-A或2-A或3.9，其中食欲肽受体拮抗剂选自食欲肽、1，3-联芳基脲、SB-334867-a(GlaxoSmithKline，UK)、GW649868(GlaxoSmithKline)和苯甲酰胺衍生物；
3.11方法1-A或2-A，其中所述治疗剂是血清素-2拮抗剂/再摄取抑制剂(SARI)；
3.12方法1-A或2-A或3.11，其中所述的血清素-2受体拮抗剂/再摄取抑制剂(SARI)选自一种或多种Org 50081(Organon-Netherlands)、利坦色林、奈法唑酮、奈法唑酮、serzone和曲唑酮；
3.13方法1-A或2-A，其中所述治疗剂是5HTIa激动剂；
3.14方法1-A或2-A或3.13，其中所述的5HTIa激动剂选自瑞匹诺坦、沙立佐坦、依他匹隆、丁螺环酮和MN-305(MediciNova，San Diego，CA)中的一种或多种；
3.15方法1-A或2-A，其中所述治疗剂是神经激肽-1药物；
3.16方法1-A或2-A或3.15，其中所述的神经激肽-1药物是卡索匹坦(GlaxoSmithKline)；
3.17方法1-A或2-A，其中所述治疗剂是抗精神病药；
3.18方法1-A或2-A或3.17，其中所述抗精神病药选自氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、氟奋乃静、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、丙嗪、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪、依匹哌唑、卡利拉嗪、阿塞那平、鲁拉西酮、氯氮平、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮和帕潘立酮；
3.19方法1-A或2-A，其中所述治疗剂是抗抑郁药；
3.20方法1-A或2-A或3.19，其中所述抗抑郁药选自阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普兰、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、丙米嗪、异卡波肼、马普替林、米氮平、奈法唑酮、去甲替林、帕罗西汀、phenlzine sulfate、普罗替林(protriptyline)、舍曲林、反苯环丙胺、曲唑酮、曲米帕明和文法拉辛(velafaxine)；
3.21方法1-A或2-A、3.17或3.18，其中所述抗精神病药是非典型抗精神病药；
3.22方法1-A或2-A或3.17-3.21的任一项，其中所述非典型抗精神病药选自依匹哌唑、卡利拉嗪、阿塞那平、鲁拉西酮、氯氮平、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮和帕潘立酮；
3.23方法1-A或2-A，其中所述治疗剂选自方法3.1-3.22的任一项，例如选自莫迭非尼、阿莫非尼、多塞平、阿普唑仑、溴西泮、氯巴占、氯硝西泮、氯氮卓、地西泮、氟硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、替马西泮、三唑仑、英地普隆、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦、gabaxadol、氨己烯酸、噻加宾、EVT 201(EvotecPharmaceuticals)、艾司唑仑、匹莫范色林、酮色林、利培酮、依利色林、氟利色林(Sanofi-Aventis，法国)、普凡色林、MDL 100907(Sanofi-Aventis，法国)、HY 10275(Eli Lilly)、APD 125(Arena Pharmaceuticals，SanDiego，CA)、AVE8488(Sanofi-Aventis，法国)、瑞匹诺坦、沙立佐坦、依他匹隆、丁螺环酮、MN-305(MediciNova，San Diego，CA)、褪黑素、雷美替胺(
Figure BDA0002400676430000281
Takeda Pharmaceuticals，日本)、VEC-162(Vanda Pharmaceuticals，Rockville，MD)、PD-6735(Phase II Discovery)、阿戈美拉汀、拉莫三嗪、加巴喷丁、普加巴林、食欲肽、1，3-联芳基脲、SB-334867-a(GlaxoSmithKline，UK)、GW649868(GlaxoSmithKline)、苯甲酰胺衍生物、Org 50081(Organon-Netherlands)、利坦色林、奈法唑酮、奈法唑酮片剂、曲唑酮、卡索匹坦(GlaxoSmithKline)、阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普兰、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、丙米嗪、异卡波肼、马普替林、米氮平、奈法唑酮、去甲替林、帕罗西汀、phenlzine sulfate、普罗替林、舍曲林、反苯环丙胺、曲唑酮、曲米帕明、文法拉辛、氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、氟奋乃静、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、丙嗪、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪、依匹哌唑、卡利拉嗪、阿塞那平、鲁拉西酮、氯氮平、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮和帕潘立酮；
3.24方法1-A或2-A，其中所述治疗剂是H3激动剂；
3.25方法1-A或2-A，其中所述治疗剂是H3拮抗剂；
3.26方法1-A或2-A，其中所述治疗剂是去甲肾上腺素能激动剂或拮抗剂；
3.27方法1-A或2-A，其中所述治疗剂是甘丙肽激动剂；
3.28方法1-A或2-A，其中所述治疗剂是CRH拮抗剂；
3.29方法1-A或2-A，其中所述治疗剂是人生长激素；
3.30方法1-A或2-A，其中所述治疗剂是生长激素激动剂；
3.31方法1-A或2-A，其中所述治疗剂是雌激素；
3.32方法1-A或2-A，其中所述治疗剂是雌激素激动剂；
3.33方法1-A或2-A，其中所述治疗剂是神经激肽-1药物；
3.34方法1-A或2-A，其中治疗剂与式(I)的化合物组合使用，且所述治疗剂是抗帕金森病药，例如L-多巴、co-careldopa、duodopa、stalova、Symmetrel、benzotropine、比哌立登、溴隐亭、恩他卡朋、培高利特、普拉克索、丙环定、罗匹尼罗、司来吉兰和托卡朋；
3.35方法1-A或2-A，其中所述治疗剂为阿片激动剂或部分阿片激动剂，例如μ-激动剂或部分激动剂或κ-激动剂或部分激动剂，包括混合激动剂/拮抗剂(例如具有部分μ-激动剂活性和κ-拮抗剂活性的药物)；
3.36方法3.35，其中所述治疗剂为丁丙诺啡，任选地，其中所述方法不包括与抗焦虑药共同治疗，例如GABA化合物或苯并二氮杂卓；
3.37方法1-A或2-A，其中式(I)的化合物可用于治疗患有所列出的疾病和/或帕金森病的患者中的睡眠障碍、抑郁、精神病或其任意组合；
3.38方法1-A或2-A，其中所述障碍选自精神病、例如精神分裂症、抑郁、心境障碍、睡眠障碍(例如睡眠维持和成睡眠发作)或其任意障碍组合中的至少一种或多种；
3.39方法1-A或2-A，其中治疗剂为阿片受体拮抗剂或反激动剂，例如为完全的阿片拮抗剂，例如选自纳洛酮、纳曲酮、纳美芬、美沙酮、纳洛啡、左洛啡烷(levallorphan)、samidorphan、nalodeine、cyprodime或norbinaltorphimine；
3.40上述方法的任一项，其中所述障碍是睡眠障碍；
3.41上述方法的任一项，其中所述障碍是与精神病例如精神分裂症或帕金森病相关的睡眠障碍；所述化合物是游离形式或药学上可接受的盐形式。
在本发明的第九个方面，本公开的化合物与如方法1-A、2-A或方法3或3.1-3.41的任一项中所述的一种或多种治疗剂的组合可以作为如上文所述的药物组合物或储库组合物施用于患者。该组合组合物可以包括联合药物以及药物的两种或多种单独的组合物的混合物，各组合物可以例如一起共同施用于患者。
在一个具体的实施方案中，方法1-A、2-A、3或3.1-3.41包含给有此需要的患者施用本发明的化合物与非典型抗精神病药，例如选自如下的化合物：brexpiprazole、cariprazole、asenapine、lurasidone、氯氮平、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮或帕潘立酮，为游离或药学上可接受的盐形式，例如其中非典型抗精神病药的剂量降低和/或副作用减少。
在另一个实施方案中，方法1-A、2-A、3或3.1-3.41包括给有此需要的患者施用本发明的化合物与抗抑郁药，例如阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普兰、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、丙米嗪、异卡波肼、马普替林、米氮平、奈法唑酮、去甲替林、帕罗西汀、phenlzine sulfate、普罗替林、舍曲林、反苯环丙胺、曲唑酮、曲米帕明和文法拉辛；其为游离或药学上可接受的盐形式。或者，除本发明的化合物外，所述抗抑郁药可以用作辅助药物。
在另一个实施方案中，方法1-A、2-A、3或3.1-3.41包括给有此需要的患者施用本发明的化合物与调节GABA活性的化合物，例如选自如下的化合物：多塞平、阿普唑仑、溴西泮、氯巴占、氯硝西泮、氯氮卓、地西泮、氟硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、替马西泮、三唑仑、英地普隆、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦、gabaxadol、氨己烯酸、噻加宾、EVT 201(Evotec Pharmaceuticals)和艾司唑仑或其任何组合，其为游离或药学上可接受的盐形式。在其他实施方案中，本文公开的方法不进一步包括施用GABA化合物、苯并二氮杂卓或任何其他抗焦虑剂。
在另一个实施方案中，方法1-A、2-A、3或3.1-3.41包括给有此需要的患者施用本发明的化合物与多塞平，其为游离或药学上可接受的盐形式。多塞平的剂量可以在本领域技术人员已知的任何范围内改变。在一个实例中，10mg剂量的多塞平可以与本发明化合物的任意剂量组合。
在另一个实施方案中，方法1-A、2-A、3或3.1-3.41包括给有此需要的患者施用本发明的化合物(包括作为每日剂量方案的组成部分)与非典型刺激剂，例如莫达非尼、阿屈非尼(adrafinil)或阿莫非尼。将本发明化合物与此类药物结合的方案可促进更规律的睡眠，并避免与此类药物水平更高相关的精神病或躁狂症，例如在治疗双相抑郁、与精神分裂症相关的认知以及过度嗜睡和疲劳病症中，例如帕金森症和癌症。
在另一个实施方案中，方法1-A、2-A、3或3.1-3.41包括给有此需要的患者施用本发明的化合物(包括作为每日剂量方案的组成部分)与阿片受体拮抗剂或反激动剂、例如完全阿片拮抗剂，例如选自纳洛酮、纳曲酮、纳美芬、美沙酮、纳洛芬、左洛啡烷、samidorphan、nalodeine、cyprodime或norbinaltorphimine。
在上述实施方案的一些中，如上所述的式I-II的化合物的每一种；药物组合物6和6.1-6.5；储库组合物6.6和6.7；组合物P.1-P.7；方法1和1.1-1.45；以及方法2和2.1-2.12；本公开的化合物基本上不含式A的化合物和/或基本上不含式B的化合物。
在第十个方面，本发明提供了如下所述的化合物：
11.1化合物I或1.1-1.34，其为游离或药学上可接受的盐形式；
11.2化合物II或2.1-2.10，其为游离或药学上可接受的盐形式；
11.3化合物5或5.1-5.5；
11.4药物组合物6和6.1-6.7；
11.5药物组合物P.1-P.7；
11.6如上所述的渗透-控制释放口服递送系统；
(在制备药物中)中的用途，所述药物用于治疗或预防如上文所公开的一种或多种障碍：例如方法1或1.1-1.45的任一项、方法2和2.1-2.12的任一项和方法3或3.3-3.41或本发明第十一个方面中所述的任一方法中的一种或多种障碍。
在第十一个方面，本发明提供了如上所述的药物组合物，例如：
12.1药物组合物6和6.1-6.7；
12.2药物组合物P.1-P.7；
12.3如上所述的渗透-控制释放口服递送系统组合物，
其用于治疗或预防如上所述的一种或多种障碍，例如方法1和1.1-1.33的任一项、方法2和2.1-2.12、方法I-A、II-A、3或3.1-3.41或本发明第九或第十方面中所述的任一方法中所述的一种或多种障碍。
发明详述
如果在上下文中没有另外具体规定或未清楚地规定，则本文所用的下列术语具有以下含义：
本公开的化合物具有位于化合物内的生物学上不稳定的官能团，使得天然代谢活性将除去该不稳定的官能团，从而产生式A的化合物和/或式B的化合物。这样，向有此需要的患者施用本公开的化合物导致式A的化合物和/或式B的化合物立即释放和延迟释放到所述人的组织。预期本公开的化合物本身不具有显著的药理活性，但是将用作式A和/或式B的药理活性化合物的贮存库。以这种方式，本公开的化合物特别适合于配制成长效可注射(LAI)或“储库”药物组合物。不受理论的束缚，包含本公开内容的化合物的注射“贮库”将逐渐将所述化合物释放入体内组织，其中所述化合物将在组织中逐渐代谢以产生式A的化合物和/或式的化合物B。可以通过选择合适的组分来进一步调节这样的贮库制剂，以控制本公开化合物的溶解和释放的速率。
已经显示式A和B的化合物具有多种有用的药物性质，预期它们中的每一个都与本公开的化合物共享。例如，式A和B的化合物具有强烈的5-HT2A、D1和μ阿片拮抗作用，以及中等的D1、D2和SERT拮抗作用。此外，已经出乎意料地发现，此类化合物可以作为“有偏见的”μ阿片配体起作用。这意味着当这些化合物与μ阿片受体结合时，它们可能通过G蛋白偶联信号传导作为部分μ激动剂，但通过β-抑制蛋白信号传导作为μ拮抗剂起作用。这与传统的阿片激动剂吗啡和芬太尼相反，后者往往强烈激活G蛋白信号传导和β-抑制蛋白信号传导。这种药物对β-抑制蛋白信号的激活被认为可以介导典型地由阿片药物介导的胃肠功能障碍和呼吸抑制。因此，预期本发明的化合物，特别是式I的化合物，与现有的阿片类止痛药相比，可改善疼痛并减轻严重的胃肠道和呼吸道的副作用。在偏倚的μ激动剂olieridine的临床前研究以及II期和III期临床试验中已显示出这种效果。已证明olieridine通过G蛋白偶联信号传导导致偏向的μ激动作用，与吗啡相比，β阻滞信号减少，这与它产生镇痛的能力(与吗啡相比，呼吸副作用减少)有关。此外，由于这些化合物拮抗β-抑制蛋白途径，因此有望用于治疗阿片类药物的超剂量，因为它们将抑制最严重的阿片类药物不良反应，同时仍能缓解疼痛。此外，由于它们的血清素能活性，这些化合物还具有维持睡眠的作用。由于许多患有慢性痛的人由于疼痛而难以入睡，由于血清素能和阿片受体活性的协同作用，这些化合物可帮助这类患者通宵入睡。
因此，在某些实施方案中，本公开的化合物可单独或与阿片拮抗剂或反激动剂(例如纳洛酮或纳曲酮)一起用于治疗阿片使用障碍(OUD)、阿片超剂量或阿片戒断的方法。预期本公开的化合物显示出强大的能力来减轻与停药有关的烦躁不安和精神病合并症(例如情绪障碍和焦虑症、睡眠障碍)，并且还提供了强效的镇痛作用，但没有副作用(例如GI效应和肺部抑郁)和其他阿片类药物治疗(例如羟考酮、美沙酮或丁丙诺啡)的滥用可能性。这些化合物的独特药理特性还应减轻药物与药物之间不良相互作用(例如酒精)的风险。因此，这些化合物特别适合于治疗阿片使用障碍和与阿片戒断有关的症状。此外，除了化合物对μ受体活性的直接作用外，化合物对血清素能途径的作用还导致抗抑郁、维持睡眠和抗焦虑作用。因为抑郁和焦虑是首先导致易感患者使用阿片类药物的关键因素，所以本公开的化合物在减轻阿片类药物戒断症状的同时，会减少促进阿片类药物使用的精神病合并症-采取两管齐下的策略来降低缓解风险。这些化合物提供的睡眠维持将进一步改善接受OUD治疗的患者的生活质量。
除非另有规定，否则本文所用的“烷基”是饱和或不饱和的烃基部分，例如其长度是1-21个碳原子；任意这类烷基可以是直链的或支链的(例如正丁基或叔丁基)，除非另有指定，否则优选直链。例如，″C1-21烷基″表示具有1-21个碳原子的烷基。在一个实施方案中，烷基任选地被一个或多个羟基或C1-22烷氧基(例如乙氧基)取代。在另一个实施方案中，烷基包含1-21个碳原子，优选直链和任选饱和或不饱和的，例如在一些实施方案中，其中R1为包含1-21个碳原子的烷基链，例如，优选6-15个碳原子，16-21个碳原子，使得例如当从式I的化合物上裂解时与所连接的-C(O)-一起形成天然或非天然饱和或不饱和脂肪酸的残基。
术语“药学上可接受的稀释剂或载体”旨在表示在药物制剂中有用并且不含引起致敏性、致热原或致病性且已知可能引起或促进疾病的稀释剂和载体。因此，药学上可接受的稀释剂或载体不包括体液，例如血液、尿液、脊髓液、唾液等，以及它们的组成成分例如血液细胞和循环蛋白。适合的药学上可接受的稀释剂和载体可在有关药物制剂的几篇众所周知的任意专著中找到，例如Anderson，Philip O.；Knoben，James E.；Troutman，William G，eds.，Handbook of Clinical Drug Data，Tenth Edition，McGraw-Hill，2002；Pratt和Taylor，eds.，Principles of Drug Action，第3版，Churchill Livingston，New York，1990；Katzung，ed.，Basic and Clinical Pharmacology，第9版，McGraw Hill，20037ybg；Goodman和Gilman，eds.，The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGrawHill，2001；Remington's Pharmaceutical Sciences，第20版，Lippincott Williams&Wilkins.，2000；和Martindale，The Extra Pharmacopoeia，第32版(The PharmaceuticalPress，London，1999)；全部文献通过引用整体并入本文。
术语化合物的″″纯化的″、″以纯化形式″或″以分离和纯化的形式″是指在从合成方法分离后所述化合物的物理状态(例如来自反应混合物)或其天然来源或组合。因此，术语化合物的″纯化的″、″以纯化形式″或″以分离和纯化的形式″是指得自纯化过程或本文所述或本领域技术人员众所周知的方法(例如色谱法、重结晶、LC-MS和LC-MS/MS技术等)后所述化合物的物理状态，其纯度足以通过本文所述或本领域技术人员众所周知的标准分析技术表征。
除非另有说明，否则本公开的化合物、例如化合物I或1.1-1.34、化合物II或2.1-2.10(统称为如上所述的式I-II的化合物)可以以游离形式或盐形式存在，例如以酸加成盐的形式存在。具有足够碱性的本发明的化合物的酸加成盐是例如与例如无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、甲苯磺酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。此外，具有足够酸性的本发明的化合物的盐是碱金属盐例如钠或钾盐、碱土金属盐例如钙或镁盐、铵盐或与提供生理学上可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)-胺形成的盐。在一个特定的实施方案中，本发明的化合物的盐是甲苯磺酸加成盐。在另一个特定的实施方案中，本发明的化合物的盐是富马酸加成盐。在一个特定的实施方案中，本发明的化合物的盐是磷酸加成盐。
本公开的化合物旨在用作药物，因此优选药学上可接受的盐。不适合于药物应用的盐可以用于例如分离或纯化游离的本发明的化合物，因此也包括在本公开范围内。
本公开的化合物可以包含一个或多个手性碳原子。因此，这些化合物以各个异构体形式存在，例如对映异构体或非对映异构体形式或作为各个形式的混合物存在，例如外消旋/非对映异构体混合物。可以存在任意的异构体，其中不对称中心为(R)-、(S)-或(R，S)-构型形式。应将本发明理解为涵盖各旋光异构体及其混合物(例如外消旋/非对映异构体混合物)。因此，本发明的化合物可以为外消旋混合物，或其可以主要为纯或基本上纯的异构体形式，例如大于70％对映异构体/非对映异构体过量(“ee”)，优选大于80％ee，更优选大于90％ee，最优选大于95％ee。所述异构体的纯化和所述异构体混合物的分离可以通过本领域公知的标准技术进行(例如柱色谱法、制备型TLC、制备型HPLC、模拟移动床等)。
实际上，关于双键或环的取代基的几何异构体，取代基可以以顺式(Z)或反式(E)形式存在，并且两种异构体形式都包括在本发明的范围内。
还旨在使本公开的化合物涵盖其稳定和不稳定的同位素。稳定同位素为非放射性同位素，与相同物种(即元素)的丰富核素相比，它包含一个额外的中子。预期将保留包含此类同位素的化合物的活性，并且此类化合物还将用于测量非同位素类似物的药物动力学。例如，在本公开的化合物上的某个位置上的氢原子可以被氘(一种不具有放射性的稳定同位素)替代。已知的稳定同位素的例子包括但不限于氘、13C、15N、18O。或者，不稳定同位素，例如与相同物种(即元素)的丰富核素相比，例如123I、131I、125I、11C、18F，含有额外中子的放射性同位素可以替代相应的I、C和F。本发明化合物的有用同位素的另一个实例为11C同位素。这些放射性同位素可用于本发明化合物的放射成像和/或药物动力学研究。另外，当具有天然同位素分布的原子被较重的同位素取代时，当这些取代在代谢上不稳定的位置上进行时，可导致药物动力学速率发生期望的变化。例如，当氢的位置为酶或代谢活性位点时，掺入氘(2H)代替氢可减缓代谢降解。
本公开的化合物可以以贮库制剂的形式被包括，例如通过将本发明的化合物分散在、溶解在或包封在组合物6和6.1-6.7的任一项中所述的聚合物基质中，从而使得所述化合物随着聚合物随时间降解而被持续地释放。本发明的化合物从聚合物基质中的释放提供了化合物的控制释放和/或延迟释放和/或持续释放，例如从药物贮库组合物中释放，释放入该药物贮库被施用的个体、例如温血动物、例如人中。因此，药物贮库历经持续的一段时间、例如14-180天、优选约30天、约60天或约90天将本发明的化合物以治疗特定疾病或医学病症有效的浓度递送至个体。
用于本发明的组合物(例如本发明的贮库组合物)中的聚合物基质的聚合物可以包括羟基脂肪酸的聚酯及其衍生物或其它物质例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚柠檬酸、聚苹果酸、聚-β-羟基丁酸、ε-己内酯开环聚合物、乳酸-乙醇酸共聚物、2-羟基丁酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物或聚乙醇酸-聚乙二醇共聚物)、α-氰基丙烯酸烷基酯的聚合物(例如聚(2-氰基丙烯酸丁酯))、聚草酸亚烷基二醇酯(例如聚草酸丙二醇酯(polytrimethylene oxalate)或聚草酸丁二醇酯(polytetramethylene oxalate))、聚原酸酯、聚碳酸酯(例如聚碳酸乙二醇酯或聚碳酸乙二醇丙二醇酯(polyethylenepropylenecarbonate))、聚原碳酸酯、聚氨基酸(例如聚-γ-L-丙氨酸、聚-γ-苄基-L-谷氨酸或聚-y-甲基-L-谷氨酸)、透明质酸酯等，可以使用这些聚合物中的一种或多种。
如果聚合物是共聚物，则它们可以是无规、嵌段和/或接枝共聚物中的任意一种。当上述α-羟基羧酸、羟基二羧酸和羟基三羧酸在它们的分子中具有旋光性时，可以使用D-异构体、L-异构体和/或DL-异构体中的任意一种。其中，可以使用α-羟基羧酸聚合物(优选乳酸-乙醇酸聚合物)、其酯、聚-α-氰基丙烯酸酯等，优选乳酸-乙醇酸共聚物(也称为聚(丙交酯-α-乙交酯)或聚(乳酸-共-乙醇酸)，且下文称作PLGA)。因此，在一个方面，用于所述聚合物基质的聚合物是PLGA。本文所用的术语PLGA包括乳酸的聚合物(也称作聚丙交酯、聚(乳酸)或PLA)。最优选地，聚合物是生物可降解的聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)聚合物。
在一个优选的实施方案中，本发明的聚合物基质是生物相容性的和生物可降解的聚合物材料。术语“生物相容性”被定义为无毒的、无致癌性的并且在身体组织中不显著诱导炎症的聚合物材料。基质材料应当是生物可降解的，其中聚合物材料应当通过身体过程降解成易于被身体处置的产物并且不应在体内蓄积。既然聚合物基质与身体是生物相容性的，生物降解的产物也应当与身体是生物相容性的。特别有用的聚合物基质材料的实例包括聚(乙醇酸)、聚-D，L-乳酸、聚-L-乳酸、上述物质的共聚物、聚(脂族羧酸)、共聚草酸酯、聚己内酯、聚二噁烷酮、聚原碳酸酯、聚(缩醛)、聚(乳酸-己内酯)、聚原酸酯、聚(乙醇酸-己内酯)、聚酸酐和天然聚合物，包括白蛋白、酪蛋白和蜡，例如甘油单硬脂酸酯和二硬脂酸酯等。用于实施本发明的优选的聚合物是dl(聚丙交酯-共-乙交酯)。优选的是在这类共聚物中丙交酯与乙交酯的摩尔比是约75∶25-50∶50。
有用的PLGA聚合物可以具有约5,000-500,000道尔顿、优选约150,000道尔顿的重均分子量。根据要达到的降解速度的不同，可以使用不同分子量的聚合物。对于药物释放的扩散机制而言，聚合物应当保持完整至所有药物从聚合物基质中被释放，然后降解。药物也可以随着聚合物赋形剂生物侵蚀而从聚合物基质中被释放。
PLGA可以通过任意常规方法制备或者可以是可商购获得的。例如，PLGA可以使用适合的催化剂通过开环聚合由环状丙交酯、乙交酯等生产(参见EP-0058481B2；聚合变量对PLGA性质的影响：分子量、组成和链结构(Effects of polymerization variables onPLGA properties：molecular weight，composition and chain structure))。
认为PLGA是藉由降解整个固体聚合物组合物而生物可降解的，这是由于可水解和酶可裂解的酯键在生物条件下(例如在水和温血动物例如人的组织中发现的生物酶的存在下)分解、从而形成乳酸和乙醇酸所导致的。乳酸和乙醇酸均是水溶性的、无毒的正常代谢产物，其可以进一步生物降解成二氧化碳和水。换言之，认为PLGA利用在水存在下、例如在温血动物例如人体内在水存在下其酯基团的水解而降解，从而产生乳酸和乙醇酸，并且生成酸性微环境。乳酸和乙醇酸是温血动物例如人体内正常生理条件下不同代谢途径的副产物，因此是良好耐受的，并且产生最小的全身毒性。
在另一个实施方案中，用于本发明的聚合物基质可以包含星形聚合物，其中聚酯的结构是星形的。这些聚酯具有单一多元醇残基，其作为中心部分，被酸残基链围绕。所述多元醇部分可以是例如葡萄糖或例如甘露糖醇。这些酯是已知的，描述在GB 2,145,422和美国专利No.5,538,739中，通过引用将这些文献的内容合并入本文。
星形聚合物可以使用多羟基化合物、例如多元醇、例如葡萄糖或甘露糖醇作为起始物来制备。所述多元醇含有至少3个羟基并且具有至多约20,000道尔顿的分子量，其中多元醇的至少1个、优选至少2个、例如平均3个羟基是酯基的形式，其含有聚丙交酯或共-聚丙交酯链。支链聚酯例如聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)具有中心葡萄糖部分，其具有射线状的线型聚丙交酯链。
上文所述的本发明的贮库组合物(例如组合物6和6.1-6.10，在聚合物基质中)可以包含微粒或纳米粒形式或液体形式的聚合物，本发明的化合物分散或包封在其中。“微粒”意指含有在溶液中的或固体形式的本发明的化合物，其中所述化合物分散在或溶解在用作颗粒基质的聚合物内。通过适当选择聚合物材料，可以制备微粒制剂，其中所得的微粒既显示出扩散释放(diffusional release)，又显示出生物降解释放性质。
当聚合物是微粒形式时，可以使用任意适宜的方法、例如通过溶剂蒸发或溶剂提取方法制备微粒。例如，在溶剂蒸发方法中，可以将本发明的化合物和聚合物溶解在挥发性有机溶剂(例如酮例如丙酮、卤代烃例如氯仿或二氯甲烷、卤代芳族烃、环状醚例如二噁烷、酯例如乙酸乙酯、腈例如乙腈、或醇例如乙醇)中并分散在含有适合的乳剂稳定剂(例如聚乙烯醇，PVA)的水相中。然后蒸发有机溶剂，得到其中包封了本发明的化合物的微粒。在溶剂提取方法中，可以将本发明的化合物和聚合物溶解在极性溶剂(例如乙腈、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或甲酸甲酯)中，然后分散在水相(例如水/PVA溶液)中。生成乳剂，从而得到其中包封了本发明的化合物的微粒。喷雾干燥是用于制备微粒的供替代选择的生产技术。
用于制备本发明的微粒的另一种方法还描述在美国专利No.4,389,330和美国专利No.4,530,840中。
本发明的微粒可以通过能产生具有用在可注射组合物中可接受的大小范围的微粒的任意方法来制备。一种优选的制备方法是美国专利No.4,389,330中描述的方法。在该方法中，将活性剂溶解在或分散在适宜的溶剂中。向含有活性剂的介质中以相对于活性成分而言提供具有期望的活性剂载量的产品的量加入聚合物基质材料。任选地，可以将微粒产品的所有成分混合在溶剂介质中。
能实施本发明的用于本发明的化合物和聚合物基质材料的溶剂包括有机溶剂，例如丙酮；卤代烃，例如氯仿、二氯甲烷等；芳族烃化合物；卤代芳族烃化合物；环状醚；醇，例如苄醇；乙酸乙酯等。在一个实施方案中，用于实施本发明的溶剂可以是苄醇和乙酸乙酯的混合物。用于制备可用于本发明的微粒的另外的信息可以在美国专利公开号2008/0069885中找到，通过引用将该文献的内容完整地合并入本文。
微粒中掺入的本公开的化合物的量通常在约1wt％-约90wt.％、优选30-50wt.％、更优选35-40wt.％范围内。重量％是指本公开的化合物的份数/微粒总重量。
药物贮库组合物可以包含药学上可接受的稀释剂或载体，例如与水混溶的稀释剂或载体。
渗透-控制释放口服递送系统组合物的详细描述可以在EP 1539 115(美国公开号2009/0202631)和WO 2000/35419(US 2001/0036472)中找到，通过引用将这些文献各自的内容完整地合并入本文。
“治疗有效量”是当施用于患有疾病或障碍的个体时历经旨在治疗的时间有效地导致疾病或障碍减轻、缓解或消退的本发明化合物(例如药物贮库中含有的本发明化合物)的任意的量。
在实施本发明中所采用的剂量当然将取决于例如待治疗的特定疾病或病症、使用本发明的特定化合物、施用方式和期望的疗法。除非另有说明，否则用于施用的本发明化合物的量(无论是以游离碱还是以盐形式施用)是指或基于游离碱形式的本发明化合物的量(即基于游离碱量计算的量)。
本发明的化合物可以通过任何令人满意的途径施用，包括口服、肠胃外(静脉内、肌内或皮下)或经皮施用。在某些实施方案中，本发明化合物例如以贮库制剂形式优选通过胃肠外、例如通过注射、例如肌内或皮下注射施用。
一般而言，对于方法1和1.1-1.45、方法2和2.1-2.12以及方法3和3.1-3.41或上文所述的本发明的化合物例如用于治疗疾病组合的用途而言显示口服施用时在约1mg-100mg(每日一次)、优选2.5mg-50mg例如2.5mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg或50mg(每日一次)级别的剂量(优选口服施用)下获得了令人满意的结果，所述的疾病组合例如是上文列举的至少抑郁、精神病、例如(1)患有抑郁的患者中的精神病、例如精神分裂症；(2)患有精神病例如精神分裂症的患者中的抑郁；(3)与精神病例如精神分裂症或帕金森病相关的心境障碍；(4)与精神病例如精神分裂症或帕金森病相关的睡眠障碍和(5)物质滥用、物质使用障碍和/或物质诱导的障碍的组合。
对于方法2或2.1-2.12或上文所述的本发明的化合物例如用于治疗单独的睡眠障碍的用途而言，显示当口服施用时在约2.5mg-5mg例如2.5mg、3mg、4mg或5mg游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的化合物(每日一次)级别的剂量下(优选通过口服施用)获得了令人满意的结果。
对于方法1-A或方法2-A或3.1-3.41的任一项而言，显示在低于100mg、优选低于50mg、例如低于40mg、低于30mg、低于20mg、低于10mg、低于5mg、低于2.5mg(每日一次)获得了令人满意的结果。对于方法II-A或3.1-3.41的任一项而言，显示在低于低于5mg或优选低于2.5mg获得了令人满意的结果。
对于其中贮库制剂用于实现更长的作用持续时间的本文所公开的障碍的治疗而言，剂量比更短作用的组合物更高，例如高于1-100mg、例如25mg、50mg、100mg、500mg、1,000mg，或高于1000mg。可以通过操控聚合物组成、即聚合物：药物的比例和微粒大小来控制本发明的化合物的作用持续时间。在本发明的组合物是贮库组合物的情况中，优选通过注射施用。
本公开的化合物的药学上可接受的的盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性基团的母体化合物合成。一般而言，可以通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量的适宜的酸在水中或在有机溶剂中或在这两者的混合物中反应来制备这类盐；一般而言，优选非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。用于制备这些盐、例如无定形或晶体形式的甲苯磺酸盐的进一步详细描述可以在PCT/US08/03340和/或美国临时申请号61/036,069中找到(各自为US 2011/112105的同族专利)。
可以使用常规的稀释剂或赋形剂(实例包括、但不限于芝麻油)和盖仑制剂领域中已知的技术来制备包含本发明的化合物的药物组合物。因此，口服剂型可包括片剂、胶囊、溶液、混悬剂等。
当涉及治疗用途时，术语“同时”是指将两种或多种活性成分作为治疗疾病或障碍的方案的组成部分施用于患者，无论该两种或多种活性剂是否在相同或不同的时间治疗时给予，或者是否通过相同或不同途径施用。两种或多种活性成分的同时施用可以在同一天的不同时间、不同的日期或以不同的频率进行。
当涉及治疗用途时，术语“同时”是指通过相同的施用途径在大约相同的时间施用两种或多种活性成分。
当涉及治疗用途时，术语“单独地”是指通过不同的施用途径在同时或大约同时施用两种或多种活性成分。
制备本发明的化合物的方法：
式A的化合物及其合成方法已经公开在国际申请PCT/US2017/15178(其作为WO2017/132408公开)和US 2017/319580中。例如，可以通过使式A的化合物与适合的烷基化和酰化试剂(如果适合)根据如下的方案1反应制备本公开的化合物，其中Z为-O-。用于进行类似转化的另外的方法为本领域技术人员所公知。
Figure BDA0002400676430000431
方案1
本公开的另外的化合物可以按照与本领域技术人员已知的方法类似的方式制备。
可以通过本领域已知的常规方法实现本发明的化合物的非对映异构体的分离或纯化，例如柱纯化、制备型薄层色谱法、制备型HPLC、结晶、研磨、模拟移动床等。
可以按照与美国专利6,548,493；7,238,690；6,552,017；6,713,471；7,183,282；U.S.RE39680；U.S.RE39679和WO 2009/114181(US 2011/112105)中所述类似的方式制备本公开的化合物的盐，这些文献各自的内容通过用于整体并入。
制备的化合物的非对映异构体可以通过例如HPLC使用
Figure BDA0002400676430000442
AY-H，5μ，30x250mm在室温下分离，并用10％乙醇/90％己烷/0.1％二甲基乙胺洗脱。可以在230nm处检测到峰，从而生成98-99.9％ee的非对映异构体。
实施例1：4-((6bR，10aS)-2-氧代-2，3，6b，9，10,10a-六氢-1H，7H-吡啶并[3＇，4＇：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8-基)-1-(4-氟-苯基)-丁-1-酮的合成
Figure BDA0002400676430000441
在室温将(6bR，10aS)-2-氧代-2，3，6b，9，10,10a-六氢-1H，7H-吡啶并[3＇，4＇：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8-甲酸乙酯(6.4g，21.2mmol)混悬于HBr乙酸溶液(64mL，33％w/w)。将该混合物在50℃加热16h。冷却和用乙酸乙酯(300mL)处理后，过滤该混合物。用乙酸乙酯(300mL)洗涤滤饼，然后真空干燥。然后将得到的HBr盐混悬于甲醇(200mL)，用于冰在异丙醇中冷却。在剧烈搅拌下，向该混悬液中缓慢地加入氨溶液(10mL，7N的甲醇溶液)以便将该混合物的pH调节至10。真空干燥得到的混合物，无需进一步纯化得到粗产物(6bR，10aS)-2-氧代-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H，7H-吡啶并[3＇，4＇：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉(8.0g)，将其直接用于下一步。MS(ESI)m/z 230.2[M+H]+。
将粗(6bR，10aS)-2-氧代-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H，7H-吡啶并[3＇，4＇：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉(1.4g)溶于DMF(14mL)，然后逐步加入KI(2.15g)和4-氯-4′-氟丁酰苯(2mL)。用氩气给该混合物脱气，然后添加N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，2mL)。将该混合物在78℃加热2h。冷却后，减压除去溶剂。将深棕色残余物混悬于二氯甲烷(100mL)，然后用水(30mL)萃取。分离有机层，用K2CO3干燥。过滤后，减压除去溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物，用0-10％在包含0.1％7N氨的甲醇溶液的乙酸乙酯中的甲醇洗脱，得到4-((6bR，10aS)-2-氧代-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H，7H-吡啶并[3＇，4＇：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8-基)-1-(4-氟-苯基)-丁-1-酮，为淡黄色固体(767mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，8.1-8.0(m，2H)，7.3(dd，J＝8.86Hz，2H)，6.8(d，J＝7.25Hz，1H)，6.6(dd，J＝7.55Hz，1H)，6.6(d，J＝7.74Hz，1H)，3.8(d，J＝14.49Hz，1H)，3.3-3.3(m，1H)，3.2-3.2(m，1H)，3.1-3.0(m，1H)，3.0(t，J＝6.88Hz，2H)，2.8-2.8(m，1H)，2.6-2.5(m，1H)，2.3-2.2(m，2H)，2.1-2.0(m，1H)，1.9-1.8(m，1H)，1.8(t，J＝6.99Hz，2H)，1.6(t，J＝11.25Hz，2H)。MS(ESI)m/z 394.2[M+H]+。
实施例2：(6bR，10aS)-8-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-6b，7，8，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3＇，4＇：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的合成
Figure BDA0002400676430000461
用氩气给(6bR，10aS)-6b，7，8，9，10,10a-六氢-1H-吡啶并[3＇，4＇：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-2(3H)-酮(100mg，0.436mmol)、1-(3-氯丙氧基(chloroproxy))-4-氟苯(100μL，0.65mmol)和KI(144mg，0.87mmol)在DMF(2mL)中的混合物脱气3分钟，加入DIPEA(150μL，0.87mmol)。将得到的混合物加热至78℃，在此温度下搅拌2h。将该混合物冷却至室温，然后过滤。通过硅胶柱色谱法纯化滤饼，使用0-100％在甲醇/7N NH3甲醇溶液(1∶0.1v/v)混合物中的乙酸乙酯梯度作为洗脱液，得到部分纯化的产物，进一步用半制备型HPLC系统纯化，使用0-60％在包含0.1％甲酸的水中的乙腈梯度，历时16min，得到标题产物，为固体(50mg，收率30％)。MS(ESI)m/z 406.2[M+1]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.2-7.1(m，2H)，7.0-6.9(m，2H)，6.8(dd，J＝1.03，7.25Hz，1H)，6.6(t，J＝7.55Hz，1H)，6.6(dd，J＝1.07，7.79Hz，1H)，4.0(t，J＝6.35Hz，2H)，3.8(d，J＝14.74Hz，1H)，3.3-3.2(m，3H)，2.9(dd，J＝6.35，11.13Hz，1H)，2.7-2.6(m，1H)，2.5-2.3(m，2H)，2.1(t，J＝11.66Hz，1H)，2.0(d，J＝14.50Hz，1H)，1.9-1.8(m，3H)，1.7(t，J＝11.04Hz，1H)。
实施例3：细胞和核受体功能测定
根据Wang，J.B.等人(1994)，FEBS Lett.，338：217-222的方法，对实施例1的化合物进行细胞和核受体功能测定。对化合物进行了多种浓度的测试，以确定IC50或EC50。细胞激动剂作用被计算为对每个靶标的已知参比激动剂的对照响应的百分比，并且细胞拮抗剂作用被计算为对每个靶标的已知参比激动剂的对照响应的抑制百分比。
进行以下测定以确定实施例1的化合物对μ(MOP)(h)受体的作用：
Figure BDA0002400676430000471
对于拮抗剂，使用改进的Cheng Prusoff方程计算表观解离常数(KB)：
Figure BDA0002400676430000472
其中A＝测定中参比激动剂的浓度，且EC50A＝参比激动剂的EC50值。
经测定实施例1的化合物具有μ(MOP)(h)(拮抗剂作用)，其中IC50为1.3x10-6M；且KB为1.4x10-7M。
将激动剂活性结果表示为占对照激动剂响应的百分比：
Figure BDA0002400676430000473
且将拮抗剂活性表示为占对照激动剂最大响应的抑制百分比：
Figure BDA0002400676430000474
在实施例1化合物存在下得到。
EC50值(产生最大响应的一半的浓度)和IC50值(引起对照激动剂响应的最大抑制的一半的浓度)由对具有平均重复值生成的浓度-响应曲线进行非线性回归分析、使用Hill方程曲线拟合确定：
Figure BDA0002400676430000481
其中Y＝响应值，A＝曲线的左渐近线，D＝曲线的右渐近线，C＝化合物浓度，且C50＝EC50或IC50，且nH＝斜率因子。该分析使用内部开发的软件进行，并通过与用于
Figure BDA0002400676430000482
的商业软件
Figure BDA0002400676430000483
4.0(
Figure BDA0002400676430000487
1997 SPSS Inc.)生成的数据通过比较进行验证。
实施例4：受体结合特性
对于实施例1和2的化合物确定了受体结合。使用以下文献方法，每篇文献均通过引用以其整体并入本文：5-HT2A：Bryant，H.U.等人(1996)，LifeSci.，15：1259-1268；D2：Hall，D.A.和Strange，P.G.(1997)，Brit.J.Pharmacol.，121：731-736；D1：Zhou，Q.Y.等人(1990)，Nature，347：76-80；SERT：Park，Y.M.等人(1999)，Anal. Biochem.，269：94-104；Muopiate receptor：Wang，J.B.等人(1994)，FEBS Lett.，338：217-222。
通常，将结果表示为占对照特异性结合的百分比：
Figure BDA0002400676430000484
并且表示为占对照特异性结合的抑制百分比：
Figure BDA0002400676430000485
在测试化合物存在下得到。
IC50值(导致最大程度抑制对照特异性结合的一半的浓度)和Hill系数IC50(nH)通过使用Hill方程曲线拟合对具有平均重复值的竞争曲线进行非线性回归分析确定：
Figure BDA0002400676430000486
其中Y＝特异性结合，A＝曲线的左渐近线，D＝曲线的右渐近线，C＝化合物浓度，C50＝IC50，且nH＝斜率因子。该分析使用内部开发的软件进行，并通过与用于
Figure BDA0002400676430000491
的商业软件
Figure BDA0002400676430000492
4.0(
Figure BDA0002400676430000495
1997 SPSS Inc.)生成的数据进行比较进行验证。使用Cheng Prusoff方程计算抑制常数(Ki)：
Figure BDA0002400676430000493
其中L＝测定中放射性配体的浓度，KD＝放射性配体对受体的亲和力。
Scatchard图用于确定KD。
得到如下受体亲和力结果：
Figure BDA0002400676430000494
实施例5：DOI-诱导的小鼠头部抽搐模型
R-(-)-2，5-二甲氧基-4-碘安非他命(DOI)为血清素5-HT2受体家族的激动剂。当施用于小鼠，它会产生与频繁的头部抽搐相关的行为特征。在预定时间段内这些头部抽搐的频率可以被视为对大脑中5-HT2受体激动作用的估计值。相反，该行为分析可用于通过在有或没有拮抗剂的情况下施用DOI并记录在施用拮抗剂后DOI诱导的头部抽搐的减少来确定大脑中的5-HT2受体拮抗作用。
在一些修改下使用Darmani等人Pharmacol Biochem Behav.(1990)36：901-906的方法(其内容全部通过引用并入本文)。皮下注射(±)-DOI HCI，将小鼠立即置于常规塑料笼中。在DOI施用后1min开始，在6min期间计算头部抽搐的次数。在注射DOI之前0.5hr口服施用测试化合物。将结果面积计算为减少DOI诱导的头部抽搐的EC50。结果如下表所示：
化合物 EC<sub>50</sub>(mg/kg，p.o.)
实施例1 0.23
实施例2 0.44
结果表明，实施例1和2的化合物强效地阻断了DOI头的抽搐，与实施例4中显示的体外5-HT 2A结果一致。
实施例6：鼠尾轻弹试验
“鼠尾轻弹试验”是一种镇痛测定，以受限小鼠的疼痛反射阈值表示。将雄性CD-1小鼠的尾巴置于高强度红外热源的聚焦光束下，导致尾巴变热。动物可以在不适的任何时间从热源中拔出尾巴。记录从打开加热仪器到将小鼠的尾巴轻拂出热源路径的时间(潜伏期)。施用吗啡会导致镇痛，这会延迟小鼠对热的反应(增加的潜伏期)。事先施用吗啡受体(MOR)拮抗剂、即纳洛酮(NAL)可逆转效果，并导致正常潜伏时间。该试验用作μ-阿片受体的拮抗作用的功能测定法。
实施例6a：实施例1和2的化合物对吗啡诱导的止痛的拮抗
将10只雄性CD-1小鼠(约8周龄)分配给5个治疗组中的每一个。各组的治疗方法如下：第(1)组[阴性对照]：在甩尾试验前60分钟，甩尾试验前30分钟施用0.25％甲基纤维素溶媒p.o.；第(2)组[阳性对照]：在试验前60分钟施用0.25％甲基纤维素溶媒p.o.，并且在试验前30分钟施用在盐水中的5mg/kg吗啡；第(3)组[阳性对照]：试验前50分钟施用在盐水中的3mg/kg纳洛酮，试验前30分钟内在盐水中的5mg/kg吗啡；第(4)-(6)组：在试验前60分钟施用在0.25％甲基纤维素溶媒中的0.1mg/kg、0.3mg/kg或1mg/kg的测试化合物p.o.，并且在试验前30分钟施用5mg/kg吗啡。对实施例1和实施例2的化合物重复本实验。结果在下表中显示为以秒为单位测定的平均潜伏期：
Figure BDA0002400676430000511
结果表明，实施例1和实施例2的化合物均对吗啡诱导的μ-阿片受体活性具有剂量依赖性的阻断作用。
实施例6b：纳洛酮抑制的实施例2的化合物的止痛作用
在第二项使用如上所述小鼠甩尾试验的研究中，将实施例2的化合物以1.0mg/kg、3.0mg/kg和10mg/kg的剂量分别与5mg/kg的吗啡进行了比较，同时预先施用或不施用纳洛酮3mg/kg(腹膜内)。在预治疗组中，纳洛酮为在甩尾试验前20分钟施用。在非预治疗对照组中，在甩尾试验前20分钟施用盐水。在每组中，甩尾试验前30分钟施溶媒、吗啡或实施例2的化合物。结果显示在下表中，作为以秒为单位的平均潜伏期：
Figure BDA0002400676430000512
发现以所有剂量施用实施例2的化合物均显著增加了甩尾的潜伏期，而这种作用因纳洛酮的预治疗而减弱。该结果证明了实施例2的化合物产生的剂量依赖性镇痛作用，并且进一步启示该作用由μ-阿片受体激动剂介导。
实施例6c：实施例2的化合物的止痛时程
重复如上所述的甩尾试验，以确定施用实施例2化合物所产生的镇痛时程。给小鼠s.c.施用(1)测定前30分钟，溶煤，(2)测定前30分钟，5mg/kg吗啡或(3)-(7)测定前30分钟、2小时、4小时、8小时或24小，1mg/kg实施例3的化合物。以秒为单位的平均潜伏期的结果显示在下表中：
治疗 TF潜伏期(s)
溶媒，前30min 1.30
吗啡，前30min 7.90
实施例2的化合物，前30min 5.77
实施例2的化合物，前2h 2.42
实施例2的化合物，前4h 1.48
实施例2的化合物，前6h 1.36
实施例2的化合物，前24h 1.29
结果表明，在甩尾试验之前30分钟或2小时施用时，实施例2的化合物可产生有效的镇痛效果(ANOVA，与溶媒相比P＜0.001)。当在甩尾试验之前4小时、8小时或24小时施用时，1mg/kg的实施例2化合物不会产生与溶媒对照明显不同的镇痛作用。因此，实施例2的化合物不会产生长时间的镇痛作用，这意味着与其他阿片类镇痛药相比，它具有较低的滥用可能性和较低的药物-药物相互作用风险。
实施例6d：长期施用实施例2的化合物的镇痛作用
使用测试模型重复上述的甩尾试验，其中，动物接受14天的长期治疗方案，然后在甩尾试验前30分钟进行急性治疗。将小鼠分为3个大组，每组各10只的6个亚组。这3组分别接受(A)溶媒、(B)实施例2的化合物0.3mg/kg或(C)实施例2的化合物3.0mg/kg的长期治疗。每个亚组进一步接受(1)溶媒或(2)-(6)实施例2的化合物0.01、0.03、0.1、0.3或1.0mg/kg作为急性治疗。所有治疗均s.c.施用。以秒为单位的平均潜伏期的结果显示在下表中：
Figure BDA0002400676430000531
发现与采用溶媒的组内急性治疗相比，实施例2的化合物的0.1、0.3和1.0mg/kg急性治疗产生具有统计学上显著性的剂量依赖性镇痛作用。这对于每个长期组(A)、(B)和(C)均为确切的。与用溶煤进行预治疗相比，当与相同的急性治疗亚组进行比较时，以0.3mg/kg或3.0mg/kg的实施例2的化合物进行的预治疗通常显示出具有统计学显著性的甩尾潜伏期减少。这些结果表明，当在长期治疗14天后对实施例2的化合物的镇痛作用有一定的耐受性时，但是尽管进行长期预治疗，但是获得的镇痛仍然有效。
实施例7：CNS磷蛋白特性
还进行了全面的综合性分子磷酸化研究，以检查实施例1和实施例2化合物的中枢神经系统(CNS)特性。在小鼠伏隔核中测量选定的关键中枢神经系统蛋白质的蛋白质磷酸化程度。检查的蛋白包括ERK1、ERK2、Glul、NR2B和TH(酪氨酸羟化酶)，并将实施例1和3的化合物与抗精神病药利培酮和氟哌啶醇进行比较。
对小鼠用3mg/kg的实施例1或2化合物或2mg/kg的氟哌啶醇治疗。注射后30分钟至2小时，通过聚焦的微波颅脑照射处死小鼠，这保留了死亡时脑磷蛋白的存在。然后从每个小鼠脑中解剖伏隔核，切片并冷冻在液氮中。如Zhu H等人Brain Res.2010年6月25日；1342：11-23中所述，进一步制备样品用于通过SDS-PAGE的磷蛋白分析，然后进行磷蛋白-特异性免疫印迹。量化每个位点上的磷酸化，对总蛋白质(未磷酸化的)水平校准，并且表示为占溶媒-治疗的对照组中磷酸化水平的百分比。
结果表明，在30分钟或60分钟时，实施例1和实施例2的化合物对Ser40上的酪氨酸羟化酶磷酸化均无显著影响，相反，氟哌啶醇产生大于400％的增加，而利培酮在TH磷酸化方面产生大于500％的增加。这表明本发明的化合物不破坏多巴胺代谢。
结果进一步表明，实施例1和实施例2的化合物在30-60分钟时对Tyr1472上的NR2B磷酸化均无显著影响。这些化合物产生在Ser845上的GluR1磷酸化略有增加，在Thr183和Tyr185上的ERK2磷酸化略有降低。已知特定蛋白质中在不同位点上的蛋白质磷酸化与细胞的多种活性有关，例如蛋白质运输、离子通道活性、突触信号强度和基因表达变化。已经显示出NMDA谷氨酸受体中的Tyr1472磷酸化对于维持神经性疼痛至关重要。GluR1 AMPA型谷氨酸受体的Ser845磷酸化与增强突触传递和受体的突触定位以支持与认知能力有关的长期增强的几个方面有关。还报道该残基的磷酸化导致通道打开的可能性增加。为MAP激酶级联的成员的ERK2激酶在残基T183和Y185上需要进行磷酸化才能完全激活该激酶，ERK2涉及细胞生理学的许多方面，包括细胞生长、存活和转录调节。据报道该激酶在突触形成和认知功能中是重要的。
实施例8：小鼠大理石埋藏研究(OCD模型)
大理石掩埋测试用于测定啮齿动物的重复性和焦虑相关行为。基于如下观察结果：大鼠和小鼠将在其床垫上埋入有害或无害的物体，并且已被用作动物模型，用于测定药理学干预措施在治疗重复性行为障碍(例如OCD)中的效果。
首先将小鼠分为4个治疗组：(1)溶媒阴性对照；(2)实施例2的化合物0.3mg/kg；(3)实施例2的化合物1.5mg/kg；和(4)20mg/kg MPEP(2-甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶)阳性对照。MPEP为选择性mGluR5谷氨酸受体拮抗剂。(2)和(3)组中的小鼠在测试前30分钟在0.5％的甲基纤维素水溶液中以指定剂量口服实施例2的化合物。(1)组中的小鼠口服施用溶煤，且对(4)组中的小鼠恰好在试验开始前给予腹膜内注射MPEP。
本测试在一个矩形的笼子中进行，该茏在一个装有4-5厘米木屑床垫的室内，落下窗帘并且关门以便将干扰最小化。将15个清洁的大理石均匀分布在床垫的上部，分为三排，每排五个大理石。每个笼子里放一只小鼠。小鼠和笼子保持原状30分钟。测试结束时，将小鼠移开，并将埋藏其深度至少2/3的的大理石数量计数。结果如下表所示：
组 埋藏的大理石
(1)溶媒 13.2
(2)0.3mg/kg实施例2 9.3
(3)1.5mg/kg实施例2 4.7
(4)MPEP 0.2
结果表明，与对照组相比，用0.3mg/kg实施例2的化合物(p＜0.01)和1.5mg/kg实施例2的化合物(p＜0.001)治疗的小鼠的大理石埋藏具有统计学显著性的减少。另外，存在明显的剂量-反应相关性。该结果支持了实施例2的化合物在OCD治疗适应症中的用途。
实施例9：μ-阿片受体活性测定
使用基于HTRF的cAMP测定试剂盒(cAMP Dynamic2测定试剂盒，来自Cisbio，#62AM4PEB)在表达hOP3(人μ-阿片受体1亚型)的CHO-K1细胞中测试实施例1和2的化合物。将冷冻细胞在37℃水浴中融化，然后重悬于10mL含10％FBS的Ham F-12培养基中。通过离心回收细胞并重悬于测定缓冲液(5nM KCl，1.25mM MgSO4，124mM NaCl，25mM HEPES，13.3mM葡萄糖，1.25mM KH2PO4，1.45mM CaCl2，0.5g/L不含蛋白酶的BSA，补充了1mM IBMX)。作为对照，使用了μ-阿片受体部分激动剂丁丙诺啡和μ-鸦片受体拮抗剂纳洛酮，以及合成的阿片类肽完全激动剂DAMGO。
对于激动剂测定，将12μL细胞悬液(2500个细胞/孔)与6μL福斯科林(10μM最终测定浓度)混合，并以递增浓度将6μL测试化合物合并在384-孔白色板的各孔中，并将该板在室温下温育30分钟。加入裂解缓冲液并进一步温育1小时后，根据试剂盒说明测量cAMP浓度。所有测定点均一式三份测定。使用XLfit软件(IDBS)执行曲线拟合，并使用4-参数逻辑拟合确定EC50值。激动剂测定法测量测试化合物抑制福斯科林刺激的cAMP蓄积的能力。
对于拮抗剂测定，将12μL细胞悬液(2500个细胞/孔)与6μL测试化合物以递增浓度混合，并合并在384-孔白板的各孔中，并将该板在室温下温育10分钟。加入DAMGO(D-Ala2-N-MePhe4-Gly-醇-脑啡肽，10nM最终测定浓度)和福斯科林(最终测定浓度为10μM)的混合物，并将该板在室温下温育30分钟。加入裂解缓冲液后，再温育1小时，然后根据试剂盒说明测量cAMP浓度。所有测定点均一式三份测定。使用XLfit软件(IDBS)执行曲线拟合，并使用4-参数逻辑拟合确定IC50值。使用修正的Cheng-Prusoff方程计算表观解离常数(KB)。拮抗剂测定法测量测试化合物逆转由DAMGO导致的福斯科林诱导的cAMP蓄积抑制的能力。
结果如下表所示。结果表明，实施例2的化合物为μ受体的弱拮抗剂，与纳洛酮相比，显示出更高的IC50，并且具有中等程度的高亲和力，但部分激动剂，相对于DAMGO的仅显示约22％激动剂活性(而丁丙诺啡相对于DAMGO的活性约为79％)。实施例1的化合物还显示具有中等强度的部分激动剂活性。
化合物 拮抗剂IC<sub>50</sub>(nM) 激动剂EC<sub>50</sub>(nM) K<sub>B</sub>(nM)
纳洛酮 5.80 - 0.65
DAMGO - 1.56 -
丁丙诺啡 - 0.95 -
实施例2的化合物 641 64.5 71.4
实施例1的化合物 - 140 -
丁丙诺啡为用于慢性痛治疗和阿片停药的药物，但由于其部分激动剂的活性高而存在使用者容易上瘾的问题。为了弥补这一点，使用了丁丙诺啡与纳洛酮为的商品组合(以Suboxone出售)。不受理论束缚，认为本发明的化合物为比丁丙诺啡具有更弱的部分μ激动剂，并且具有一定程度的拮抗活性，它可以更有效地治疗患者疼痛和/或使阿片制剂戒断成瘾的风险较低。
在另一项有关使用重组人MOP-β-抑制蛋白信号传导通路的相关研究中，发现实施例2的化合物在浓度高迭10μM时不会通过MOP受体刺激β-抑制蛋白信号传导，但它为拮抗剂，具有的IC50为0.189μM。相反，完全阿片激动剂Met-脑啡肽刺激β-抑制蛋白信号传导，其中EC50为0.08μM。
实施例10：大鼠耐受性/依赖性研究
在对雄性Sprague-Dawley大鼠每天重复(28天)皮下施用期间评估实施例2的化合物，以监测药物对给药的影响并确定是否药理学耐受性出现。另外，在突然停止重复给药后，监测大鼠的行为、生理和生理学迹象，以确定该化合物是否诱导对戒断的身体依赖性。此外，在耐受性和依赖性研究中同时进行了药物动力学研究，以确定在耐受性和依赖性研究中使用的特定剂量下化合物的血浆药物暴露水平。吗啡用作阳性对照以确保模型的有效性，并用作类似药理学类别的参考比较剂。
以0.3和3mg/kg的两种剂量评估实施例2的化合物，每天皮下施用4次。发现重复施用在0.3mg/kg给药剂量下峰值血浆浓度为15-38ng/mL(平均值，n＝3)，在3mg/kg给药剂量下为70-90ng/mL(平均值，n＝3)。在施用后30分钟至1.5小时达到峰值浓度，在施用的第1天、第14天和第28天得到相差无几的结果。
在实施例2的两种剂量下，发现在使用剂量或戒断阶段对动物的体重、食物和水的摄入量或体温均无显著影响。发现以0.3mg/kg的重复施用导致的主要行为和身体影响为驼背姿势、斯特劳布举尾反应和竖毛。在较高剂量下，观察到主要行为和体征为驼背姿势、行为克制、斯特劳布举尾反应、尾响和竖毛。
在本研究第28天突然停止施用该化合物后，观察到了类似的行为和体征。尽管在剂量为0.3mg/kg的使用剂量阶段，未观察到交配和增加的身体色调，但在戒断阶段却发现明显增加。在较高剂量下，在使用剂量阶段观察到适度的交配，而在停药阶段，观察到的交配更为明显，并观察到了身体色调的增加。
作为阳性对照，每天两次口服施用30mg/kg剂量的吗啡。正如预期的，观察到该给药方案与体重、食物和水的摄入量、直肠温度和临床体征的变化有关，而这些变化与耐受性和戒断诱导的依赖性的发展一致。在第2天和第3天，体重与经溶媒治疗的对照组相比显著增加，而从第5天起，体重显著下降。在1-9天，吗啡显著地减少了摄食量。此后，通常观察到食物摄入量低于对照组，但在第9、13、14、16、18、21、22和25天时与对照组没有显著性差异。这些对体重和食物摄入量的影响显示出对吗啡作用的耐受性。
在使用剂量阶段的28天中，有25天的吗啡治疗组的饮水量也显著低于对照组。在使用剂量阶段，体温通常也低于对照组，在第20、21和27天明显降低。在使用剂量阶段，由吗啡引起的主要行为效应为斯特劳布举尾反应、跳跃、挖洞、身体色调增加、运动能力增加、爆发性运动和眼球突出。
此外，观察到在第28天停止吗啡施用导致最初的进食量进一步减少，继而出现反弹性食欲亢进，与对照组相比，第33天的进食量显著增加。食物摄入量在第35天恢复到对照组水平。类似地，先前接受过吗啡的大鼠在第29天也观察到水的摄入量最初有所减少，随后反弹过度(水消耗在第31天恢复到对照组水平)。另外，在给药期间观察到直肠体温的具有统计学显著性的降低，但是在戒断阶段体温恢复到对照组水平。
此外，在从吗啡停药过程中观察到新的行为和体征，这表明存在依赖性。这些体征包括竖毛、共济失调/滚动步态、湿狗甩水抖动和捏性腹部。在使用剂量阶段观察到的其他异常行为在停药阶段逐渐消失。到第35天，在先前接受吗啡的大鼠中，交配是观察到的高发生率的唯一的行为或体征。
因此，在本研究中，反复施用吗啡可产生明显的耐受性和依赖性迹象，其中体重、食物和水的摄入量、直肠温度和临床症状的变化与耐受性和戒断诱发依赖性的发展相一致。这证明了本研究方法在检测施用和停药期间的生理变化方面的有效性。
相反，以0.3和3mg/kg的剂量重复施用实施例2的化合物，在皮下给药28天期间不会产生耐受性。此外，停药时，在最高剂量下观察到行为和身体体征的相似但递减的特性，这不视为具有临床意义。因此，发现总体上实施例2的化合物在停止给药时不会产生身体依赖性的综合症。
实施例11：在小鼠中的羟考酮依赖性戒断研究
对雄性C57BL/6J小鼠以9、17.8、23.7和33mg/kg b.i.d的增加剂量方案施用羟考酮8天(注射间隔7小时)。分别在1-2、3-4、5-6和7-8天。在第九天的早晨，给小鼠皮下施用0.3、1或3mg/kg的实施例3化合物。随后在30分钟后，注射溶媒或注射3mg/kg的纳洛酮。另一组小鼠作为阴性对照，且这些小鼠在第1至8天施用生理盐水治疗而不是羟考酮。在第9天，给这些小鼠施用溶媒(随后是纳洛酮，如上所述)或实施例2的化合物3mg/kg s.c.(之后是纳洛酮，如上所述)。
在第9天，注射纳洛酮(或溶媒)后，立即将小鼠分开放置透明的塑料笼中，并连续观察30分钟。监测小鼠的阿片戒断常见体征，包括跳跃、湿狗甩水抖动、爪震颤、弓背、上睑下垂和腹泻。当间隔至少一秒钟或被正常行为打断时，将所有此类行为都记录为新事件。还在纳洛酮(或溶媒)注射之前和之后30分钟即刻记录动物体重。适当时，使用ANOVA分析数据，然后进行多重比较的Tukey检验。将显著性水平确定为p＜0.05。
·结果如下表中所示：
Figure BDA0002400676430000601
Figure BDA0002400676430000611
迹象总数包括爪震颤、跳跃和湿狗甩水抖动。在用羟考酮治疗的小鼠中，发现纳洛酮引起大量的总体征、爪震颤、跳跃和体重变化(每只p≤0.0001)。在所测试的所有剂量下，实施例2的化合物都会使体征和爪震颤的总数显著减少。此外，在3.0mg/kg下，该化合物还可以显著减少跳跃次数并减弱体重减轻。
这些结果表明，在阿片依赖性大鼠突然停止施用阿片后，实施例2的化合物以剂量依赖性方式减轻了阿片戒断的体征和症状。
实施例12：福尔马林爪试验(炎性疼痛模型)
足底施用化学刺激物(例如福尔马林)会引起小鼠立即疼痛和不适，然后发炎。向后爪皮下注射2.5％福尔马林溶液(37wt％甲醛水溶液，用盐水稀释)会导致两相反应：急性疼痛反应和炎症反应延迟。因此，该动物模型可提供有关同一只动物的急性疼痛和亚急性/强直疼痛的信息。
首先将C57小鼠置于观察室中使其适应。在福尔马林攻击前30分钟，对小鼠进行皮下注射溶媒，5mg/kg皮下注射吗啡(在盐水中)或皮下注射实施例2的化合物(在45％w/v环糊精水溶液中)，剂量为0.3、1.0或3.0mg/kg。另外，另一组小鼠经口服施用、而不是皮下注射，分别以3.0mg/kg的对照溶媒或实施例2的化合物治疗。
然后给小鼠皮下注射20μL2.5％福尔马林溶液至左后爪的足底表面。在接下来的40分钟内，记录了舔舐或咬住治疗过的后爪的总时间。前10分钟代表急性伤害性反应，而后30分钟代表炎症反应延迟。每隔1分钟(minter)间隔，每只动物的行为均使用“平均行为评分”进行评估，该评分的评分范围为0到4：
0：无应答，动物处于睡眠中
1：动物用经过治疗的爪轻轻行走，例如在脚尖上
2：动物举起治疗过的爪
3：动物摇动治疗过的爪
4：动物舔舐或咬住治疗过的爪
在适当的情况下，通过ANOVA分析数据，然后使用Fisher检验进行事后比较。将显著性确定为p＜0.05。
·结果如下表中所示。
Figure BDA0002400676430000621
结果表明，在早期(0-10min)和晚期(11-40min)响应期间均具有显著的治疗效果。事后比较表明，与溶媒治疗相比，皮下注射吗啡或实施例2的化合物(3mg/kg)可显著减轻福尔马林注射液诱导的疼痛行为等级，并显著减少舔舐时间。事后比较还显示，皮下注射吗啡或实施例2的化合物(3mg/kg)以及口服实施例2的化合物(3mg/kg)显著减少了舔舐时间。虽然使用1.0mg/kg的化合物皮下注射和以3.0mg/kg的口服也可降低平均疼痛行为评分，但在本研究中这些作用在统计学上并不显著。类似地，皮下使用1.0mg/kg的实施例2化合物可缩短舔舐时间，但该结果在本研究中无统计学意义。还发现任一本研究组的任何小鼠均未发生体重显著变化。
实施例13：海洛因维持的大鼠中的自我施用
进行了一项研究以确定成瘾的海洛因大鼠是否自行施用了实施例2的化合物，并且发现它们没有施用该化合物，进一步强调了本公开化合物的非成瘾性。
本研究分三个阶段进行。在第一阶段，大鼠首先经受训练以按下食物杠杆，然后为其提供了一个留置的静脉内颈静脉导管，并经过了自我施用海洛因训练。作为对线索的响应(笼子中的光照)，动物对操纵杆的三次按压导致通过导管注射单次海洛因。以0.05mg/kg/注射的初始剂量提供海洛因，然后增加至0.015mg/kg/注射。然后通过用盐水代替海洛因供应而消除了这种训练的响应。在第二阶段中，将盐溶液替换为实施例2化合物的溶液，剂量为以下四种剂量之一：0.0003mg/kg/注射，0.001mg/kg/注射，0.003mg/kg/注射和0.010mg/kg/注射。给每只单独的大鼠以上升的方式提供一或两种不同剂量的化合物。然后用盐水注射来消除这种响应，然后进行第三阶段，该阶段重复以0.015mg/kg/注射的剂量使用海洛因。第三阶段的目的在于为了证明大鼠在本研究结束时仍表现出对海洛因成瘾的行为。本研究结果如下表中所示：
Figure BDA0002400676430000631
Figure BDA0002400676430000641
结果表明，施用海洛因后，大鼠的杠杆推力有统计学意义的增加，但施用盐水或实施例2的化合物时，则没有显著性差异。因此，结果提示大鼠不会对实施例2的化合物成瘾。
实施例14：动物药物动力学数据
使用标准方法，在几种动物中研究了实施例2的化合物的药物动力学特性。
实施例14a：大鼠PK研究
在第一项研究中，给大鼠通过静脉内推注(IV)1mg/kg在45％的Trapposol溶媒中或口服(PO)在10mg/kg在0.5％CMC溶媒中来施用实施例2的化合物(每组N＝3)。在第二项研究中，给大鼠以10mg/kg PO或3mg/kg皮下(SC)分别施用在45％的Trapposol溶媒中的实施例2的化合物(每组N＝6)。在给药后0到48小时的时间点测量药物的血浆浓度。有代表性的结果列于下表(*表示血浆浓度低于可测量的定量水平)：
Figure BDA0002400676430000642
Figure BDA0002400676430000651
实施例14b：小鼠PK研究
使用10mg/kg PO施用实施例2的化合物在小鼠中进行类似的研究，得到如下结果：Tmax＝0.25小时；Cmax＝279ng/mL；AUC(0-4h)＝759ng-hr/mL；血浆比(0.25-4h)3.7-6.6。本研究还以0.1mg/kg SC的剂量进行。有代表性的结果如下表中所示：
Figure BDA0002400676430000652
这些结果共同表明，实施例2的化合物得到充分吸收并分布到大脑和组织中，并保留合理的长半衰期，从而能够可以每天一次施用治疗剂量。
实施例15：胃肠功能
实施例2的化合物对大鼠胃肠蠕动的影响通过监测活性炭弹丸的肠道通过速度来检查。在口服弹丸15％活性炭水溶液之前30分钟，用(1)羧甲基纤维素溶媒水溶液、(2)吗啡(5mg/kg，SC)或(3)实施例3的化合物(以0.3、1.0或3.0mg/kg，SC)治疗大鼠。测得的结果为运动比，其为按照活性炭行进的距离计算的距离，作为动物肠道全长的一部分。结果如下表所示：
组(n＝各10) 治疗 运动比
1 溶媒 0.55
2 实施例2的化合物，0.3mg/kg 0.50
3 实施例2的化合物，1mg/kg 0.55
4 实施例2的化合物，3mg/kg 0.50
5 吗啡，5mg/kg 0.27
这些结果表明，实施例2的化合物在至多3mg/kg的剂量下对胃肠蠕动没有明显影响。相反，并且正如预期的，吗啡可导致胃运动性降低约50％。
在进一步的实验中，在活性炭弹丸之前60分钟，将大鼠用溶媒、吗啡(5mg/kg)或实施例2的化合物(3mg/kg)各自SC预治疗，然后用吗啡(5mg/kg)、吗啡+实施例2的化合物(0.3mg/kg或3mg/kg)或单独的实施例2的化合物(3mg/kg)治疗。结果如下表所示。对于第2组和第3组，首先注射吗啡，然后立即注射实施例2的化合物：
Figure BDA0002400676430000661
Figure BDA0002400676430000671
结果表明，实施例2的化合物与吗啡同时使用或在吗啡前依次施用时，可以逆转由吗啡引起的胃肠运动的抑制作用，而在使用预治疗时，对吗啡作用的阻断更强。
不受理论束缚，认为这些差异是由于实施例2的化合物作为有偏倚的MOP配体及其未能激活下游的β-抑制蛋白信号传导通路而引起的，这些通路已被证明可以介导阿片相关的副作用，包括便秘和呼吸抑制。
实施例16：肺功能
相对于溶媒对照，皮下施用0.3、1.0和3.0mg/kg的实施例2的化合物后，通过监测大鼠的呼吸频率、潮气量和分钟体积来检查实施例2的化合物对大鼠肺功能的影响。在化合物施用后的0、15、60、120和240分钟取测量值。发现溶媒与任一测试组在任何时间点之间均没有显著性差异。结果显示如下的60分钟，其为获得的结果的典型值：
Figure BDA0002400676430000672
实施例17：1-(酰氧基)烷基衍生物的合成
以前体化合物14a为原料制备一系列式I的化合物，其中Z为-O-，且其中R5为-C(R6)(R7)-O-C(O)-R8，且其中R6、R7和R8如下：
化合物 R<sup>6</sup> R<sup>7</sup> R<sup>8</sup>
17b H H CH<sub>3</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>10</sub>
17c H H CH<sub>3</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>14</sub>
通过使化合物17a，(6bR，10aS)-8-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-6b，7，8，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3＇，4＇：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-2(3H)-酮与适合的氯甲基烷基化物17x(R8CO2C(R6)(R7)Cl)反应制备每种化合物。必要的氯甲基烷基化物各自由相应的酰氯R8COCl制备。
Figure BDA0002400676430000681
例如，十二烷酸氯甲酯(CH3(CH2)10-C(O)O-CH2Cl)如下制备。在0℃在氩气气氛中向搅拌的氯化锌(II)(294mg，2.16mmol)和低聚甲醛(842mg，28.08mmol)在无水乙腈(4mL)中的混悬液中为滴加月桂酰氯(5.0mL，21.6mmol)。将该混悬液在0℃在搅拌10min，在室温搅拌10min，然后加热至70℃ 24h。然后将该反应混合物冷却至室温，倾入二氯甲烷(100mL)。真空过滤得到的混悬液，用二氯甲烷(2x10mL)洗涤。向合并的滤液中加入饱和碳酸氢钠(100mL)，将该混合物在室温搅拌1.5h。分离二氯甲烷相，用饱和碳酸氢钠(2x60mL)洗涤，减压蒸发至干。进一步高度真空干燥得到的残余物，得到十二烷酸氯甲酯，为浅橙色油状物(4.523g，84％收率)。将这种粗产物不经进一步纯化直接用于下一步反应。将十二烷酸氯甲酯用于制备化合物17b。为了制备化合物17c，使用棕榈酸氯甲酯，其由棕榈酰氯和低聚甲醛制备。可以使用另外的酰氯，例如辛酰氯或硬脂酰氯与醛例如甲醛、丙醛或异丁醛，按照类似方式制备类似的化合物17x。
化合物17b：用氩气使碘化钾(131mg，0.786mmol)、碳酸钾(1mg，1.31mmol)、N，N--二异丙基乙胺(137μL，0.786mmol)、N，N--二甲基吡啶-4-胺(64mg，0.524mmol)、十二烷酸氯甲酯(522mg，2.10mmol)和17a(212mg，0.556mmol)在无水DMF(1.5mL)中的混悬液起泡5min。通过微波将得到的混悬液加热至125℃ 5h，减压除去溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物，使用0-100％在己烷中的乙酸乙酯梯度作为洗脱液，得到十二烷酸((6bR，10aS)-8-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-2-氧代-6b，7，8，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3＇，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-3(2H)-基)甲酯(17b)，为浅橙色固体(150mg，45％收率)。MS(ESI)m/z594.4089[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ6.96(dd，J＝9.1，8.2Hz，2H)，6.90(s，1H)，6.82(d，J＝7.0Hz，4H)，6.16(d，J＝10.5Hz，1H)，5.70(d，J＝10.5Hz，1H)，4.05(d，J＝14.5Hz，1H)，3.99(d，J＝6.6Hz，2H)，3.42(d，J＝14.4Hz，1H)，3.38-3.25(m，1H)，2.91(d，J＝28.2Hz，1H)，2.74(s，1H)，2.50(s，2H)，2.34(t，J＝7.5Hz，2H)，2.28(t，J＝7.9Hz，1H)，1.96(s，3H)，1.86(s，1H)，1.70-1.59(m，2H)，1.54(s，1H)，1.35-1.16(m，17H)，0.88(t，J＝6.9Hz，3H)。
使用适合的卤化物14x，按照类似方式制备化合物17c。例如，使用棕榈酸氯甲酯得到化合物17c。MS(ESI)m/z 650.4348[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ6.96(dd，J＝9.1，8.2Hz，2H)，6.89(dd，J＝5.5，2.8Hz，1H)，6.86-6.78(m，4H)，6.16(d，J＝10.5Hz，1H)，5.70(d，J＝10.5Hz，1H)，4.05(d，J＝14.5Hz，1H)，3.97(t，J＝6.3Hz，2H)，3.41(d，J＝14.5Hz，1H)，3.32(d，J＝5.6Hz，2H)，2.97-2.89(m，1H)，2.74(d，J＝11.3Hz，1H)，2.57-2.42(m，2H)，2.34(t，J＝7.5Hz，2H)，2.30-2.20(m，1H)，2.00-1.91(m，3H)，1.85(t，J＝11.0Hz，1H)，1.62(p，J＝7.4Hz，2H)，1.53(s，2H)，1.35-1.18(m，23H)，0.88(t，J＝6.9HZ，3H)。
实施例18：烷氧基羰基(氨基甲酸酯)衍生物的合成
制备一系列式I的化合物，其中Z为-O-，且其中R5为-C(O)-O-C(Ra)(Rb)(Rc)，且其中Ra、Rb和Rc如下：
化合物 R<sup>a</sup> R<sup>b</sup> R<sup>c</sup>
18a H H CH<sub>3</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>9</sub>
18b H H CH<sub>3</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>13</sub>
通过使化合物17a与适合的烷氧基羰基氯RcCH2O(CO)Cl反应制备每种化合物：
Figure BDA0002400676430000701
化合物18b：用氩气使N，N-二异丙基乙胺(219μL，1.572mmol)、N，N-二甲基-吡啶-4-胺(64mg，0.524mmol)、十六烷氧基羰基氯(320mg，1.05mmol)和17a(200mg，0.524mmol)在无水DMF(3mL)中的混合物起泡5min。将该混合物在室温搅拌5h，减压除去溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化得到的残余物，用0-100％在己烷中的乙酸乙酯梯度作为洗脱液，得到标题化合物，为浅橙色固体(197mg，58％收率。MS(ESI)m/z 650.4970[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)67.04(d，J＝8.2Hz，1H)，6.96(dd，J＝9.2，8.2Hz，2H)，6.91(d，J＝7.3Hz，1H)，6.86-6.76(m，3H)，4.40(t，J＝6.7Hz，2H)，4.04-3.94(m，3H)，3.35(d，J＝14.1Hz，2H)，3.26(d，J＝5.3Hz，1H)，2.92(s，1H)，2.74(s，1H)，2.50(s，2H)，2.24(d，J＝14.8Hz，1H)，2.00-1.86(m，4H)，1.83-1.74(m，2H)，1.48-1.38(m，2H)，1.26(s，25H)，0.88(t，J＝6.9Hz，3H)。
化合物18a：使用十二烷氧基羰基氯，按照类似方式得到化合物18a。MS(ESI)m/z594.4180[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.06(dd，J＝8.2，0.9Hz，1H)，6.99-6.91(m，3H)，6.86-6.76(m，3H)，4.41(t，J＝6.7Hz，2H)，4.00-3.96(m，2H)，3.53(s，1H)，3.36(d，J＝14.0Hz，IH)，3.29(d，J＝4.0Hz，1H)，3.12(s，1H)，2.96(s，1H)，2.70(d，J＝11.9Hz，2H)，2.48(s，1H)，2.19(s，1H)，2.13-2.02(m，2H)，2.03-1.94(m，1H)，1.83-1.72(m，2H)，1.47-1.39(m，2H)，1.27(d，J＝6.3Hz，18H)，0.88(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例19：化合物17b和18a的药物动力学分析
经皮下给对大鼠进行实施例2的化合物、化合物17b或化合物18a的给药，剂量为在由生理盐水(0.9％NaCl)中3％CMC、0.1％Tween 20组成的溶媒中30mg/kg(每个组N＝4)。在2、5、15和30分钟以及1、2、6、8、12、24、48、72、96、120、144、168、240、336、504和720小时采集血样。分析样品中所施用化合物的浓度(实施例2、化合物17b或18a)以及实施例2的化合物(化合物17b和18a的水解代谢物)的浓度。下表中显示了有代表性的结果(*表示分析物水平低于可测量的定量水平)：
Figure BDA0002400676430000711
Figure BDA0002400676430000721
这些结果证明本公开的化合物进行有效的代谢水解以产生治疗活性药物部分即实施例2的化合物的血浆浓度。此外，结果表明，这些化合物经历了逐步的体内水解，这显著延长了发现可测定血浆中实施例2化合物浓度的时间范围(与实施例14a中显示的结果相比)。例如，当将实施例2的化合物以3mg/kg的治疗有效剂量皮下施用于大鼠时，观察到该药物的血浆浓度在给药后24小时时内降至基线水平附近(参见实施例14a)。相反，当将前药化合物17b以30mg/kg的剂量施用时，至多336小时后获得了显著的实施例2化合物的血浆浓度。

Claims (21)

1.式I的化合物：
Figure FDA0002400676420000011
其中：
R5为-C(O)-O-C(Ra)(Rb)(Rc)、-C(O)-O-CH2-O-C(Ra)(Rb)(Rc)或-C(R6)(R7)-O-C(O)-R8；
Z为O或-C(O)-；
R8为-C(Ra)(Rb)(Rc)、-O-C(Ra)(Rb)(Rc)或-N(Rd)(Re)；
Ra、Rb和Rc各自独立地选自H和C1-24烷基；
Rd和Re各自独立地选自H和C1-24烷基；
R6和R7各自独立地选自H、C1-6烷基、羧基和C1-6烷氧基羰基；
该化合物为游离或盐形式(例如药学上可接受的盐形式)，例如分离的或纯化的游离或盐形式(例如药学上可接受的盐形式)。
2.根据权利要求1的化合物，其中Z为O。
3.根据权利要求1的化合物，其中Z为-C(O)。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中R5为-C(O)-O-C(Ra)(Rb)(Rc)。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中R5为-C(O)-O-CH2-O-C(Ra)(Rb)(Rc)。
6.根据权利要求1或2的化合物，其中R5为-C(R6)(R7)-O-C(O)-R8，且R8为-C(Ra)(Rb)(Rc)。
7.根据权利要求1或2的化合物，其中R5为-C(R6)(R7)-O-C(O)-R8，且R8为-O-C(Ra)(Rb)(Rc)。
8.根据权利要求1或2的化合物，其中R5为-C(R6)(R7)-O-C(O)-R8，且R8为-N(Rd)(Re)。
9.式II的化合物：
Figure FDA0002400676420000021
其中：
Z为O或-C(O)-；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H和C1-6烷基；
n为1-23的整数；
该化合物为游离或盐形式(例如药学上可接受的盐形式)，例如分离的或纯化的游离或盐形式(例如药学上可接受的盐形式)。
10.根据权利要求1-9任一项的化合物，其为盐形式，例如药学上可接受的盐形式。
11.药物组合物，包含根据权利要求1-10任一项的为游离或药学上可接受的盐形式(例如药学上可接受的盐形式)的化合物与药学上可接受的稀释剂或载体。
12.权利要求11的药物组合物，其中将该组合物配制为长效可注射制剂，例如用于肌内或皮下注射。
13.根据权利要求12的药物组合物，其中该组合物包含游离或药学上可接受的盐形式或晶体形式的化合物，其中该化合物形成具有0.5-100微米例如5-30微米、10-20微米、20-100微米、20-50微米或30-50微米的基于体积的粒径的颗粒或晶体；且任选地，其中所述颗粒具有0.1-5m2/g、例如0.5-3m2/g或0.8-1.2m2/g的表面积。
14.用于治疗或预防中枢神经系统障碍的方法，包括对有此需要的患者施用根据权利要求1-10任一项的为游离或药学上可接受的盐形式的化合物或根据权利要求11-13任一项的药物组合物。
15.根据权利要求14的方法，其中所述障碍选自肥胖，焦虑症(包括一般性焦虑症、社交焦虑症和恐慌症)，抑郁症(例如难治性抑郁症和MDD或抗药性抑郁症)，精神病(包括与痴呆症相关的精神病，例如晚期帕金森病或偏执妄想症中的幻觉)，精神分裂症，睡眠障碍(尤其是与精神分裂症及其他精神疾病和神经疾病有关的睡眠障碍)，性障碍，偏头痛，疼痛和与疼痛有关的病症，包括头部疼痛，特发性疼痛，神经性疼痛，慢性痛，纤维肌痛，慢性疲劳，广场恐惧症，社交恐惧症，痴呆中的躁动(例如阿尔茨海默病中的躁动)，孤独症和相关孤独症中的躁动，胃肠道障碍，例如胃肠道运动功能障碍和痴呆，例如阿尔茨海默病或帕金森病中的痴呆；情绪障碍；药物依赖性，例如阿片依赖、可卡因依赖、苯丙胺依赖和/或酒精依赖，以及药物戒断或酒精依赖(例如阿片依赖)；阿片超剂量；与药物依赖有关的合并症，例如抑郁症、焦虑症和精神病；暴饮暴食症和强迫症(OCD)，强迫症型人格障碍(OCPD)和相关障碍，例如强迫性赌博症，强迫性进食障碍，身体畸形症，臆想症，病理性修饰疾病，偷窃狂，纵火狂，注意力缺陷多动障碍(ADHD)，注意力缺陷障碍(ADD)，冲动控制障碍和相关障碍及其组合。
16.根据权利要求14的方法，其中所述障碍为牵涉血清素5-HT2A、血清素再摄取转运蛋白(SERT)、多巴胺D1和/或D2途径和/或μ-阿片受体的障碍。
17.根据权利要求14的方法，其中所述障碍为选自如下的障碍：(i)患有抑郁症的患者中的精神病，例如精神分裂症；(2)患有精神病例如精神分裂症的患者中的抑郁；(3)与精神病、例如精神分裂症或帕金森病相关的情绪障碍；(4)与精神病、例如精神分裂症或帕金森病相关的睡眠障碍；和(5)物质成瘾、物质使用障碍和/或物质诱发的障碍。
18.根据权利要求14的方法，其中所述中枢神经系统障碍为选自如下的障碍：强迫症(OCD)、强迫性人格障碍(OCPD)、一般性焦虑症、社交焦虑症、恐慌症、广场恐惧症、强迫性赌博症、强迫性进食症、身体畸形症、下软骨症、病理性修饰疾病、偷窃狂、纵火狂、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、注意力缺陷障碍(ADD)、冲动控制障碍和相关障碍及其组合。
19.根据权利要求14的方法，其中所述中枢神经系统障碍为选自如下的障碍：疼痛和与疼痛相关的病症，包括头部疼痛、特发性疼痛、神经性疼痛、慢性痛、纤维肌痛和慢性疲劳以及药物依赖性，例如阿片依赖、可卡因依赖、苯丙胺依赖和/或酒精依赖以及药物戒断或酒精依赖(例如阿片依赖)；和阿片超剂量。
20.根据权利要求14-19任一项的方法，其中该方法还包含施用μ-阿片、κ-阿片、δ-阿片和/或伤害感受素/孤啡肽受体的激动剂或部分激动剂或反激动剂或拮抗剂，例如丁丙诺啡、美沙酮、纳洛酮或纳曲酮。
21.根据权利要求1-10任一项的为游离或药学上可接受的盐形式的化合物或根据权利要求11-13任一项的为游离或药学上可接受的盐形式的药物组合物在制备用于治疗或预防中枢神经系统障碍的药物中的用途。
CN201880057525.5A 2017-07-26 2018-07-20 有机化合物 Active CN111093664B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762537292P 2017-07-26 2017-07-26
US62/537,292 2017-07-26
US201862647492P 2018-03-23 2018-03-23
US62/647,492 2018-03-23
PCT/US2018/043102 WO2019023063A1 (en) 2017-07-26 2018-07-20 ORGANIC COMPOUNDS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111093664A true CN111093664A (zh) 2020-05-01
CN111093664B CN111093664B (zh) 2023-06-02

Family

ID=65041284

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880057525.5A Active CN111093664B (zh) 2017-07-26 2018-07-20 有机化合物

Country Status (11)

Country Link
US (3) US11427587B2 (zh)
EP (1) EP3658144B1 (zh)
JP (1) JP7224333B2 (zh)
KR (1) KR102667268B1 (zh)
CN (1) CN111093664B (zh)
AU (1) AU2018307480B2 (zh)
BR (1) BR112020001654A2 (zh)
CA (1) CA3071137A1 (zh)
IL (1) IL272252B2 (zh)
MX (1) MX2020000967A (zh)
WO (1) WO2019023063A1 (zh)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102317698B1 (ko) * 2008-05-27 2021-10-25 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 수면 장애 및 다른 장애를 치료하기 위한 방법 및 조성물
CA2870303A1 (en) 2012-04-14 2013-10-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
PL3407888T3 (pl) 2016-01-26 2021-08-30 Intra-Cellular Therapies, Inc. Związki pirydopirolochinoksaliny, ich kompozycje i zastosowania
CN110430879B (zh) 2017-03-24 2023-04-21 细胞内治疗公司 新组合物和方法
CN111093664B (zh) * 2017-07-26 2023-06-02 细胞内治疗公司 有机化合物
WO2019023062A1 (en) * 2017-07-26 2019-01-31 Intra-Cellular Therapies, Inc. ORGANIC COMPOUNDS
MX2020009668A (es) 2018-03-16 2021-01-08 Intra Cellular Therapies Inc Métodos novedosos.
CA3102948A1 (en) 2018-06-08 2019-12-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
EP3898581A4 (en) * 2018-12-17 2022-08-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. SYNTHESIS OF CONDENSED GAMMA-CARBOLINES WITH SUBSTITUTED HETEROCYCLE
KR20210104833A (ko) * 2018-12-17 2021-08-25 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 치환된 헤테로사이클 융합 감마-카르볼린 합성
US20220048910A1 (en) * 2018-12-21 2022-02-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2020154519A2 (en) * 2019-01-23 2020-07-30 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods of treating addiction
MX2021011986A (es) * 2019-04-04 2021-11-03 Intra Cellular Therapies Inc Metodos de tratamiento de dolor neuropatico.
CN114072150A (zh) 2019-07-07 2022-02-18 细胞内治疗公司 新方法
EP4034119A4 (en) * 2019-09-25 2023-10-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. NEW METHODS
EP4072554A4 (en) 2019-12-11 2023-12-20 Intra-Cellular Therapies, Inc. ORGANIC COMPOUND
WO2024145659A1 (en) 2022-12-30 2024-07-04 Intra-Cellular Therapies, Inc. Heterocycle fused gamma-carbolines acting on the serotonine 5-ht2a receptor
WO2024173901A1 (en) 2023-02-17 2024-08-22 Intra-Cellular Therapies, Inc. Lumateperone and derivatives thereof for modulating the nervous system

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1370169A (zh) * 1999-06-15 2002-09-18 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司 取代的杂环稠合γ－咔啉
US20140221395A1 (en) * 2009-08-10 2014-08-07 Daljit Singh Dhanoa Deuterium-Enriched Alkyl Sulfonamides and Uses Thereof
WO2014145192A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
CN106456638A (zh) * 2014-04-04 2017-02-22 细胞内治疗公司 有机化合物

Family Cites Families (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2490813A (en) 1944-11-29 1949-12-13 Standard Oil Co Continuous process for making aryl amines
US3299078A (en) 1962-10-01 1967-01-17 Smith Kline French Lab Pyrido [3', 4': 4, 5] pyrrolo [3, 2, 1-hi] indoles and-[3, 2, 1-ij] quinolines
US3813392A (en) 1969-06-09 1974-05-28 J Sellstedt Pyrrolo(1,2,3-alpha epsilon)quinoxalin-2(3h)-ones and related compounds
US4183936A (en) 1972-06-19 1980-01-15 Endo Laboratories, Inc. Pyridopyrrolobenzheterocycles
US3914421A (en) 1972-06-19 1975-10-21 Endo Lab Pyridopyrrolobenzheterocycles for combatting depression
US4115577A (en) 1972-06-19 1978-09-19 Endo Laboratories, Inc. Pyridopyrrolobenzheterocycles
US4238607A (en) 1972-06-19 1980-12-09 Endo Laboratories Inc. Pyridopyrrolo benzheterocycles
US4001263A (en) 1974-04-01 1977-01-04 Pfizer Inc. 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines
IE41352B1 (en) 1974-04-01 1979-12-19 Pfizer 5-aryl-1,2,3,4-tetrahydro- -carbolines
US4136145A (en) 1974-07-05 1979-01-23 Schering Aktiengesellschaft Medicament carriers in the form of film having active substance incorporated therein
US4219550A (en) 1978-11-09 1980-08-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Cis- and trans- octahydropyridopyrrolobenzheterocycles
US4389330A (en) 1980-10-06 1983-06-21 Stolle Research And Development Corporation Microencapsulation process
IE52535B1 (en) 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
US4530840A (en) 1982-07-29 1985-07-23 The Stolle Research And Development Corporation Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents
US4522944A (en) 1982-12-23 1985-06-11 Erba Farmitalia Carboxamido-derivatives of 5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidines, compositions and use
CH656884A5 (de) 1983-08-26 1986-07-31 Sandoz Ag Polyolester, deren herstellung und verwendung.
DE3786185T2 (de) 1986-03-19 1993-10-21 Ihara Chemical Ind Co 5H-1,3,4-Thiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on-Derivate und diese enthaltende fungizide Zubereitungen.
EP0242690B1 (en) 1986-04-07 1993-06-30 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. 5H-1,3,4-Thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one derivatives and agricultural-horticultural fungicide composition containing the same
HU208484B (en) 1988-08-17 1993-11-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing pharmaceutical composition containing acid additional salt of selegilin as active component for treating schisofrenia
US5114976A (en) 1989-01-06 1992-05-19 Norden Michael J Method for treating certain psychiatric disorders and certain psychiatric symptoms
US5538739A (en) 1989-07-07 1996-07-23 Sandoz Ltd. Sustained release formulations of water soluble peptides
IT1271352B (it) 1993-04-08 1997-05-27 Boehringer Ingelheim Italia Derivati dell'indolo utili nel trattamento dei disturbi del sistema nervoso centrale
DK0729357T3 (da) 1993-11-19 2005-06-06 Janssen Pharmaceutica Nv Mikroindkapslede 1,2-benzazoler
US5576460A (en) 1994-07-27 1996-11-19 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of arylamines
US5654482A (en) 1996-02-29 1997-08-05 Xerox Corporation Triarylamine processes
US5648542A (en) 1996-02-29 1997-07-15 Xerox Corporation Arylamine processes
US5648539A (en) 1996-02-29 1997-07-15 Xerox Corporation Low temperature arylamine processes
US5847166A (en) 1996-10-10 1998-12-08 Massachusetts Institute Of Technology Synthesis of aryl ethers
US5705697A (en) 1997-01-30 1998-01-06 Xerox Corporation Arylamine processes
US5723669A (en) 1997-01-30 1998-03-03 Xerox Corporation Arylamine processes
US5723671A (en) 1997-01-30 1998-03-03 Xerox Corporation Arylamine processes
TWI242011B (en) 1997-03-31 2005-10-21 Eisai Co Ltd 1,4-substituted cyclic amine derivatives
US6323366B1 (en) 1997-07-29 2001-11-27 Massachusetts Institute Of Technology Arylamine synthesis
GB2328686B (en) 1997-08-25 2001-09-26 Sankio Chemical Co Ltd Method for producing arylamine
US6395939B1 (en) 1997-10-06 2002-05-28 Massachusetts Institute Of Technology Diaryl ether condensation reactions
US6235936B1 (en) 1998-02-26 2001-05-22 Massachusetts Institute Of Technology Metal-catalyzed arylations of hydrazines, hydrazones, and related substrates
CA2322194C (en) 1998-02-26 2011-04-26 Massachusetts Institute Of Technology Metal-catalyzed arylations and vinylations of hydrazines, hydrazones, hydroxylamines and oximes
US5902901A (en) 1998-05-07 1999-05-11 Xerox Corporation Arylamine processes
US7223879B2 (en) 1998-07-10 2007-05-29 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
US6395916B1 (en) 1998-07-10 2002-05-28 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
US6307087B1 (en) 1998-07-10 2001-10-23 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
JP5035813B2 (ja) 1998-07-10 2012-09-26 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 金属用のリガンドおよびそれらに基づいて改善された金属触媒法
US20010008942A1 (en) 1998-12-08 2001-07-19 Buchwald Stephen L. Synthesis of aryl ethers
ES2213404T3 (es) 1998-12-17 2004-08-16 Alza Corporation Transformacion de capsulas de gelatina rellenas de liquido en sistemas de liberacion controlada mediante multiples revestimientos.
US6552024B1 (en) 1999-01-21 2003-04-22 Lavipharm Laboratories Inc. Compositions and methods for mucosal delivery
US6407092B1 (en) 1999-04-23 2002-06-18 Pharmacia & Upjohn Company Tetracyclic azepinoindole compounds
AR023574A1 (es) 1999-04-23 2002-09-04 Pharmacia & Upjohn Co Llc Compuestos de azepinindol tetraciclico,composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para preparar un medicamento, e intermediarios
US6713471B1 (en) 1999-06-15 2004-03-30 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
US7071186B2 (en) 1999-06-15 2006-07-04 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
US6541639B2 (en) 2000-07-26 2003-04-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Efficient ligand-mediated Ullmann coupling of anilines and azoles
US6849619B2 (en) 2000-12-20 2005-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyridoindoles as serotonin agonists and antagonists
KR20030070073A (ko) 2000-12-20 2003-08-27 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 세로토닌 효능제 및 길항제로서의 치환된 피리도인돌
CA2445159C (en) 2001-04-24 2012-09-11 Massachusetts Institute Of Technology Copper-catalyzed formation of carbon-heteroatom and carbon-carbon bonds
CA2453537A1 (en) 2001-08-08 2003-02-20 Pharmacia & Upjohn Company Therapeutic 1h-pyrido¬4,3-b|indoles
US8603514B2 (en) 2002-04-11 2013-12-10 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions
EP1314554A1 (fr) 2001-11-23 2003-05-28 Kba-Giori S.A. Dispositif de décollage d'éléments de sécurité
ATE373472T1 (de) 2002-07-29 2007-10-15 Alza Corp Verfahren und dosierformen für die kontrollierte abgabe von paliperidon
US20050232995A1 (en) 2002-07-29 2005-10-20 Yam Nyomi V Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone
CN1684944A (zh) 2002-08-02 2005-10-19 麻省理工学院 铜催化形成碳－杂原子和碳－碳键的方法
US7223870B2 (en) 2002-11-01 2007-05-29 Pfizer Inc. Methods for preparing N-arylated oxazolidinones via a copper catalyzed cross coupling reaction
WO2004041281A1 (en) 2002-11-01 2004-05-21 Oregon Health And Science University Treatment of hyperkinetic movement disorder with donepezil
AU2003303210A1 (en) 2002-12-19 2004-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic gamma-carbolines as serotonin receptor agonists and antagonists
CN1852893A (zh) 2003-07-21 2006-10-25 史密丝克莱恩比彻姆公司 (2S,4S)－4－氟－1－[4－氟－β－(4－氟苯基)－L－苯基丙氨酰基]－2－吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐及其无水晶体形式
JP2005259113A (ja) 2004-02-12 2005-09-22 Ricoh Co Ltd プロセス編集装置、プロセス管理装置、プロセス編集プログラム、プロセス管理プログラム、記録媒体、プロセス編集方法及びプロセス管理方法
CA2564018A1 (en) 2004-03-05 2005-10-13 Pharma C S.A. 8-phenoxy-.gamma. carboline derivatives
US20050222209A1 (en) 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
US7592454B2 (en) 2004-04-14 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists
WO2006034187A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Mount Sinai School Of Medicine Use of memantine (namenda) to treat autism, compulsivity, and impulsivity
CA2581023A1 (en) 2004-09-21 2006-03-30 Pfizer Products Inc. N-methyl hydroxyethylamine useful in treating cns conditions
US7614727B2 (en) 2004-09-30 2009-11-10 Fujifilm Corporation Liquid ejection head, manufacturing method thereof, and image forming apparatus
AU2005313325C1 (en) 2004-12-07 2011-11-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic tetrahydrofuran, pyrrolidine and tetrahydrothiophene derivatives
DE602005019465D1 (de) 2004-12-15 2010-04-01 Hoffmann La Roche Bi- und trizyklische substituierte phenyl-methanone als inhibitoren von glycin-i (glyt-1)-transportern zur behandlung der alzheimer-krankheit
EP1848433A2 (en) 2005-01-25 2007-10-31 Celgene Corporation Methods and compositions using 4-amino-2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-isoindole-1-3-dione
EP1919287A4 (en) 2005-08-23 2010-04-28 Intra Cellular Therapies Inc ORGANIC COMPOUNDS FOR TREATING A REDUCED DOPAMINE RECEPTOR SIGNALING ACTIVITY
US7645752B2 (en) 2006-01-13 2010-01-12 Wyeth Llc Sulfonyl substituted 1H-indoles as ligands for the 5-hydroxytryptamine receptors
CA2679754C (en) 2007-03-12 2018-08-07 Intra-Cellular Therapies, Inc. Substituted heterocycle fused gamma-carbolines synthesis
BRPI0815850A2 (pt) 2007-08-01 2014-10-07 Medivation Neurology Inc "método para tratar, retardar a progressão, prevenir ou atrasar o desenvolvimento de esquizofrenia em um individuo, composiçã farmaceuticamente aceitável, kit e método para reforçar uma resposta de um individuo a um antipsicótico"
WO2009097688A1 (en) 2008-02-05 2009-08-13 Clera Inc. Compositions and methods for alleviating depression or improving cognition
PL2262505T3 (pl) 2008-03-12 2015-04-30 Intra Cellular Therapies Inc Podstawione heterocykliczne skondensowane gamma-karboliny w postaci stałej
KR102317698B1 (ko) 2008-05-27 2021-10-25 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 수면 장애 및 다른 장애를 치료하기 위한 방법 및 조성물
US8309772B2 (en) 2008-07-31 2012-11-13 Celanese International Corporation Tunable catalyst gas phase hydrogenation of carboxylic acids
MX339805B (es) 2010-04-22 2016-06-10 Intra Cellular Therapies Inc Compuestos organicos.
US9737531B2 (en) 2012-07-12 2017-08-22 Glytech, Llc Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans
CA2870303A1 (en) 2012-04-14 2013-10-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2015085004A1 (en) * 2013-12-03 2015-06-11 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
PL3125893T3 (pl) 2014-04-04 2024-02-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Deuterowane gamma-karboliny w fuzji z heterocyklami jako antagoniści receptorów 5-HT2A
WO2015191554A1 (en) 2014-06-09 2015-12-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compounds and methods of use to treat schizophrenia
PL3407888T3 (pl) 2016-01-26 2021-08-30 Intra-Cellular Therapies, Inc. Związki pirydopirolochinoksaliny, ich kompozycje i zastosowania
RU2733975C2 (ru) 2016-03-25 2020-10-08 Интра-Селлулар Терапиз, Инк. Органические соединения
EP3436083A4 (en) 2016-03-28 2019-11-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. NEW COMPOSITIONS AND METHODS
US11014925B2 (en) 2016-03-28 2021-05-25 Intra-Cellular Therapies, Inc. Co-crystals of 1-(4-fluoro-phenyl)-4-((6bR,1OaS)-3-methyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H,7H- pyrido[3′,4′:4,51_pyrrolo [1,2,3-delqcuinoxalin-8-yl)-butan-1-one with nicotinamide or isonicotinamide
US10906906B2 (en) 2016-12-29 2021-02-02 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US10961245B2 (en) 2016-12-29 2021-03-30 Intra-Cellular Therapies, Inc. Substituted heterocycle fused gamma-carbolines for treatment of central nervous system disorders
CN110430879B (zh) 2017-03-24 2023-04-21 细胞内治疗公司 新组合物和方法
WO2019023062A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Intra-Cellular Therapies, Inc. ORGANIC COMPOUNDS
CN111093664B (zh) * 2017-07-26 2023-06-02 细胞内治疗公司 有机化合物
WO2020041006A2 (en) 2018-08-08 2020-02-27 Torralva Medical Therapeutics Llc Compositions for opiate and opioid prevention and reversal, and methods of their use
JP7487204B2 (ja) 2018-12-17 2024-05-20 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 有機化合物
US20220048910A1 (en) 2018-12-21 2022-02-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US20220056031A1 (en) 2018-12-21 2022-02-24 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
MX2021011986A (es) 2019-04-04 2021-11-03 Intra Cellular Therapies Inc Metodos de tratamiento de dolor neuropatico.
WO2020223894A1 (en) 2019-05-07 2020-11-12 Nirsum Laboratories, Inc. Opioid receptor antagonist prodrugs

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1370169A (zh) * 1999-06-15 2002-09-18 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司 取代的杂环稠合γ－咔啉
US20140221395A1 (en) * 2009-08-10 2014-08-07 Daljit Singh Dhanoa Deuterium-Enriched Alkyl Sulfonamides and Uses Thereof
WO2014145192A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
CN106456638A (zh) * 2014-04-04 2017-02-22 细胞内治疗公司 有机化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
赵鑫鑫等: "肠易激综合征治疗药物的研究进展", 《中国药科大学学报》 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2018307480B2 (en) 2023-11-23
US20220372035A1 (en) 2022-11-24
CN111093664B (zh) 2023-06-02
KR20200033308A (ko) 2020-03-27
WO2019023063A1 (en) 2019-01-31
EP3658144A4 (en) 2021-04-21
EP3658144A1 (en) 2020-06-03
JP2020528430A (ja) 2020-09-24
RU2020107842A (ru) 2021-08-26
AU2018307480A1 (en) 2020-02-27
US11427587B2 (en) 2022-08-30
MX2020000967A (es) 2020-09-28
IL272252A (en) 2020-03-31
RU2020107842A3 (zh) 2021-09-17
IL272252B2 (en) 2024-03-01
BR112020001654A2 (pt) 2020-07-21
EP3658144B1 (en) 2022-01-26
US11773095B2 (en) 2023-10-03
IL272252B1 (en) 2023-11-01
US20240059687A1 (en) 2024-02-22
JP7224333B2 (ja) 2023-02-17
KR102667268B1 (ko) 2024-05-17
CA3071137A1 (en) 2019-01-31
US20210163481A1 (en) 2021-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111093664B (zh) 有机化合物
US11376249B2 (en) Organic compounds
US11844757B2 (en) Organic compounds
JP2022515158A (ja) 有機化合物
CN112040940A (zh) 有机化合物
CN113905737A (zh) 治疗神经性疼痛的方法
CN113329742A (zh) 治疗成瘾的方法
RU2777366C2 (ru) Органические соединения
RU2780002C2 (ru) Органические соединения

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40027681

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant