JPH07228543A - β３−アドレナリン作動薬の新規医薬用途 - Google Patents
β３−アドレナリン作動薬の新規医薬用途Info
- Publication number
- JPH07228543A JPH07228543A JP1943194A JP1943194A JPH07228543A JP H07228543 A JPH07228543 A JP H07228543A JP 1943194 A JP1943194 A JP 1943194A JP 1943194 A JP1943194 A JP 1943194A JP H07228543 A JPH07228543 A JP H07228543A
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- JP
- Japan
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- carboxy
- compound
- blood flow
- hydrogen
- therapeutic agent
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- Pending
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 β3 −アドレナリン作動薬を有効成分として
含有する膵炎、血流障害が成因の一つである疾患または
糖尿病合併症の予防および／または治療剤。 【効果】 β3 −アドレナリン作動薬は抗膵炎作用また
は血流増加作用を有し、膵炎、または腎疾患もしくは肝
疾患などの血流障害が成因の一つである疾患、または細
小血管障害などの糖尿病合併症の予防および／または治
療剤として有用である。
含有する膵炎、血流障害が成因の一つである疾患または
糖尿病合併症の予防および／または治療剤。 【効果】 β3 −アドレナリン作動薬は抗膵炎作用また
は血流増加作用を有し、膵炎、または腎疾患もしくは肝
疾患などの血流障害が成因の一つである疾患、または細
小血管障害などの糖尿病合併症の予防および／または治
療剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、β3 −アドレナリン作
動薬を有効成分として含有する膵炎、血流障害が成因の
一つである疾患または糖尿病合併症の予防および／また
は治療剤に関するものであり、医薬の分野において有用
である。
動薬を有効成分として含有する膵炎、血流障害が成因の
一つである疾患または糖尿病合併症の予防および／また
は治療剤に関するものであり、医薬の分野において有用
である。
【０００２】
【従来技術】β−アドレナリン受容体はβ1 、β2 およ
びβ3 のサブタイプに分類される。β1 −アドレナリン
受容体は主に心臓に存在し、心機能亢進に関与する受容
体であり、β2 −アドレナリン受容体は主に血管、子
宮、気管支に存在し、気管支拡張、平滑筋の弛緩に関与
する受容体である。近年の研究により、β1 、β2 のい
ずれにも分類されないβ−アドレナリン受容体が、褐色
脂肪細胞（brown adipocyte)および白色脂肪細胞（whit
e adipocyte)の細胞表面、および大腸に存在することが
見出された。この第三のβ−アドレナリン受容体はβ3
−アドレナリン受容体と呼ばれる。β3 −アドレナリン
受容体を刺激することにより脂肪分解およびエネルギー
消費が促進されることから、β3 −アドレナリン作動薬
は抗肥満薬または抗糖尿病薬として有用であることが報
告されている（J. Med. Chem. 35,3081-3084 (1992))
。
びβ3 のサブタイプに分類される。β1 −アドレナリン
受容体は主に心臓に存在し、心機能亢進に関与する受容
体であり、β2 −アドレナリン受容体は主に血管、子
宮、気管支に存在し、気管支拡張、平滑筋の弛緩に関与
する受容体である。近年の研究により、β1 、β2 のい
ずれにも分類されないβ−アドレナリン受容体が、褐色
脂肪細胞（brown adipocyte)および白色脂肪細胞（whit
e adipocyte)の細胞表面、および大腸に存在することが
見出された。この第三のβ−アドレナリン受容体はβ3
−アドレナリン受容体と呼ばれる。β3 −アドレナリン
受容体を刺激することにより脂肪分解およびエネルギー
消費が促進されることから、β3 −アドレナリン作動薬
は抗肥満薬または抗糖尿病薬として有用であることが報
告されている（J. Med. Chem. 35,3081-3084 (1992))
。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、膵
炎、血流障害が成因の一つである疾患または糖尿病合併
症の予防および／または治療剤を提供することにある。
炎、血流障害が成因の一つである疾患または糖尿病合併
症の予防および／または治療剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】膵炎の発症、進行には虚
血、血流障害が関与していることが報告されている[Ann
ual Surgery, Vol.214, No.2, 168-174 (1991)] 。一
方、細小血管障害、腎症、神経障害のような糖尿病合併
症にも血流障害が直接的または間接的に関与しているこ
とが示唆されている。
血、血流障害が関与していることが報告されている[Ann
ual Surgery, Vol.214, No.2, 168-174 (1991)] 。一
方、細小血管障害、腎症、神経障害のような糖尿病合併
症にも血流障害が直接的または間接的に関与しているこ
とが示唆されている。
【０００５】本発明の発明者らは、β3 −アドレナリン
作動薬が抗膵炎作用または血流増加作用、特に胃粘膜血
流のような内臓血流を増加させる作用を有し、膵炎、ま
たは腎疾患もしくは肝疾患のような血流障害が関与する
疾患、または血流障害が関与する糖尿病合併症（例え
ば、細小血管障害、腎症、神経障害など）の予防および
／または治療に有効であることを見出し本発明を完成し
た。本発明は、β3 −アドレナリン作動薬を有効成分と
して含有する膵炎、血流障害が成因の一つである疾患ま
たは糖尿病合併症の予防および／または治療剤を提供す
るものである。さらに好ましくは、β3 −アドレナリン
作動薬を有効成分として含有する膵炎、血流障害に基づ
く疾患または糖尿病合併症の予防および／または治療剤
を提供するものである。
作動薬が抗膵炎作用または血流増加作用、特に胃粘膜血
流のような内臓血流を増加させる作用を有し、膵炎、ま
たは腎疾患もしくは肝疾患のような血流障害が関与する
疾患、または血流障害が関与する糖尿病合併症（例え
ば、細小血管障害、腎症、神経障害など）の予防および
／または治療に有効であることを見出し本発明を完成し
た。本発明は、β3 −アドレナリン作動薬を有効成分と
して含有する膵炎、血流障害が成因の一つである疾患ま
たは糖尿病合併症の予防および／または治療剤を提供す
るものである。さらに好ましくは、β3 −アドレナリン
作動薬を有効成分として含有する膵炎、血流障害に基づ
く疾患または糖尿病合併症の予防および／または治療剤
を提供するものである。
【０００６】本発明においてβ3 −アドレナリン作動薬
とは、β1 −アドレナリン受容体（例えばモルモットの
心房に存在する受容体等）およびβ2 −アドレナリン受
容体（例えばラットの子宮に存在する受容体等）に対す
る刺激作用に比較して、β3−アドレナリン受容体（例
えばラットの脂肪細胞の表面に存在する受容体、ラット
の大腸に存在する受容体等）に対する刺激作用が強い薬
物を意味する。受容体に対する刺激作用の強さは、最大
反応の５０％を示す濃度ＥＣ50を指標として比較するこ
とができる。例えば、モルモット心拍数の増加
（β1 ）、ラット子宮の自動運動の低下（β2 ）、ラッ
ト大腸の自動運動の低下（β3 ）等の反応におけるＥＣ
50を指標にして各受容体に対する刺激作用の強さを比較
することができる（試験方法は、例えば、Br. J. Pharm
acol. 100, 831-839 (1990) 記載の方法を参照すること
ができる）。
とは、β1 −アドレナリン受容体（例えばモルモットの
心房に存在する受容体等）およびβ2 −アドレナリン受
容体（例えばラットの子宮に存在する受容体等）に対す
る刺激作用に比較して、β3−アドレナリン受容体（例
えばラットの脂肪細胞の表面に存在する受容体、ラット
の大腸に存在する受容体等）に対する刺激作用が強い薬
物を意味する。受容体に対する刺激作用の強さは、最大
反応の５０％を示す濃度ＥＣ50を指標として比較するこ
とができる。例えば、モルモット心拍数の増加
（β1 ）、ラット子宮の自動運動の低下（β2 ）、ラッ
ト大腸の自動運動の低下（β3 ）等の反応におけるＥＣ
50を指標にして各受容体に対する刺激作用の強さを比較
することができる（試験方法は、例えば、Br. J. Pharm
acol. 100, 831-839 (1990) 記載の方法を参照すること
ができる）。
【０００７】β3 −アドレナリン作動薬の例としては、
特開昭６３−２７４２６号公報、特開昭６４−６６１５
２号公報、特開昭６２−６３５４９号公報、特開昭５６
−５４４４号公報、特開平４−２１０６６３号公報、米
国特許第５０６１７２７号、国際公開番号ＷＯ９２／１
８４６１、国際公開番号ＷＯ９３／１５０４１等に記載
された化合物が挙げられるが、これらに限定されるもの
ではなく、公知のあるいは新規なβ3 −アドレナリン作
動薬を本発明において使用することができる。
特開昭６３−２７４２６号公報、特開昭６４−６６１５
２号公報、特開昭６２−６３５４９号公報、特開昭５６
−５４４４号公報、特開平４−２１０６６３号公報、米
国特許第５０６１７２７号、国際公開番号ＷＯ９２／１
８４６１、国際公開番号ＷＯ９３／１５０４１等に記載
された化合物が挙げられるが、これらに限定されるもの
ではなく、公知のあるいは新規なβ3 −アドレナリン作
動薬を本発明において使用することができる。
【０００８】本発明においてβ3 −アドレナリン作動薬
として使用し得る公知の化合物をいくつか以下に例示す
る。 一般式（１）：
として使用し得る公知の化合物をいくつか以下に例示す
る。 一般式（１）：
【０００９】
【化２】
【００１０】〔式中、ｎは１または２、Ａa はフェニ
ル、２−フロオロフェニル、３−クロロフェニル、また
は３−トリフルオロメチルフェニル、Ｒ1aはヒドロキ
シ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシおよびカル
バモイルからなる群より選択される官能基、またはＯ−
Ｒa 基（ここでＲa は低級アルコキシカルボニルおよび
カルボキシから選択される官能基で置換された低級アル
キルまたは低級アルケニル）であり、Ｒ2aおよびＸa は
ともに水素、Ｗa は単結合、Ｙa は水素、またはＡ1a−
ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2 −基（ここで、Ａa と同じである
Ａ1aは、フェニル、２−フロオロフェニル、３−クロロ
フェニル、または３−トリフルオロメチルフェニルであ
る）、Ｚa は低級アルキルである。〕で表される化合物
またはその薬理的に許容される塩（特開昭６３−２７４
２６号公報）。
ル、２−フロオロフェニル、３−クロロフェニル、また
は３−トリフルオロメチルフェニル、Ｒ1aはヒドロキ
シ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシおよびカル
バモイルからなる群より選択される官能基、またはＯ−
Ｒa 基（ここでＲa は低級アルコキシカルボニルおよび
カルボキシから選択される官能基で置換された低級アル
キルまたは低級アルケニル）であり、Ｒ2aおよびＸa は
ともに水素、Ｗa は単結合、Ｙa は水素、またはＡ1a−
ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2 −基（ここで、Ａa と同じである
Ａ1aは、フェニル、２−フロオロフェニル、３−クロロ
フェニル、または３−トリフルオロメチルフェニルであ
る）、Ｚa は低級アルキルである。〕で表される化合物
またはその薬理的に許容される塩（特開昭６３−２７４
２６号公報）。
【００１１】 一般式（２）：
【００１２】
【化３】
【００１３】〔式中、Ｘb は水素、ハロゲン、トリフル
オロメチルまたは低級アルキルを表す。Ｗb はメチル
を、Ｑb は水素を表すか、あるいはＷb とＱb は結合し
てエチレン基を形成する。Ｒ1bは低級アルキルを表
す。〕で表される化合物またはその薬理的に許容される
塩（特開昭６４−６６１５２号公報）。
オロメチルまたは低級アルキルを表す。Ｗb はメチル
を、Ｑb は水素を表すか、あるいはＷb とＱb は結合し
てエチレン基を形成する。Ｒ1bは低級アルキルを表
す。〕で表される化合物またはその薬理的に許容される
塩（特開昭６４−６６１５２号公報）。
【００１４】 一般式（３）：
【００１５】
【化４】
【００１６】〔式中、Ｘc は水素、ハロゲン、トリフル
オロメチルまたは低級アルキルを表す。Ｒc は水素、置
換基を有しまたは有しない低級アルキル（該置換基は、
炭素数３〜７のシクロアルキル、ヒドロキシ、低級アル
コキシ、カルボキシ、もしくは低級アルコキシカルボニ
ルである）、炭素数３〜７のシクロアルキルまたは低級
アルカノイルを表す。〕で表される化合物またはその薬
理的に許容される塩（特開昭６２−６３５４９号公
報）。
オロメチルまたは低級アルキルを表す。Ｒc は水素、置
換基を有しまたは有しない低級アルキル（該置換基は、
炭素数３〜７のシクロアルキル、ヒドロキシ、低級アル
コキシ、カルボキシ、もしくは低級アルコキシカルボニ
ルである）、炭素数３〜７のシクロアルキルまたは低級
アルカノイルを表す。〕で表される化合物またはその薬
理的に許容される塩（特開昭６２−６３５４９号公
報）。
【００１７】 一般式（４）：
【００１８】
【化５】
【００１９】〔式中、Ｒ1dは水素、フッ素、塩素、臭
素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチル、メトキ
シ、アミノ、ホルムアミド、アセトアミド、メチルスル
ホニルアミド、ニトロ、ベンジルオキシ、メチルスルホ
ニルメチル、ウレイド、トリフルオロメチルまたはｐ−
メトキシベンジルアミノを表し、Ｒ2dは水素、フッ素、
塩素、臭素またはヒドロキシを表し、Ｒ3dは水素、塩
素、臭素またはヒドロキシを表し、Ｒ4dは水素またはメ
チルを表し、Ｒ5dは水素またはメチルを表し、Ｒ6dは水
素、フッ素、塩素、メチル、メトキシまたはヒドロキシ
を表し、Ｘd は酸素原子または単結合を表し、Ｙd は炭
素数１〜６のアルキレンまたは単結合を表し、Ｚ d は炭
素数１〜１０のアルキレン、アルケニレンまたはアルキ
ニレンを表す。〕で表される化合物またはその薬理的に
許容される塩、そのエステルまたはアミド（特開昭５６
−５４４４号公報）。
素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチル、メトキ
シ、アミノ、ホルムアミド、アセトアミド、メチルスル
ホニルアミド、ニトロ、ベンジルオキシ、メチルスルホ
ニルメチル、ウレイド、トリフルオロメチルまたはｐ−
メトキシベンジルアミノを表し、Ｒ2dは水素、フッ素、
塩素、臭素またはヒドロキシを表し、Ｒ3dは水素、塩
素、臭素またはヒドロキシを表し、Ｒ4dは水素またはメ
チルを表し、Ｒ5dは水素またはメチルを表し、Ｒ6dは水
素、フッ素、塩素、メチル、メトキシまたはヒドロキシ
を表し、Ｘd は酸素原子または単結合を表し、Ｙd は炭
素数１〜６のアルキレンまたは単結合を表し、Ｚ d は炭
素数１〜１０のアルキレン、アルケニレンまたはアルキ
ニレンを表す。〕で表される化合物またはその薬理的に
許容される塩、そのエステルまたはアミド（特開昭５６
−５４４４号公報）。
【００２０】 一般式（５）：
【００２１】
【化６】
【００２２】〔式中、Ｅe は水素、炭素数１〜４のアル
キル、炭素数１〜４のアルコキシ、フェニル、ニトロ、
ハロゲンまたはトリフルオロメチルを示し、Ｌe は水
素、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキ
シ、フェニル、ニトロまたはハロゲンを示すか、あるい
はＥe およびＬe は互いに結合して次の基 −ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −を示し、Ｇe は水素、クロロ、ヒドロキシまたは
−ＯＧ1e基を示す（ここで、Ｇ1eは置換基としてヒドロ
キシ、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアル
コキシカルボニル、カルボキシ、または炭素数３〜７の
シクロアルキルを有していてもよい炭素数１〜４のアル
キル；炭素数３〜７のシクロアルキル；または炭素数２
〜４のアルカノイルを示す）。〕で表される化合物また
はその薬理的に許容される塩（特開平４−２１０６６３
号公報）。
キル、炭素数１〜４のアルコキシ、フェニル、ニトロ、
ハロゲンまたはトリフルオロメチルを示し、Ｌe は水
素、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキ
シ、フェニル、ニトロまたはハロゲンを示すか、あるい
はＥe およびＬe は互いに結合して次の基 −ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −を示し、Ｇe は水素、クロロ、ヒドロキシまたは
−ＯＧ1e基を示す（ここで、Ｇ1eは置換基としてヒドロ
キシ、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアル
コキシカルボニル、カルボキシ、または炭素数３〜７の
シクロアルキルを有していてもよい炭素数１〜４のアル
キル；炭素数３〜７のシクロアルキル；または炭素数２
〜４のアルカノイルを示す）。〕で表される化合物また
はその薬理的に許容される塩（特開平４−２１０６６３
号公報）。
【００２３】 一般式（６）：
【００２４】
【化７】
【００２５】〔式中、Ｒ1fおよびＲ4fは、同一または異
なって、水素、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４
のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメ
チル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシカ
ルボニル、炭素数１〜４のチオアルキル、スルホニルお
よびスルフィニルからなる群より選択される基、Ｘf は
なって、水素、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４
のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメ
チル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシカ
ルボニル、炭素数１〜４のチオアルキル、スルホニルお
よびスルフィニルからなる群より選択される基、Ｘf は
【００２６】
【化８】
【００２７】（式中、Ｒ8fは水素、炭素数１〜４のアル
キルおよび炭素数１〜４のアシルからなる群より選択さ
れる基、Ｙf はカルボニルおよびチオカルボニルから選
択される基を示す。）で表される二価の基を示し、Ｒ2f
およびＲ3fは、同一または異なって、水素または炭素数
１〜４のアルキルを示し、Ｒ5fおよびＲ6fは水素、カル
ボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、−
ＣＨ2 ＯＣＨ2 ＣＯＯＲ 7fおよび−ＣＨ2 ＯＣＨ2 ＣＨ
2 ＯＲ7f（ここで、Ｒ7fは水素または炭素数１〜４のア
ルキルを示す）からなる群より選択される基を示す。た
だし、Ｒ5fおよびＲ6fは共に水素ではない。〕で表され
る化合物またはその薬理的に許容される塩（米国特許第
５０６１７２７号）。
キルおよび炭素数１〜４のアシルからなる群より選択さ
れる基、Ｙf はカルボニルおよびチオカルボニルから選
択される基を示す。）で表される二価の基を示し、Ｒ2f
およびＲ3fは、同一または異なって、水素または炭素数
１〜４のアルキルを示し、Ｒ5fおよびＲ6fは水素、カル
ボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、−
ＣＨ2 ＯＣＨ2 ＣＯＯＲ 7fおよび−ＣＨ2 ＯＣＨ2 ＣＨ
2 ＯＲ7f（ここで、Ｒ7fは水素または炭素数１〜４のア
ルキルを示す）からなる群より選択される基を示す。た
だし、Ｒ5fおよびＲ6fは共に水素ではない。〕で表され
る化合物またはその薬理的に許容される塩（米国特許第
５０６１７２７号）。
【００２８】 一般式（７）：
【００２９】
【化９】
【００３０】〔式中、Ｒ1gは水素またはハロゲン、Ｒ2g
はハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリ
ールオキシ、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルコキ
シ、ニトロ、シアノ、アミノまたはアシルアミノ、Ｒ3g
は水素またはハロゲン、Ｒ4gは水素または低級アルキ
ル、Ｒ5gは水素または低級アルキル、Ｒ6gは水素、ヒド
ロキシまたは低級アルキル、Ｒ7gは水素または低級アル
キル、Ｒ8gは水素またはハロゲン、Ｒ9gはカルボキシま
たはエステル化されたカルボキシ、Ａg は低級アルキレ
ンを表す。ただし、Ｒ1gが水素、Ｒ2gがハロゲン、Ｒ3g
が水素である場合、Ｒ4gが低級アルキル；Ｒ5gが低級ア
ルキル；Ｒ6gがヒドロキシまたは低級アルキル；または
Ｒ8gがハロゲンである。〕で表される化合物またはその
薬理的に許容される塩（国際公開番号ＷＯ９２／１８４
６１）。
はハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリ
ールオキシ、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルコキ
シ、ニトロ、シアノ、アミノまたはアシルアミノ、Ｒ3g
は水素またはハロゲン、Ｒ4gは水素または低級アルキ
ル、Ｒ5gは水素または低級アルキル、Ｒ6gは水素、ヒド
ロキシまたは低級アルキル、Ｒ7gは水素または低級アル
キル、Ｒ8gは水素またはハロゲン、Ｒ9gはカルボキシま
たはエステル化されたカルボキシ、Ａg は低級アルキレ
ンを表す。ただし、Ｒ1gが水素、Ｒ2gがハロゲン、Ｒ3g
が水素である場合、Ｒ4gが低級アルキル；Ｒ5gが低級ア
ルキル；Ｒ6gがヒドロキシまたは低級アルキル；または
Ｒ8gがハロゲンである。〕で表される化合物またはその
薬理的に許容される塩（国際公開番号ＷＯ９２／１８４
６１）。
【００３１】 一般式（８）：
【００３２】
【化１０】
【００３３】〔式中、Ｒ1hはアリールまたは複素環基を
表し、各々、ハロゲン、ヒドロシキ、保護されたヒドロ
キシ、アリールオキシ、低級アルコキシ、ハロ低級アル
コキシ、ニトロ、シアノ、アミノまたはアシルアミノに
よって置換されていてもよく、Ｒ2hは水素、ハロゲン、
ニトロ、ヒドロキシ、低級アルキル（アシルによって置
換されていてもよい）、低級アルケニル（アシルによっ
て置換されていてもよい）、低級アルコキシ（アシルに
よって置換されていてもよい）またはアミノ（アシル低
級アルキルによって置換されていてもよい）を表し、Ｒ
3hは水素、Ｎ−保護基または低級アルキル（低級アルキ
ルチオによって置換されていてもよい）を表し、ｎは０
〜３の整数を表し、太い実線は単結合または二重結合を
表す。ただし、ｎが１のときは、 1)Ｒ1hが縮合芳香族炭化水素基または複素環基であり、
各々、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、
アリールオキシ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキ
シ、ニトロ、シアノ、アミノまたはアシルアミノによっ
て置換されていてもよいか、 2)Ｒ2hがハロゲン、ニトロ、低級アルキル（アシルによ
って置換されていてもよい）、低級アルケニル（アシル
によって置換されていてもよい）またはアミノ（アシル
低級アルキルによって置換されていてもよい）である
か、 3)Ｒ3hがＮ−保護基または低級アルキル（低級アルキル
チオによって置換されていてもよい）であるか、または 4)太い実線が二重結合を表すものとする。〕で表される
化合物またはその薬理的に許容される塩（国際公開番号
ＷＯ９３／１５０４１）。上記公知化合物の各置換基の
好適な例としては、各公開公報に記載されているものと
同一である。
表し、各々、ハロゲン、ヒドロシキ、保護されたヒドロ
キシ、アリールオキシ、低級アルコキシ、ハロ低級アル
コキシ、ニトロ、シアノ、アミノまたはアシルアミノに
よって置換されていてもよく、Ｒ2hは水素、ハロゲン、
ニトロ、ヒドロキシ、低級アルキル（アシルによって置
換されていてもよい）、低級アルケニル（アシルによっ
て置換されていてもよい）、低級アルコキシ（アシルに
よって置換されていてもよい）またはアミノ（アシル低
級アルキルによって置換されていてもよい）を表し、Ｒ
3hは水素、Ｎ−保護基または低級アルキル（低級アルキ
ルチオによって置換されていてもよい）を表し、ｎは０
〜３の整数を表し、太い実線は単結合または二重結合を
表す。ただし、ｎが１のときは、 1)Ｒ1hが縮合芳香族炭化水素基または複素環基であり、
各々、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、
アリールオキシ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキ
シ、ニトロ、シアノ、アミノまたはアシルアミノによっ
て置換されていてもよいか、 2)Ｒ2hがハロゲン、ニトロ、低級アルキル（アシルによ
って置換されていてもよい）、低級アルケニル（アシル
によって置換されていてもよい）またはアミノ（アシル
低級アルキルによって置換されていてもよい）である
か、 3)Ｒ3hがＮ−保護基または低級アルキル（低級アルキル
チオによって置換されていてもよい）であるか、または 4)太い実線が二重結合を表すものとする。〕で表される
化合物またはその薬理的に許容される塩（国際公開番号
ＷＯ９３／１５０４１）。上記公知化合物の各置換基の
好適な例としては、各公開公報に記載されているものと
同一である。
【００３４】β3 −アドレナリン作動薬の好ましい例と
しては、一般式（９）：
しては、一般式（９）：
【００３５】
【化１１】
【００３６】〔式中、Ｒ1 はハロゲンを表し、Ｒ2 は低
級アルキルを、Ｒ3 は水素を表すか、またはＲ2 および
Ｒ3 は結合して低級アルキレンを形成する、Ｒ4 はカル
ボキシもしくはエステル化されたカルボキシで置換され
た低級アルコキシを、Ｒ5 は水素を表すか、またはＲ4
およびＲ5 は結合してカルボキシもしくはエステル化さ
れたカルボキシで置換された低級アルキレンジオキシを
形成する。〕で表される化合物またはその薬理的に許容
される塩が挙げられる。
級アルキルを、Ｒ3 は水素を表すか、またはＲ2 および
Ｒ3 は結合して低級アルキレンを形成する、Ｒ4 はカル
ボキシもしくはエステル化されたカルボキシで置換され
た低級アルコキシを、Ｒ5 は水素を表すか、またはＲ4
およびＲ5 は結合してカルボキシもしくはエステル化さ
れたカルボキシで置換された低級アルキレンジオキシを
形成する。〕で表される化合物またはその薬理的に許容
される塩が挙げられる。
【００３７】β3 −アドレナリン作動薬のより好ましい
例としては、（Ｒ* ，Ｒ* ）−（±）−〔４−〔２−
〔２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル
アミノ〕プロピル〕フェノキシ〕酢酸メチル（特開昭５
６−５４４４号公報、実施例６に記載の化合物）、
（Ｒ，Ｒ）−５−〔２−〔２−（３−クロロフェニル）
−２−ヒドロキシエチルアミノ〕プロピル〕−１，３−
ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸（特にその
ジナトリウム塩、米国特許第５０６１７２７号、実施例
８または９に記載の化合物）、および（Ｒ，Ｒ）−５−
〔２−〔２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ
エチルアミノ〕プロピル〕−１，３−ベンゾジオキソー
ル−２，２−ジカルボン酸ジ（低級）アルキルエステル
（特にジメチルエステル）またはそれらの薬理的に許容
される塩が挙げられる。また以下の化合物も本発明にお
けるβ3 −アドレナリン作動薬として使用し得る。Ｎ−
〔（２Ｓ）−７−エトキシカルボニルメトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（２Ｒ）
−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタン
アミンまたはその塩酸塩（特開昭６４−６６１５２号公
報、実施例１２に記載の化合物）、（１Ｒ，６’Ｓ）−
２−〔（３−エトキシカルボニルメトキシ−６，７，
８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−
６−イル）アミノ〕−１−（３−クロロフェニル）エタ
ノールまたはその塩酸塩（国際公開番号ＷＯ９３／１５
０４１、実施例２−３）に記載の化合物）。
例としては、（Ｒ* ，Ｒ* ）−（±）−〔４−〔２−
〔２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル
アミノ〕プロピル〕フェノキシ〕酢酸メチル（特開昭５
６−５４４４号公報、実施例６に記載の化合物）、
（Ｒ，Ｒ）−５−〔２−〔２−（３−クロロフェニル）
−２−ヒドロキシエチルアミノ〕プロピル〕−１，３−
ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸（特にその
ジナトリウム塩、米国特許第５０６１７２７号、実施例
８または９に記載の化合物）、および（Ｒ，Ｒ）−５−
〔２−〔２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ
エチルアミノ〕プロピル〕−１，３−ベンゾジオキソー
ル−２，２−ジカルボン酸ジ（低級）アルキルエステル
（特にジメチルエステル）またはそれらの薬理的に許容
される塩が挙げられる。また以下の化合物も本発明にお
けるβ3 −アドレナリン作動薬として使用し得る。Ｎ−
〔（２Ｓ）−７−エトキシカルボニルメトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（２Ｒ）
−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタン
アミンまたはその塩酸塩（特開昭６４−６６１５２号公
報、実施例１２に記載の化合物）、（１Ｒ，６’Ｓ）−
２−〔（３−エトキシカルボニルメトキシ−６，７，
８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−
６−イル）アミノ〕−１−（３−クロロフェニル）エタ
ノールまたはその塩酸塩（国際公開番号ＷＯ９３／１５
０４１、実施例２−３）に記載の化合物）。
【００３８】本明細書における各置換基の定義の特に好
適な例を次に説明する。「低級」なる語は、特に断りの
ない限り、炭素原子数１〜６、好ましくは炭素原子数１
〜４を意味するものである。「ハロゲン」は、塩素、臭
素、フッ素またはヨウ素であり、好ましくは塩素であ
る。「低級アルキル」の好適な例としては、直鎖または
分枝鎖低級アルキル、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル等が挙げられ
る。「低級アルキレン」および「低級アルキレンジオキ
シ」における低級アルキレン部分の好適な例としては、
直鎖または分枝鎖低級アルキレン、例えばメチレン、エ
チレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、
ペンタメチレン、ヘキサメチレン、エチルエチレン等が
挙げられ、好ましくはメチレン、エチレン、トリメチレ
ンである。「低級アルコキシ」の好適な例としては、直
鎖または分枝鎖低級アルコキシ、例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ
トキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。「エステ
ル化されたカルボキシ」としては、置換または非置換の
低級アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、２−ヨー
ドエトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキ
シカルボニル等）、置換または非置換のアリールオキシ
カルボニル（例えばフェノキシカルボニル、４−ニトロ
フェノキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル
等）、置換または非置換のアリール低級アルコキシカル
ボニル（例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチル
オキシカルボニル、ベンジルヒドリルオキシカルボニ
ル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル等）等が挙げ
られる。より好ましくは低級アルコキシカルボニルであ
る。ここで「置換」とは、ハロゲン、ヒドロキシおよび
ニトロから選択される少なくとも１個、好ましくは１〜
３個の置換基で置換されていることを意味する。
適な例を次に説明する。「低級」なる語は、特に断りの
ない限り、炭素原子数１〜６、好ましくは炭素原子数１
〜４を意味するものである。「ハロゲン」は、塩素、臭
素、フッ素またはヨウ素であり、好ましくは塩素であ
る。「低級アルキル」の好適な例としては、直鎖または
分枝鎖低級アルキル、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル等が挙げられ
る。「低級アルキレン」および「低級アルキレンジオキ
シ」における低級アルキレン部分の好適な例としては、
直鎖または分枝鎖低級アルキレン、例えばメチレン、エ
チレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、
ペンタメチレン、ヘキサメチレン、エチルエチレン等が
挙げられ、好ましくはメチレン、エチレン、トリメチレ
ンである。「低級アルコキシ」の好適な例としては、直
鎖または分枝鎖低級アルコキシ、例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ
トキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。「エステ
ル化されたカルボキシ」としては、置換または非置換の
低級アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、２−ヨー
ドエトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキ
シカルボニル等）、置換または非置換のアリールオキシ
カルボニル（例えばフェノキシカルボニル、４−ニトロ
フェノキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル
等）、置換または非置換のアリール低級アルコキシカル
ボニル（例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチル
オキシカルボニル、ベンジルヒドリルオキシカルボニ
ル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル等）等が挙げ
られる。より好ましくは低級アルコキシカルボニルであ
る。ここで「置換」とは、ハロゲン、ヒドロキシおよび
ニトロから選択される少なくとも１個、好ましくは１〜
３個の置換基で置換されていることを意味する。
【００３９】薬理的に許容される塩は慣用の無毒性塩で
あり、無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩等）、有機酸塩（例えば、蟻酸塩、酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、
フマール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等）、アルカリ
金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アル
カリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩等）、アミノ酸
との塩（アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン
酸塩等）等が挙げられる。
あり、無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩等）、有機酸塩（例えば、蟻酸塩、酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、
フマール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等）、アルカリ
金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アル
カリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩等）、アミノ酸
との塩（アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン
酸塩等）等が挙げられる。
【００４０】本発明で使用するβ3 −アドレナリン作動
薬として例示した上記の公知化合物は上記文献に記載の
方法またはその変法により製造することができる。β3
−アドレナリン作動薬に不斉炭素原子による立体異性体
が存在する場合、各々の立体異性体（エナンチオマー、
ジアステレオマーを含む）およびそれらの混合物（ラセ
ミ体を含む）も本発明におけるβ3 −アドレナリン作動
薬に包含される。
薬として例示した上記の公知化合物は上記文献に記載の
方法またはその変法により製造することができる。β3
−アドレナリン作動薬に不斉炭素原子による立体異性体
が存在する場合、各々の立体異性体（エナンチオマー、
ジアステレオマーを含む）およびそれらの混合物（ラセ
ミ体を含む）も本発明におけるβ3 −アドレナリン作動
薬に包含される。
【００４１】本発明に係わるβ3 −アドレナリン作動薬
は、抗膵炎作用または血流増加作用を有し、ヒトを含む
哺乳動物における膵炎、または血流障害が成因の一つで
ある肝炎、肝不全のような消化器疾患、腎症、腎不全の
ような腎疾患、心筋梗塞のような心疾患、脳溢血、脳梗
塞、脳浮腫のような脳疾患、皮膚潰瘍（例えば褥瘡な
ど）、壊疽、レイノー病、バージャー病のような皮膚血
流もしくは末梢循環障害、ＡＲＤＳ（成人呼吸促迫症候
群）のような肺疾患、頭部外傷もしくは大量出血時もし
くは火傷時の消化管出血、イレウス（腸閉塞）のような
その他の血流障害が関与する疾患、または腎症、神経障
害、細小血管障害のような血流障害が関与する糖尿病合
併症の予防および／または治療剤として有用である。特
に膵炎もしくは血流障害が成因の一つである消化器疾患
の予防および／または治療剤として、就中、膵炎の予防
および／または治療剤として有用である。
は、抗膵炎作用または血流増加作用を有し、ヒトを含む
哺乳動物における膵炎、または血流障害が成因の一つで
ある肝炎、肝不全のような消化器疾患、腎症、腎不全の
ような腎疾患、心筋梗塞のような心疾患、脳溢血、脳梗
塞、脳浮腫のような脳疾患、皮膚潰瘍（例えば褥瘡な
ど）、壊疽、レイノー病、バージャー病のような皮膚血
流もしくは末梢循環障害、ＡＲＤＳ（成人呼吸促迫症候
群）のような肺疾患、頭部外傷もしくは大量出血時もし
くは火傷時の消化管出血、イレウス（腸閉塞）のような
その他の血流障害が関与する疾患、または腎症、神経障
害、細小血管障害のような血流障害が関与する糖尿病合
併症の予防および／または治療剤として有用である。特
に膵炎もしくは血流障害が成因の一つである消化器疾患
の予防および／または治療剤として、就中、膵炎の予防
および／または治療剤として有用である。
【００４２】β3 −アドレナリン作動薬は、カプセル
剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、粉末、トロー
チ剤、丸剤、軟膏、坐剤、注射剤、懸濁剤、シロップ
剤、乳剤、液剤、腸溶コーティング剤、噴霧剤、吸入
剤、点眼剤、点鼻剤等の慣用の医薬製剤の形で、経口、
非経口（静脈内、腹腔内、皮下および筋肉内注射を含
む）または外用（局所）投与（直腸、経皮、点眼および
経鼻投与を含む）することができる。
剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、粉末、トロー
チ剤、丸剤、軟膏、坐剤、注射剤、懸濁剤、シロップ
剤、乳剤、液剤、腸溶コーティング剤、噴霧剤、吸入
剤、点眼剤、点鼻剤等の慣用の医薬製剤の形で、経口、
非経口（静脈内、腹腔内、皮下および筋肉内注射を含
む）または外用（局所）投与（直腸、経皮、点眼および
経鼻投与を含む）することができる。
【００４３】上記の医薬製剤は、例えばスクロース、デ
ンプン、マンニット、ソルビット、ラクトース、グルコ
ース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、炭酸カ
ルシウム等の賦形剤、例えばセルロース、メチルセルロ
ース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロ
リドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコ
ール、スクロース、デンプン等の結合剤、例えばデンプ
ン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
デンプン、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、ク
エン酸カルシウム等の崩壊剤、例えばステアリン酸マグ
ネシウム、エアロシル、タルク、ラウリル硫酸ナトリウ
ム等の滑択剤、例えばクエン酸、メントール、グリシ
ン、オレンジ末等の矯味剤、例えば安息香酸ナトリウ
ム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパ
ラベン等の保存剤、例えばクエン酸、クエン酸ナトリウ
ム、酢酸等の安定化剤、例えばメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム等の懸濁
化剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース等の
分散剤、例えば水等の希釈剤、例えばカカオバター、白
色ワセリン、ポリエチレングリコール等の基材ワックス
のような製剤化に慣用の有機または無機の各種担体を用
いる常法によって製造することができる。
ンプン、マンニット、ソルビット、ラクトース、グルコ
ース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、炭酸カ
ルシウム等の賦形剤、例えばセルロース、メチルセルロ
ース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロ
リドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコ
ール、スクロース、デンプン等の結合剤、例えばデンプ
ン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
デンプン、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、ク
エン酸カルシウム等の崩壊剤、例えばステアリン酸マグ
ネシウム、エアロシル、タルク、ラウリル硫酸ナトリウ
ム等の滑択剤、例えばクエン酸、メントール、グリシ
ン、オレンジ末等の矯味剤、例えば安息香酸ナトリウ
ム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパ
ラベン等の保存剤、例えばクエン酸、クエン酸ナトリウ
ム、酢酸等の安定化剤、例えばメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム等の懸濁
化剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース等の
分散剤、例えば水等の希釈剤、例えばカカオバター、白
色ワセリン、ポリエチレングリコール等の基材ワックス
のような製剤化に慣用の有機または無機の各種担体を用
いる常法によって製造することができる。
【００４４】β3 −アドレナリン作動薬の投与量は、所
望の治療（または予防）効果を生じるに足りる量であれ
ばよく、例えば経口または非経口投与で０．０１mg／kg
〜１００mg／kg、好ましくは０．１mg／kg〜１０mg／kg
である。β3 −アドレナリン作動薬は通常、単位投与量
０．１mg／個体〜１０００mg／個体、好ましくは５mg／
個体〜５００mg／個体を１日当たり１〜４回投与するこ
とができる。しかしながら、上記の投与量は患者の年
齢、体重、症状または投与法によって適宜増減してもよ
い。
望の治療（または予防）効果を生じるに足りる量であれ
ばよく、例えば経口または非経口投与で０．０１mg／kg
〜１００mg／kg、好ましくは０．１mg／kg〜１０mg／kg
である。β3 −アドレナリン作動薬は通常、単位投与量
０．１mg／個体〜１０００mg／個体、好ましくは５mg／
個体〜５００mg／個体を１日当たり１〜４回投与するこ
とができる。しかしながら、上記の投与量は患者の年
齢、体重、症状または投与法によって適宜増減してもよ
い。
【００４５】
【実施例】以下、試験例および実施例を挙げて本発明を
さらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。 試験例１（胃粘膜血流増加作用） （１）試験方法 スプラーグ・ドーリ−（Sprague-Dawley) 雄性ラット
（６週齢、体重１７０〜２００ｇ、日本クレア社より購
入）４匹を試験に使用した。２４時間絶食したラットに
ハロタン麻酔（導入時３％、維持１％）を施し、上腹部
を約２．５ｃｍ正中切開する。胃を露出させ、前壁の幽
門部を、十二指腸に対して平行方向に２〜３ｍｍ切開
し、約１０ｍｌの生理食塩水で胃腔内を洗浄し、開口部
よりレーザー・ドップラー血流計(Periflux PF-3、ペリ
メド社、スウェーデン）のプローブ（６ｍｍ、PF-308）
を挿入し、後壁幽門部に接触設置し、この部分の粘膜血
流を直接モニターした。
さらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。 試験例１（胃粘膜血流増加作用） （１）試験方法 スプラーグ・ドーリ−（Sprague-Dawley) 雄性ラット
（６週齢、体重１７０〜２００ｇ、日本クレア社より購
入）４匹を試験に使用した。２４時間絶食したラットに
ハロタン麻酔（導入時３％、維持１％）を施し、上腹部
を約２．５ｃｍ正中切開する。胃を露出させ、前壁の幽
門部を、十二指腸に対して平行方向に２〜３ｍｍ切開
し、約１０ｍｌの生理食塩水で胃腔内を洗浄し、開口部
よりレーザー・ドップラー血流計(Periflux PF-3、ペリ
メド社、スウェーデン）のプローブ（６ｍｍ、PF-308）
を挿入し、後壁幽門部に接触設置し、この部分の粘膜血
流を直接モニターした。
【００４６】約１時間の安定期間の後、生理食塩水に溶
解した試験化合物（０．１ｍｇ／ｋｇ）または担体（生
理食塩水）を大腿静脈に施置したカニューレより静脈内
投与した。薬剤投与時点を時間０分とし、以後１２０分
間、胃粘膜血流を連続モニターした。
解した試験化合物（０．１ｍｇ／ｋｇ）または担体（生
理食塩水）を大腿静脈に施置したカニューレより静脈内
投与した。薬剤投与時点を時間０分とし、以後１２０分
間、胃粘膜血流を連続モニターした。
【００４７】各動物個体ごとに、薬剤投与前の４点のプ
レ値（投与３０分前、２０分前、１０分前および０分の
値）の平均値を１００％としたときの各時間における値
の相対％を求め、その平均値で血流増加率を示した。
レ値（投与３０分前、２０分前、１０分前および０分の
値）の平均値を１００％としたときの各時間における値
の相対％を求め、その平均値で血流増加率を示した。
【００４８】（２）試験化合物 イソプロテレノール（比較化合物、非選択的β−アドレ
ナリン作動薬） サルブタモール（比較化合物、β2 −アドレナリン作動
薬） （Ｒ* ，Ｒ* ）−（±）−〔４−〔２−〔２−（３−ク
ロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ〕プロピ
ル〕フェノキシ〕酢酸メチル臭化水素酸塩（化合物１） （Ｒ，Ｒ）−５−〔２−〔２−（３−クロロフェニル）
−２−ヒドロキシエチルアミノ〕プロピル〕−１，３−
ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジナトリウ
ム塩（化合物２） Ｎ−〔（２Ｓ）−７−エトキシカルボニルメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（２
Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
タンアミン塩酸塩（化合物３）
ナリン作動薬） サルブタモール（比較化合物、β2 −アドレナリン作動
薬） （Ｒ* ，Ｒ* ）−（±）−〔４−〔２−〔２−（３−ク
ロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ〕プロピ
ル〕フェノキシ〕酢酸メチル臭化水素酸塩（化合物１） （Ｒ，Ｒ）−５−〔２−〔２−（３−クロロフェニル）
−２−ヒドロキシエチルアミノ〕プロピル〕−１，３−
ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジナトリウ
ム塩（化合物２） Ｎ−〔（２Ｓ）−７−エトキシカルボニルメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（２
Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
タンアミン塩酸塩（化合物３）
【００４９】（３）試験結果 結果を表１および図１に示す。
【００５０】
【表１】
【００５１】β3 −アドレナリン作動薬である化合物１
〜３は胃粘膜血流を有意に増加させた。これに対して、
非選択的β−アドレナリン作動薬であるイソプロテレノ
ールは一時的に血流を増加させるが、投与１０分以後は
有意な血流増加は認められなかった。またβ2 −アドレ
ナリン作動薬であるサルブタモールは有意な血流増加作
用を示さなかった。
〜３は胃粘膜血流を有意に増加させた。これに対して、
非選択的β−アドレナリン作動薬であるイソプロテレノ
ールは一時的に血流を増加させるが、投与１０分以後は
有意な血流増加は認められなかった。またβ2 −アドレ
ナリン作動薬であるサルブタモールは有意な血流増加作
用を示さなかった。
【００５２】試験例２（ＣＤＥ食誘発急性膵炎マウスに
対する作用） （１）試験方法 ３週齢、体重１３〜１６ｇのＩＣＲ系雌性マウスを１群
１０匹／ケージに群分けし、その後ＣＤＥ食（コリン欠
乏エチオニン添加食）を２日間自由摂食させ、膵炎を誘
発した。ＣＤＥ食を与える前と後には通常食を自由摂食
させた。試験化合物（０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ）を生
理食塩水に溶解し、ＣＤＥ食開始直後より１日２回、４
日間、腹腔内に注射した。対照群には試験化合物投与群
と同量の生理食塩水を投与した。ＣＤＥ食開始後７日間
の死亡動物数をカウントした。同様の試験を２回繰り返
し、１回目と２回目の使用動物数と死亡動物数をそれぞ
れ足し合わせた総数を用いて死亡率を算出した。死亡率
の有意差検定はχ2 検定により行なった。
対する作用） （１）試験方法 ３週齢、体重１３〜１６ｇのＩＣＲ系雌性マウスを１群
１０匹／ケージに群分けし、その後ＣＤＥ食（コリン欠
乏エチオニン添加食）を２日間自由摂食させ、膵炎を誘
発した。ＣＤＥ食を与える前と後には通常食を自由摂食
させた。試験化合物（０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ）を生
理食塩水に溶解し、ＣＤＥ食開始直後より１日２回、４
日間、腹腔内に注射した。対照群には試験化合物投与群
と同量の生理食塩水を投与した。ＣＤＥ食開始後７日間
の死亡動物数をカウントした。同様の試験を２回繰り返
し、１回目と２回目の使用動物数と死亡動物数をそれぞ
れ足し合わせた総数を用いて死亡率を算出した。死亡率
の有意差検定はχ2 検定により行なった。
【００５３】（２）試験化合物 （Ｒ* ，Ｒ* ）−（±）−〔４−〔２−〔２−（３−ク
ロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ〕プロピ
ル〕フェノキシ〕酢酸メチル臭化水素酸塩（化合物１） （Ｒ，Ｒ）−５−〔２−〔２−（３−クロロフェニル）
−２−ヒドロキシエチルアミノ〕プロピル〕−１，３−
ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジナトリウ
ム塩（化合物２）
ロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ〕プロピ
ル〕フェノキシ〕酢酸メチル臭化水素酸塩（化合物１） （Ｒ，Ｒ）−５−〔２−〔２−（３−クロロフェニル）
−２−ヒドロキシエチルアミノ〕プロピル〕−１，３−
ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸ジナトリウ
ム塩（化合物２）
【００５４】（３）試験結果 ＣＤＥ食誘発急性膵炎マウスの死亡率はβ3 −アドレナ
リン作動薬（化合物１および２）の投与により用量依存
的に低下した。５０％有効用量（ＥＤ50）はそれぞれ
１．０ｍｇ／ｋｇ（化合物１）、１．３ｍｇ／ｋｇ（化
合物２）であった。
リン作動薬（化合物１および２）の投与により用量依存
的に低下した。５０％有効用量（ＥＤ50）はそれぞれ
１．０ｍｇ／ｋｇ（化合物１）、１．３ｍｇ／ｋｇ（化
合物２）であった。
【００５５】本発明の製剤例を以下に示す。 実施例１（カプセル剤） 化合物１（前記） ５ｍｇ 乳糖 ８０ｍｇ 上記成分を混合し、これを通常の硬ゼラチンカプセルに
充填してカプセル剤とする。 実施例２（カプセル剤） 化合物２（前記） ５ｍｇ 乳糖 ６５ｍｇ 上記成分を混合し、これを通常の硬ゼラチンカプセルに
充填してカプセル剤とする。
充填してカプセル剤とする。 実施例２（カプセル剤） 化合物２（前記） ５ｍｇ 乳糖 ６５ｍｇ 上記成分を混合し、これを通常の硬ゼラチンカプセルに
充填してカプセル剤とする。
【００５６】
【発明の効果】本発明に係わるβ3 −アドレナリン作動
薬は、抗膵炎作用または血流増加作用を有し、膵炎、ま
たは腎疾患もしくは肝疾患のような血流障害が成因の一
つである疾患、または糖尿病合併症（腎症、神経障害、
細小血管障害など）の予防および／または治療剤として
有用である。
薬は、抗膵炎作用または血流増加作用を有し、膵炎、ま
たは腎疾患もしくは肝疾患のような血流障害が成因の一
つである疾患、または糖尿病合併症（腎症、神経障害、
細小血管障害など）の予防および／または治療剤として
有用である。
【図１】試験例１における各試験化合物の胃粘膜血流に
対する効果を示すグラフである。
対する効果を示すグラフである。
Claims (2)
- 【請求項１】 β3 −アドレナリン作動薬を有効成分と
して含有する膵炎、血流障害が成因の一つである疾患ま
たは糖尿病合併症の予防および／または治療剤。 - 【請求項２】 β3 −アドレナリン作動薬が一般式： 【化１】 〔式中、Ｒ1 はハロゲンを表し、Ｒ2 は低級アルキル
を、Ｒ3 は水素を表すか、またはＲ2 およびＲ3 は結合
して低級アルキレンを形成する、Ｒ4 はカルボキシもし
くはエステル化されたカルボキシで置換された低級アル
コキシを、Ｒ5 は水素を表すか、またはＲ4 およびＲ5
は結合してカルボキシもしくはエステル化されたカルボ
キシで置換された低級アルキレンジオキシを形成す
る。〕で表される化合物またはその薬理的に許容される
塩である請求項１記載の予防および／または治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1943194A JPH07228543A (ja) | 1994-02-16 | 1994-02-16 | β３−アドレナリン作動薬の新規医薬用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1943194A JPH07228543A (ja) | 1994-02-16 | 1994-02-16 | β３−アドレナリン作動薬の新規医薬用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07228543A true JPH07228543A (ja) | 1995-08-29 |
Family
ID=11999100
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1943194A Pending JPH07228543A (ja) | 1994-02-16 | 1994-02-16 | β３−アドレナリン作動薬の新規医薬用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07228543A (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996035685A1 (fr) * | 1995-05-12 | 1996-11-14 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Derives de 1,4-benzodioxine |
| WO1998031357A1 (fr) * | 1997-01-21 | 1998-07-23 | Sanofi-Synthelabo | Utilisation des agonistes des recepteurs beta-3 adrenergiques pour la preparation de medicaments cicatrisants |
| WO2002064133A1 (fr) * | 2001-02-16 | 2002-08-22 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparations permettant de reguler une concentration dans le sang |
| WO2003024483A1 (fr) * | 2001-09-11 | 2003-03-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Potentialisateur d'effets inhibiteurs sur la frequence des mictions et l'incontinence urinaire |
| WO2007061114A1 (ja) * | 2005-11-28 | 2007-05-31 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 神経因性疼痛の予防又は治療用医薬組成物 |
| JP4685201B2 (ja) * | 1996-08-19 | 2011-05-18 | キッセイ薬品工業株式会社 | 頻尿および尿失禁の予防・治療剤 |
| USRE44872E1 (en) | 2002-11-07 | 2014-04-29 | Astellas Pharma Inc. | Remedy for overactive bladder comprising acetic acid anilide derivative as the active ingredient |
-
1994
- 1994-02-16 JP JP1943194A patent/JPH07228543A/ja active Pending
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996035685A1 (fr) * | 1995-05-12 | 1996-11-14 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Derives de 1,4-benzodioxine |
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| JP4685201B2 (ja) * | 1996-08-19 | 2011-05-18 | キッセイ薬品工業株式会社 | 頻尿および尿失禁の予防・治療剤 |
| WO1998031357A1 (fr) * | 1997-01-21 | 1998-07-23 | Sanofi-Synthelabo | Utilisation des agonistes des recepteurs beta-3 adrenergiques pour la preparation de medicaments cicatrisants |
| FR2758460A1 (fr) * | 1997-01-21 | 1998-07-24 | Sanofi Sa | Utilisation des agonistes des recepteurs beta-3 adrenergiques pour la preparation de medicaments cicatrisants |
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| USRE44872E1 (en) | 2002-11-07 | 2014-04-29 | Astellas Pharma Inc. | Remedy for overactive bladder comprising acetic acid anilide derivative as the active ingredient |
| US8835474B2 (en) | 2002-11-07 | 2014-09-16 | Astellas Pharma Inc. | Remedy for overactive bladder comprising acetic acid anilide derivative as the active ingredient |
| WO2007061114A1 (ja) * | 2005-11-28 | 2007-05-31 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 神経因性疼痛の予防又は治療用医薬組成物 |
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