CN113905737A - 治疗神经性疼痛的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及如本文所述的游离、固体、药学上可接受的盐和/或基本上纯的形式的特别取代的杂环稠合的γ‑咔啉及其药物组合物,其用于治疗神经性疼痛的方法中。
Description
相关申请的交叉引用
本申请是要求于2019年4月4日提交的美国临时申请顺序号No.62/829,417的优先权和权益的国际申请,将其内容通过引用整体并入本文。
发明领域
本发明涉及如本文所述的游离或药学上可接受的盐和/或基本上纯的形式的特别取代的杂环稠合的γ-咔啉及其药物组合物在治疗和/或预防神经性疼痛中的用途。
发明背景
已知取代的杂环稠合的γ-咔啉在治疗中枢神经系统障碍中是5-HT2受体、特别是5-HT2A受体的激动剂或拮抗剂。这些化合物已经在美国专利No.6,548,493;7,238,690;6,552,017;6,713,471;7,183,282;U.S.RE39680和U.S.RE39679中公开为可用于治疗与5-HT2A受体调节相关的障碍的新化合物,所述障碍例如肥胖、焦虑、抑郁、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性功能障碍、偏头痛、与头痛相关的病症、社交恐惧、胃肠障碍例如胃肠道运动功能障碍和肥胖。美国专利8,309,722和美国专利7,081,455还公开了制备取代的杂环稠合的γ-咔啉的方法以及这些γ-咔啉作为5-羟色胺激动剂和拮抗剂用于控制和预防中枢神经系统障碍例如成瘾行为和睡眠障碍的用途。
另外,美国专利8,598,119公开了特别取代的杂环稠合的γ-咔啉用于治疗患有精神病或帕金森病的患者中的精神病和抑郁障碍以及睡眠、抑郁和/或心境障碍的组合的用途。除了与精神病和/或抑郁相关的障碍外,该专利申请公开并且要求保护了这些化合物以低剂量选择性拮抗5-HT2A受体而不影响或最低程度影响多巴胺D2受体的用途,从而可用于治疗睡眠障碍而没有与多巴胺D2途径的高占据有关的副作用或与常规镇静-催眠剂(例如苯并二氮杂)相关的其它途径(例如GABAA受体)的副作用,包括但不限于出现药物依赖、肌肉张力减退、虚弱、头痛、视力模糊、眩晕、恶心、呕吐、上腹部不适、腹泻、关节痛和胸痛。美国专利8,648,077还公开了制备这些取代的杂环稠合的γ-咔啉的甲苯磺酸加成盐晶体的方法。
此外,不受理论束缚,最近的证据表明,一些前述取代的稠合的杂环γ-咔啉可以以类似于氯胺酮的方式部分地通过经由mTOR1信号传导的NMDA受体拮抗起作用。氯胺酮是一种选择性NMDA受体拮抗剂。氯胺酮通过与普通精神性单胺(5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺)无关的系统起作用,并且这是其作用快得多的主要原因。氯胺酮直接拮抗突触外谷氨酸能NMDA受体,这还间接导致AMPA型谷氨酸受体的活化。下游作用涉及脑源性神经营养因子(BDNF)和mTORC1激酶途径。与氯胺酮类似,最近的证据提示:与本公开内容的那些化合物有关的化合物通过D1受体的活化增强了大鼠内侧前额叶皮质锥体神经元中NMDA和AMPA诱导的电流,并且这与mTORC1信号传导增加有关。国际申请PCT/US2018/043100(WO 2019/023062,其内容通过引用整体并入)公开了某些取代的稠合的杂环γ-咔啉的此类作用,以及与其相关的有用的治疗适应证。
美国专利10,245260公开了另外的新的稠合的杂环γ咔啉。发现这些新化合物展示出5-羟色胺受体抑制作用、SERT抑制作用和多巴胺受体调节作用。然而,还令人意外地发现,这些化合物对μ-阿片受体表现出显著活性。例如,公开文献WO 2018/126140、WO 2018/126143和WO 2019/23063中还公开了这些新化合物的类似物,其内容通过引用整体并入。在这些公开文献中公开的适应证中,它们通常用于治疗疼痛、神经性疼痛和慢性疼痛。
例如,如下所示的式A化合物是一种有效的5-羟色胺5-HT2A受体拮抗剂和μ-阿片受体部分偏向激动剂。该化合物还与多巴胺受体、特别是多巴胺D1受体相互作用。
还相信式A化合物经由其D1受体活性还可以增强经由mTOR途径的NMDA和AMPA介导的信号传导。因此,式A化合物可用于治疗或预防中枢神经系统障碍,包括阿片剂成瘾,例如阿片剂使用障碍。
疼痛是患者寻求医疗护理的最常见原因。参见THE MERCK MANUAL OF DIAGNOSISAND THERAPY 1965-85(Merck Sharpe&Dohme 2018)。通常涉及组织损伤的急性疼痛是由活化外周疼痛受体及其特异性Aδ和C感觉神经纤维引起。由持续的组织损伤引起的慢性疼痛被认为由这些相同的感觉途径的慢性刺激引起。但是,在神经性疼痛的情况下,不存在外周组织损伤,并且疼痛由神经系统本身(外周神经或中枢神经系统)损伤或功能障碍引起。
神经性疼痛可能源于潜在的外周神经损伤或功能障碍。这些包括单神经病,例如腕管综合征和神经根病,神经丛病,例如肿瘤或椎间盘突出引起的神经压迫,以及多神经病。神经性疼痛背后的机制仍然知之甚少,但在某些情况下可能涉及再生神经上钠通道密度的增加。
神经性疼痛也可能源于潜在的中枢神经性疼痛综合征。这些被认为涉及中枢躯体感觉处理途径的重组,包括传入神经阻滞性疼痛和交感神经维持性疼痛。传入神经阻滞性疼痛是由于外周或中枢传入神经活动的部分或完全中断所致,例如带状疱疹后神经痛、中枢神经系统损伤后的疼痛和幻肢痛(见于外伤或非外伤[手术]截肢后)。交感神经维持性疼痛取决于传出交感神经活动。复杂局部疼痛综合征(CRPS)有时涉及交感神经维持性疼痛。机制可能包括异常的交感神经-躯体神经连接(假突触)、局部炎性变化和/或脊髓的变化。
神经性疼痛的症状可以不同,并且可能包括触物感痛(dyesthesias)(自发性或诱导性灼痛,通常具有叠加的刺痛成分)、感觉过敏、异常性疼痛(由于先前无害的刺激引起的疼痛)和痛觉过敏(特别令人不快,夸大的疼痛反应)。症状会持续很长时间,并且当它们与主要原因(例如急性损伤)相关时,它们会比主要原因的解决时间更长。
目前对神经性疼痛的治疗取得的成功非常有限。虽然几类药物显示出一些益处,但不太可能完全或接近完全缓解。令人惊讶的是,通常并不开据传统的镇痛药物的处方,例如非阿片样镇痛剂(例如非类固醇抗炎药,NSAID)和阿片样镇痛剂,这是因为它们缺乏显著疗效和/或存在过高的成瘾风险(在阿片样物质的情况)。相反,对于神经性疼痛最常用的处方药物是抗抑郁剂和抗惊厥剂。通常开据的抗抑郁剂包括阿米替林、地昔帕明和度洛西汀。通常开据的抗惊厥剂包括卡马西平、加巴喷丁、苯妥英、普瑞巴林和丙戊酸盐。这些活性剂各自具有不同的副作用和潜在的滥用不利因素。
因此,需要具有改善的治疗神经性疼痛的能力的活性剂,其具有减少的副作用不利因素。
发明概述
本公开提供了治疗神经性疼痛的方法,该方法包括给需要的患者施用式I化合物或其药物组合物,其中式I化合物为:
其中:
R1为H、C1-6烷基、-C(O)-O-C(Ra)(Rb)(Rc)、-C(O)-O-CH2-O-C(Ra)(Rb)(Rc)或-C(R6)(R7)-O-C(O)-R8;
R2和R3独立地选自H、D、C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、卤素(例如F)、氰基或羟基;
L为C1-6亚烷基(例如亚乙基、亚丙基或亚丁基)、C1-6烷氧基(例如丙氧基或丁氧基)、C2-3烷氧基C1-3亚烷基(例如CH2CH2OCH2)、C1-6烷基氨基或N-C1-6烷基C1-6烷基氨基(例如丙基氨基或N-甲基丙基氨基)、C1-6烷硫基(例如-CH2CH2CH2S-)、C1-6烷基磺酰基(例如-CH2CH2CH2S(O)2-),其各自任选被一个或多个R4部分取代;
R4各自独立地选自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、卤素(例如F)、氰基或羟基;
R8为-C(Ra)(Rb)(Rc)、-O-C(Ra)(Rb)(Rc)或-N(Rd)(Re);
Ra、Rb和Rc各自独立地选自H和C1-24烷基;
Rd和Re各自独立地选自H和C1-24烷基;
R6和R7各自独立地选自H、C1-6烷基、羧基和C1-6烷氧基羰基;
其为游离或盐形式(例如药学上可接受的盐形式),例如分离的或纯化的游离或盐形式(例如药学上可接受的盐形式)。
在另外的方面,本公开进一步提供了本公开化合物、例如式I化合物在制备用于治疗神经性疼痛的药物中的用途。本公开进一步提供了本公开化合物,例如式I化合物,其用于治疗神经性疼痛。
发明详述
在第一个方面,本公开提供了用于治疗慢性疼痛和/或神经性疼痛的方法(方法1),该方法包括给需要的患者施用式I化合物或包含式I化合物的药物组合物I、I-A、I-B、I-C或P.1-P.7的任一项,其中式I化合物为:
其中:
R1为H、C1-6烷基、-C(O)-O-C(Ra)(Rb)(Rc)、-C(O)-O-CH2-O-C(Ra)(Rb)(Rc)或-C(R6)(R7)-O-C(O)-R8;
R2和R3独立地选自H、D、C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、卤素(例如F)、氰基或羟基;
L为C1-6亚烷基(例如亚乙基、亚丙基或亚丁基)、C1-6烷氧基(例如丙氧基或丁氧基)、C2-3烷氧基C1-3亚烷基(例如CH2CH2OCH2)、C1-6烷基氨基或N-C1-6烷基C1-6烷基氨基(例如丙基氨基或N-甲基丙基氨基)、C1-6烷硫基(例如-CH2CH2CH2S-)、C1-6烷基磺酰基(例如-CH2CH2CH2S(O)2-),其各自任选被一个或多个R4部分取代;
R4各自独立地选自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、卤素(例如F)、氰基或羟基;
R8为-C(Ra)(Rb)(Rc)、-O-C(Ra)(Rb)(Rc)或-N(Rd)(Re);
Ra、Rb和Rc各自独立地选自H和C1-24烷基;
Rd和Re各自独立地选自H和C1-24烷基;
R6和R7各自独立地选自H、C1-6烷基、羧基和C1-6烷氧基羰基;
其为游离或盐形式(例如药学上可接受的盐形式),例如分离的或纯化的游离或盐形式(例如药学上可接受的盐形式);
其中疼痛由周围神经病(单神经病、神经丛病、神经根病或多神经病引起)或由中枢神经病(例如传入神经阻滞性疼痛或交感神经维持性疼痛,例如复杂局部疼痛综合征(CRPS))引起。
本公开提供了另外的示例性实施方案方法1,包括:
1.1方法1,包括式I化合物,其中R1为H;
1.2方法1,包括式I化合物,其中R1为C1-6烷基,例如甲基;
1.3方法1,包括式I化合物,其中R1为-C(O)-O-C(Ra)(Rb)(Rc);
1.4方法1.3,包括式I化合物,其中Ra为H,并且Rb和Rc各自独立地选自C1-24烷基,例如C1-20烷基、C5-20烷基、C9-18烷基、C10-16烷基或C11烷基、C12烷基、C13烷基、C14烷基、C15烷基或C16烷基;
1.5方法1.3,包括式I化合物,其中Ra和Rb为H,并且Rc为C1-24烷基,例如C1-20烷基、C5-20烷基、C9-18烷基、C10-16烷基或C11烷基、C12烷基、C13烷基、C14烷基、C15烷基或C16烷基;
1.6方法1.3,包括式I化合物,其中Ra、Rb和Rc各自独立地选自C1-24烷基,例如C1-20烷基、C5-20烷基、C9-18烷基、C10-16烷基或C11烷基、C12烷基、C13烷基、C14烷基、C15烷基或C16烷基;
1.7方法1.3,包括式I化合物,其中Ra、Rb和Rc各自为H;
1.8方法1.3,包括式I化合物,其中Ra和Rb为H,并且Rc为C10-14烷基(例如Rc为CH3(CH2)10或CH3(CH2)14);
1.9方法1,包括式I化合物,其中R1为-C(O)-O-CH2-O-C(Ra)(Rb)(Rc);
1.10方法1.9,包括式I化合物,其中Ra为H,并且Rb和Rc各自独立地选自C1-24烷基,例如C1-20烷基、C5-20烷基、C9-18烷基、C10-16烷基或C11烷基、C12烷基、C13烷基、C14烷基、C15烷基或C16烷基;
1.11方法1.9,包括式I化合物,其中Ra和Rb为H,并且Rc为C1-24烷基,例如C1-20烷基、C5-20烷基、C9-18烷基、C10-16烷基或C11烷基、C12烷基、C13烷基、C14烷基、C15烷基或C16烷基;
1.12方法1.9,包括式I化合物,其中Ra、Rb和Rc各自独立地选自C1-24烷基,例如C1-20烷基、C5-20烷基、C9-18烷基、C10-16烷基或C11烷基、C12烷基、C13烷基、C14烷基、C15烷基或C16烷基;
1.13方法1.9,包括式I化合物,其中Ra、Rb和Rc各自为H;
1.14方法1,包括式I化合物,其中R1为-C(R6)(R7)-O-C(O)-R8,并且R8为-C(Ra)(Rb)(Rc);
1.15方法1,包括式I化合物,其中R1为-C(R6)(R7)-O-C(O)-R8,并且R8为-O-C(Ra)(Rb)(Rc);
1.16方法1.14或1.15,包括式I化合物,其中Ra为H,并且Rb和Rc各自独立地选自C1-24烷基,例如C1-20烷基、C5-20烷基、C9-18烷基、C10-16烷基或C11烷基、C12烷基、C13烷基、C14烷基、C15烷基或C16烷基;
1.17方法1.14或1.15,包括式I化合物,其中Ra和Rb为H,并且Rc为C1-24烷基,例如C1-20烷基、C5-20烷基、C9-18烷基、C10-16烷基或C11烷基、C12烷基、C13烷基、C14烷基、C15烷基或C16烷基;
1.18方法1.14或1.15,包括式I化合物,其中Ra、Rb和Rc各自独立地选自C1-24烷基,例如C1-20烷基、C5-20烷基、C9-18烷基、C10-16烷基或C11烷基、C12烷基、C13烷基、C14烷基、C15烷基或C16烷基;
1.19方法1.14或1.15,包括式I化合物,其中Ra、Rb和Rc各自为H;
1.20方法1.14-1.19的任一项,包括式I化合物,其中R6为H,并且R7为C1-3烷基(例如R7为甲基或异丙基),并且R8为C10-14烷基(例如R8为CH3(CH2)10或CH3(CH2)14);
1.21方法1,包括式I化合物,其中R1为-C(R6)(R7)-O-C(O)-R8,并且R8为-N(Rd)(Re);
1.22方法1.21,包括式I化合物,其中Rd为H,并且Re独立地选自C1-24烷基,例如C1-20烷基、C5-20烷基、C9-18烷基、C10-16烷基或C11烷基、C12烷基、C13烷基、C14烷基、C15烷基或C16烷基;
1.23方法1.21,包括式I化合物,其中Rd和Re各自独立地选自C1-24烷基,例如C1-20烷基、C5-20烷基、C9-18烷基、C10-16烷基或C11烷基、C12烷基、C13烷基、C14烷基、C15烷基或C16烷基;
1.24方法1.21,包括式I化合物,其中Rd和Re各自为H;
1.25方法1.14-1.24的任一项,包括式I化合物,其中R6为H,并且R7为H;
1.26方法1.14-1.24的任一项,包括式I化合物,其中R6为C1-6烷基,并且R7为C1-6烷基;
1.27方法1.14-1.24的任一项,包括式I化合物,其中R6为H,并且R7为C1-6烷基;
1.28方法1.14-1.24的任一项,包括式I化合物,其中R6为H,并且R7为羧基;
1.29方法1.14-1.24的任一项,包括式I化合物,其中R6为H,并且R7为C1-6烷氧基羰基,例如乙氧基羰基或甲氧基羰基;
1.30方法1或1.1-1.29的任一项,包括式I化合物,其中R2和R3为H;
1.31方法1或1.1-1.29的任一项,包括式I化合物,其中R2为H,并且R3为D;
1.32方法1或1.1-1.29的任一项,包括式I化合物,其中R2和R3为D;
1.33方法1或1.1-1.32的任一项,包括式I化合物,其中L为C1-6亚烷基(例如亚乙基、亚丙基或亚丁基)、C1-6烷氧基(例如丙氧基)、C2-3烷氧基C1-3亚烷基(例如CH2CH2OCH2)、C1-6烷基氨基(例如丙基氨基或N-甲基丙基氨基)或C1-6烷硫基(例如-CH2CH2CH2S-),其任选被一个或多个R4部分取代;
1.34方法1.33,包括式I化合物,其中L为未取代的C1-6亚烷基(例如亚乙基、亚丙基或亚丁基);
1.35方法1.33,包括式I化合物,其中L为C1-6亚烷基(例如亚乙基、亚丙基或亚丁基),其被一个或多个R4部分取代;
1.36方法1.33,包括式I化合物,其中L为未取代的C1-6烷氧基(例如丙氧基或丁氧基);
1.37方法1.33,包括式I化合物,其中L为C1-6烷氧基(例如丙氧基或丁氧基),其被一个或多个R4部分取代;
1.38方法1.33,包括式I化合物,其中L为未取代的C2-3烷氧基C1-3亚烷基(例如CH2CH2OCH2);
1.39方法1.33,包括式I化合物,其中L为C2-3烷氧基C1-3亚烷基(例如CH2CH2OCH2),其被一个或多个R4部分取代;
1.40方法1或1.1-1.39的任一项,包括式I化合物,其中R1、R2和R3各自为H;
1.41方法1或1.1-1.40的任一项,包括式I化合物,其中L为-(CH2)n-X-,并且其中n为选自2、3和4的整数,并且X选自-O-、-S-、-NH-、-N(C1-6烷基)-和CH2;
1.42方法1.41,包括式I化合物,其中L为-(CH2)n-X-,并且其中n为选自2、3和4的整数,并且X为-O-;
1.43方法1.41,包括式I化合物,其中L为-(CH2)n-X-,并且其中n为3,并且X选自-O-、-S-、-NH-和-N(C1-6烷基)-(例如-N(CH3)-);
1.44方法1.41,包括式I化合物,其中L为-(CH2)n-X-,并且其中n为3,并且X为CH2;
1.45方法1或1.1-1.44的任一项,包括式I化合物,其中Z为芳基(例如苯基),其任选被一个或多个R4部分取代;
1.46方法1.45,包括式I化合物,其中Z为芳基(例如苯基),其被一个或多个R4部分取代;
1.47方法1.46,包括式I化合物,其中Z为苯基,其被一个、两个、三个或四个R4部分取代;
1.48方法1.46,包括式I化合物,其中一个、两个、三个或四个R4部分独立地选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)和氰基;
1.49方法1.46,包括式I化合物,其中Z为苯基,其被一个R4部分取代,所述R4部分选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)和氰基(例如Z为4-氟苯基或4-氯苯基或4-氰基苯基);
1.50方法1.46,包括式I化合物,其中Z为苯基,其被一个氟取代(例如2-氟苯基、3-氟苯基或4-氟苯基);
1.51方法1.46,包括式I化合物,其中Z为4-氟苯基;
1.54方法1.53,包括式I化合物,其中所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基;
1.55方法1.52,包括式I化合物,其中所述杂芳基为双环9-元或10-元杂芳基(例如吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并间二氧杂环戊烯基、2-氧代-四氢喹啉基);
1.58方法1.52-1.57的任一项,包括式I化合物,其中所述杂芳基被一个、两个、三个或四个R4部分取代;
1.59方法1.58,包括式I化合物,其中一个、两个、三个或四个R4部分独立地选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、羟基或C1-6烷氧基(例如甲氧基);
1.60方法1.58或1.59,包括式I化合物,其中所述杂芳基被一个R4部分取代,所述R4部分选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)和氰基(例如所述杂芳基为6-氟-3-吲唑基、6-氯-3-吲唑基、6-氟-3-苯并异唑基或5-氯-3-苯并异唑基);
1.61方法1或1.1-1.60的任一项,包括式I化合物,其中该化合物选自:
其各自独立地为游离或药学上可接受的盐形式;
1.62方法1或1.1-1.60的任一项,包括式I化合物,其中该化合物选自:
其各自独立地为游离或药学上可接受的盐形式;
1.63方法1或1.1-1.60的任一项,包括式I化合物,其中该化合物选自:
其各自独立地为游离或药学上可接受的盐形式;
1.64方法1或1.1-1.61的任一项,包括式I化合物,其中该化合物为:
其为游离或药学上可接受的盐形式;
1.65方法1或1.1-1.64的任一项,包括式I化合物,其为游离形式;
1.66方法1或1.1-1.64的任一项,包括式I化合物,其为盐形式,例如药学上可接受的盐形式;
1.67方法1或1.1-1.64的任一项,包括式I化合物,其中该化合物为酸加成盐形式,例如,其中酸为盐酸、甲苯磺酸、谷氨酸、酒石酸、苹果酸或抗坏血酸;
1.68方法1或1.1-1.67的任一项,包括式I化合物,其为基本上纯的非对映异构体形式(即基本上不含其它非对映异构体);
1.69方法1或1.1-1.67的任一项,包含式I化合物,其具有大于70%、优选大于80%、更优选大于90%并且最优选大于95%的非对映异构体过量;
1.70方法1或1.1-1.69的任一项,包括式I化合物,其为固体形式,例如结晶形式;
1.71方法1或1.1-1.70的任一项,包括式I化合物,其为分离或纯化形式(例如至少90%纯的形式或至少95%或至少98%或至少99%);
1.72方法1或1.1-1.71的任一项,其中式I化合物以药物组合物的形式施用,所述药物组合物包含式I化合物与药学上可接受的稀释剂或载体的混合物;
1.73方法1.72,其中式I化合物为药学上可接受的盐形式与药学上可接受的稀释剂或载体的混合物形式;
1.74方法1.72或1.73,其中药物组合物为持续释放或延迟释放制剂,例如如本文所述的药物组合物1-A;
1.75方法1.72、1.73或1.74,其中药物组合物包含在聚合物基质中的式I化合物,例如如本文所述的药物组合物1-B;
1.76方法1.72-1.75的任一项,其中将药物组合物配制成渗透控制释放口服递送系统,例如如本文所述的药物组合物1-C或P.1-P.7的任一项;
1.77方法1.72-1.76的任一项,其中药物组合物为片剂或胶囊剂形式;
1.78方法1.72-1.77的任一项,其中药物组合物被配制用于口服、舌下或口含施用;
1.79方法的任一项1.72-1.78,其中药物组合物为快速溶解口服片剂(例如快速溶解舌下片剂);
1.80方法1.72-1.76的任一项,其中药物组合物被配制用于鼻内和肺内施用(例如作为气雾剂、雾化剂或吸入粉末);
1.81方法1.72-1.75的任一项,其中药物组合物被配制用于通过注射施用,例如作为无菌水溶液;
1.82方法1.81,其中药物组合物被配制用于静脉内、鞘内、肌内、皮下或腹膜内注射。
如本文所用,术语“本公开化合物”是指方法1中所述的任何化合物或方法1.1-1.71的任何实施方案中所述的化合物。
在一些实施方案中,方法1包括施用本公开化合物,其为持续释放或延迟释放制剂形式(药物组合物1-A),例如,贮库制剂。在一些实施方案中,提供了式I化合物或如方法1.1-1.71的任一项中所述的化合物、其优选为游离或药学上可接受的盐形式与药学上可接受的稀释剂或载体的混合物,为可注射贮库形式,其提供化合物的持续或延迟释放。
在特别的实施方案中,药物组合物1-A包含式I化合物或本公开的任何化合物,其为游离碱或药学上可接受的盐形式,任选为晶体形式,其中将化合物研磨至或使化合物结晶至微粒或纳米粒尺寸,例如具有0.5-100微米的基于体积的粒径(例如直径或Dv50)的颗粒或晶体,例如5-30微米、10-20微米、20-100微米、20-50微米或30-50微米。可以将此类颗粒或晶体与适合的药学上可接受的稀释剂或载体例如水合并,形成注射用贮库制剂。例如,可以将贮库制剂配制成用于肌内或皮下注射,具有的药物剂量适合于4-6周治疗。在一些实施方案中,颗粒或晶体具有0.1-5m2/g、例如0.5-3.3m2/g或0.8-1.2m2/g的表面积。
在另一个实施方案中,本公开提供了药物组合物I-B,其为药物组合物I,其中式I化合物(或本公开的任何化合物)在聚合物基质中。在一个实施方案中,本公开化合物被分散在或溶解在聚合物基质内。在进一步的实施方案中,聚合物基质包括用于贮库制剂的标准聚合物,例如选自以下的聚合物:羟基脂肪酸的聚酯及其衍生物、或α-氰基丙烯酸烷基酯的聚合物、聚亚烷基草酸酯、聚原酸酯、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚氨基酸、透明质酸酯及其混合物。在进一步的实施方案中,聚合物选自聚丙交酯、聚d,l-丙交酯、聚乙交酯或PLGA,包括50:50-90:10的乳酸与乙醇酸单元之比(例如50:50-75:25)的任何PLGA,例如PLGA 50:50、PLGA 85:15和PLGA 90:10聚合物。在另一个实施方案中,聚合物选自聚(乙醇酸)、聚-D,L-乳酸、聚-L-乳酸、上述物质的共聚物、聚(脂族羧酸)、共聚草酸酯、聚己内酯、聚二烷酮(polydioxonone)、聚(原碳酸酯)、聚(缩醛)、聚(乳酸-己内酯)、聚原酸酯、聚(乙醇酸-己内酯)、聚酸酐和天然聚合物,包括白蛋白、酪蛋白和蜡例如甘油单硬脂酸酯和二硬脂酸酯等。在优选的实施方案中,聚合物基质包括聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)。
药物组合物I-B特别可用于持续释放或延迟释放,其中本公开化合物在聚合物基质降解时被释放。这些组合物可以被配制用于历经至多180天、例如约14天至约30天至约180天的一段时间控制释放和/或持续释放本公开化合物(例如,作为贮库组合物)。例如,聚合物基质可以历经约30天、约60天或约90天的一段时间降解并且释放本公开化合物。在另一个实例中,聚合物基质可以历经约120天或约180天的一段时间降解并且释放本公开化合物。
在另一个实施方案中,药物组合物I或I-A或I-B可以配制为用于通过注射施用,例如作为无菌水溶液。
在另一个实施方案中,本公开提供了药物组合物(药物组合物I-C),其包含在渗透控制释放口服递送系统(OROS)中的上文所述的式I化合物(或本公开的任何化合物),其描述在US 2001/0036472和US 2009/0202631中,这些申请各自的内容通过引用整体并入。因此,在一个实施方案中,本公开提供了药物组合物或装置,其包含:(a)明胶胶囊,该明胶胶囊包含游离或药学上可接受的盐形式的式I的任何化合物,任选与药学上可接受的稀释剂或载体的混合物;(b)在明胶胶囊上叠置的多层壁,按照从胶囊向外的顺序包含:(i)屏障层,(ii)可膨胀层,和(iii)半透层;和(c)以及通过壁形成或可形成的孔(药物组合物P.1)。
在另一个实施方案中,本发明提供了药物组合物,其包含含有液体的、游离或药学上可接受的盐形式的式I化合物(或本公开的任何化合物),任选与药学上可接受的稀释剂或载体的混合物,明胶胶囊被复合壁包围,所述复合壁包含与明胶胶囊外表面接触的屏障层、与屏障层接触的可膨胀层、围绕可膨胀层的半渗透层和在壁中形成的或可形成的出口孔(药物组合物P.2)。
在另一个实施方案中,本发明提供了包含明胶胶囊的组合物,所述明胶胶囊含有液体的、游离或药学上可接受的盐形式的式I化合物(或本公开的任何化合物),任选与药学上可接受的稀释剂或载体的混合物,明胶胶囊被复合壁包围,所述复合壁包含与明胶胶囊外表面接触的屏障层、与屏障层接触的可膨胀层、围绕可膨胀层的半渗透层和在壁中形成的或可形成的出口孔,其中屏障层在可膨胀层与出口孔处的环境之间形成密封物(药物组合物P.3)。
在另一个实施方案中,本发明提供了包含明胶胶囊的组合物,所述明胶胶囊含有液体的、游离或药学上可接受的盐形式的式I化合物(或本公开的任何化合物),任选与药学上可接受的稀释剂或载体的混合物,明胶胶囊被以下层包围:与明胶胶囊外表面接触的屏障层、与部分屏障层接触的可膨胀层、围绕至少可膨胀层的半渗透层和在剂型中形成的或可形成的从明胶胶囊的外表面延伸至使用环境的出口孔(药物组合物P.4)。可膨胀层可以形成为一个或多个离散部分,例如位于明胶胶囊的相对侧或末端的两个部分。
在特别的实施方案中,渗透-控制释放口服递送系统中(即药物组合物P.1-P.4中)的本公开化合物是液体制剂,该制剂可以是纯的液体活性剂,在溶液、混悬液、乳剂或自乳化组合物等中的液体活性剂。
关于渗透-控制释放口服递送系统组合物,包括明胶胶囊、屏障层、可膨胀层、半渗透层和孔特征的更多的信息可以在US 2001/0036472中找到,通过引用将其内容完整地并入本文作为参考。
本公开的式I化合物(或本公开的任何化合物)或药物组合物的其它渗透-控制释放口服递送系统可以在US 2009/0202631中找到,通过引用其内容完整地并入本文作为参考。因此,在另一个实施方案中,本发明提供了组合物或装置,其包含:(a)两层或多层,所述两层或多层包含第一层和第二层,所述第一层包含游离或药学上可接受的盐形式的式I等的化合物,任选与药学上可接受的稀释剂或载体的混合物,所述第二层包含聚合物;(b)包围所述两层或多层的外壁;和(c)所述外壁中的孔(药物组合物P.5)。
药物组合物P.5优选使用包围三层芯的半渗透膜:在这些实施方案中,第一层被称作第一药物层并且含有少量的药物(例如式I化合物以及下列等等)和渗透剂例如盐,被称作第二药物层的中间层含有更高量的药物、赋形剂并且不含有盐;并且被称作推进层的第三层含有渗透剂并且不含有药物(药物组合物P.6)。通过胶囊形片剂的第一药物层末端上的膜钻至少一个孔。
药物组合物P.5或P.6可以包含:确定隔室的膜,所述膜包围着内保护性底衣,在其中形成或可形成至少一个出口孔,并且该膜的至少一部分是半渗透性的;与膜的半渗透部分进行流体沟通的远离出口孔的位于隔室内的可膨胀层;位于与出口孔相邻的第一药物层;和位于第一药物层与可膨胀层之间的隔室内的第二药物层,药物层包含游离或药学上可接受的盐形式的本公开的化合物(药物组合物P.7)。取决于第一药物层和第二药物层的相对粘度,得到不同的释放特性。必须鉴定每层的最佳粘度。在本发明中,通过添加盐氯化钠调节粘度。从芯中的递送特性取决于各药物层的重量、配方和厚度。
在特别的实施方案中,本发明提供了药物组合物P.7,其中第一药物层包含盐并且第二药物层不含有盐。药物组合物P.5-P.7可以任选包含在膜与药物层之间的流动促进层。
药物组合物P.1-P.7被统称为渗透-控制释放口服递送系统组合物。
在第一方面的进一步的实施方案中,本公开提供了如下的方法1的进一步的实施方案:
1.83方法1或方法1.1-1.82的任一项,其中疼痛为慢性疼痛。
1.84方法1或方法1.1-1.82的任一项,其中疼痛为神经性疼痛。
1.85方法1.83或1.84,其中疼痛为慢性神经性疼痛。
1.86方法1或方法1.1-1.85的任一项,其中疼痛由单神经病(例如单一单神经病),例如局灶性单神经病、压力性单神经病或卡压性单神经病(entrapment mononeuropathy)(例如腕管综合征)引起;
1.87方法1或方法1.1-1.85的任一项,其中疼痛由神经根病引起,例如由椎间盘突出引起或由糖尿病性缺血引起;
1.88方法1或方法1.1-1.85的任一项,其中疼痛由神经丛病引起,例如由神经受压,例如神经瘤、肿瘤或突出盘引起的神经受压引起的神经丛病引起;
1.89方法1或方法1.1-1.85的任一项,其中疼痛由多发性单神经病或多神经病,例如糖尿病性多神经病引起;
1.90方法1或方法1.1-1.85的任一项,其中疼痛由中枢神经性疼痛综合征引起,例如传入神经阻滞性疼痛或复杂性局部疼痛综合征(CRPS),或由纤维肌痛引起;
1.91方法1或方法1.1-1.85的任一项,其中疼痛由带状疱疹后神经痛(PHN)或纤维肌痛引起;
1.92方法1或方法1.1-1.85的任一项,其中疼痛由药物诱导的神经毒性引起(例如由多柔比星、依托泊苷、吉西他滨、异环磷酰胺、干扰素α、铂化疗剂(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、三铂、菲铂、吡铂、沙铂)或长春花生物碱(例如长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨或长春西汀)或抗逆转录病毒核苷(例如去羟肌苷、司他夫定、扎西他滨)引起);
1.93方法1.83-1.92的任一项,其中神经病为轴突神经病(即轴突病(axonopathy));
1.94方法1或方法1.1-1.93的任一项,其中患者患有纤维肌痛、糖尿病、人免疫缺陷病毒(HIV)感染或获得性免疫缺陷综合征(AIDS)或癌症;
1.95方法1或方法1.1-1.93的任一项,其中患者正在接受共治疗或过去曾接受过抗逆转录病毒核苷、基于铂的抗肿瘤剂或长春花生物碱抗肿瘤剂的治疗;
1.96方法1或方法1.1-1.95的任一项,其中疼痛与异常性疼痛和/或痛觉过敏相关;
1.97方法1或方法1.1-1.96的任一项,其中患者还患有焦虑(包括一般性焦虑、社交焦虑和惊恐障碍)、抑郁(例如难治性抑郁和MDD)、精神病(包括与痴呆相关的精神病,例如晚期帕金森病或偏执妄想症中的幻觉)、精神分裂症、偏头痛、物质滥用障碍、物质使用障碍、阿片剂使用障碍或其它药物依赖,例如刺激剂依赖和/或酒精依赖。
1.98方法1或1.1-1.97的任一项,其中患者已被诊断患有物质使用障碍或物质滥用障碍,例如阿片剂使用障碍(OUD);
1.99方法1或1.1-1.98的任一项方法,其中所述患者有阿片剂或阿片样药物的先前物质使用或物质滥用史,例如吗啡、可待因、蒂巴因、奥派文、二丙酸吗啡、二烟酸吗啡、双氢可待因、丁丙诺啡、埃托啡、氢可酮、氢吗啡酮、羟可酮、羟吗啡酮、芬太尼、α-甲基芬太尼、阿芬太尼、曲芬太尼、布芬太尼、瑞芬太尼、奥芬太尼、舒芬太尼、卡芬太尼、哌替啶、普鲁丁、普鲁米多、丙氧芬、右丙氧芬、美沙酮、地芬诺酯、地佐辛、喷他佐辛、非那佐辛、布托啡诺、纳布啡、左啡诺、左美沙芬、曲马多、他喷他多和阿尼利定或其任何组合;
1.100方法1或1.1-1.99的任一项,其中所述患者为或已被诊断患有阿片剂依赖、可卡因依赖、苯丙胺依赖和/或酒精依赖,或患有戒断药物或酒精依赖(例如阿片剂、可卡因或苯丙胺依赖);
1.101方法1或1.1-1.100的任一项,其中所述患者之前曾服用过量阿片剂;
1.102方法1或1.1-1.100的任一项,其中所述方法包括给患者施用有效量的式I化合物;
1.103方法1.98,其中有效量为1mg-1000mg,例如2.5mg-50mg或长效制剂25mg-1500mg,例如,50mg-500mg或250mg-1000mg或250mg-750mg或75mg-300mg;
1.104方法1.103,其中有效量为1mg-100mg/天,例如2.5mg-60mg/天或2.5mg-45mg/天或5mg-25mg/天;
1.105任一上述方法,其中该方法还包括共施用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI),例如同时、分开或依次施用;
1.106方法1.105,其中SSRI选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林;
1.107任一上述方法,其中该方法还包括共施用5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI),例如同时、分开或依次施用;
1.108方法1.107,其中SNRI选自文拉法辛、西布曲明、度洛西汀、托莫西汀、去甲文拉法辛、米那普仑和左米那普仑;
1.109任一上述方法,其中该方法还包括共施用抗精神病剂,例如同时、分开或依次施用;
1.110方法1.109,其中抗精神病剂选自氯米帕明、氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、氟奋乃静、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、丙嗪、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪、依匹哌唑、卡利拉嗪、阿塞那平、鲁拉西酮、氯氮平、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮和帕利哌酮;
1.111任一上述方法,其中该方法还包括共施用NMDA受体拮抗剂,例如同时、分开或依次施用;
1.112方法1.111,其中NMDA受体拮抗剂选自氯胺酮(例如S-氯胺酮和/或R-氯胺酮)、羟基去甲氯胺酮、美金刚、右美沙芬、dextroallorphan、右啡烷、金刚烷胺和胍丁胺或其任何组合;
1.113任一上述方法,其中该方法还包括共施用调节GABA活性(例如增强活性并且促进GABA传递)的化合物,例如同时、分开或依次施用;
1.114方法1.113,其中GABA调节化合物选自多塞平、阿普唑仑、溴西泮、氯巴占、氯硝西泮、氯氮地西泮、氟硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、替马西泮、三唑仑、英地普隆、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦、加波沙多、氨己烯酸、噻加宾、EVT 201(Evotec Pharmaceuticals)和艾司唑仑的一种或多种;
1.115任一上述方法,其中该方法还包括共施用5-HT2A受体拮抗剂,例如同时、分开或依次施用;
1.116方法1.115,其中所述另外的5-HT2A受体拮抗剂选自哌马色林、酮色林、利培酮、依利色林、氟利色林(Sanofi-Aventis,France)、普凡色林、MDL 100907(Sanofi-Aventis,France)、HY 10275(Eli Lilly)、APD 125(Arena Pharmaceuticals,San Diego,CA)和AVE8488(Sanofi-Aventis,France)的一种或多种;
1.117任一上述方法,其中该方法还包括共施用5-羟色胺受体拮抗剂/再摄取抑制剂(SARI),例如同时、分开或依次施用;
1.118方法1.117,其中5-羟色胺受体拮抗剂/再摄取抑制剂(SARI)选自利坦色林、奈法唑酮(nefazodone)、奈法唑酮(serzone)和曲唑酮的一种或多种;
1.119任一上述方法,其中该方法还包括共施用抗抑郁剂,例如同时、分开或依次施用;
1.120方法1.119,其中抗抑郁剂选自阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普兰、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、丙米嗪、异卡波肼、马普替林、米氮平、奈法唑酮、去甲替林、帕罗西汀、硫酸苯乙肼、普罗替林、舍曲林、反苯环丙铵、曲唑酮、曲米帕明和文拉法辛;
1.121任一上述方法,其中该方法还包括共施用阿片剂激动剂或部分阿片剂激动剂,例如同时、分开或依次施用;
1.122方法1.121,其中阿片剂激动剂或部分阿片剂激动剂为μ-激动剂或部分激动剂或者κ-激动剂或部分激动剂,包括混合激动剂/拮抗剂(例如具有部分μ-激动剂活性和κ-拮抗剂活性的活性剂);
1.124任一上述方法,其中该方法还包括共施用阿片受体拮抗剂或反激动剂,例如同时、分开或依次施用;
1.125方法1.124,其中阿片受体拮抗剂或反激动剂为完全的阿片剂拮抗剂,例如选自纳洛酮、纳曲酮、纳美芬、美沙酮、烯丙吗啡、左洛啡烷、samidorphan、nalodeine、cyprodime或norbinaltorphimine。
1.126方法1或1.1-1.125的任一项,其中患者在先曾用另外的疼痛缓解药物治疗,并且患者对所述药物的反应不足,例如患者的疼痛没有充分减轻,或患者出现副作用而无法继续治疗。
1.127方法1.126,其中患者对上述其它疼痛缓解药物发生或变成处于发生成瘾的风险中。
1.128方法1.126或1.127,其中所述其它疼痛缓解药物选自非阿片剂镇痛剂(例如非甾体抗炎药,例如布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、奥沙普嗪、甲氯芬那酸、甲芬那酸、保泰松、吲哚美辛、酮咯酸、双氯芬酸、舒林酸、依托度酸、托美汀、萘丁美酮、吡罗昔康、对乙酰氨基酚、阿司匹林、塞来昔布、罗非昔布、伐地考昔、帕瑞考昔、芦米考昔、依托考昔、非罗考昔)、阿片剂镇痛剂(例如吗啡、可待因、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮、羟吗啡酮、丁丙诺费、芬太尼、左啡诺、哌替啶、纳布啡、喷他佐辛、曲马多、美沙酮)和局部麻醉剂(例如苯佐卡因、利多卡因、普鲁卡因、布比卡因、丁卡因)或其它药物(三环抗抑郁剂或抗惊厥剂,例如阿米替林、地昔帕明、度洛西汀、普瑞巴林、加巴喷丁、丙戊酸盐、卡马西平、苯妥英)。
在另一个实施方案中,本公开提供了方法1.1-1.128的任一项,其中施用本公开化合物或包含它的药物组合物用于历经从约14天,约30天至约180天,优选历经约30天、约60天或约90天的时间期限控制和/或持续释放化合物。控制和/或持续释放对于避免过早停止治疗特别有用,特别是对于抗精神病药物治疗,其中不依从或不遵守药物治疗方案是常见的情况。
在一些实施方案中,疼痛是由带状疱疹后神经痛引起。带状疱疹后神经痛(PHN)是神经性疼痛,其由于水痘带状疱疹病毒的再活化引起外周神经损伤而发生。
在一些实施方案中,疼痛是由纤维肌痛引起,例如疼痛为纤维肌痛的症状。纤维肌痛是原因或来源不确定的复杂综合征。它被归类为疼痛处理障碍,并且特别是中枢神经系统内的疼痛信号处理障碍。因此,它如同中枢神经性疼痛综合征,并且通常被认为是“中枢致敏”的实例。纤维肌痛以慢性、广泛的疼痛为特征,通常包括异常性疼痛。在美国,只有普瑞巴林和度洛西汀被批准用于处置纤维肌痛,并且现有的镇痛剂普遍无效。
患有神经病的患者本来可以用阿片样镇痛剂或其它与高滥用风险相关的药物治疗,如果他们患有物质使用障碍或物质滥用障碍或之前曾有过阿片样物质成瘾、阿片样物质戒断或阿片样物质过量服用的情况,或者在先有过物质滥用或酒精滥用的情况,则将被禁止进行此类治疗。因此,特别是在此类患者中,需要替代的、非成瘾性的治疗方法,例如本文所述的方法。
物质使用障碍和物质诱导的障碍是由DSM(精神障碍诊断和统计手册,DSM-5)第五版定义的两类物质相关障碍。物质使用障碍是由于使用某种物质而导致的症状模式,尽管个体因此遇到问题,但仍继续服用。物质诱导的障碍是因使用该物质而诱导的障碍。物质诱导的障碍包括中毒、戒断、物质诱导的精神障碍,包括物质诱导的精神病、物质诱导的双向性精神障碍和相关障碍、物质诱导的抑郁症、物质诱导的焦虑症、物质诱导的强迫症和相关障碍、物质诱导的睡眠障碍、物质诱导的性功能障碍、物质诱导的谵妄和物质诱导的神经认知障碍。
DSM-5包括将物质使用障碍分类为轻度、中度或重度的标准。在本文公开的方法的一些实施方案中,物质使用障碍选自轻度物质使用障碍、中度物质使用障碍或重度物质使用障碍。在一些实施方案中,物质使用障碍为轻度物质使用障碍。在一些实施方案中,物质使用障碍为中度物质使用障碍。在一些实施方案中,物质使用障碍为重度物质使用障碍。
焦虑和抑郁是在接受物质使用或物质滥用治疗的患者中非常普遍的共病障碍。物质滥用障碍的常见治疗方法是将部分阿片样物质激动剂丁丙诺啡与阿片样物质拮抗剂纳洛酮组合,但这两种药物都没有对焦虑或抑郁产生任何显著作用,因此导致了开出第三种药物,例如苯二氮杂抗焦虑剂或SSRI抗抑郁剂的共同结果。这使得治疗方案和患者依从性更加困难。相反,本公开化合物提供了阿片剂拮抗作用以及5-羟色胺拮抗作用和多巴胺调节作用。这可能会显著加强对伴有焦虑和/或抑郁的物质使用或滥用障碍患者的治疗。
本公开化合物可以具有抗焦虑特性,以改善用抗焦虑剂治疗患者的需要,其中所述患者患有共病焦虑。因此,在一些实施方案中,本公开提供了根据方法1以及下列等等的方法,其中患者患有焦虑或焦虑症状或被诊断为焦虑为共病障碍或残留障碍,其中方法不包括进一步施用抗焦虑剂,例如苯二氮杂和本文所述的其它药物。
在方法1以及下列等等的任何实施方案中,其中本公开化合物与一种或多种第二治疗剂一起施用,该一种或多种第二治疗剂可以作为包含本公开化合物的药物组合物的一部分施用。可选择的是,该一种或多种第二治疗剂可以在与本公开化合物的施用同时、依次或分开施用的单独药物组合物(例如丸剂、片剂、胶囊剂和注射剂)中施用。
在第二方面,本公开提供了本公开化合物例如式I化合物或方法1.1-1.71实施方案的任一项中所述的化合物的任一个在制备用于方法1或方法1.1-1.128的任一项的用途的药物中的用途。
在第三方面,本公开提供了本公开化合物例如式I化合物或方法1.1-1.71的实施方案的任一项中所述的化合物的任一个,其用于方法1或方法1.1-1.128的任一项的用途。
不受理论束缚,认为本公开化合物,例如式A化合物是有效的5-HT2A、D1和μ阿片剂调节剂(例如拮抗剂),它们也提供适度的D2和SERT调节(例如拮抗)。此外,出乎意料地发现此类化合物可作为“偏向”μ阿片配体起作用。这意味着当这些化合物与μ阿片受体结合时,它们可以通过G蛋白偶联信号传导作为部分μ激动剂,但通过β-抑制蛋白信号传导作为μ拮抗剂。这与传统的阿片剂激动剂例如吗啡和芬太尼相反,后者倾向于强烈活化G蛋白信号传导和β-抑制蛋白信号传导。此类药物活化β-抑制蛋白信号传导被认为介导通常由阿片剂药物介导的胃肠功能障碍和呼吸抑制。因此,与现有的阿片剂镇痛剂相比,预期本公开化合物(例如式I化合物)改善疼痛,并且胃肠道和呼吸的副作用更小。这种作用已在偏向μ激动剂奥利替丁的临床前研究和II期和III期临床试验中得到证实。奥利替丁已被证明通过G蛋白偶联信号传导导致偏向的μ激动作用,与吗啡相比减少了β-阻滞信号传导,这与它产生镇痛的能力有关,与吗啡相比,呼吸副作用减少。此外,由于这些化合物拮抗β-抑制蛋白途径,预期它们可用于治疗阿片剂服药过量,因为它们将抑制最严重的阿片剂副作用,同时仍能缓解疼痛。此外,由于它们的5-羟色胺能活性,这些化合物还具有睡眠维持作用。由于许多患有慢性疼痛的人因疼痛而难以入睡,由于5-羟色胺能和阿片受体活性的协同作用,这些化合物可以帮助此类患者彻夜入睡。
因此,本公开化合物单独或与阿片剂拮抗剂或反激动剂(例如纳洛酮或纳曲酮)联合使用可有效治疗和/或预防患有阿片剂使用障碍(OUD)、阿片剂服药过量或阿片剂戒断的患者的神经性疼痛。预期本公开化合物显示出提供有效的镇痛作用,但没有副作用(例如GI作用和肺抑制)和其它阿片样物质治疗(例如羟考酮、美沙酮或丁丙诺啡)的滥用可能性。这些化合物独特的药理学特征还应减轻不良药物相互作用(例如酒精)的风险。因此,这些化合物特别适用于不能接受阿片样物质或阿片剂药物的患者的疼痛长期治疗和维持。
在本公开的一些实施方案中,式I化合物具有一个或多个位于化合物内的生物不稳定官能团,使得天然代谢活性将去除不稳定的官能团,产生另一种式I化合物。例如,当基团R1为C(O)-O-C(Ra)(Rb)(Rc)、-C(O)-O-CH2-O-C(Ra)(Rb)(Rc)或-C(R6)(R7)-O-C(O)-R8时,在生物条件下,该取代基会发生水解,得到与其中R1为H相同的化合物,由此制备其中R1为H的化合物的原始化合物前药。一些此类前药化合物可能几乎没有或只有中等生物活性,但水解得到其中R1为H的化合物时,该化合物可能具有很强的生物活性。因此,取决于所选择的化合物,将本公开化合物施用于有此需要的患者可能会导致立即的生物和治疗作用,或者立即和延迟的生物和治疗作用,或者仅延迟的生物和治疗作用。因此,此类前药化合物将用作其中R1为H的药理学活性式I化合物的贮库。通过这种方式,一些本公开化合物特别适合配制为长效注射剂(LAI)或“贮库”药物组合物。不受理论的束缚,包含本公开化合物的注射“贮库”将逐渐将所述化合物释放到身体组织中,所述化合物将在该组织中逐渐代谢,得到其中R1为H的式I化合物。可以通过选择适合的组分以控制本公开化合物的溶出和释放速率来进一步调整此类贮库制剂。与式I化合物相关的化合物的此类前药形式先前已在例如WO2019/23063中公开。
如本文所用,“烷基”为饱和或不饱和烃部分,例如1-21个碳原子长度,另有指示的除外;任何此类烷基可以为直链或支链的(例如正丁基或叔丁基),优选直链的,另有指定的除外。例如,“C1-21烷基”表示具有1-21个碳原子的烷基。在一个实施方案中,烷基任选被一个或多个羟基或C1-22烷氧基(例如乙氧基)取代。在另一个实施方案中,烷基包含1-21个碳原子,优选直链并且任选为饱和或不饱和的,例如,在一些实施方案中,其中R1为包含1-21个碳原子的烷基链,优选6-15个碳原子,16-21个碳原子,例如,使得在从式I化合物上裂解时,与所连接的-C(O)-一起形成天然或非天然的、饱和或不饱和的脂肪酸的残基。
术语“药学上可接受的稀释剂或载体”预期是指可用于药物制剂的稀释剂和载体并且不含过敏性、致热原或致病性并且已知可能导致或促进疾病的物质。因此,药学上可接受的稀释剂或载体排除体液,例如血液、尿液、脊髓液、唾液等,及其组成组分,例如血细胞和循环蛋白质。适合的药学上可接受的稀释剂和载体可以在有关药物制剂的几种众所周知的著作中找到,例如Goodman和Gilman编辑,The Pharmacological Basis ofTherapeutics,第10版,McGraw Hill,2001;Remington’s Pharmaceutical Sciences,第20版,Lippincott Williams&Wilkins.,2000;和Martindale,The Extra Pharmacopoeia,第32版(The Pharmaceutical Press,London,1999);其全部内容通过引用整体并入本文。
术语化合物的“纯化的”、“纯化形式”或“分离的和纯化的形式”是指从合成方法(例如从反应混合物)或天然来源或其组合中分离后所述化合物的物理状态。因此,术语化合物的“纯化的”、“纯化形式”或“分离的和纯化的形式”是指从纯化方法或本文所述或本领域技术人员众所周知的方法(例如色谱法、重结晶、LC-MS和LC-MS/MS技术等)得到后所述化合物的物理状态,其足够纯,可通过本文所述或本领域技术人员众所周知的标准分析技术表征。
除非另有说明,否则本公开化合物可以以游离形式或盐形式存在,例如药学上可接受的盐形式,例如酸加成盐。例如,具有足够碱性的本公开化合物的酸加成盐是与例如无机酸或有机酸形成的酸加成盐,所述无机酸或有机酸例如盐酸或甲苯磺酸。此外,具有足够酸性的本公开化合物的盐为碱金属盐,例如钠或钾盐,或与提供生理学可接受的阳离子的有机碱的盐。在特别的实施方案中,本公开化合物的盐为甲苯磺酸加成盐。
本公开化合物旨在用作药物,因此优选药学上可接受的盐。不适合于药物应用的盐可以用于例如分离或纯化游离的本公开化合物,因此也包括在本公开化合物的范围内。
本公开化合物可以包含一个或多个手性碳原子。因此化合物以单个异构体,例如对映异构体或非对映异构体形式,或者以单个形式的混合物,例如外消旋/非对映异构体混合物的形式存在。可以存在其中不对称中心是(R)-、(S)-或(R,S)-构型的任何异构体。应理解本发明包括单个旋光异构体以及其混合物(例如外消旋/非对映异构体混合物)。因此,本公开化合物可以是外消旋混合物,或者它可以主要例如以纯的或基本上纯的异构体形式存在,例如大于70%对映异构体/非对映异构体过量(“ee”),优选大于80%ee,更优选大于90%ee,最优选大于95%ee。所述异构体的纯化和所述异构体混合物的分离可以通过本领域已知的标准技术(例如柱色谱法、制备型TLC、制备型HPLC、模拟移动床等)进行。
作为关于双键或环的取代基的几何异构体可以以顺式(Z)或反式(E)形式存在,并且两种异构体形式均包括在本发明的范围内。
还预期使本公开化合物包含其稳定和不稳定的同位素。稳定同位素为非放射性同位素,与相同物种(即元素)的高丰度核素相比,它包含一个额外的中子。预期将保留包含此类同位素的化合物的活性,并且此类化合物也可用于测量非同位素类似物的药代动力学。例如,在本公开化合物上的某个位置上的氢原子可以被氘(一种稳定的同位素,它是非放射性的)替代。已知的稳定同位素的实例包括但不限于氘(2H或D)、13C、15N、18O。可选择的是,不稳定同位素,其是与相同物种(即元素)的高丰度核素相比包含额外的中子的放射性同位素,例如123I、131I、125I、11C、18F可以替代I、C和F的相应高丰度物种。本公开化合物的有用同位素的另一个实例为11C同位素。这些放射性同位素可用于本公开化合物的放射成像和/或药代动力学研究。此外,当在易代谢位点进行这些取代时,具有天然同位素分布的原子被更重的同位素取代可导致药代动力学速率的理想变化。例如,当氢的位置为酶促或代谢活性位点时,掺入氘(2H)替代氢可以减缓代谢降解。
本公开化合物可以以药物组合物的形式施用,该药物组合物为贮库制剂,例如通过将本公开化合物分散、溶解、悬浮或包封在如上文所述的聚合物基质中,使得该化合物为随着聚合物随时间降解而不断释放。本公开化合物从聚合物基质中的释放提供了化合物的控制和/或延迟和/或持续释放,例如从药物贮库组合物进入该药物贮库所施用的个体,例如温血动物,例如人。因此,药物贮库将本公开化合物以对治疗特定疾病或医学病症有效的浓度历经持续时间期限递送至个体,例如14-180天,优选约30天、约60天或约90天。
可用于本公开组合物(例如本公开的贮库组合物)中的聚合物基质的聚合物可以包括羟基脂肪酸及其衍生物的聚酯或其它试剂例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚柠檬酸、聚苹果酸、聚-β-羟基丁酸、ε-己内酯开环聚合物、乳酸-乙醇酸共聚物、2-羟基丁酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物或聚乙醇酸-聚乙二醇共聚物)、α-氰基丙烯酸烷基酯的聚合物(例如聚(2-氰基丙烯酸丁酯))、聚亚烷基草酸酯(例如聚三亚甲基草酸酯或聚四亚甲基草酸酯)、聚原酸酯、聚碳酸酯(例如聚碳酸乙二醇酯或聚碳酸乙二醇丙二醇酯)、聚原碳酸酯、聚氨基酸(例如聚-γ-L-丙氨酸、聚-γ-苄基-L-谷氨酸或聚-y-甲基-L-谷氨酸)、透明质酸酯等,可以使用这些聚合物中的一种或多种。
如果聚合物是共聚物,则它们可以是无规、嵌段和/或接枝共聚物中的任何一种。当上述α-羟基羧酸、羟基二羧酸和羟基三羧酸在它们的分子中具有旋光性时,可以使用D-异构体、L-异构体和/或DL-异构体中的任何一种。其中,可以使用α-羟基羧酸聚合物(优选乳酸-乙醇酸聚合物)、其酯、聚-α-氰基丙烯酸酯等,优选乳酸-乙醇酸共聚物(也称为聚(丙交酯-α-乙交酯)或聚(乳酸-共-乙醇酸),并且下文称作PLGA)。因此,在一个方面,用于聚合物基质的聚合物是PLGA。本文所用的术语PLGA包括乳酸的聚合物(也称作聚丙交酯、聚(乳酸)或PLA)。最优选地,聚合物是生物可降解的聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)聚合物。
在优选的实施方案中,本公开的聚合物基质是生物相容性的和生物可降解的聚合物材料。术语“生物相容性”被定义为无毒的、无致癌性的并且在身体组织中不显著诱导炎症的聚合物材料。基质材料应当是生物可降解的,其中聚合物材料应当通过身体过程降解成易于被身体处置的产物并且不应在体内蓄积。既然聚合物基质与身体是生物相容性的,生物降解的产物也应当与身体是生物相容性的。特别有用的聚合物基质材料的实例包括聚(乙醇酸)、聚-D,L-乳酸、聚-L-乳酸、上述物质的共聚物、聚(脂族羧酸)、共聚草酸酯、聚己内酯、聚二烷酮、聚(原碳酸酯)、聚(缩醛)、聚(乳酸-己内酯)、聚原酸酯、聚(乙醇酸-己内酯)、聚酸酐和天然聚合物,包括白蛋白、酪蛋白和蜡,例如甘油单硬脂酸酯和二硬脂酸酯等。用于实施本发明的优选的聚合物是dl-(聚丙交酯-共-乙交酯)。优选的是在此类共聚物中丙交酯与乙交酯的摩尔比范围为约75:25-50:50。
有用的PLGA聚合物可以具有约5,000-500,000道尔顿、优选约150,000道尔顿的重均分子量。取决于要达到的降解速率,可以使用不同分子量的聚合物。对于药物释放的扩散机制而言,聚合物应当保持完整直至所有药物从聚合物基质中释放,然后降解。药物也可以随着聚合物赋形剂生物侵蚀而从聚合物基质中释放。
PLGA可以通过任何常规方法制备或者可以是可商购获得的。例如,PLGA可以使用适合的催化剂通过开环聚合由环状丙交酯、乙交酯等制备(参见EP-0058481B2;Effects ofpolymerization variables on PLGA properties:molecular weight,composition andchain structure)。
认为PLGA是通过降解整个固体聚合物组合物而生物可降解的,这是由于可水解和酶可裂解的酯键在生物条件下(例如在水和温血动物例如人的组织中发现的生物酶的存在下)分解,形成乳酸和乙醇酸所导致的。乳酸和乙醇酸均是水溶性的、无毒的正常代谢产物,其可以进一步生物降解,形成二氧化碳和水。换言之,认为PLGA通过例如在温血动物例如人体内在水存在下其酯基团的水解而降解,产生乳酸和乙醇酸,并且生成酸性微环境。乳酸和乙醇酸是温血动物例如人体内正常生理条件下多种代谢途径的副产物,因此是良好耐受的,并且产生最小的全身毒性。
在另一个实施方案中,聚合物基质可以包含星形聚合物,其中聚酯的结构是星形的。这些聚酯具有单一多元醇残基,其作为中心部分,被酸残基链围绕。多元醇部分可以是例如葡萄糖或例如甘露醇。这些酯是已知的,并且描述在GB 2,145,422和美国专利No.5,538,739中,通过引用将其内容并入本文作为参考。
星形聚合物可以使用多羟基化合物,例如多元醇,例如葡萄糖或甘露醇作为起始物来制备。多元醇含有至少3个羟基并且具有至多约20,000道尔顿的分子量,其中多元醇的至少1个、优选至少2个、例如平均3个羟基是酯基的形式,其含有聚丙交酯或共-聚丙交酯链。支链聚酯例如聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)具有中心葡萄糖部分,其具有射线状的线型聚丙交酯链。
上文所述的本公开的贮库组合物(例如药物组合物I-A或I-B,在聚合物基质中)可以包含微粒或纳米粒形式或液体形式的聚合物,本公开化合物分散或包封在其中。“微粒”意指含有在溶液中的或固体形式的本公开化合物固体颗粒,其中此类化合物分散或溶解在用作颗粒基质的聚合物内。通过适当选择聚合物材料,可以制备微粒制剂,其中所得的微粒既显示出扩散释放,又显示出生物降解释放性质。
当聚合物是微粒形式时,可以使用任何适合的方法例如通过溶剂蒸发或溶剂提取方法制备微粒。例如,在溶剂蒸发方法中,可以将本公开化合物和聚合物溶解在挥发性有机溶剂(例如酮例如丙酮、卤代烃例如氯仿或二氯甲烷、卤代芳族烃、环状醚例如二烷、酯例如乙酸乙酯、腈例如乙腈、或醇例如乙醇)中并且分散在含有适合的乳剂稳定剂(例如聚乙烯醇,PVA)的水相中。然后蒸发有机溶剂,得到其中包封了本公开化合物的微粒。在溶剂提取方法中,可以将本公开化合物和聚合物溶解在极性溶剂(例如乙腈、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或甲酸甲酯)中,然后分散在水相(例如水/PVA溶液)中。生成乳剂,从而得到其中包封了本公开化合物的微粒。喷雾干燥是用于制备微粒的可选择的生产技术。
用于制备本公开微粒的另一种方法还描述在美国专利No.4,389,330和美国专利No.4,530,840中。
微粒可以通过任何能够产生用于可注射组合物可接受的尺寸范围内的微粒的方法来制备。一种优选的制备方法是美国专利No.4,389,330中所述的方法。在该方法中,活性剂溶于或分散于适当的溶剂中。将聚合物基质材料以相对于提供具有所需活性剂负载量的产品的活性成分的量添加到含有活性剂的介质中。任选地,可以将微粒产品的所有成分一起共混在溶剂介质中。
可用于实施本发明的用于本公开化合物和聚合物基质材料的溶剂包括有机溶剂,例如丙酮;卤代烃,例如氯仿、二氯甲烷等;芳族烃化合物;卤代芳族烃化合物;环醚;醇,例如苯甲醇;乙酸乙酯等。在一个实施方案中,用于实施本发明的溶剂可以是苯甲醇和乙酸乙酯的混合物。用于本发明的微粒制备的进一步信息可以在美国专利公开号2008/0069885中找到,其内容通过引用整体并入本文。
掺入微粒中的本公开化合物的量范围通常为约1wt%-约90wt.%,优选30-50wt.%,更优选35-40wt.%。重量%是指本公开化合物占微粒总重的份数。
药物贮库组合物可以包含药学上可接受的稀释剂或载体,例如与水易溶混的稀释剂或载体。
渗透控制释放口服递送系统组合物的细节可以在EP 1 539 115(美国公开号2009/0202631)和WO 2000/35419(US 2001/0036472)中找到,其各自内容通过引用整体并入本文。
“有效量”是指“治疗有效量”,即本公开化合物(例如包含在药物组合物或剂型中)的任何量,当施用于患有疾病或障碍的患者时,其历经预期的治疗时间期限有效引起疾病或障碍的减轻、缓解或消退。
用于实施本发明的剂量当然将取决于例如待治疗的特定疾病或病症、所使用的特定的本公开化合物、施用方式和期望的疗法而不同。除非另有说明,否则用于施用的本公开化合物的量(无论是作为游离碱还是作为盐形式施用)是指或基于游离碱形式的本公开化合物的量(即,量的计算基于游离碱量)。
本公开化合物可以通过任何令人满意的途径施用,包括口服、非肠道(静脉内、肌内或皮下)或透皮。在某些实施方案中,本公开化合物,例如在贮库制剂中,优选通过非肠道,例如通过注射,例如,肌内或皮下注射施用。
通常,指示如上所述的方法1以及下列等等的令人满意的结果以每天一次约1mg-100mg,优选每天一次2.5mg-50mg,例如2.5mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg或50mg的剂量通过口服施用得到,优选通过口服施用。
对于本文公开的障碍的治疗,其中贮库组合物用于实现更长的作用持续时间,相对于更短作用的组合物剂量更高,例如高于1-100mg,例如25mg、50mg、100mg、500mg、1000mg或大于1000mg。本公开化合物的作用持续时间可以通过控制聚合物组成,即聚合物:药物比和微粒大小来控制,其中本公开组合物为贮库组合物,优选通过注射施用。
本公开化合物的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常,此类盐可以通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适当酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备;通常,非水介质例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。制备这些盐、例如无定形或晶体形式的甲苯磺酸盐的更多细节可以在US 2011/112105中找到。
包含本公开化合物的药物组合物可以使用常规稀释剂或赋形剂(实例包括但不限于芝麻油)和盖伦领域已知的技术来制备。因此,口服剂型可以包括片剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂等。
当提及治疗用途时,术语“共”是指将两种或多种活性成分施用于患者作为治疗疾病或病症的方案的一部分,无论两种或多种活性剂是相同或不同的时间给予,还是通过相同或不同的施用途径给予。两种或多种活性成分的共施用可以在同一天的不同时间或在不同日期或以不同频率进行。
当提及治疗用途时,术语“同时”是指通过相同的施用途径同时或大约同时施用两种或多种活性成分。
当提及治疗用途时,术语“单独”是指通过不同的施用途径同时或大约同时施用两种或多种活性成分。
本公开化合物的制备方法:
式A化合物和用于其合成的方法,包括在下述合成方案中使用的中间体的合成,已在例如,美国专利8,309,722和US 2017/319580中公开。类似的稠合γ-咔啉的合成已在例如U.S.8,309,722、U.S.8,993,572、US 2017/0183350、WO 2018/126140和WO 2018/126143中公开,其各自内容通过引用整体并入本文。本公开化合物可以使用类似的方法制备。
可以根据国际申请PCT/US2018/043102中公开的方法制备式I化合物,其中R1为C(O)-O-C(Ra)(Rb)(Rc)、-C(O)-O-CH2-O-C(Ra)(Rb)(Rc)或-C(R6)(R7)-O-C(O)-R8。
其它本公开化合物可以通过本领域技术人员已知的类似方法制备。
本公开化合物的非对映异构体的分离或纯化可以通过本领域已知的常规方法实现,例如柱纯化、制备型薄层色谱、制备型HPLC、结晶、研磨、模拟移动床等。
本公开化合物的盐可以如美国专利No.6,548,493、7,238,690、6,552,017、6,713,471、7,183,282、8,648,077、9,199,995、9,586,860、U.S.RE39680和U.S.RE39679中所述类似地制备,其各自的全部内容通过引用并入本文。
制备的化合物的非对映异构体可以通过例如在室温使用AY-H,5μ,30×250mm的HPLC分离,并且用10%乙醇/90%己烷/0.1%二甲基乙基胺洗脱。可在230nm处检测到峰以产生98-99.9%ee的非对映异构体。
实施例
实施例1:(6bR,10aS)-8-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3’,4’:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的合成
用氩气给(6bR,10aS)-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3’,4’:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮(100mg,0.436mmol)、1-(3-氯丙氧基(proxy))-4-氟苯(100μL,0.65mmol)和碘化钾(KI)(144mg,0.87mmol)在二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)中的混合物脱气3分钟,并且加入N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)(150μL,0.87mmol)。将得到的混合物加热至78℃,并且在该温度搅拌2小时。将混合物冷却至室温,然后过滤。通过硅胶柱色谱法纯化滤饼,使用在甲醇/7N NH3(在甲醇中)(1:0.1v/v)混合物中的0-100%乙酸乙酯梯度作为洗脱液,产生部分纯化的产物,进一步用半制备型HPLC系统纯化,使用在含0.1%甲酸的水中的0-60%乙腈梯度,历时16分钟,得到标题产物,为固体(50mg,产率30%)。MS(ESI)m/z 406.2[M+1]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.3(s,1H),7.2-7.1(m,2H),7.0-6.9(m,2H),6.8(dd,J=1.03,7.25Hz,1H),6.6(t,J=7.55Hz,1H),6.6(dd,J=1.07,7.79Hz,1H),4.0(t,J=6.35Hz,2H),3.8(d,J=14.74Hz,1H),3.3-3.2(m,3H),2.9(dd,J=6.35,11.13Hz,1H),2.7-2.6(m,1H),2.5-2.3(m,2H),2.1(t,J=11.66Hz,1H),2.0(d,J=14.50Hz,1H),1.9-1.8(m,3H),1.7(t,J=11.04Hz,1H)。
实施例2:(6bR,10aS)-8-(3-(6-氟-1H-吲唑-3-基)丙基)-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3’,4’:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的合成
步骤1:在0-5℃向搅拌的BCl3·MeS(10.8g,60mmol)在甲苯中的溶液中加入3-氟苯胺(5.6mL,58mmol),然后加入4-氯丁腈(7.12g,68.73mmol)和氯化铝(AlCl3)(8.0g,60.01mmol)。将混合物在130℃搅拌过夜,并且冷却至50℃。小心加入盐酸(3N,30mL),并且将得到的溶液在90℃搅拌过夜。将得到的棕色溶液冷却至室温,并且蒸发至干。将残留物溶于二氯甲烷(DCM)(20mL),并且用饱和Na2CO3碱化至pH=7-8。分离有机相,经Na2CO3干燥,然后浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物,使用在己烷中的0-20%乙酸乙酯梯度作为洗脱液,得到2’-氨基-4-氯-4’-氟丙基苯基酮,为黄色固体(3.5g,产率28%)。MS(ESI)m/z 216.1[M+1]+。
步骤2:在0-5℃向2’-氨基-4-氯-4’-氟丙基苯基酮(680mg,3.2mmol)在浓HCl(14mL)中的混悬液中加入在水(3mL)中的NaNO2(248mg,3.5mmol)。将得到的棕色溶液在0-5℃搅拌1小时,然后加入在浓HCl(3mL)中的SnCl2·2H2O(1.74g,7.7mmol)。将混合物在0-5℃再搅拌1小时,然后加入二氯甲烷(30mL)。过滤反应混合物,并且经K2CO3干燥滤液,并且蒸发至干。通过硅胶柱色谱法纯化残留物,使用在己烷中的0-35%乙酸乙酯梯度作为洗脱液,得到3-(3-氯丙基)-6-氟-1H-吲唑,为白色固体(400mg,产率60%)。MS(ESI)m/z 213.1[M+1]+。
步骤3:用氩气给(6bR,10aS)-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3’,4’:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮(100mg,0.436mmol)、3-(3-氯丙基)-6-氟-1H-吲唑(124mg,0.65mmol)和KI(144mg,0.87mmol)的混合物脱气3分钟,并且加入DIPEA(150μL,0.87mmol)。将得到的混合物在78℃搅拌2小时,然后冷却至室温。过滤生成的沉淀。用半制备型HPLC系统纯化滤饼,使用在含0.1%甲酸的水中的0-60%乙腈梯度,历时16分钟,得到(6bR,10aS)-8-(3-(6-氟-1H-吲唑-3-基)丙基)-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3’,4’:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮,为类白色固体(50mg,产率28%)。MS(ESI)m/z406.2[M+1]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.7(s,1H),10.3(s,1H),7.8(dd,J=5.24,8.76Hz,1H),7.2(dd,J=2.19,9.75Hz,1H),6.9(ddd,J=2.22,8.69,9.41Hz,1H),6.8-6.7(m,1H),6.6(t,J=7.53Hz,1H),6.6(dd,J=1.07,7.83Hz,1H),3.8(d,J=14.51Hz,1H),3.3-3.2(m,1H),3.2(s,2H),2.9(dt,J=6.35,14.79Hz,3H),2.7-2.6(m,1H),2.4-2.2(m,2H),2.1(t,J=11.42Hz,1H),2.0-1.8(m,3H),1.8-1.7(m,1H),1.7(t,J=10.89Hz,1H)。
实施例3:(6bR,10aS)-8-(3-(6-氟苯并[d]异唑-3-基)丙基)-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3’,4’:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的合成
用氩气给(6bR,10aS)-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3’,4’:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮(148mg,0.65mmol)、3-(3-氯丙基)-6-氟苯并[d]异唑(276mg,1.3mmol)和KI(210mg,1.3mmol)的混合物脱气,然后加入DIPEA(220μL,1.3mmol)。将得到的混合物在78℃搅拌2小时,然后冷却至室温。真空浓缩混合物。将残留物混悬于二氯甲烷(50mL),然后用水(20mL)洗涤。经K2CO3干燥有机相,过滤,然后真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物,使用在含1%7N NH3的乙酸乙酯中的0-10%甲醇梯度,得到标题产物,为固体(80mg,产率30%)。MS(ESI)m/z 407.2[M+1]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.3(s,1H),8.0-7.9(m,1H),7.7(dd,J=2.15,9.19Hz,1H),7.3(td,J=2.20,9.09Hz,1H),6.8(d,J=7.22Hz,1H),6.6(t,J=7.54Hz,1H),6.6(d,J=7.75Hz,1H),3.8(d,J=14.53Hz,1H),3.3(s,1H),3.2(s,1H),3.2-3.1(m,1H),3.0(t,J=7.45Hz,2H),2.9-2.8(m,1H),2.7-2.5(m,1H),2.4-2.2(m,2H),2.2-2.0(m,1H),2.0-1.8(m,3H),1.8-1.6(m,2H)。
实施例4:4-(3-((6bR,10aS)-2-氧代-2,3,6b,7,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8(9H)-基)丙氧基)苄腈的合成
步骤1:将脱气的(4aS,9bR)-6-溴-3,4,4a,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(9bH)-甲酸乙酯(21.5g,66.2mmol)、氯乙酰胺(9.3g,100mmol)和KI(17.7g,107mmol)在二烷(60mL)中的混悬液在104℃搅拌48小时。除去溶剂,并且将残留物混悬于二氯甲烷(200mL),并且用水(100mL)萃取。经碳酸钾(K2CO3)干燥分离的二氯甲烷相1小时,然后过滤。蒸发滤液,得到粗产物,为棕色油状物。向棕色油状物中加入乙酸乙酯(100mL),并且将混合物超声处理2分钟。黄色固体逐步从混合物中沉淀,在室温再静置2小时后变成凝胶。再加入乙酸乙酯(10mL),并且过滤得到的固体。用乙酸乙酯(2mL)冲洗滤饼,再高度真空干燥,得到(4aS,9bR)-5-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-溴-3,4,4a,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(9bH)-甲酸乙酯,为类白色固体(19g,产率75%)。将该产物不经进一步纯化直接使用。MS(ESI)m/z 382.0[M+H]+。
步骤2:用氩气使(4aS,9bR)-5-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-溴-3,4,4a,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(9bH)-甲酸乙酯(12.9g,33.7mmol)、KI(10.6g,63.8mmol)、CuI(1.34g,6.74mmol)在二烷(50mL)中的混合物起泡5分钟。向该混合物中加入N,N,N,N’-四甲基乙二胺(3mL),并且将得到的混悬液在100℃搅拌48小时。将反应混合物冷却至室温,并且倾倒在硅胶垫上过滤。用乙酸乙酯(1L×2)冲洗滤饼。将合并的滤液浓缩至干,得到产物(6bR,10aS)-2-氧代-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3’,4’:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-甲酸乙酯,为白色固体(8g,产率79%)。MS(ESI)m/z302.1[M+H]+。
步骤3:在室温将(6bR,10aS)-2-氧代-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3’,4’:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-甲酸乙酯(6.4g,21.2mmol)混悬于HBr/乙酸溶液(64mL,33%w/w)。将混合物在50℃加热16小时。冷却并且用乙酸乙酯(300mL)处理后,过滤混合物。用乙酸乙酯(300mL)洗涤滤饼,然后真空干燥。然后将得到的HBr盐混悬于甲醇(200mL),并且用干冰在异丙醇中冷却。在剧烈搅拌下,向混悬液中缓慢加入氨溶液(10mL,7N,在甲醇中),以便将混合物的pH调节至10。不经进一步纯化,真空干燥得到的混合物,得到粗的(6bR,10aS)-2-氧代-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3’,4’:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉(8.0g),直接用于下一步。MS(ESI)m/z 230.2[M+H]+。
步骤4:用氩气使(6bR,10aS)-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3’,4’:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮(100mg,0.436mmol)、4-(3-溴丙氧基)苄腈(99mg,0.40mmol)和KI(97mg,0.44mmol)在DMF(2mL)中的混合物起泡3分钟,并且加入二异丙基乙基胺(DIPEA)(80μL,0.44mmol)。将得到的混合物加热至76℃,并且在该温度搅拌2小时。除去溶剂,并且通过硅胶柱色谱法纯化残留物,使用在乙酸乙酯中的0-100%混合溶剂[乙酸乙酯/甲醇/7N NH3(10:1:0.1v/v)]梯度,得到标题产物,为白色泡沫状物(35mg,产率45%)。MS(ESI)m/z 389.1[M+1]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.3(s,1H),7.8(d,J=8.80Hz,2H),7.1(d,J=8.79Hz,2H),6.8(d,J=7.39Hz,1H),6.6(t,J=7.55Hz,1H),6.6(d,J=6.78Hz,1H),4.1(t,J=6.36Hz,2H),3.8(d,J=14.53Hz,1H),3.3-3.2(m,3H),3.0-2.8(m,1H),2.7-2.6(m,1H),2.5-2.3(m,2H),2.2-2.0(m,1H),2.0-1.8(m,3H),1.8-1.7(m,1H),1.7(t,J=11.00Hz,1H)。
实施例5:(6bR,10aS)-8-(3-(4-氯苯氧基)丙基)-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3’,4’:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的合成
向脱气的(6bR,10aS)-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3’,4’:4,5]吡咯并-[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮(110mg,0.48mmol)、1-(3-溴丙氧基)-4-氯苯(122mg,0.49mmol)和KI(120mg,0.72mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物中加入DIPEA(100μL,0.57mmol)。将得到的混合物加热至76℃,并且在该温度搅拌2小时。除去溶剂,并且通过硅胶柱色谱法纯化残留物,使用在乙酸乙酯中的0-100%混合溶剂[乙酸乙酯/甲醇/7N NH3(10:1:0.1v/v)]梯度。得到标题产物,为白色固体(41mg,产率43%)。(ESI)m/z 398.1[M+1]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.3(s,1H),7.4-7.2(m,2H),6.9(d,J=8.90Hz,2H),6.8-6.7(m,1H),6.6(t,J=7.53Hz,1H),6.6(dd,J=1.04,7.80Hz,1H),4.0(t,J=6.37Hz,2H),3.8(d,J=14.53Hz,1H),3.3-3.2(m,3H),2.9-2.8(m,1H),2.7-2.6(m,1H),2.4(ddt,J=6.30,12.61,19.24Hz,2H),2.1-2.0(m,1H),2.0-1.9(m,1H),1.9-1.7(m,3H),1.7(t,J=10.98Hz,1H)。
实施例6:(6bR,10aS)-8-(3-(喹啉-8-基氧基)丙基)-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3’,4’:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的合成
用氩气使(6bR,10aS)-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3’,4’:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮(120mg,0.52mmol)、8-(3-氯丙氧基)喹啉(110mg,0.50mmol)和KI(120mg,0.72mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物起泡3分钟,并且加入DIPEA(100μL,0.57mmol)。将得到的混合物加热至76℃,并且在该温度搅拌2小时。除去溶剂,并且将残留物混悬于二氯甲烷(30mL),并且用水(10mL)洗涤。经K2CO3干燥二氯甲烷相。蒸发分离的有机相至干。通过硅胶柱色谱法纯化残留物,使用在乙酸乙酯中的0-100%混合溶剂[乙酸乙酯/甲醇/7N NH3(10:1:0.1v/v)]梯度,得到标题产物,为浅棕色固体(56mg,产率55%)。(ESI)m/z 415.2[M+1]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.1(s,1H),8.9(dd,J=1.68,4.25Hz,1H),8.3(dd,J=1.71,8.33Hz,1H),7.7-7.5(m,3H),7.3(dd,J=1.50,7.44Hz,1H),7.0-6.8(m,1H),6.8-6.5(m,2H),4.4(t,J=5.85Hz,2H),3.9(d,J=14.55Hz,1H),3.8-3.6(m,2H),3.5(s,1H),3.4(d,J=14.47Hz,1H),2.9(b,1H),2.3(d,J=23.61Hz,5H),1.3(d,J=7.00Hz,3H)。
实施例7:受体结合特性
对于实施例1化合物(式A化合物)和实施例2-6化合物确定了受体结合。使用以下文献方法,每篇文献均通过引用以其整体并入本文:5-HT2A:Bryant,H.U等人(1996),LifeSci.,15:1259-1268;D2:Hall,D.A.和Strange,P.G.(1997),Brit.J.Pharmacol.,121:731-736;D1:Zhou,Q.Y.等人(1990),Nature,347:76-80;SERT:Park,Y.M.等人(1999),Anal.Biochem.,269:94-104;Mu opiate receptor:Wang,J.B.等人(1994),FEBS Lett.,338:217-222。
通常,将结果表示为占对照特异性结合的百分比:
并且表示为占对照特异性结合的抑制百分比:
在测试化合物存在下得到。
IC50值(导致对照特异性结合的半最大抑制的浓度)和Hill系数(nH)通过使用Hill方程曲线拟合对平均重复值生成的竞争曲线进行非线性回归分析确定:
其中Y=特异性结合,A=曲线的左渐近线,D=曲线的右渐近线,C=化合物浓度,C50=IC50,并且nH=斜率因子。该分析使用内部软件进行,并且通过与商业软件4.0(1997,SPSS Inc.)生成的数据进行比较来验证。抑制常数(Ki)使用Cheng Prusoff方程计算:
其中L=测定中放射性配体的浓度,并且KD=放射性配体对受体的亲和力。Scatchard图用于确定KD。
得到如下受体亲和力结果:
另外的式I化合物通过与实施例1-6中描述的那些类似的方法制备。这些化合物的受体亲和力结果如下表所示:
实施例8:DOI-诱导的小鼠头部颤搐模型
R-(-)-2,5--二甲氧基-4-碘安非他命(DOI)是5-羟色胺5-HT2受体家族的激动剂。当施用于小鼠时,它会产生与频繁的头部颤搐相关的行为特征。在预定时间期限内这些头部颤搐的频率可以被视为对大脑中5-HT2受体激动作用的估计。相反,该行为分析可用于确定大脑中5-HT2受体拮抗作用,通过在有或没有拮抗剂的情况下施用DOI并且记录在施用拮抗剂后DOI诱导的头部颤搐的减少。
使用Darmani等人Pharmacol Biochem Behav.(1990)36:901-906(其内容全部通过引用并入本文)的方法,有一些修饰。皮下注射(±)-DOI HCI,并且将小鼠立即置于常规塑料笼中。在DOI施用后1分钟开始,在6分钟期间计算头部颤搐的次数。在注射DOI之前0.5小时口服施用测试化合物。将结果面积计算为减少DOI诱导的头部颤搐的EC50。结果如下表所示:
化合物 | EC<sub>50</sub>(mg/kg,口服) |
实施例1 | 0.44 |
结果表明,实施例1化合物强效地阻断了DOI头颤搐,与实施例7中显示的体外5-HT2A结果一致。
实施例9:小鼠甩尾试验
小鼠甩尾试验是镇痛测定方法,以受限小鼠的疼痛反射阈值表示。将雄性CD-1小鼠的尾巴置于高强度红外热源的聚焦光束下,导致尾巴变热。动物可以在不适的任何时间从热源中拔出尾巴。记录从打开加热仪器到将小鼠的尾巴甩出热源路径的时间(潜伏期)。施用吗啡会导致镇痛,并且这会延迟小鼠对热的反应(增加的潜伏期)。事先施用吗啡受体(MOR)拮抗剂,即纳洛酮(NAL)逆转作用,并且导致正常潜伏时间。该试验用作计量μ-阿片受体的拮抗作用的功能测定。
实施例9a:实施例1化合物对吗啡诱导的镇痛的拮抗作用
将10只雄性CD-1小鼠(约8周龄)分配给5个治疗组中的每一个。各组治疗如下:第(1)组[阴性对照]:在甩尾试验前60分钟口服施用0.25%甲基纤维素媒介物,并且在甩尾试验前30分钟施用盐水媒介物;第(2)组[阳性对照]:在试验前60分钟口服施用0.25%甲基纤维素媒介物,并且在试验前30分钟施用在盐水中的5mg/kg吗啡;第(3)组[阳性对照]:试验前50分钟施用在盐水中的3mg/kg纳洛酮,并且试验前30分钟施用在盐水中的5mg/kg吗啡;第(4)-(6)组:在试验前60分钟口服施用在0.25%甲基纤维素媒介物中的0.1mg/kg、0.3mg/kg或1mg/kg的测试化合物,并且在试验前30分钟施用5mg/kg吗啡。结果在下表中显示为以秒为单位测定的平均潜伏期:
结果表明,实施例1化合物对吗啡诱导的μ-阿片受体活性发挥剂量依赖性的阻断作用。
实施例9b:纳洛酮抑制的实施例1化合物的镇痛作用
在第二项使用如上所述小鼠甩尾试验的研究中,将实施例1化合物以1.0mg/kg、3.0mg/kg和10mg/kg的剂量分别与5mg/kg的吗啡进行了进一步比较,预先施用或不施用纳洛酮3mg/kg(腹膜内)。在预治疗组中,纳洛酮在甩尾试验前20分钟施用。在非预治疗对照组中,在甩尾试验前20分钟施用盐水。在每组中,甩尾试验前30分钟施用媒介物、吗啡或实施例1化合物。结果显示在下表中,作为以秒为单位的平均潜伏期:
发现以所有剂量施用实施例1化合物均显著增加了甩尾的潜伏期,并且这种作用因纳洛酮的预治疗而减弱。该结果证明了实施例1化合物产生的剂量依赖性镇痛作用,并且进一步表明该作用由μ-阿片受体激动作用介导。
实施例9c:实施例1化合物的镇痛时程
重复如上所述的甩尾试验,以确定施用实施例1化合物所产生的镇痛时程。给小鼠皮下施用(1)测定前30分钟,媒介物,(2)测定前30分钟,5mg/kg吗啡或(3)-(7)测定前30分钟、2小时、4小时、8小时或24小时,1mg/kg实施例3化合物。结果显示在下表中,作为以秒为单位的平均潜伏期:
治疗 | TF潜伏期(s) |
媒介物,前30分钟 | 1.30 |
吗啡,前30分钟 | 7.90 |
实施例1化合物,前30分钟 | 5.77 |
实施例1化合物,前2小时 | 2.42 |
实施例1化合物,前4小时 | 1.48 |
实施例1化合物,前6小时 | 1.36 |
实施例1化合物,24小时 | 1.29 |
结果表明,在甩尾试验之前30分钟或2小时施用时,实施例1化合物产生有效的镇痛作用(ANOVA,与媒介物相比P<0.001)。当在甩尾试验之前4小时、8小时或24小时施用时,1mg/kg的实施例1化合物不会产生与媒介物对照显著不同的镇痛作用。因此,实施例1化合物不会产生长时间的镇痛作用,这意味着与其它阿片剂镇痛剂相比,它具有更低的滥用可能性和更低的药物-药物相互作用风险。
实施例9d:长期施用实施例1化合物的镇痛作用
使用测试模型重复上述甩尾试验,其中动物接受14天的长期治疗方案,然后在甩尾试验前30分钟进行急性治疗。将小鼠分为3个大组,每组各10只的6个亚组。这3组分别接受(A)媒介物、(B)0.3mg/kg的实施例1化合物或(C)3.0mg/kg的实施例2化合物的长期治疗。每个亚组进一步接受(1)媒介物,或(2)-(6)0.01、0.03、0.1、0.3或1.0mg/kg的实施例1化合物作为急性治疗。所有治疗均皮下施用。结果显示在下表中,作为以秒为单位的甩尾平均潜伏期:
发现与用媒介物的组内急性治疗相比,0.1、0.3和1.0mg/kg的实施例1化合物急性治疗产生具有统计学上显著性的剂量依赖性镇痛作用。这对于每个长期组(A)、(B)和(C)均为确切的。与用媒介物进行预治疗相比,当与相同的急性治疗亚组进行比较时,以0.3mg/kg或3.0mg/kg的实施例1化合物进行的预治疗通常显示出具有统计学显著性的甩尾潜伏期减少。这些结果表明,当在长期治疗14天后对实施例1化合物的镇痛作用有一定的耐受性时,尽管进行长期预治疗,但是获得的镇痛仍然有效。
实施例10:CNS磷蛋白特性
还进行了综合的分子磷酸化研究,以检查实施例1化合物的中枢神经系统(CNS)特性。在小鼠伏隔核中测量选定的关键中枢神经系统蛋白的蛋白磷酸化程度。检查的蛋白包括ERK1、ERK2、Glul、NR2B和TH(酪氨酸羟化酶),并且将实施例1化合物与抗精神病剂利培酮和氟哌啶醇进行比较。
用3mg/kg的实施例1化合物或2mg/kg的氟哌啶醇治疗小鼠。在注射后30分钟至2小时通过聚焦微波颅脑照射处死小鼠,这保留了死亡时存在的脑磷蛋白。然后从小鼠大脑中切下伏隔核,切片并且冷冻在液氮中。通过SDS-PAGE电泳进一步制备用于磷蛋白分析的样品,然后进行磷蛋白特异性免疫印迹,如Zhu H等人,Brain Res.2010年6月25日;1342:11-23所述。对每个位点的磷酸化进行量化,将其对蛋白质的总水平(非磷酸化)校准,并且表示为媒介物治疗的对照小鼠中磷酸化水平的百分比。
结果表明,与氟哌啶醇产生的大于400%的TH磷酸化增加和利培酮产生的大于500%的TH磷酸化增加相反,实施例1化合物在30分钟或60分钟时对在Ser40上的酪氨酸羟化酶磷酸化没有显著作用。这证明本发明化合物不破坏多巴胺代谢。
结果进一步表明,实施例1化合物在30-60分钟时对Tyr1472上的NR2B磷酸化没有显著作用。这些化合物导致在Ser845上的GluR1磷酸化略有增加,并且在Thr183和Tyr185上的ERK2磷酸化略有降低。已知特定蛋白中在不同位点上的蛋白磷酸化与细胞的多种活性有关,例如蛋白质运输、离子通道活性、突触信号传导强度和基因表达改变。已经显示出NMDA谷氨酸受体中的Tyr1472磷酸化对于维持神经性疼痛至关重要。GluR1AMPA型谷氨酸受体的Ser845磷酸化与增强突触传递和增强受体的突触定位以支持与认知能力有关的长期增强的几个方面有关。还报道该残基的磷酸化导致通道开放的可能性增加。需要ERK2激酶(MAP激酶级联的成员)在残基T183和Y185上进行磷酸化才能完全激活该激酶,ERK2参与细胞生理学的许多方面,包括细胞生长、存活和转录调节。据报道该激酶在突触形成和认知功能中是重要的。
实施例11:μ-阿片受体活性测定
使用基于HTRF的cAMP测定试剂盒(cAMP Dynamic2测定试剂盒,来自Cisbio,#62AM4PEB)在表达hOP3(人μ-阿片受体μ1亚型)的CHO-K1细胞中测试实施例1化合物。将冷冻细胞在37℃水浴中解冻,并且重悬于10mL含10%FBS的Ham F-12培养基中。通过离心回收细胞并且重悬于测定缓冲液(5nM KCl、1.25mM MgSO4、124mM NaCl、25mM HEPES、13.3mM葡萄糖、1.25mM KH2PO4、1.45mM CaCl2、0.5g/L不含蛋白酶的BSA、补充了1mM IBMX)。作为对照,使用了μ-阿片受体部分激动剂丁丙诺啡和μ-阿片受体拮抗剂纳洛酮,以及合成的阿片样肽完全激动剂DAMGO。
对于激动剂测定,将12μL细胞混悬液(2500个细胞/孔)与6μL福斯科林(10μM最终测定浓度)混合,并且将递增浓度的6μL测试化合物合并在384-孔白板的各孔中,并且将该板在室温温育30分钟。加入裂解缓冲液并且进一步温育1小时后,根据试剂盒说明测量cAMP浓度。所有测定点均一式三份测定。使用XLfit软件(IDBS)进行曲线拟合,并且使用4-参数逻辑拟合确定EC50值。激动剂测定法测量测试化合物抑制福斯科林刺激的cAMP蓄积的能力。
对于拮抗剂测定,将12μL细胞混悬液(2500个细胞/孔)与递增浓度的6μL测试化合物混合,并且合并在384-孔白板的各孔中,并且将该板在室温温育10分钟。加入6μL DAMGO(D-Ala2-N-MePhe4-Gly-醇-脑啡肽,10nM最终测定浓度)和福斯科林(最终测定浓度为10μM)的混合物,并且将该板在室温温育30分钟。加入裂解缓冲液后,再温育1小时,根据试剂盒说明测量cAMP浓度。所有测定点均一式三份测定。使用XLfit软件(IDBS)进行曲线拟合,并且使用4-参数逻辑拟合确定IC50值。使用修饰的Cheng-Prusoff方程计算表观解离常数(KB)。拮抗剂测定法测量测试化合物逆转由DAMGO导致的福斯科林诱导的cAMP蓄积抑制的能力。
结果如下表所示。结果表明,实施例1化合物为μ受体的弱拮抗剂,与纳洛酮相比,显示出高得多的IC50,并且具有中等程度的高亲和力,但部分激动剂,相对于DAMGO仅显示约22%激动剂活性(而丁丙诺啡相对于DAMGO的活性约为79%)。实施例1化合物还显示具有中等强度的部分激动剂活性。
化合物 | 拮抗剂IC<sub>50</sub>(nM) | 激动剂EC<sub>50</sub>(nM) | K<sub>B</sub>(nM) |
纳洛酮 | 5.80 | - | 0.65 |
DAMGO | - | 1.56 | - |
丁丙诺啡 | - | 0.95 | - |
实施例1化合物 | 641 | 64.5 | 71.4 |
丁丙诺啡为用于慢性疼痛治疗和阿片剂戒断的药物,但由于其部分激动剂的活性高而存在使用者容易上瘾的问题。为了弥补这一点,使用了丁丙诺啡与纳洛酮的商品组合(以Suboxone出售)。不受理论束缚,认为本发明化合物是比丁丙诺啡具有更弱的部分μ激动剂,具有一些中等的拮抗活性,它可以更有效地治疗患者的疼痛和/或阿片剂戒断,成瘾的风险更低。
在另一项有关使用重组人MOP-β-抑制蛋白信号传导途径的相关研究中,发现实施例1化合物在浓度高达10μM时不会通过MOP受体刺激β-抑制蛋白信号传导,但它为拮抗剂,具有的IC50为0.189μM。相反,完全阿片样激动剂Met-脑啡肽刺激β-抑制蛋白信号传导,其EC50为0.08μM。
实施例12:大鼠耐受性/依赖性研究
在对雄性Sprague-Dawley大鼠每天重复(28天)皮下施用期间评估实施例1化合物,以监测药物对给药的作用并且确定是否出现药理学耐受性。另外,在突然停止重复给药后,监测大鼠的行为、身体和生理学体征,以确定该化合物是否诱导对戒断的身体依赖性。此外,在耐受性和依赖性研究中平行进行了药代动力学研究,以确定在耐受性和依赖性研究中使用的特定剂量下化合物的血浆药物暴露水平。吗啡用作阳性对照以确保模型的有效性,并且用作类似药理学类别的参考比较剂。
以0.3和3mg/kg的两种剂量评估实施例1化合物,每天皮下施用4次。发现重复施用在0.3mg/kg给药剂量下峰值血浆浓度为15-38ng/mL(平均值,n=3),并且在3mg/kg给药剂量下为70-90ng/mL(平均值,n=3)。在施用后30分钟至1.5小时达到峰值浓度,在施用的第1天、第14天和第28天得到相差无几的结果。
在实施例1化合物的两种剂量下,发现在给药阶段或戒断阶段对动物的体重、食物和水的摄入量或体温均没有显著作用。发现在给药期间以0.3mg/kg的重复施用导致的主要行为和身体作用是驼背姿势、斯特劳布举尾反应和竖毛。在更高剂量下,观察到主要行为和体征是驼背姿势、行为克制、斯特劳布举尾反应、尾响和竖毛。
在本研究第28天突然停止施用该化合物后,观察到了类似的行为和体征。尽管在剂量为0.3mg/kg的给药阶段未观察到交配和增加的身体色调,但在戒断阶段却发现显著增加。在更高剂量下,在给药阶段观察到适度的交配,而在停药阶段,观察到的交配更为明显,并且观察到了身体色调的增加。
作为阳性对照,每天两次口服30mg/kg剂量的吗啡。正如预期的,观察到该给药方案与体重、食物和水的摄入量、直肠温度和临床体征的变化有关,而这些变化与耐受性和戒断诱导的依赖性的发展一致。在第2天和第3天,体重与媒介物治疗的对照组相比显著增加,而从第5天起,体重显著下降。在1-9天,吗啡显著地减少了食物摄入量。此后,通常观察到食物摄入量低于对照组,但在第9、13、14、16、18、21、22和25天时与对照组没有显著性差异。这些对体重和食物摄入量的作用显示出对吗啡作用的耐受性。
在给药阶段的28天中,有25天的吗啡治疗组的水摄入量也显著低于对照组。在给药阶段,体温通常也低于对照组,在第20、21和27天明显降低。在给药阶段,观察到的由吗啡诱导的主要行为作用是斯特劳布举尾反应、跳跃、挖洞、身体色调增加、运动能力增加、爆发性运动和眼球突出。
此外,观察到在第28天停止吗啡施用导致最初的食物摄入量进一步减少,继而出现反弹性食欲亢进,与对照组相比,第33天的食物摄入量显著增加。食物摄入量在第35天恢复到对照组水平。类似地,先前接受过吗啡的大鼠在第29天也观察到水摄入量最初减少,随后反弹剧渴(水消耗在第31天恢复到对照组水平)。另外,在给药期间观察到直肠体温的具有统计学显著性的降低,但是在戒断阶段体温恢复到对照组水平。
此外,在吗啡戒断戒断过程中观察到新的行为和体征,并且这表明存在依赖性。这些体征包括竖毛、共济失调/滚动步态、湿狗甩水抖动和捏性腹部。在给药阶段观察到的其它异常行为在戒断阶段逐渐消失。到第35天,在先前接受吗啡的大鼠中,交配是观察到的高发生率的唯一的行为或体征。
因此,在本研究中,重复施用吗啡显示产生明显的耐受性和依赖性体征,其中体重、食物和水的摄入量、直肠温度和临床症状的变化与耐受性和戒断诱导的依赖性的发展相一致。这证明了本研究方法在检测施用和停药期间的生理变化方面的有效性。
相反,以0.3和3mg/kg重复施用实施例1化合物四次,皮下给药28天期间没有产生耐受性。此外,戒断时,在最高剂量下观察到行为和身体体征的相似但降低的特性,这不视为具有临床显著性。因此,发现总体上实施例1化合物在停止给药时没有产生身体依赖性的综合征。
实施例13:在小鼠中的羟考酮依赖性戒断研究
对雄性C57BL/6J小鼠以9、17.8、23.7和33mg/kg一日两次的增加剂量方案施用羟考酮8天(注射间隔7小时),分别在1-2、3-4、5-6和7-8天。在第九天的早晨,给小鼠皮下施用0.3、1或3mg/kg的实施例1化合物。随后在30分钟后,注射媒介物或注射3mg/kg的纳洛酮。另一组小鼠作为阴性对照,并且这些小鼠在第1至8天施用生理盐水代替羟考酮。在第9天,给这些小鼠施用媒介物(随后是纳洛酮,如上)或实施例1化合物3mg/kg皮下(随后是纳洛酮,如上)。
在第9天,注射纳洛酮(或媒介物)后,立即将小鼠分开放置透明的塑料笼中,并且连续观察30分钟。监测小鼠的阿片剂戒断常见体征,包括跳跃、湿狗甩水抖动、爪震颤、弓背、上睑下垂和腹泻。当间隔至少一秒钟或被正常行为打断时,将所有此类行为都记录为新事件。还在纳洛酮(或媒介物)注射之前和之后30分钟即刻记录动物体重。适当时,使用ANOVA分析数据,然后进行多重比较的Tukey检验。将显著性水平确定为p<0.05。
结果如下表中所示:
体征总数包括爪震颤、跳跃和湿狗甩水抖动。在用羟考酮治疗的小鼠中,发现纳洛酮引起显著数量的总体征、爪震颤、跳跃和体重变化(每只p≤0.0001)。在所测试的所有剂量下,实施例1化合物产生体征总数和爪震颤的显著减少。此外,在3.0mg/kg下,该化合物还产生显著减少的跳跃和减弱的体重减轻。
这些结果表明,在阿片剂依赖性大鼠突然停止施用阿片剂后,实施例1化合物以剂量依赖性方式减轻了阿片剂戒断的体征和症状。
实施例14:福尔马林爪试验(炎性疼痛模型)
足底施用化学刺激物(例如福尔马林)会引起小鼠立即疼痛和不适,然后发炎。向后爪皮下注射2.5%福尔马林溶液(37wt%甲醛水溶液,用盐水稀释)会导致两相反应:急性疼痛反应和炎症反应延迟。因此,该动物模型提供了有关同一只动物的急性疼痛和亚急性/持续(tonic)疼痛的信息。
首先将C57小鼠置于观察室中使其适应。在福尔马林攻击前30分钟,对小鼠进行皮下注射媒介物,皮下注射5mg/kg吗啡(在盐水中)或皮下注射实施例1化合物(在45%w/v环糊精水溶液中)0.3、1.0或3.0mg/kg。另外,另一组小鼠用对照媒介物或3.0mg/kg的实施例1化合物治疗,口服施用,而不是皮下注射。
然后给小鼠皮下注射20μL 2.5%福尔马林溶液至左后爪的足底表面。在接下来的40分钟内,记录了舔舐或咬住治疗的后爪的总时间。前10分钟代表急性伤害性反应,而后30分钟代表炎性反应延迟。每隔1分钟(minter)间隔,每只动物的行为均使用“平均行为评分”进行评估,其以0至4的量表来评分:
0:无反应,动物处于睡眠中
1:动物用治疗的爪轻轻行走,例如在脚尖上
2:动物举起治疗的爪
3:动物摇动治疗的爪
4:动物舔舐或咬住治疗的爪
在适当的情况下,通过ANOVA分析数据,然后使用Fisher检验进行事后比较。将显著性确定为p<0.05。
结果如下表中所示。
结果表明,在早期(0-10分钟)和晚期(11-40分钟)反应期间均具有显著的治疗作用。事后比较表明,与媒介物治疗相比,皮下注射吗啡或实施例1化合物(3mg/kg)显著减轻福尔马林注射诱导的疼痛行为评分,并且显著减少舔舐时间。事后比较还显示,皮下注射吗啡或实施例1化合物(3mg/kg)以及口服实施例1化合物(3mg/kg)显著减少了舔舐时间。虽然使用1.0mg/kg的化合物皮下注射和以3.0mg/kg的口服也降低了平均疼痛行为评分,但在本研究中这些作用不是统计学上显著的。类似地,皮下使用1.0mg/kg的实施例1化合物减少了舔舐时间,但该结果在本研究中不是统计学上显著的。还发现任一本研究组的任何小鼠均未发生体重显著变化。
实施例15:海洛因维持的大鼠的自我施用
进行了一项研究以确定海洛因成瘾的大鼠是否自我施用实施例1化合物,并且发现它们没有,进一步强调了本公开化合物的非成瘾性。
本研究分三个阶段进行。在第一阶段,大鼠首先经受训练以按下食物杠杆,然后为其提供了一个留置的静脉内颈静脉导管,并且经过了自我施用海洛因训练。作为对线索的反应(笼子中的光照),动物对操纵杆的三次按压导致通过导管注射单次海洛因。以0.05mg/kg/注射的初始剂量提供海洛因,然后增加至0.015mg/kg/注射。然后通过用盐水代替海洛因供应而消除了这种训练的反应。在第二阶段中,将盐水溶液替换为实施例1化合物的溶液,剂量为以下四种剂量之一:0.0003mg/kg/注射,0.001mg/kg/注射,0.003mg/kg/注射和0.010mg/kg/注射。给每只单独的大鼠以上升的方式提供一或两种不同剂量的化合物。然后用盐水注射来消除这种反应,然后进行第三阶段,该阶段重复以0.015mg/kg/注射的剂量使用海洛因。第三阶段的目的在于为了证明大鼠在本研究结束时仍表现出对海洛因成瘾的行为。本研究结果如下表中所示:
结果表明,施用海洛因后,大鼠的杠杆按压统计学显著性增加,但施用盐水或实施例1化合物时,则没有显著性差异。因此,结果表明大鼠对实施例1化合物没有成瘾。
应当注意,本研究使用术语“恢复”来表明未表现出对自我施用实施例1化合物感兴趣的大鼠在海洛因可用的情况下自我施用海洛因。因此,这里的“恢复”意味着动物保留了静脉内自我施用海洛因的能力或训练。然而,研究结果表明,在这些情况下,大鼠没有选择自我施用实施例1化合物,这表明它没有对大鼠产生心理上的奖励(即没有心理上瘾)。
实施例16:神经性疼痛的大鼠模型
实施例1化合物也在神经性疼痛的STZ-大鼠模型中进行测试。简言之,通过链脲菌素(STZ)治疗使成年雌性大鼠患上糖尿病,链脲菌素是一种烷化肿瘤剂,其对胰腺产生胰岛素的β细胞特别有毒性。由此产生的大鼠I型糖尿病导致糖尿病性神经病在3至6周内发生。这可以使用疼痛性神经病的多种指标来证明,例如对轻触的异常性疼痛、对压力、冷热和化学刺激的痛觉过敏。一旦诱导了糖尿病性神经病,则可以对大鼠进行治疗以确定化合物的镇痛作用。
爪触觉反应阈值是对轻触的异常性疼痛的临床评估。可以使用手动von Frey细丝进行测量(如Otto等人,Pain,101:187-92(2003)所述。使用一系列刚度呈对数增加的vonFrey细丝,并且观察大鼠对各细丝的反应。结果用于计算50%缩回阈值(导致大鼠爪缩回50%概率的细丝中的刚度量)。
爪机械反应阈值也是对轻触的异常性疼痛的临床评估,但它依赖于观察的对施加到爪上的压力(力)的反应。
爪冷反应阈值是冷痛知觉的临床评估。带有热电冷却系统的刚性细丝用于刺激后爪的足底表面5秒钟。刺激以2至5分钟的间隔重复十次。记录缩爪反应的次数并且将其转换为反应频繁数字(%)。在多种温度下重复该过程。在糖尿病大鼠中,发现在低于某阈值温度时,在大鼠中观察到对寒冷的增强(痛觉过敏)反应。在20℃或15℃的刺激温度下,发现STZ治疗的大鼠与对照大鼠的反应频率基本相同(约10-20%的反应)。相反,在10℃或以下的刺激温度下,频率反应存在很大差异。在对照大鼠中,10℃的刺激温度导致约10%的反应频率,而在5℃,增加至约40%的反应频率。相反,STZ治疗的大鼠在10℃显示出约60%的反应频率,在5℃显示出约80%的反应频率。这表明STZ治疗的大鼠在10℃或以下的温度出现冷痛觉过敏。在诱导糖尿病后4-12周观察到稳定的冷异常性疼痛反应。
实施例16a:实施例1化合物抑制冷异常性疼痛反应
历经注射(皮下)实施例1化合物(“化合物”)或媒介物后的6小时比较六组大鼠:(1)注射媒介物的对照大鼠,(2)注射10mg/kg化合物的对照大鼠,(3)注射媒介物的STZ-糖尿病大鼠,(4)注射1mg/kg化合物的STZ-糖尿病大鼠,(5)注射3mg/kg化合物的STZ-糖尿病大鼠,和(6)注射10mg/kg化合物的STZ-糖尿病大鼠。如上所述,在0小时、1小时、2小时、4小时和6小时使用10℃刺激温度进行冷异常性疼痛反应测试。注射媒介物是纯的聚乙二醇-400(PEG400)。
结果显示对照组大鼠(1)和(2)在所有时间点都表现出10%至30%之间的反应频率(正常冷反应)。组(3)的阳性媒介物对照大鼠始终表现出70-90%的反应频率,表现出冷异常性疼痛。组(4)至(6)的比较显示冷异常性疼痛的剂量依赖性降低。在1mg/kg(组(4))时,化合物在1小时时将反应频率降低至接近正常(~35%反应),并且这在4小时时衰减回约70%,并且在6小时时衰减回约75%。在3mg/kg(组(5))时,化合物在1小时时将反应频率降低至正常水平(约10%的反应),并且在4小时时衰减回约65%,在6小时时衰减回75%。在10mg/kg(组(6))时,化合物在1小时时将反应频率降低至正常范围(约15%),并且在2小时和4小时时保持在正常范围内(在2小时时约10%,在4小时时约20%),在6小时时上升至仅约40%。
还在转子运动协调模型中以3mg/kg的剂量测试大鼠,并且没有发现由化合物引起的运动不协调。这进一步支持了冷异常性疼痛观察归因于疼痛抑制而不是由于对冷刺激的延迟运动反应。有趣的是,该化合物皮下注射作用持续时间的时间范围与小鼠甩尾试验中获得的结果一致(实施例9c)。
实施例16b:实施例1化合物抑制对触觉刺激反应的痛觉过敏
与实施例16a中注意到的观察类似,如在人工应用von Frey细丝后测量的,当在诱导糖尿病后4-12周进行测试时,STZ治疗的糖尿病大鼠表现出稳定的触觉痛觉过敏。
如实施例16a中所述,将大鼠分成六组,并且在施用实施例1化合物或媒介物后监测6小时。该测试使用如上所述的von Frey细丝进行。
结果显示组(1)和组(2)的对照动物显示8至14克的50%缩回阈值,这在正常范围内。相反,阳性媒介物对照组(3)的动物表现出低得多的为2-3克的50%缩回阈值。组(4)至(6)的比较显示对触觉刺激的50%缩回阈值的剂量依赖性增加。与实施例16a的结果一致,在1mg/kg的剂量下,化合物产生阈值中等增加(4小时峰值阈值约4g,6小时下降至约3g)。在3mg/kg的剂量下,缩回阈值的增加显著更大,在1小时上升到约6g,在2小时达到近8g的峰值,然后在4小时下降到约3g。在10mg/kg的剂量下,缩回阈值的增加要大得多,并且达到对对照动物观察到的范围。10mg/kg的化合物在1小时时产生约9g的阈值,在2小时时达到约10g的峰值,然后在4小时时降至约7g,在6小时时降至约3g。
实施例16c:实施例1化合物抑制对机械(压力)刺激反应的痛觉过敏
如实施例16a中所述,将大鼠分成六组,并且在施用实施例1化合物或媒介物后监测6小时。如上所述,该测试通过测量用于爪移除的静态施加力阈值(压力)来进行。
结果显示组(1)和组(2)的对照动物表现出55至70克的缩回力阈值,这在正常范围内。相反,阳性媒介物对照组(3)的动物表现出低得多的20-30克的缩回力阈值。组(4)至(6)的比较显示对机械刺激的缩回力阈值的剂量依赖性增加。与实施例16a和16b的结果一致,在1mg/kg的剂量下,该化合物产生阈值中等增加(4小时峰值阈值约40g,6小时下降至约35g)。在3mg/kg的剂量下,缩回阈值的增加更大,在2小时时达到峰值约45g,然后在6小时时降至约25g。然而,在10mg/kg的剂量下,缩回阈值的增加大得多并且更持久,并且达到了对对照动物观察到的范围。10mg/kg的化合物在1小时时产生约60g的阈值,在2小时至4小时时降至45-50g,然后在6小时时降至约35g。
实施例17:动物药代动力学数据
使用标准方法,在几种动物中研究了实施例1化合物的药代动力学特性。
实施例17a:大鼠PK研究
在第一项研究中,通过静脉内推注(IV)给大鼠施用在45%Trapposol媒介物中的1mg/kg实施例1化合物或口服(PO)在0.5%CMC媒介物中的10mg/kg实施例1化合物(每个组N=3)。在第二项研究中,给大鼠口服施用10mg/kg实施例1化合物或皮下施用(SC)3mg/kg实施例1化合物,各自在45%Trapposol媒介物(每个组N=6)。在给药后0至48小时的时间点测量药物的血浆浓度。将代表性的结果制成下表(*表示血浆浓度低于可测量的定量水平):
实施例17b:小鼠PK研究
使用10mg/kg口服施用实施例1化合物在小鼠中进行类似的研究,得到如下结果:Tmax=0.25小时;Cmax=279ng/mL;AUC(0-4h)=759ng-hr/mL;血浆比(0.25-4h)范围3.7-6.6。本研究还以0.1mg/kg皮下的剂量进行。有代表性的结果如下表中所示:
这些结果共同表明,实施例1化合物得到充分吸收并且分布到脑和组织中,并且保留合理的长半衰期,从而能够每天一次施用治疗剂量。
实施例18:神经性疼痛的Zucker脂肪糖尿病大鼠模型
胰岛素抗性糖尿病自发地导致Zucker脂肪糖尿病(ZFD)大鼠。这些大鼠表现出历经数周出现的稳定的高血糖和疼痛性神经病。可以使用多种测试在大鼠中测量疼痛性神经病,包括爪触觉和压力反应以及热(冷)阈值的测定。这些测试可用于测量开发中疗法的潜在镇痛作用。
在这些试验中,评估了实施例1化合物对ZFD-糖尿病大鼠疼痛阈值的作用。实施例1化合物配制用于皮下(s.c.)或鞘内(i.t.)给药,所述化合物在于水中的10%Trappsol(β-环糊精),加入1%Tween-80以形成澄清溶液。
在这些试验中使用四十(40)只在研究开始时体重为225-275g的成年雄性Sprague-Dawley大鼠,包括十(10)只瘦型对照和三十(30)只ZFD大鼠。在每天12小时光/暗周期的荧光灯照明下,将动物饲养在65-85°F的控制室温和30-70%的相对湿度的动物饲养室中。将所有动物维持每笼饲养2只,可自由获取干食物和水。
允许在雄性ZFD大鼠中发生胰岛素抵抗糖尿病。低血糖为4天后在使用条带式反射计通过尾部穿刺获得的血液样本中确认,并且在死亡时也被确认。在研究期间每天观察所有动物。在研究结束时确定体重和血浆葡萄糖水平。
爪触觉反应阈值:该测试重复使用von Frey细丝检测到的对轻触的异常性疼痛的临床评估,并且用作检测在ZFD-糖尿病大鼠中出现糖尿病的2-4周内发生的异常性疼痛的标准测定。目前的方法详述于Calcutt,NC,Modeling Diabetic Sensory Neuropathy inRats,METGOD IN MOLECULAR MEDICINE 99:55-65(2004)中。
爪压力反应阈值:与手动von Frey细丝相比,该测试对足底后爪施加更大的力并且可以等同于压力诱导的疼痛,例如糖尿病个体在站立和行走时所描述的疼痛。在ZFD大鼠中,对这种测量的痛觉过敏会持续数周,因此该测试可以评估痛觉过敏和药物功效,这与手动von Frey细丝测量的异常性疼痛不同。该方法详述于Lee-Kubil,Mixcoati-Zecuatl,Jolivalt,&Calcutt,Animal Models of Diabetes-Induced Neuropathic Pain,CURRENTTOPICS IN BEHAVIORAL NEUROSCIENCES 20:147-170(2014)中。
爪冷反应阈值:该测试重复冷疼痛感觉阈值的临床测试。将大鼠转移到具有金属丝网底部的测试笼中并且使其适应环境。连接到Peltier热电冷却系统的刚性细丝用于刺激后爪的足底表面5秒钟。刺激以2-5分钟的间隔重复10次,并且记录爪缩回反应的次数并且将其转换为反应频率(%)。该范例在多种刺激温度重复。ZFD糖尿病大鼠在10℃或更低的温度出现冷痛觉过敏,而高于此温度的正常反应频率证实这并不代表对施加的压力本身的扩大反应(参见下面的表18-1)。
爪福尔马林测试:该测试能够区分由初级传入输入驱动的疼痛(阶段1)与初级传入输入的脊髓敏化和放大(阶段2)。然而,没有与该测试等效的临床试验。本文使用的方法在上文Calcutt(2004)中有详细描述。
给药方法。发现Zucker脂肪糖尿病大鼠历经6-8周出现高血糖。确认高血糖后,每周对大鼠进行测试,直到基线测量显示出现稳定的异常性疼痛/痛觉过敏(3-6周糖尿病)。在确认存在疼痛性神经病后,对大鼠进行三种痛觉过敏测量试验:冷异常性疼痛阈值、触觉痛觉过敏(von Frey细丝)和通过机械von Frey装置测量的压力反应。所有大鼠均在所有三种测定中进行测试,并且所有大鼠接受在于水中的10%Trappsol的媒介物皮下(s.c.)施用的四(4)次预处理。所有大鼠均以相同的顺序接受治疗,如下所示:媒介物、1mg/kg实施例1化合物、3mg/kg实施例1化合物和10mg/kg实施例1化合物。大鼠在测试开始前30分钟接受预处理。在基线(0时间),然后在治疗后1、2、3、4和6小时,从每个大鼠记录痛觉过敏/异常性疼痛测量值。
在所有剂量/条件下完成所有大鼠的每种测定(冷触觉和压力反应)试验后,大鼠装备套管,用于鞘内(i.t.)施用媒介物或实施例1化合物(1、3或10μg)直接注入脊髓。然后,在4个预处理条件/剂量各自的每个树分析中重新测试所有大鼠。
统计分析。使用皮下给药,应用MANOVA分析冷异常性疼痛测试的数据,用于对每种剂量以按组和基线进行随时间的重复测量。还按剂量和基线对ZFD大鼠+实施例1化合物组进行MANOVA(0剂量水平,w/o媒介物)。对ZFD组在每个时间点进行二元t-检验以及ZFD组在各自时间点对基线变化的二元t-检验。使用反应者的卡方分析来分析手动von Frey测试的数据。对于来自电von Frey测试的数据,在所有组中进行单因素ANOVA,然后对每种剂量和ZFD+实施例1化合物组(w/o媒介物,0剂量水平)按组和基线进行MANOVA(重复测量~时间)分析。对ZFD组在每个时间点的反应和对于ZFD组在每个时间点从基线的变化进行二元t-检验。
冷异常性疼痛。ZFD大鼠对冷(10℃)探头的爪呈现表现出强反应频率。在10%Trappsol媒介物(在水中)对大鼠皮下给予实施例1化合物以剂量依赖性方式降低反应频率(%)(表18-1)[“对照”指的是Sprague-Dawley瘦型对照大鼠,“ZFD”指的是Zucker脂肪糖尿病大鼠]。3和10mg/kg剂量的实施例1化合物导致治疗后反应频率显著降低。用1和3μg剂量实施例1化合物鞘内治疗这些大鼠还显著降低了反应频率(%);在1μg时,与媒介物的差异是显著的,而在3μg时,它在1、2和4小时的时间点与媒介物的差异显著(表18-2)。
手动von Frey(触觉)ZFD大鼠显示出手动von Frey细丝的爪呈现的强反应,如通过爪缩回阈值的降低所测量的。对大鼠皮下施用在10%Trappsol媒介物(在水中)中的实施例1化合物以剂量依赖性方式降低爪缩回阈值(表18-3)。3mg/kg剂量的实施例1化合物导致爪缩回阈值的显著正常化,这在治疗后1和2小时明显;10mg/kg的剂量在1、2和4小时的时间点引起了与媒介物的显著性差异。用实施例1化合物鞘内治疗这些大鼠也显著校准了1μg剂量水平下的阈值(表18-4)。
爪压力反应。ZFD大鼠对机械von Frey细丝的爪呈现表现出强反应频率。对大鼠皮下施用在10%Trappsol媒介物(在水中)中的实施例1化合物以剂量依赖性方式降低反应频率(%)(表18-5)。3mg/kg剂量的实施例1化合物导致治疗后1和2小时反应频率显著降低;10mg/kg在1、2、4和6小时时间点引起疼痛反应的显著改善。与媒介物相比,用实施例1化合物鞘内治疗这些大鼠也显著降低了1μg(2和4小时)和3μg(1、2和4小时)时的反应频率(%)(表18-6)。
福尔马林试验。当在本研究结束时施用时,皮下或鞘内给予实施例1化合物在福尔马林试验的早期或晚期对疼痛反应没有作用。
Zucker脂肪糖尿病大鼠产生稳定的和强的疼痛性神经性疼痛反应,其持续数月。这些大鼠在触觉和压力痛觉过敏试验中表现出冷异常性疼痛的显著增加以及疼痛阈值的降低。皮下或鞘内给予实施例1化合物游离碱在所有三个测试中都显著减轻了疼痛性神经病。表明皮下和鞘内获得了类似的结果,它表明该效果不仅仅是外周介导的作用。数据支持实施例1化合物减轻遭受胰岛素缺陷糖尿病的大鼠的疼痛性神经性疼痛反应的结论。
Claims (26)
1.治疗慢性疼痛和/或神经性疼痛的方法,该方法包括给需要的患者施用式I化合物:
R1为H、C1-6烷基、-C(O)-O-C(Ra)(Rb)(Rc)、-C(O)-O-CH2-O-C(Ra)(Rb)(Rc)或-C(R6)(R7)-O-C(O)-R8;
R2和R3独立地选自H、D、C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、卤素(例如F)、氰基或羟基;
L为C1-6亚烷基(例如亚乙基、亚丙基或亚丁基)、C1-6烷氧基(例如丙氧基或丁氧基)、C2-3烷氧基C1-3亚烷基(例如-CH2CH2OCH2-)、C1-6烷基氨基或N-C1-6烷基C1-6烷基氨基(例如丙基氨基或N-甲基丙基氨基)、C1-6烷硫基(例如-CH2CH2CH2S-)、C1-6烷基磺酰基(例如-CH2CH2CH2S(O)2-),其各自任选被一个或多个R4部分取代;
R4各自独立地选自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、卤素(例如F)、氰基或羟基;
R8为-C(Ra)(Rb)(Rc)、-O-C(Ra)(Rb)(Rc)或-N(Rd)(Re);
Ra、Rb和Rc各自独立地选自H和C1-24烷基;
Rd和Re各自独立地选自H和C1-24烷基;
R6和R7各自独立地选自H、C1-6烷基、羧基和C1-6烷氧基羰基;
其为游离或盐形式(例如药学上可接受的盐形式),例如分离的或纯化的游离或盐形式(例如药学上可接受的盐形式);
其中疼痛由周围神经病(例如单神经病、神经丛病、神经根病或多神经病)引起或由中枢神经病(例如传入神经阻滞性疼痛或交感神经维持性疼痛,例如复杂局部疼痛综合征(CRPS))引起。
2.权利要求1的方法,包括式I化合物,其中R1为H。
3.权利要求1的方法,包括式I化合物,其中R1为C1-6烷基,例如甲基。
4.权利要求1的方法,包括式I化合物,其中R1为-C(O)-O-C(Ra)(Rb)(Rc)、-C(O)-O-CH2-O-C(Ra)(Rb)(Rc)或-C(R6)(R7)-O-C(O)-R8。
5.权利要求1-4任一项的方法,包括式I化合物,其中L为未取代的C1-6亚烷基(例如亚乙基、亚丙基或亚丁基),或者L为C1-6亚烷基(例如亚乙基、亚丙基或亚丁基),其被一个或多个R4部分取代。
6.权利要求1-4任一项的方法,包括式I化合物,其中L为未取代的C1-6烷氧基(例如丙氧基或丁氧基),或者L为C1-6烷氧基(例如丙氧基或丁氧基),其被一个或多个R4部分取代。
7.权利要求1-6任一项的方法,包括式I化合物,其中R1、R2和R3各自为H。
8.权利要求1-7任一项的方法,包括式I化合物,其中Z为芳基(例如苯基),其任选被一个或多个R4部分取代。
9.权利要求1-7任一项的方法,包括式I化合物,其中Z为被一个R4部分取代的苯基,所述R4部分选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)和氰基(例如Z为4-氟苯基或4-氯苯基或4-氰基苯基)。
10.权利要求1-7任一项的方法,包括式I化合物,其中Z为被一个氟取代的苯基(例如2-氟苯基、3-氟苯基或4-氟苯基)。
18.权利要求1-17任一项的方法,包括式I化合物,其为盐形式,例如药学上可接受的盐形式。
19.权利要求1-18任一项的方法,其中式I化合物以药物组合物的形式施用,所述药物组合物包含式I化合物与药学上可接受的稀释剂或载体的混合物。
20.权利要求19的方法,其中药物组合物为持续释放或延迟释放制剂。
21.权利要求19或20的方法,其中药物组合物包含在聚合物基质中的式I化合物。
22.权利要求1-21任一项的方法,其中疼痛为神经性疼痛,例如慢性神经性疼痛。
23.权利要求22的方法,其中疼痛由单神经病(例如单一单神经病),例如局灶性单神经病、压力性单神经病或卡压性单神经病(例如腕管综合征)引起;或者由多发性单神经病或多神经病,例如糖尿病性多神经病引起;或者由药物-诱导的神经毒性引起(例如由多柔比星、依托泊苷、吉西他滨、异环磷酰胺、干扰素α、铂化疗剂(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、三铂、菲铂、吡铂、沙铂)或长春花生物碱(例如长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨或长春西汀)或抗逆转录病毒核苷(例如去羟肌苷、司他夫定、扎西他滨)引起);或者由带状疱疹后神经痛(PHN)引起。
24.权利要求22或23的方法,其中患者在先曾用另外的疼痛缓解药物治疗,并且患者对所述药物的反应不足,例如患者的疼痛没有充分减轻,或患者出现副作用而无法继续治疗。
25.如权利要求1中所定义的游离或药学上可接受的盐形式的式I化合物在制备用于治疗慢性疼痛和/或神经性疼痛的药物中的用途,其中疼痛由周围神经病(例如单神经病、神经丛病、神经根病或多神经病)引起或由中枢神经病(例如传入神经阻滞性疼痛或交感神经维持性疼痛,例如复杂局部疼痛综合征(CRPS))引起或由纤维肌痛引起。
26.如权利要求1中所定义的式I化合物,用于治疗慢性疼痛和/或神经性疼痛,其中神经性疼痛由周围神经病(例如单神经病、神经丛病、神经根病或多神经病)引起或由中枢神经病(例如传入神经阻滞性疼痛或交感神经维持性疼痛,例如复杂局部疼痛综合征(CRPS))引起或由纤维肌痛引起。
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