JP5889453B2

JP5889453B2 - ナトリウム／グルコース共輸送体２の阻害剤としてのフロリジンアナログ

Info

Publication number: JP5889453B2
Application number: JP2015028510A
Authority: JP
Inventors: ニコールシー．グッドウィン; ブライスエー．ハリソン; エス．デービッドキンボール; ロスマボン; デービッドビー．ローリンズ
Original assignee: レクシコンファーマシューティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 2006-09-29
Filing date: 2015-02-17
Publication date: 2016-03-22
Anticipated expiration: 2027-09-27
Also published as: HUS1900038I1; KR101492277B1; NL301003I2; US20170087172A1; US20100311673A1; KR20150002889A; JP2013079243A; JP2010504998A; IL197836A0; NO20091700L; WO2008042688A3; BRPI0717156A2; TW200826929A; BRPI0717156B1; DK2308841T3; EP2308841A3; PL2089361T3; EP2308841A2; US20140135277A1; MX2009003305A

Description

本発明は、糖尿病等の代謝性疾患及び障害を治療する方法、並びにそれに有用な化合物及び医薬組成物に関する。

本願は２００６年９月２９日付で出願された米国仮特許出願第６０／８４８，１５６号明細書、２００７年３月８日付で出願された同第６０／９０５，７１４号明細書、及び２００７年７月１０日付で出願された同第６０／９４８，７８０号明細書（その全体が参照により本明細書中に援用される）に対する優先権を主張するものである。

ナトリウム／グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）は、腎臓の濾液からグルコースを再吸収し、尿中へのグルコース喪失を防ぐ輸送体である。ＳＧＬＴ２の競合的阻害剤は、グルコースの腎排泄を引き起こすため、糖尿病等の疾患に関連する高い血中グルコース値を正常化するのに使用され得る（非特許文献１）。

多数のＳＧＬＴ２阻害剤が開示されている。例えば、非特許文献１（上掲）、特許文献１、特許文献２、特許文献３を参照されたい。少なくとも１つの阻害剤が２型真性糖尿病の治療薬として臨床開発中である。例えば、非特許文献２を参照されたい。

最初に既知のＳＧＬＴ２阻害剤は、天然物であるフロリジン（グルコース、１−［２−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４，６−ジヒドロキシフェニル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノン）であり、「その後のＳＧＬＴ２阻害剤は全て、その構造から派生した配糖体である」（非特許文献１（上掲；１５３３頁））。フロリジンはグルコース部分、及びプロパノンスペーサーにより連結された２つのヒドロキシル化芳香環から成る（非特許文献３）。特許文献を見直しても、グルコシド部分又はその誘導体を含有しない合成のＳＧＬＴ２阻害剤は、何ら明らかではない。非特許文献１、上掲。実際、「ＳＧＬＴ２の特許文献において配糖体が比較的一様であることから、潜在的な薬物の発明者が未開拓の化学領域を見つけるのが次第に困難になっている」（非特許文献１（１５３７頁））。しかし、依然として試みは行われている。例えば、「Ｄ−キシロピラノシル置換フェニル誘導体、かかる化合物を含有する医薬、その使用及びその製造プロセス（D-Xylopyranosyl-Substituted Phenyl Derivatives, Medicaments Containing Such Compounds, Their Use and Process for Their Manufacture）」と題するEckhardt et al.
に対する特許文献４、「（メチリデン−Ｄ−キシロピラノシル置換フェニル誘導体及びオキソ−Ｄ−キシロピラノシル置換フェニル誘導体、かかる化合物を含有する医薬、その使用及びその製造プロセス（Methylidene-D-Xylopyranosyl- and Oxo-D-Xylopyranosyl-Substituted Phenyl Derivatives, Medicaments Containing Such Compounds, Their Use and Process for Their Manufacture）」と題するEckhardt et al.に対する特許文献５、及び「（Ｄ−キシロピラノシル−フェニルで置換された環状化合物、かかる化合物を含有する医薬、その使用及びその製造プロセス（D-Xylopyranosyl-Phenyl-Substituted Cycles,
Medicaments Containing Such Compounds, Their Use and Process for Their Manufacture）」と題するEckhardt et al.に対する特許文献６を参照されたい。

米国特許第６，５１５，１１７号明細書米国特許出願公開第２００６／００３５８４１号明細書米国特許出願公開第２００４／０１３８４３９号明細書米国特許出願第１１／１６８，９０５号明細書米国特許出願第１１／１８２，９８６号明細書米国特許出願第１１／１９９，９６２号明細書

Handlon, A.L., Expert Opin. Ther. Patents 15(11):1531-1540 (2005） Komoroski, B., et al., "Dapagliflozin (BMS-512148), a Selective Inhibitor of the Sodium-Glucose Uptake Transporter 2 (SGLT2), Reduces Fasting Serum Glucose and Glucose Excursion in Type 2 Diabetes Mellitus Patients Over 14 Days" American Diabetes Assn. 67th Scientific Sessions, Abstract 0188-OR (2007) Ehrenkranz, J.R.L., et al., Diabetes Metab. Res. Rev. 21:31-38 (2005)

本発明は新規のＳＧＬＴ２阻害剤を包含する。本発明の一実施の形態は、式：

（式中、Ａは必要に応じて置換されたアリール、シクロアルキル、又は複素環であり、ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲ_３であり、ＸがＯである場合、Ｒ_１はＯＲ_１Ａ、ＳＲ_１Ａ、ＳＯＲ_１Ａ、ＳＯ_２Ｒ_１Ａ、又はＮ（Ｒ_１Ａ）_２であり、ＸがＳである場合、Ｒ_１は水素、ＯＲ_１Ａ、ＳＲ_１Ａ、ＳＯＲ_１Ａ、又はＳＯ_２Ｒ_１Ａであり、ＸがＮＲ_３である場合、Ｒ_１はＯＲ_１Ａ、ＳＲ_１Ａ、ＳＯＲ_１Ａ、ＳＯ_２Ｒ_１Ａ、又はＲ_１Ａであり、Ｒ_１Ａは各々、独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、若しくは複素環であり、Ｒ_２はフルオロ又はＯＲ_２Ａであり、Ｒ_２Ａ、Ｒ_２Ｂ、及びＲ_２Ｃは各々、独立して水素、必要に応じて置換されたアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、又はアリールであり、Ｒ_３は水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３Ａ、ＣＯ_２Ｒ_３Ａ、ＣＯＮ（Ｒ_３Ｂ）_２、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、若しくは複素環であり、Ｒ_３Ａは各々、独立して必要に応じて置換されたアルキル又はアリールであり、Ｒ_３Ｂは各々、独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールである）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を包含する。
別の実施の形態は、式：

（式中、Ａは必要に応じて置換されたアリール、シクロアルキル、又は複素環であり、ＸはＯ又はＮＲ_３であり、Ｒ_２はフルオロ又はＯＲ_２Ａであり、Ｒ_２Ａ、Ｒ_２Ｂ、及びＲ_２Ｃは各々、独立して水素、必要に応じて置換されたアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、若しくはアリールであり、Ｒ_３は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、若しくは複素環であり、Ｒ_８は水素、又はＣ（Ｏ）Ｒ_８Ａであり、Ｒ_８Ａは水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルコキシ、若しくはアリールであり、Ｒ_９Ａ及びＲ_９Ｂは各々が独立してＯＲ_９Ｃ又はＳＲ_９Ｃであるか、又は一緒になってＯ、Ｓ、又はＮＲ_９Ｃを生じ、Ｒ_９Ｃは各々、独立して必要に応じて置換されたアルキル、アリール、又は複素環である）の化合物、及びその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を包含する。

本発明は、本明細書中に開示される化合物を含む医薬組成物を包含する。本発明はまた、ＳＧＬＴ２活性を阻害する方法、並びに様々な疾患及び障害を治療、予防、及び管理する方法を包含する。

本発明の或る特定の態様を、図１を参照して理解することができる。

本発明の各種化合物のマウスの尿中グルコース排泄への効果を示す図である。化合物は３０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。

本発明は式：

の化合物（その置換基は下記に規定する）が、ナトリウム／グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）を阻害することができるという発見に一部基づいている。

５．１．定義
特に指定のない限り、用語「アルケニル」とは、２個〜２０個（例えば、２個〜１０個又は２個〜６個）の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合とを有する直鎖炭化水素、分岐炭化水素、及び／又は環状炭化水素を意味する。代表的なアルケニル部分は
、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチルー１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、及び３−デセニルを含む。

特に指定のない限り、用語「アルコキシ」とは−Ｏ−アルキル基を意味する。アルコキシ基の例としては、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３、及び−Ｏ（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３が挙げられるが、これらに限定されない。

特に指定のない限り、用語「アルキル」とは、１個〜２０個（例えば、１個〜１０個又は１個〜４個）の炭素原子を有する直鎖炭化水素、分岐炭化水素、及び／又は環状炭化水素（「シクロアルキル」）を意味する。１個〜４個の炭素を有するアルキル部分は「低級アルキル」と称される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル部分は単環式であっても、又は多環式（multicyclic）であってもよく、例として
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びアダマンチルが挙げられる。アルキル部分のさらなる例は、直鎖部、分岐部、及び／又は環状部を有する（例えば、１−エチル−４−メチル−シクロヘキシル）。用語「アルキル」は飽和炭化水素、並びにアルケニル部分及びアルキニル部分を包含する。

特に指定のない限り、用語「アルキルアリール」又は「アルキル−アリール」とは、アリール部分に結合したアルキル部分を意味する。

特に指定のない限り、用語「アルキルヘテロアリール」又は「アルキル−ヘテロアリール」とは、ヘテロアリール部分に結合したアルキル部分を意味する。

特に指定のない限り、用語「アルキル複素環」又は「アルキル−複素環」とは、複素環部分に結合したアルキル部分を意味する。

特に指定のない限り、用語「アルキニル」とは、２個〜２０個（例えば、２個〜２０個又は２個〜６個）の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素三重結合とを有する直鎖炭化水素、分岐炭化水素、又は環状炭化水素を意味する。代表的なアルキニル部分はアセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル、及び９−デシニルを含む。

特に指定のない限り、用語「アリール」とは、炭素原子と水素原子から成る芳香族環又は芳香族若しくは部分芳香族の環系を意味する。アリール部分は互いに結合又は縮合した複数の環を有し得る。アリール部分としては、例えば、アントラセニル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、インダン、インデニル、ナフチル、フェナントレニル、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン、及びトリルが挙げられるが、これらに限定されない。

特に指定のない限り、用語「アリールアルキル」又は「アリール−アルキル」とは、アルキル部分に結合したアリール部分を意味する。

特に指定のない限り、用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を包含する。

特に指定のない限り、用語「ヘテロアルキル」は、その炭素原子の少なくとも１個がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、又はＳ）で置換された（例えば、直鎖、分岐、又は環状）アルキル部分を指す。

特に指定のない限り、用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、又はＳ）で置換されたアリール部分を意味する。例えば、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、及びチアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。

特に指定のない限り、用語「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−アルキル」とは、アルキル部分に結合したヘテロアリール部分を意味する。

特に指定のない限り、用語「複素環」は炭素、水素、及び少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、又はＳ）を含む芳香族、部分芳香族、又は非芳香族の単環式又は多環式環若しくは環系を指す。複素環は、互いに縮合又は結合した複数（すなわち、２つ以上）の環を含んでいてもよい。複素環はヘテロアリールを包含する。例えば、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、シンノリニル、フラニル、ヒダントイニル、モルフォリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、及びバレロラクタミルが挙げられるが、これらに限定されない。

特に指定のない限り、用語「複素環アルキル」又は「複素環−アルキル」は、アルキル部分に結合した複素環部分を指す。

特に指定のない限り、用語「ヘテロシクロアルキル」は非芳香族複素環を指す。

特に指定のない限り、用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル−アルキル」は、アルキル部分と結合したヘテロシクロアルキル部分を指す。

特に指定のない限り、用語「ｉｎｖｉｖｏでＳＧＬＴ２を阻害する」とは、下記の実施例に記載されたｉｎｖｉｖｏアッセイを用いて求められるようなＳＧＬＴ２の阻害を意味する。

特に指定のない限り、用語「管理する（manage）、「管理すること（managing）」、及び「管理」は、既に特定の疾患又は障害を患っている患者の疾患又は障害の再発を予防すること、及び／又は疾患又は障害を患っている患者が寛解の状態にある期間を延長することを包含する。当該用語は、疾患又は障害の閾値、発症、及び／又は持続期間を調節すること、又は患者の疾患又は障害に対する反応の形を変化させることを包含する。

特に指定のない限り、用語「薬学的に許容される塩」は、無機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性の酸又は塩基から調製される塩を指す。好適な薬学的に許容される塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛から成る金属塩、又はリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、及びプロカインから成る有機塩を含むが、これに限定されない。好適な非毒性の酸は、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、及びｐ−トルエンスルホン酸等の無機酸又は有機酸を含むが、これらに限定されない。具体的な非毒性の酸は塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸を含む。具体的な塩としては、例えば、塩酸塩およびメシレート塩が挙げられる。他は当該技術分野において既知である塩である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990)及びRemington: The Science and Practice of
Pharmacy, 19^th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1995)を参照されたい。

特に指定のない限り、「強力なＳＧＬＴ２阻害剤」は、約５００ｎＭ未満のＳＧＬＴ２
ＩＣ_５０値を有する化合物である。

特に指定のない限り、用語「予防する（prevent）」、「予防すること（preventing）
」及び「予防」は、患者が特定の疾患又は障害を患い始める前に行なわれる、疾患又は障害の重症度を抑制又は軽減する行為を意図する。言い換えると、当該用語は予防法（prophylaxis）を包含する。

特に指定のない限り、化合物の「予防的有効量」とは、疾患若しくは病態、又は疾患若しくは病態に関連する１つ又は複数の症状を予防するか、或いはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の「予防的有効量」とは、疾患の予防において予防的利益をもたらす、単独の又は他の薬剤と併用した治療薬の量を意味する。用語「予防的有効量」は、総合的な予防を改善するか、又は別の予防的薬剤の予防的有効性を増強する量を包含し得る。

特に指定のない限り、「選択的ＳＧＬＴ２阻害剤」は、そのＳＧＬＴ２ＩＣ_５０値よりも少なくとも１０倍大きいＳＧＬＴ１ＩＣ_５０値を有する化合物である。

特に指定のない限り、用語「ＳＧＬＴ１ＩＣ_５０値」は、下記の実施例に記載されたｉｎｖｉｔｒｏヒトＳＧＬＴ１阻害アッセイを用いて求められる、化合物のＩＣ_５０値である。

特に指定のない限り、用語「ＳＧＬＴ２ＩＣ_５０値」は、下記の実施例に記載されたｉｎｖｉｔｒｏヒトＳＧＬＴ２阻害アッセイを用いて求められる、化合物のＩＣ_５０値である。

特に指定のない限り、用語「立体異性体混合物」は、ラセミ混合物及び立体異性体に富んだ（stereomerically enriched）混合物（例えば、Ｒ／Ｓ＝３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５５／４５、６０／４０、６５／３５、及び７０／３０）を包含する。

特に指定のない限り、用語「立体的に純粋な（stereomerically pure）」とは、化合物の１つの立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、１つの立体中心を有する化合物の立体的に純粋な組成物は、化合物の逆の立体異性体を実質的に含まない。２つの立体中心を有する化合物の立体的に純粋な組成物は、化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体的に純粋な化合物は、化合物の１つの立体異性体を約８０重量％超、且つ化合物の他の立体異性体を約２０重量％未満、化合物の１つの立体異性体を約９０重量％超、且つ化合物の他の立体異性体を約１０重量％未満、化合物の１つの立体異性体を約９５重量％超、且つ化合物の他の立体異性体を約５重量％未満、化合物の１つの立体異性体を約９７重量％超、且つ化合物の他の立体異性体を約３重量％未満、又は化合物の１つの立体異性体を約９９重量％超、且つ化合物の他の立体異性体を約１重量％未満含む。

化学構造又は部分を説明するために使われる場合、用語「置換された」は、特に指定のない限り、水素原子の１つ又は複数が、以下に限定されないが、アルコール、アルデヒド、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル）、アルキニル、アルキルカルボニルオキシ（−ＯＣ（Ｏ）アルキル）、アミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル又はアルキルＮＨＣ（Ｏ）アルキル）、アミジニル（−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル−又は−Ｃ（ＮＲ）ＮＨ_２）、アミン（アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ等の１級、２級、及び３級アミン）、アロイル、アリール、アリールオキシ、アゾ、カルバモイル（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル）、カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ_２並びにＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、及びＣＯＮＨ−アリールアルキル）、カルボニル、カルボキシル、カルボン酸、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物、シアノ、エステル、エポキシド、エーテル（例えば、メトキシ、エトキシ）、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル（例えば、−ＣＣｌ_３、−ＣＦ_３、−Ｃ（ＣＦ_３）_３）、ヘテロアルキル、ヘミアセタール、イミン（１級及び２級イミン）、イソシアネート、イソチオシアネート、ケトン、ニトリル、ニトロ、オキソ、ホスホジエステル、スルフィド、スルフォンアミド（例えば、ＳＯ_２ＮＨ_２）、スルホン、（アルキルスルホニル、アリールスルホニル、及びアリールアルキルスルホニルを含む）スルホニル、スルホキシド、チオール（例えば、スルフヒドリル、チオエーテル）、及び尿素（−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル）等の化学部分又は官能基で置換された構造又は部分の誘導体を指す。

特に指定のない限り、化合物の「治療的有効量」は、疾患若しくは病態の治療若しくは管理において治療的利益をもたらすか、又は疾患若しくは病態に関連する１つ又は複数の症状を遅らせるか若しくは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の「治療的有効量」とは、疾患又は病態の治療又は管理において治療的利益をもたらす、単独の又は他の治療薬（therapies）と併用した治療薬の量を意味する。用語「治療的有効量」は、総合的
な療法を改善するか、又は疾患若しくは病態の症状若しくは原因を軽減若しくは回避するか、又は別の治療薬の治療的有効性を増強する量を包含し得る。

特に指定のない限り、用語「治療する」、「治療すること（treating）」、及び「治療」は、患者が特定の疾患又は障害を患っている期間に行なわれる、疾患若しくは障害の重症度を軽減するか、又は疾患若しくは障害の進行を遅延させるか若しくは遅らせる行為を意図する。

特に指定のない限り、用語「含む」は「含むが、これらに限定されない」と同じ意味を有し、用語「含む（includes）」は「含むが、これらに限定されない」と同じ意味を有する。同様に、用語「等」は用語「等であるが、これらに限定されない」と同じ意味を有する。

特に指定のない限り、一連の名詞に先行する１つ又は複数の形容詞は、各々の名詞にかかると解釈される。例えば、「必要に応じて置換されたアルキル(alky)、アリール、又はヘテロアリール」という表現は「必要に応じて置換されたアルキル(alky)、必要に応じて置換されたアリール、又は必要に応じて置換されたヘテロアリール」と同じ意味を有する。

大きな化合物の一部を形成する化学的部分は、単一分子として存在する場合の一般に与えられた名称、又はその基に一般に与えられた名称を用いて本明細書中に記載され得ることに留意されたい。例えば、用語「ピリジン」及び「ピリジル」は、他の化学的部分に結合する部分を説明するために用いられる場合、同じ意味を有している。したがって、「ＸＯＨ（ここで、Ｘはピリジルである）」及び「ＸＯＨ（ここで、Ｘはピリジンである）」という２つの表現は、同じ意味を有しており、化合物：ピリジン−２−オール、ピリジン−３−オール、及びピリジン−４−オールを包含する。

構造又は構造の一部の立体化学が、例えば太線又は破線で示されていない場合、その構造又は構造の一部は、全てのその立体異性体を包含すると解釈されることにも留意されたい。さらに、原子価が未充足の状態で図面に示される任意の原子は、原子価を満たすのに十分な数の水素原子と結合していると仮定される。また、１本の破線に平行な１本の実線で示される化学結合は、原子価が許せば、単結合及び二重結合（例えば、芳香族）の両方を包含する。

５．２化合物
本発明の一実施形態は、式：

（式中、Ａは必要に応じて置換されたアリール、シクロアルキル、又は複素環であり、ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲ_３であり、ＸがＯである場合、Ｒ_１はＯＲ_１Ａ、ＳＲ_１Ａ、ＳＯＲ_１Ａ、ＳＯ_２Ｒ_１Ａ、又はＮ（Ｒ_１Ａ）_２であり、ＸがＳである場合、Ｒ_１は水素、ＯＲ_１Ａ、ＳＲ_１Ａ、ＳＯＲ_１Ａ、又はＳＯ_２Ｒ_１Ａであり、ＸがＮＲ_３である場合、Ｒ_１はＯＲ_１Ａ、ＳＲ_１Ａ、ＳＯＲ_１Ａ、ＳＯ_２Ｒ_１Ａ、又はＲ_１Ａであり、Ｒ_１Ａは各々、独立して水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、若しくは複素環であり、Ｒ_２はフルオロ又はＯＲ_２Ａであり、Ｒ_２Ａ、Ｒ_２Ｂ、及びＲ_２Ｃは各々、独立して水素、必要に応じて置換されたアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、又はアリールであり、Ｒ_３は水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３Ａ、ＣＯ_２Ｒ_３Ａ、ＣＯＮ（Ｒ_３Ｂ）_２、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、若しくは複素環であり、Ｒ_３Ａは各々、独立して必要に応じて置換されたアルキル又はアリールであり、Ｒ_３Ｂは各々、独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールである）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を包含する。

特定の化合物は式：

を有する。

いくつかは式：

を有する。

いくつかは式：

を有する。

本発明の一実施形態は、式：

（式中、Ａは必要に応じて置換されたアリール、シクロアルキル、又は複素環であり、Ｂは必要に応じて置換されたアリール、シクロアルキル、又は複素環であり、ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲ_３であり、ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ_４、（Ｃ（Ｒ_５）_２）_ｐ、（Ｃ（Ｒ_５）_２）_ｑ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ_５）_２）_ｑ、（Ｃ（Ｒ_５）_２）_q−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ（
Ｒ_５）_２）_ｑ、（Ｃ（Ｒ_５）_２）_ｑ−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ_５）_２）_ｑ、（Ｃ（Ｒ_５）_２）_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４−（Ｃ（Ｒ_５）_２）_ｑ、（Ｃ（Ｒ_５）_２）_ｑ−ＮＲ_４Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ_５）_２）_ｑ、又は（Ｃ（Ｒ_５）_２）_ｑ−ＮＲ_４Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４−（Ｃ（Ｒ_５）_２）_ｑであり、ＸがＯである場合、Ｒ_１はＯＲ_１Ａ、ＳＲ_１Ａ、ＳＯＲ_１Ａ、ＳＯ_２Ｒ_１Ａ、又はＮ（Ｒ_１Ａ）_２であり、ＸがＳである場合、Ｒ_１は水素、ＯＲ_１Ａ、ＳＲ_１Ａ、ＳＯＲ_１Ａ、又はＳＯ_２Ｒ_１Ａであり、ＸがＮＲ_３である場合、Ｒ_１はＯＲ_１Ａ、ＳＲ_１Ａ、ＳＯＲ_１Ａ、ＳＯ_２Ｒ_１Ａ又はＲ_１Ａであり、Ｒ_１Ａは各々、独立して水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、又は複素環であり、Ｒ_２はフルオロ又はＯＲ_２Ａであり、Ｒ_２Ａ、Ｒ_２Ｂ、又はＲ_２ｃは各々、独立して水素、必要に応じて置換されたアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、又はアリールであり、Ｒ_３は水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３Ａ、ＣＯ_２Ｒ_３Ａ、ＣＯＮ（Ｒ_３Ｂ）_２、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、又は複素環であり、Ｒ_３Ａは各々、独立して必要に応じて置換されたアルキル又はアリールであり、Ｒ_３Ｂは各々、独立して水素又は必要に応じて置換されたアルキル又はアリールであり、Ｒ_４は各々、独立して水素又は必要に応じて置換されたアルキル、Ｒ_５は各々、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ＯＲ_５Ａ、ＳＲ_５Ａ、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、Ｒ_５Ａは各々、独立して必要に応じて置換されたアルキルであり、ｐは０〜３であり、ｑは各々、独立して０〜２である）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を包含する。

特定の化合物は式：

を有する。

いくつかは式：

を有する。

いくつかは式：

を有する。

いくつかは式：

（式中、Ｒ_６は各々、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ≡ＣＲ_６Ａ、ＯＲ_６Ａ、ＳＲ_６Ａ、ＳＯＲ_６Ａ、ＳＯ_２Ｒ_６Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_６Ａ、ＣＯ_２Ｒ_６Ａ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮ（Ｒ_６Ａ）（Ｒ_６Ａ）、ＣＯＮＨ（Ｒ_６Ａ）、ＣＯＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_６Ａ、ＮＨＳＯ_２Ｒ_６Ａ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、又は複素環であり、Ｒ_６Ａは各々、独立して必要に応じて置換されたアルキル、アリール、又は複素環であり、Ｒ_７は各々、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ≡ＣＲ_７Ａ、ＯＲ_７Ａ、ＳＲ_７Ａ、ＳＯＲ_７Ａ、ＳＯ_２Ｒ_７Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７Ａ、ＣＯ_２Ｒ_７Ａ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮ（Ｒ_７Ａ）（Ｒ_７Ａ）、ＣＯＮＨ（Ｒ_７Ａ）、ＣＯＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_７Ａ、ＮＨＳＯ_２Ｒ_７Ａ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、又は複素環であり、Ｒ_７Ａは各々、独立して必要に応じて置換されたアルキル、アリール、又は複素環であり、ｍは１〜３であり、ｎは１〜３である）を有する。

いくつかは式：

を有する。

いくつかは式：

を有する。

いくつかは式：

を有する。

本発明の一実施形態は、式：

（式中、Ａは必要に応じて置換されたアリール、シクロアルキル、又は複素環であり、ＸはＯ又はＮＲ_３、Ｒ_２はフルオロ又はＯＲ_２Ａであり、Ｒ_２Ａ、Ｒ_２Ｂ、及びＲ_２Ｃは各々、独立して水素、必要に応じて置換されたアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、又はアリールであり、Ｒ_３は水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、又は複素環であり、Ｒ_８は水素又はＣ（Ｏ）Ｒ_８Ａであり、Ｒ_８Ａは水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルコキシ、又はアリールであり、Ｒ_９Ａ及びＲ_９Ｂは各々、独立してＯＲ_９Ｃ又はＳＲ_９Ｃであるか、又は共になってＯ、Ｓ、又はＮＲ_９Ｃを生じ、Ｒ_９Ｃは各々、独立して必要に応じて置換されたアルキル、アリール、又は複素環である）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を包含する。

本明細書中に開示される各種式に関しては、本発明の特定の化合物では、規定通りに、Ａは必要に応じて置換された６員アリール又は複素環である。他では、Ａは必要に応じて置換された５員複素環である。一部では、Ａは必要に応じて置換された縮合二環式複素環である。

一部では、Ｂは必要に応じて置換された６員アリール又は複素環である。他では、Ｂは必要に応じて置換された５員複素環である。他では、Ｂは必要に応じて置換された縮合二環式複素環である。

一部では、ＸはＯである。他では、ＸはＳである。他では、ＸはＮＲ_３である。

一部では、Ｙは（Ｃ（Ｒ_４）_２）_ｐであり、例えば、pは１である。一部では、Ｙは（
Ｃ（Ｒ_５）_２）_ｑ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ_５）_２）_ｑであり、例えば、ｑは各々、独立して０又は１である。

一部では、Ｒ_１はＯＲ_１Ａである。他では、Ｒ_１はＳＲ_１Ａである。他では、Ｒ_１はＳＯＲ_１Ａである。他では、Ｒ_１はＳＯ_２Ｒ_１Ａである。他では、Ｒ_１はＮ（Ｒ_１Ａ）_２である。他では、Ｒ_１は水素である。他では、Ｒ_１はＲ_１Ａである。

一部では、Ｒ_１Ａは水素である。他では、Ｒ_１Ａは必要に応じて置換されたアルキル（例えば必要に応じて置換された低級アルキル）である。

一部では、Ｒ_２はフルオロである。他では、Ｒ_２はＯＲ_２Ａである。

一部では、Ｒ_２Ａは水素である。

一部では、Ｒ_２Ｂは水素である。

一部では、Ｒ_２Ｃは水素である。

一部では、Ｒ_３は水素である。他では、Ｒ_３は必要に応じて置換された低級アルキル（例えば必要に応じて置換されたメチル）である。

一部では、Ｒ_４は水素又は必要に応じて置換された低級アルキルである。

一部では、Ｒ_５は各々、水素又は必要に応じて置換された低級アルキル（例えばメチル、エチル、ＣＦ_３）である。

一部では、Ｒ_６は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ＯＲ_６Ａ、又は必要に応じて置換された低級アルキル（例えば必要に応じてハロゲン化されたメチル、エチル、又はイソプロピル）である。一部では、Ｒ_６は水素である。一部では、Ｒ_６はハロゲン（例えばクロロ）である。一部では、Ｒ_６はヒドロキシルである。一部では、Ｒ_６はＯＲ_６Ａ（例えばメトキシ、エトキシ）。一部では、Ｒ_６は必要に応じて置換されたメチル（例えばＣＦ_３）である。

一部では、Ｒ_７は水素、Ｃ≡ＣＲ_７Ａ、ＯＲ_７Ａ、又は必要に応じて置換された低級アルキル（例えば必要に応じてハロゲン化されたメチル、エチル、又はイソプロピル）である。一部では、Ｒ_７は水素である。一部では、Ｒ_７はＣ≡ＣＲ_７Ａであり、Ｒ_７Ａは例えば、（例えば低級アルキル又はハロゲンで）必要に応じて置換された単環式アリール又は複素環である。一部では、Ｒ_７はＯＲ_７Ａ（例えばメトキシ、エトキシ）である。一部では、Ｒ_７はアセチレニル、又は必要に応じて置換されたメチル若しくはエチルである。

本発明の特定の化合物は式：

を有する。

他は式：

を有する。

他は式：

を有する。

他は式：

を有する。

他は式：

を有する。

他は式：

を有する。

式Ｉ（ａ）〜式Ｉ（ｄ）の特定の化合物では、ＸはＯである。他では、ＸはＳである。他では、ＸはＮＲ_３であり、Ｒ_３は例えば、水素である。式Ｉ（ａ）〜式Ｉ（ｆ）の特定の化合物では、Ｒ_１Ａは水素である。他では、Ｒ_１Ａは必要に応じて置換されたメチル又はエチルである。

好適な化合物は強力なＳＧＬＴ２阻害剤である。特定の化合物は、約５００ｎＭ、４００ｎＭ、３００ｎＭ、２５０ｎＭ、２００ｎＭ、１５０ｎＭ、１００ｎＭ、７５ｎＭ、５０ｎＭ、又は２５ｎＭ未満のＳＧＬＴ２ＩＣ_５０値を有する。

特定の化合物は選択的ＳＧＬＴ２阻害剤である。例えば、或る特定の化合物は、そのＳ
ＧＬＴ２ＩＣ_５０値よりも少なくとも１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、５０倍、７５倍、又は１００倍大きいＳＧＬＴ１ＩＣ_５０値を有する。

５．３．合成方法
本発明の化合物は、当該技術分野で既知の方法、及び本明細書中に記載された方法によって調製され得る。例えば、化合物は以下のスキーム１に示されるような方法によって調製され得る：

この方法では、既知のアルコール１（ａ）（例えば、Nucleosides Nucleotides, 20:649-652(2001)を参照）を適切な条件下で（例えば、塩化オキサリル−ＤＭＳＯ等の酸化剤
を用いて）酸化し、アルデヒド１（ｂ）を形成する。式１（ｃ）の臭化物をブチルリチウム又は臭化マグネシウム等の薬剤で処理した後、アルデヒド１（ｂ）に添加して、アルコール１（ｄ）を生成する。この化合物を酸性条件下でアルコール又は水で処理して、化合物１（ｅ）を生成する。所望であれば、化合物１（ｅ）を本発明に包含される各種の他の化合物（例えば、式Ｉの化合物（式中、Ｒ_２Ａ、Ｒ_２Ｂ、及びＲ_２Ｃの１つ又は複数は水素ではなく、及び／又はＲ_１はＳＲ_１Ａ若しくはＮＨＲ_１Ａである））に変換するために、当該技術分野で既知の方法を用いてもよい。

スキーム１及び本明細書中に記載された他の合成アプローチに関しては、Ａ部分及びＡ−Ｙ−Ｂ部分を調製する方法が、それらを使用してＳＧＬＴ２阻害剤を調製する方法として周知である。例えば、ＳＧＬＴ２阻害剤の調製においての連結ジアリール誘導体の合成は、米国特許第７，０４５，６６５号明細書及び同第７，０５３，０６０号明細書、米国特許出願第１０／７３５，１７９号明細書、同第１０／７４５，０７５号明細書、同第１１／０８０，１５０号明細書、及び同第１１／１８２，９８６号明細書、並びに国際特許出願公開第ＷＯ２００６／００６４９６号パンフレット及び同第ＷＯ２００６／０８９８７２号パンフレットに記載されている。

連結フェニル−炭素環部分を含むＳＧＬＴ２阻害剤の合成は、例えば、米国特許出願第１１／１９０，３１５号明細書及び同第１１／１９９，９６２号明細書に記載されている。

連結複素環の合成とＳＧＬＴ２阻害剤を供給する連結複素環の使用は、例えば、米国特許出願第１０／５４０，５１９号明細書、同第１０／７３４，５７３号明細書、同第１１／２４７，２１６号明細書、及び同第１１／２４７，３５６号明細書、並びに国際特許出
願公開第ＷＯ０３／０２０７３７号パンフレット、同第ＷＯ２００４／０５８７９０号パンフレット、同第ＷＯ２００４／０８０９９０号パンフレット、同第ＷＯ２００４／０８９９６７号パンフレット、同第ＷＯ２００５／０１１５９２号パンフレット、同第ＷＯ２００５／０１２２４２号パンフレット、同第ＷＯ２００５／０１２２４３号パンフレット、同第ＷＯ２００５／０１２３１８号パンフレット、同第ＷＯ２００５／０２１５６６号パンフレット、及び同第ＷＯ２００５／０８５２６５号パンフレットに記載されている。

ピペリジン系化合物は、以下のスキーム２に示されるような方法によって調製され得る：

この方法では、スキーム１に示されるように調製され得る化合物２（ａ）を、アジド２（ｂ）を生じさせるのに十分な条件下で、アジド（例えば、ジフェニルホスホリルアジド）と接触させる。次に、酸性条件下でアジドを処理して脱保護フラン２（ｃ）を生じさせ、これを続いて酸性条件下で還元剤（例えば、酸化白金の存在下の水素）で処理して化合物２（ｄ）を生じさせる。所望であれば、化合物２（ｄ）を本発明に包含される各種の他の化合物（例えば、式Ｉの化合物（式中、Ｒ_２Ａ、Ｒ_２Ｂ、及びＲ_２Ｃの１つ又は複数は水素ではなく、及び／又はＲ_１はＳＲ_１Ａ若しくはＮＨＲ_１Ａである））に変換するために、当該技術分野で既知の方法を用いてもよい。

テトラヒドロチオピラン系化合物は、以下のスキーム３に示されるように調製され得る：

この方法では、スキーム１に示されるように調製され得る化合物３（ａ）を、適切な条件下（例えば、アゾジカルボン酸ジエチルの存在下）で、適切な含硫化合物（例えば、チオアセテート）と接触させてチオアセテート３（ｂ）を形成する。次に、チオアセテート３（ｂ）を適切な塩基（例えば、水酸化セシウム）で処理して式３（ｃ）のチオールを生じさせ、これを続いて酸性条件下でアルコール又は水で処理して化合物３（ｄ）を生じさせる。所望であれば、化合物３（ｄ）を本発明に包含される各種の他の化合物（例えば、式Ｉの化合物（式中、Ｒ_２Ａ、Ｒ_２Ｂ、及びＲ_２Ｃの１つ又は複数は水素ではなく、及び／又はＲ_１はＳＲ_１Ａ若しくはＮＨＲ_１Ａである））に変換するために、当該技術分野で周知の方法を用いてもよい。

フッ素化糖又はフッ素化糖類似体を含む化合物（式Ｉの化合物（式中、Ｒ_２はＦである））は、当該技術分野で既知の方法を用いて、対応して置換された出発物質から調製され得る。例えば、米国特許出願第１０／７３５，１７９号明細書を参照されたい。

開環（Open-form）化合物（例えば、式ＩＩの化合物）は、当該技術分野で既知の方法
によって容易に調製される。例えば、開環化合物は、以下のスキーム４に示されるようなアプローチを用いて調製され得る：

この方法では、スキーム１に示されるように調製され得る化合物４（ａ）を、適切な条件下で反応性化合物（例えば、クロロギ酸メチル）と接触させて、炭酸メチル４（ｂ）を形成する。次に、該炭酸メチルを酸性条件下でアルコールで処理して化合物４（ｃ）を生じさせる。所望であれば、化合物４（ｃ）を本発明に包含される各種の他の化合物（例えば、式ＩＩの化合物（式中、Ｒ_２Ａ、Ｒ_２Ｂ、及びＲ_２Ｃの１つ又は複数は水素ではない））に変換するために、当該技術分野で周知の方法を用いてもよい。

広範な化合物を得るために、上記に示した合成アプローチは、当該技術分野で既知の方法を用いて容易に修正される。また、立体的に純粋な化合物を得るために、キラルクロマトグラフィー及び他の既知の技法を使用してもよい。例えば、Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)、Wilen,
S. H., et al., Tetrahedron 33:2725(1977)、Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962)、及びWilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)を参照されたい。また、立体異性体に富んだ生成物又は立体的に
純粋な生成物を生じさせるために、キラル出発物質を合成に利用してもよい。

５．４．使用方法
本発明はＳＧＬＴ２活性を阻害する方法であって、ＳＧＬＴ２を有効量の本発明の化合物（すなわち、本明細書中に開示される新規の化合物）と接触させることを含む、方法を包含する。一実施形態では、タンパク質はｉｎｖｉｖｏである。別の実施形態では、タンパク質はｅｘｖｉｖｏである。

本発明はまた、患者（例えば、ヒト、イヌ、又はネコ等の哺乳類）の血中グルコースを減少させる方法であって、患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を包含する。

本発明はまた、患者の尿中グルコース排泄を増加させる方法であって、患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を包含する。

本発明はまた、患者のインスリン感受性を回復又は増大させる方法であって、患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を包含する。

本発明はまた、患者の疾患又は障害を治療、管理、又は予防する方法であって、患者に治療的又は予防的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を包含する。疾患及び障害の例としては、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、糖尿病（１型及び２型）、高血糖症、高血圧症、脂質障害、肥満症、及びＸ症候群が挙げられる。特定の疾患は２型糖尿病である。

化合物の量、投与経路、及び投与計画は、治療、予防、又は管理される特定の兆候、並びに患者の年齢、性別、及び病態等の因子に依存し得る。かかる因子の果たす役割は当該技術分野で周知であり、日常実験により調節され得る。

５．５．薬学的処方物
本発明は、１つ又は複数の本発明の化合物を含む医薬組成物を包含する。或る特定の医薬組成物は、患者に経口投与、粘膜投与（例えば、経鼻投与、舌下投与、膣内投与、口腔投与、若しくは直腸投与）、非経口投与（例えば、皮下、静脈内、ボーラス注入、筋肉内、若しくは動脈内）、又は経皮投与するのに適した単回投与剤形である。投与形態の例としては、錠剤、カプレット剤、軟弾性ゼラチンカプセル等のカプセル剤、カシェ剤、トローチ、口内錠、分散液、坐剤、軟膏、パップ剤（湿布剤）、ペースト剤、散剤、包帯、クリーム、硬膏剤、液剤、貼付剤、エアゾール（例えば、鼻噴霧又は吸入器）、ゲル、懸濁液（例えば、水性又は非水性懸濁液、水中油型乳剤、又は油中水型液性乳濁剤）、液剤、及びエリキシル剤を含む、患者に経口又は粘膜投与するのに適している液体投与形態、患者に非経口投与するのに適している液体投与形態、及び、患者に非経口投与するのに適している液体投与形態を提供するように再構成し得る無菌の固体（例えば、結晶性又は非晶質の固体）が挙げられるが、これに限定されない。

製剤はその投与方式に適していなくてはならない。例えば、経口投与には、本発明の化合物を消化管内での分解から保護する腸溶コーティングが必要である。同様に、製剤は有効成分（複数可）の作用部位への送達を促進する成分を含有していてもよい。例えば、化合物は、製剤を分解酵素から保護するため、循環系での輸送を促進するため、及び細胞膜を横断した細胞内部位への送達を達成するために、リポソーム製剤の形で投与してもよい。

剤形の組成、形状、及び種類はその用途に応じて異なる。例えば、疾患の急性治療に使用される剤形は、それに含まれる１つ又は複数の有効成分を、同じ疾患の長期治療に使用
される剤形よりも大量に含有していてもよい。同様に、非経口剤形は、それに含まれる１つ又は複数の有効成分を、同じ疾患の治療に使用される経口剤形よりも小量で含有していてもよい。これら及び他の形で本発明に包含される特定の剤形が様々であることは、当業者に容易に明らかである。例えば、Remington 's Pharmaceutical Sciences, 18^th ed．
（Mack Publishing, Easton PA: 1990）を参照されたい。

本発明の医薬組成物は、経口投与するのが好ましい。経口投与に適した個々の剤形としては、錠剤（例えば、チュアブル錠）、カプレット剤、カプセル剤、及び液剤（例えば、味付きのシロップ）が挙げられる。かかる剤形は所定の量の有効成分を含有し、当業者に周知の調剤法により調製され得る。例えば、Remington 's Pharmaceutical Sciences, 18^th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990）を参照されたい。

典型的な経口剤形は、従来の製薬配合技法に従って、密な混合物中で有効成分（複数可）を少なくとも１つの賦形剤と混ぜ合わせることにより調製される。賦形剤は投与に所望される製剤形態に応じて、多様な形態をとることができる。

錠剤及びカプセル剤は投与が容易であるため、最も有利な経口投与単位形態に相当する。所望であれば、錠剤を標準的な湿式（aqueous）又は乾式（nonaqueous）技法でコーテ
ィングすることができる。かかる剤形は従来の調剤方法により調製することができる。概して、医薬組成物及び剤形は、有効成分を液体担体、微粉化固体担体、又はその両方と均一且つ密に混ぜること、及び次に生成物を必要に応じて所望の形状に成形することにより調製される。急速溶解を容易にするために、崩壊剤を固体剤形に組み入れてもよい。同様に、滑沢剤を剤形（例えば、錠剤）の製造を容易にするために組み入れてもよい。

本発明の態様は、本発明の範囲を限定しない以下の実施例から理解することができる。

６．１．実施例１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオールの合成

表題の化合物を数段階で調製した。

Ａ．［（３ａＳ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−メタノールの調製。この化合物は、当該技術分野で既知の手順を用いて合成した。例えば、Nucleosides Nucleotides, 20:649-652(2001)及びその中の参考文献
を参照されたい。

Ｂ．（３ａＳ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール
−５−カルボアルデヒドの調製。塩化オキサリル（０．７６ｍｌ、８．７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５５ｍｌ）溶液にＮ_２下、−７８℃でＤＭＳＯ（０．８４ｍｌ、１１．８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）溶液を滴下した。１５分後、工程Ａからのアルコール（２．４０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）／ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）を滴下した。１５分後、ＮＥｔ_３をゆっくりと添加した。反応物を１０５分かけて室温にゆっくりと温め、次にＨ_２Ｏで反応を停止し、Ｅｔ_２Ｏで希釈して、Ｈ_２Ｏ、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、及びブラインで洗浄した。合わせた有機相をＥｔ_２Ｏで逆抽出して、これを同じ順番で洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して（３ａＳ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒド（２．４ｇ、ＮＭＲによる純度（clean）：約６４％）を得た。生成物をさらに精製する
ことなく続行した。

Ｃ．４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−エトキシ−ベンジル）−ベンゼンの調製。この化合物は、２００３年１２月２３日付で出願されたDeshpande et al.に対する米国特許出願第１０／７４５，０７５号明細書に記載のように調製した。

Ｄ．（Ｓ）−［（３ａＳ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−メタノールの調製。工程Ｃからの４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−エトキシ−ベンジル）−ベンゼン（３．６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液にＮ_２下、−７８℃でＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、４．４ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、工程Ｂからのアルデヒド（２．４ｇ、純度：６４％、５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下し、反応物を−７８℃で３０分間攪拌し、室温に温め、６０分間攪拌し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液で反応を停止し、Ｅｔ_２Ｏで希釈して、Ｈ_２Ｏ及びブラインで洗浄した。合わせた洗液分（aqueous washes）をＥｔ_２Ｏで逆抽出し、これを同じ順番で洗浄した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのＳｉＯ_２、０％〜２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、７５分、８５ｍｌ／分）により精製して、純粋な（Ｓ）−［（３ａＳ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−メタノール（０．８４ｇ、１．５ｍｍｏｌ、３０％）に加えてＣ５エピマー（０．８３ｇ）、及び幾らかの混合画分（０．５１ｇ）を得た。

Ｅ．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製。０．３５ＭＨＣｌのＭｅＯＨ溶液を、ＡｃＣｌ（０．２５ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に添加し、１５分間攪拌することにより調製した。この溶液で、工程Ｄからのアルコール（０．８４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、室温で１６時間及び８０℃で２
時間、密封バイアル内で処理した。反応物を室温に冷却し、塩基性になるまでＫ_２ＣＯ_３で反応を停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、濾過して、真空下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ_２、０％〜１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２、６０分、３５ｍｌ／分）により精製し、Ｈ_２Ｏ中に懸濁し、凍結乾燥して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール（０．４６ｇ、１．１ｍｍｏｌ、７５％）を白色固体として得た。ＮＭＲにより、αアノマーとβアノマーとの比が１．２：１であることが明らかになった。

６．２．実施例２：（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−２，３，４，５−テトラオールの合成

実施例１、工程Ｄからのアルコール（５１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ：Ｈ_２Ｏ（１：１）（１ｍｌ）で、８０℃で１８時間、密封バイアル内で処理した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈してフラスコに移し、真空下で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、ＮａＨＣＯ_３及びＭｇＳＯ_４で３０分間処理し、濾過して、真空下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４ｇのＳｉＯ_２、０％〜１２％ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２、３０分、１０ｍｌ／分）により精製し、Ｈ_２Ｏ中に懸濁し、凍結乾燥して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−２，３，４，５−テトラオール（３１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、８５％）を白色固体として得た。ＮＭＲにより、αアノマーとβアノマーとの比が１：１であることが明らかになった。

６．３．実施例３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−エトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオールの合成

０．３５ＭＨＣｌのＥｔＯＨ溶液を、ＡｃＣｌ（０．０２５ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍｌ）に添加し、１５分間攪拌することにより調製した。この溶液で、実施例１、工程Ｄからのアルコール（６１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、８０℃で２時間、密封バイアル内で処理した。反応物を室温に冷却し、塩基性になるまで濃ＮＨ_４ＯＨで反応停止し、ＮａＨＣＯ_３で３０分間処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、濾過して、真空下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４ｇのＳｉＯ_２、０％〜１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２、４０分、１０ｍｌ／分）により精製し、Ｈ_２Ｏ中に懸濁し、凍結乾燥して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−エトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール（４０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、８５％）を白色固体として得た。ＮＭＲにより、αアノマーとβアノマーとの比が１．７５：１であることが明らかになった。

６．４．実施例４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−イソプロポキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール、及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−イソプロポキシ−テトラヒドロ−ピラン
−３，４，５−トリオールの合成

０．３５ＭＨＣｌのｉ−ＰｒＯＨ溶液を、ＡｃＣｌ（０．０２５ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（１ｍｌ）に添加し、１５分間攪拌することにより調製した。この溶液で、実施例１、工程Ｄからのアルコール（６８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、８０℃で２時間、密封バイアル内で処理した。反応物を室温に冷却し、塩基性になるまで濃ＮＨ_４ＯＨで反応停止し、ＮａＨＣＯ_３で３０分間処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、濾過して、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４ｇのＳｉＯ_２、０％〜１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２、４０分、１０ｍｌ／分）により精製し、５０ｍｇの物質を得て、これをｐｒｅｐＨＰＬＣ（１９×５０ｍｍのＣ１８カラム、２０％〜７０％ＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏ（１０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ）、１４分、３０ｍｌ／分）によりさらに精製して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−イソプロポキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール（βアノマー、７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−イソプロポキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール（αアノマー、２５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を得た。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−イソプロポキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール：

（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−イソプロポキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール：

６．５．実施例５：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオールの合成

実施例１、工程Ｅからの化合物の試料（８０ｍｇ）を、４ｍｌの３０％エタノール／ヘキサン中に溶解し、４００μｌずつＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤ−Ｈカラム（２０×２５０ｍｍ、５．５ｍｌ／分、溶出液（定組成溶離）として３１．５５％エタノール／ヘキサン、周囲温度、３０分ラン）に注入して、２つの異性体を互いに分離した。第１の異性体（ｒ．ｔ．：２３分）はα異性体（６Ｒ、２０ｍｇ）として同定され、第２の異性体（ｒ．ｔ．：２６分、２１ｍｇ）はβ異性体（６Ｓ）として同定された。

（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール：

（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール：

（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオールはまた、以下の手順を用いて選択的に合成した：
Ａ．酢酸（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２，４，５−トリアセトキシ−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステルの調製。実施例１、工程Ｄからのアルコール（６．８０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ／Ｈ_２Ｏ（３：２）（６２ｍｌ）で１００℃で２２時間処理した。反応物を真空下で濃縮し、トルエンで３回回転蒸発して（rotovapped）、高真空下に置いた。残渣を無水酢酸（９．４ｍｌ、９９．２ｍｍｏｌ）／ピリジン（２５ｍｌ）で１６時間処理した。反応物をＨ_２Ｏで反応停止し、１時間攪拌し、Ｅｔ_２Ｏで希釈して、１ＭＮａＨＳＯ_４水溶液、Ｈ_２Ｏ、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、及びブラインで（逆抽出により）洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのＳｉＯ_２、０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、酢酸（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２，４，５−トリアセトキシ−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル（６．１０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、８７％）を得た。

Ｂ．酢酸（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５−ジアセトキシ−２−ブロモ−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステルの調製。工程Ａのテトラアセテート（８．０８ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を、３３％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３０ｍｌ）で１時間処理した。反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍｌ）で希釈し、３０分間攪拌し、さらにＤＣＭで希釈し、氷冷Ｈ_２Ｏで３回及びＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で（逆抽出により）洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、酢酸（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５−ジアセトキシ−２−ブロモ−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステルを得た。

Ｃ．酢酸（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５−ジアセトキシ−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−２−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステルの調製。工程Ｂからの粗臭化物（８．４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）及びＺｎＯ（１．２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１４４ｍｌ）中に溶解し、７０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトを通してＥｔＯＡｃで濾過して、真空下で濃縮した。残渣を２回に分けてＭｅＯＨから再結晶させて、酢酸（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５−ジアセトキシ−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−２−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル（５．９８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、７８％）を、純粋なβ−アノマーとして得た。

Ｄ．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製。工程Ｃからの再結晶トリアセテート（５．９８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を、Ｋ_２ＣＯ_３（７．７ｇ、５６ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（１１２ｍｌ）で１時間、激しく攪拌しながら処理した。反応物をセライトを通して濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、Ｈ_２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣を５％ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてシリカゲルプラグに通し、真空下で濃縮し、Ｈ_２Ｏ中に懸濁し、凍結乾燥して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール（４．３７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、９６％）を、白色固体として得た。

６．６．実施例６：Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［４−クロロ−３−
（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−Ｎ−プロピル−アセトアミドの合成

実施例５、工程Ｂからの臭化物（５８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、プロピルアミン（０．１ｍｌ）／ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍｌ）で、４０℃で１．５時間処理した。反応物にＮ_２を吹きつけ、次に２回吹きつけてＣＨ_２Ｃｌ_２を除去した。残渣を無水酢酸（７８μｌ、０．８２ｍｍｏｌ）／ピリジン（１ｍｌ）で、一晩処理した。反応物をＭｅＯＨで反応停止し、３０分間攪拌し、Ｅｔ_２Ｏで希釈し、１ＭＮａＨＳＯ_４水溶液、Ｈ_２Ｏ、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、及びブラインで（逆抽出により）洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。中間生成物をＫ_２ＣＯ_３（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（１ｍｌ）で１．５時間処理した。反応物を濾過し、真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ_２、０％〜１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、純度が９０％の物質を得た。生成物をＨＰＬＣ（１９×５０ｍｍのＣ１８カラム、２０％〜７０％ＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏ（１０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ）、１４分、３０ｍｌ／分）によりさらに精製し、Ｈ_２Ｏ中に懸濁し、凍結乾燥して、Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−Ｎ−プロピル−アセトアミド（３ｍｇ、０．００６３ｍｍｏｌ、１５％）を、２：１比の回転異性体として得た。

６．７．実施例７：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンタナールオキシムの合成

実施例２からの化合物（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（２６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、ピリジン（０．６５ｍｌ）中に溶解して、３時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭＮａＨＳＯ_４水溶液、Ｈ_２Ｏ、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、及びブラインで（逆抽出により）洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ中に懸濁し、凍結乾燥して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンタナールオキシム（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、８８％）を、オキシム異性体の５：１混合物として得た。

６．８．実施例８：（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−オンオキシムの合成

Ａ．酢酸（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５−ジアセトキシ−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−２−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステルの調製。実施例５、工程Ａからのテトラアセテート（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ベンジルアミン（３９μｌ、０．３６ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１．８ｍｌ）で２時間処理した。反応物をＥｔ_２Ｏで希釈し、１ＭＮａＨＳＯ_４水溶液、Ｈ_２Ｏ、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ_２、０％〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、酢酸（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５−ジアセトキシ−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−２−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル（１４２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、７７％）を、３：１比のアノマーとして得た。

Ｂ．酢酸（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５−ジアセトキシ−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−２−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステルの調製。工程Ａからの化合物（１４２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（５７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１．４ｍｌ）中に溶解した。反応物を６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭＮａＨＳＯ_４水溶液、Ｈ_２Ｏ、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、及びブラインで（逆抽出により）洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、−７８℃に冷却して、ＤＢＵ（４９μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、続いてＮ−クロロスクシンイミド（４４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を２０分間−７８℃で攪拌し、次に１５分かけて室温に温めた。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏ及びブラインで（逆抽出により）洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ_２、０％〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、酢酸（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５−ジアセトキシ−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−２−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル（９７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、６７％）を得た。

Ｃ．（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−オンオキシムの調製。工程Ｂからの化合物（９７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、７．０ＭＮＨ_３／ＭｅＯＨ（１．８ｍｌ）で１時間処理した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ_２、０％〜１２％ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製し、Ｈ_２Ｏ中に懸濁し、凍結乾燥して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−オンオキシム（５７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、７７％）を、白色固体として得た。

６．９．実施例９：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−５−フルオロ−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４−ジオールの合成

Ａ．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジイルジアセテートの調製。フラスコに実施例５、工程Ａからのテトラアセテート（２８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を充填し、１．２５ｍｌのＨＢｒ（ＨＯＡｃ中３３％）を添加した。反応物を１時間攪拌し、５０ｍｌのジクロロメタンで希釈して、氷水に注ぎ込むことにより反応停止した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液及びブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、溶媒を真空で濃縮した。粗残渣を０．５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、硫酸銅（ＩＩ）（２０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ粉末（８２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、及び酢酸ナトリウム（９８４ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）の酢酸／水（３：２（ｖ：ｖ））（２．５ｍｌ）中懸濁液に添加した。この混合物を室温で４時間攪拌した後、反応物に２０ｍｇの硫酸銅（ＩＩ）及び８２ｍｇのＺｎ粉末を再充填し、さらに１８時間攪拌した。混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジイルジアセテート（３２ｍｇ、収率：１６％）を得た。

Ｂ．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル）−５−フルオロ−６−メトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオールの調製。Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）（４５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を工程Ａからの化合物（３８ｍｇ、０．０８５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル：メタノ
ール（１：１（ｖ：ｖ））（０．４ｍＬ）溶液に添加した。反応物を周囲温度で攪拌し、ＬＣＭＳにより反応の完了をモニターした。反応物を２ｍｌのＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液で反応停止し、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）によりフッ素化生成物を得た。次に、炭酸カリウム（５ｍｇ）を、この単離生成物のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に添加した。反応物を周囲温度で２時間攪拌した後、２ｍＬの水で反応停止して、酢酸エチル（２×４ｍＬ）で抽出した。有機層をシリカパッドに通して濾過し、濃縮して、６．３ｍｇの（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル）−５−フルオロ−６−メトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオールを透明なオイルとして得た。

６．１０．実施例１０：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオールの合成

Ａ．［４−（５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル）−フェノキシ］−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランの調製。この化合物は、２００６年１１月９日付で公開されたHimmelsbach et al.に対する米国特許出願公開第２００６／０２５１７２８号明細書に記載のように調製した。

Ｂ．（Ｓ）−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンジル］−４−クロロ−フェニル｝−［（３ａＳ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−メタノール。工程Ａからの化合物（０．８５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４．１４ｍｌ）溶液を、不活性雰囲気下で−７８℃に冷却した。これに２．６６ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．５５Ｍ、４．１４ｍｍｏｌ）を、５分かけてシリンジで添加した。反応物を−７８℃で３０分間攪拌した。実施例１、工程Ｂからの化合物（０．５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１．６５ｍｌ）溶液を添加した。この反応混合物を−７８℃で３０分間、続いて０℃で１．５時間攪拌した。粗反応物を、過剰ジエチルエーテルでシリカゲルパッ
ドに通して濾過し、これを続いて真空で除去した。得られた生成物は、新たに生じた第２級アルコールでのジアステレオマー比が約１．２：１である。ジアステレオマーは、シリカゲルクロマトグラフィー（４％〜８％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により容易に分離された。収率：４０％（所望のジアステレオマー）、５８％（所望でないジアステレオマー）。

Ｃ．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製。塩化アセチル（０．１７ｍｌ）を７ｍｌのメタノールに添加し、室温で１５分間攪拌した。この溶液を工程Ｂからの化合物０．４４６ｇを充填したバイアルに移し、これを次に密封し、８０℃で１時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、５０ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和水溶液で反応停止した。この水層を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、溶媒を真空で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％メタノール／ジクロロメタン勾配）により精製して、αアノマー：βアノマー比が約１：１の混合物を得た。収率：６５％。

６．１１．実施例１１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオールの合成

トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）エステル（３１ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を、実施例１０、工程Ｃからの化合物（１６ｍｇ、０．０
４２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４６ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２２ｍｌ）中懸濁液に添加した。反応容器を密封し、８０℃で１５時間加熱した。室温への冷却時に、粗反応物を２ｍｌブラインで反応停止し、酢酸エチル（３×２ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％メタノール／ジクロロメタン勾配）により、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオールが透明な粘性オイルとして生じ、これをジクロロメタン中で濃縮すると、白色固体（１０ｍｇ、収率：５５％）が得られた。

６．１２．実施例１２：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−フェニル］−ピペリジン−３，４，５−トリオールの合成

Ａ．（（３ａＳ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−５−｛アジド−［（Ｓ）−４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−メチル｝−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランの調製。実施例１、工程ＤからのアルコールのＣ５エピマー（６８２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（４８９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．２ｍｌ）溶液に、ＤＩＡＤ（３６６μｌ、１．８７ｍｍｏｌ）、続いてジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ、３２３μｌ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１．５時間攪拌し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液で反応停止し、Ｅｔ_２Ｏで希釈し、Ｈ_２Ｏ及びブラインで（逆抽出により）洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ_２、０％〜８％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、（（３ａＳ、５Ｓ，６Ｒ、６ａＳ）−５−｛アジド−［（Ｓ）−４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−メチル｝−２、２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（６３６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、８９％）を、黄色オイルとして得た。

Ｂ．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−｛アジド−［（Ｓ）−４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−メチル｝−テトラヒドロ−フラン−２，３，４−トリオールの調製。塩化アセチル（０．１７５ｍｌ、２．４５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７ｍｌ）に添加した。溶液を１５分間攪拌し、次に工程Ａからのアジド（３９２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を１６時間攪拌し、次に真空下で濃縮し、ＭｅＯＨで２回回転蒸発して、高真空に置いて白色固体を得た。固体をＡｃＯＨ：Ｈ_２Ｏ（１：１）（７ｍｌ）で、１００℃で２．５時間処理した。反応物を真空下で濃縮し、トルエンで２回回転蒸発し、高真空に置いた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ_２、０％〜６％ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−｛アジド−［（Ｓ）−４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−メチル｝−テトラヒドロ−フラン−２，３，４−トリオール（２２３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、７８％）を、アノマーの混合物として得た。

Ｃ．（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−ピペリジン−３，４，５−トリオールの調製。工程Ｂからの化合物（２１６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）及びＡｃＯＨ（０．２５ｍｌ）中、ＰｔＯ_２（６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）上で、大気圧Ｈ_２下で６時間水素化した。反応物を濾過し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈して、１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。物質の一部（約５５ｍｇ）をｐｒｅｐＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８３０×１００ｍｍカラム、２０％〜７０％ＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏ（１０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ）、１５分、４５ｍｌ／分）により精製し、凍結乾燥して、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−ピペリジン−３，４，５−トリオール（２７ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を、白色固体として得た。

６．１３．実施例１３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−エタンスルフィニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−エタンスルホニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオールの合成

Ａ．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−エチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製。実施例５、工程Ｂからの臭化物（２９１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）溶液に、ＮａＳＥｔ（８４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を３０分間攪拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、希ＮａＯＨ水溶液及びブラインで（逆抽出により）洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ_２、０％〜７％ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製し、Ｈ_２Ｏ中に懸濁し、凍結乾燥して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−エチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール（１２６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、５８％）を、白色粉末として得た。

Ｂ．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−エタンスルフィニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−エタンスルホニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製。工程Ａからの化合物（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）溶液に、Ｈ_２Ｏ_２（３５重量％Ｈ_２Ｏ溶液、３ｍｇ、０．０９２ｍｍｏ
ｌ、９μｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２時間攪拌した後、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により混合物を精製して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−エタンスルフィニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール（硫黄でのジアステレオマーの混合物）（２ｍｇ、１９％）、及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−エタンスルホニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール（５ｍｇ、４６％）を、共に白色固体として得た。

（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−エタンスルフィニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール：

（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−エタンスルホニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール：

６．１４．実施例１４：酢酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５−ジアセトキシ−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステルの合成

Ａ．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベン
ジル）−フェニル］−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製。実施例５、工程Ｂからの臭化物（３４７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍｌ）溶液に、ＮａＳＭｅ（７０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を３０分間攪拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、希ＮａＯＨ水溶液及びブラインで（逆抽出により）洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ_２、０％〜７％ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製し、Ｈ_２Ｏ中に懸濁し、凍結乾燥して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール（２１２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、７２％）を、白色粉末として得た。

Ｂ．酢酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５−ジアセトキシ−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステルの調製。工程Ａからのトリオール（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（６０μｌ、０．６４ｍｍｏｌ）／ピリジン（０．５ｍｌ）で１６時間処理した。反応物をＥｔ_２Ｏで希釈し、１ＭＮａＨＳＯ_４水溶液、Ｈ_２Ｏ、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、及びブラインで（逆抽出により）洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４ｇのＳｉＯ_２、０％〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、Ｈ_２Ｏ中に懸濁し、凍結乾燥して、酢酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５−ジアセトキシ−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル（４６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、７９％）を、白色固体として得た。

６．１５．実施例１５：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メタンスルホニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオールの合成

実施例１４、工程Ａからの化合物（４１ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）溶液に、Ｈ_２Ｏ_２（３５重量％Ｈ_２Ｏ溶液、２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、５７μl）を添加した。混合物を周囲温度で１８時間攪拌した後、真空下で濃縮した。シリカ
ゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により混合物を精製して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メタンスルホニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール（２０ｍｇ、４５％）を、白色固体として得た。

６．１６．実施例１６：１−｛（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン−１−イル｝−エタノンの合成

１−｛（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン−１−イル｝−エタノンの調製。実施例１２、工程Ｃからの粗化合物（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、無水酢酸（１９μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４時間攪拌し、さらに無水酢酸（１０μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加して、一晩連続して攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ_２、０％〜８％ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製し、Ｈ_２Ｏ中に懸濁し、凍結乾燥して、１−｛（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン−１−イル｝−エタノン（１４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、２段階で３３％）を、白色固体として得た。

６．１７．実施例１７：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルの合成

実施例１２、工程Ｃの粗化合物（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ_３（４２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ（１：１：１）（１．５ｍＬ）溶液に、クロロギ酸メチル（２３μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を１時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏ及びブラインで（逆抽出により）洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４ｇのＳｉＯ_２、０％〜１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製し、Ｈ_２Ｏ中に懸濁し、凍結乾燥して、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、２段階で２６％）を、白色固体として得た。

６．１８．実施例１８：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸アリルアミドの合成

実施例１２、工程Ｃからの粗化合物（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１：１）（１ｍＬ）溶液に、アリルイソシアナート（１８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間攪拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４ｇのＳｉＯ_２、０％〜１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製し、Ｈ_２Ｏ中に懸濁し、凍結乾燥して、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸アリルアミド（１４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、２段階で３０％）を、白色固体として得た。

６．１９．実施例１９：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−メチル−ピペリジン−３，４，５−トリオールの合成

実施例１２、工程Ｃからの化合物（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６５ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル（１０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏ及びブラインで（逆抽出により）洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ_２、２％〜１２％ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製し、Ｈ_２Ｏ中に懸濁し、凍結乾燥して、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−メチル−ピペリジン−３，４，５−トリオール（１６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、３１％）を、白色固体として得た。

６．２０．実施例２０：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−３，４，５−トリオールの合成

Ａ．（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピロン−２−オンの調製。テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノース（２．０７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０．１ｍＬ）中に溶解した。この混合物に無水酢酸（７．０ｍＬ）を添加し、室温で一晩攪拌した。反応物に氷を添加し、１時間攪拌した。混合物をエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。抽出液を水（２×１０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させて（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮した。０％〜２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１．７１２ｇの（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピロン−２−オン（８３％）を得た。

Ｂ．（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オールの調製。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｎ）（１．２６３ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を、実施例１、工程Ｃからの化合物（１．０２８ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に−７８℃で滴下した。−７８℃で３０分間攪拌した後、工程Ａからの化合物（１．７ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下し、室温に温めながら１時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、真空下でＴＨＦを除去して、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮した。粗混合物を０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７１２ｍｇの（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール（２９％）を得た。Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＝８０２．１

Ｃ．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３，４，６−テトラキス（ベンジルオキシ）−１−（４
−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）ヘキサン−１，５−ジオンの調製。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（５００ｍｇ、過剰）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）攪拌溶液に、工程Ｂからの化合物（５００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ））の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を添加し、一晩攪拌した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍＬ）で反応停止し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４８７ｍｇの粗生成物を得た（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＝８００．１）。

Ｄ．（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルオキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）ピペリジンの調製。工程Ｃからの化合物（４００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、７ＮアンモニアのＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）溶液、及び新たに活性化した４Åのモレキュラーシーブ（２５０ｍｇ）／ジクロロメタン（２０ｍＬ）を一晩還流させた。反応混合物を室温に冷却し、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加して、さらに２時間還流させた。反応混合物を濾過し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させて（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％酢酸アンモニウム含有５０％〜１００％アセトニトリル／水勾配）により、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルオキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）ピペリジン（１３６ｍｇ、３４％）を得た。

Ｅ．（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルオキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル−１−メチルピペリジンの調製。工程Ｄからの化合物（５０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウム（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で３０分間処理した。この混合物にヨードメタン（２０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させて（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％酢酸アンモニウム含有５０％〜１００％アセトニトリル／水勾配）により、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルオキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−１−メチルピペリジン（２９ｍｇ、５６％）を得た。ＭＨ＋７８２．１。

Ｆ．（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−３，４，５−トリオールの調製。工程Ｅからの化合物（５０ｍｇ）のメタノール／酢酸（２５μＬ）溶液を、Ｈ_２雰囲気下で４時間、５％ウェットＰｄ−Ｃ（１０ｍｇ）で処理した。反応混合物をセライトパ
ッドに通して濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％酢酸アンモニウム含有１０％〜１００％アセトニトリル／水勾配）により、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−３，４，５−トリオール（６ｍｇ、７０％）を得た。

６．２１．実施例２１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３，４，５−トリオールの合成

Ａ．（Ｓ−（１Ｓ）−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）メチルベンゾチオエートの調製。アゾジカルボン酸ジエチル（１５０μＬ、０．９１４ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（２４０ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に室温で添加した。１時間後、実施例１、工程ＤからのＣ５エピマー（１６７ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を、０．５ｍＬのＴＨＦにシリンジで添加し、続いてチオ安息香酸（１１０μＬ、０．９１４ｍｍｏｌ）をシリンジで添加した。この橙色溶液を室温で２２時間攪拌した。溶媒を真空で除去した後、フラッシュクロマトグラフィー（０％〜１０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により残渣を精製して、表題の化合物を淡黄色オイル（１０４ｍｇ、収率：５０％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋＝５６６。

Ｂ．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３，４，５−トリオールの調製。ナトリウムメトキシド（４．３Ｍメタノール溶液、０．３ｍＬ）を、工程Ａからの化合物（１０４ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に添加した。３０分後、反応物を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水及びブライン（各２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を真空で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）により素早く精製し、そのまま続けて生成物のジスルフィド形成の予防を行なった。

塩化アセチルを１ｍＬのメタノールに１滴添加し、室温で１５分間攪拌した。この酸性溶液を上記からの遊離チオールに添加し、８０℃で４２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去した。粗残渣をｐｒｅｐＨＰＬＣ（３０×２５０ｍｍＣ１８
カラム、５％〜７５％アセトニトリル：水（１０ｍＭ酢酸アンモニウム）、１５分、４５ｍＬ／分）により精製し、表題の化合物を得た（αアノマー、t＝１３．８２分、８．７
ｍｇ、２段階で１３％の収率）。

６．２２．実施例２２：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３，４，５−トリオールの合成

Ａ．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリス−アリルオキシ−２−アリルオキシメチル−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピランの調製。α−Ｄ−メチルグルコシド（３ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％ディスパージョン、３．３４ｇ、０．１４ｍｏｌ）を添加した。この添加中、濃厚懸濁液が生じるが、さらなる量のＤＭＦ（１５ｍＬ）を添加して元の溶液に戻した。室温で３０分間攪拌した後、混合物を０℃に冷却し、臭化アリル（１７ｇ、０．１４ｍｏｌ、１２ｍＬ）をゆっくりと添加した。次に、混合物を室温に温め、１８時間攪拌した。ＭｅＯＨを淡褐色混合物に慎重に添加して、過剰ＮａＨを分解し、次に混合物を濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して黄色オイルを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリス−アリルオキシ−２−アリルオキシメチル−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン（４．０６ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ、７４％）を、無色オイルとして得た。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２０、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン。

Ｂ．（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス−アリルオキシ−６−アリルオキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−オールの調製。工程Ａからの化合物（１０ｇ、０．０２８ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４００ｍＬ）溶液を９０℃に温めた。ＴｆＯＨ（２ＮＨ_２Ｏ溶液、１６．６９ｇ、０．１１２ｍｏｌ、５６ｍＬ）を添加し、混合物を９０℃で７５分間攪拌した。溶液を冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、Ｈ_２Ｏ（×３）、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して黄色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリス−アリルオキシ−６−アリルオキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−オールを、白色固体であるアノマーの混合物（５．８５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、６１％）として得た。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４０、４０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン。

Ｃ．（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス−アリルオキシ−６−アリルオキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−オンの調製。塩化オキサリル（２．７５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、１．８９ｍＬ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（９０ｍＬ）中に溶解し、混合物を−７８℃に冷却した。ＤＭＳＯ（３．３９ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、３．０８ｍＬ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）溶液として添加した。混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、次に工程Ｂからの化合物（６．７０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液として添加した。反応混合物を−７８℃でさらに１５分間攪拌し、Ｅｔ_３Ｎ（９．９７ｇ、９８．５ｍｍｏｌ、１３．７ｍＬ）を添加した。混合物を−７８℃でさらに５分間攪拌し、次に３０分かけて室温に温めた。反応物をＨ_２Ｏで反応停止し、有機層を分離して、Ｈ_２Ｏで２回洗浄し、乾燥させ、濃縮して、淡黄色オイルを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス−アリルオキシ−６−アリルオキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−オン（２．４９ｇ、７．３７ｍｍｏｌ、３７％）を、無色オイルとして得た。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４０、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン。

Ｄ．（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス−アリルオキシ−６−アリルオキシメチル−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−オールの調製。実施例１、工程Ｃからの化合物（２．３７ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｎヘキサン溶液、０．４７ｇ、７．３１ｍｍｏｌ、２．９２ｍＬ）を滴下し、溶液を１５分間攪拌した。工程Ｃからの化合物（２．４７ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液として添加し、反応混合物を−７８℃でさらに１５分間攪拌した後、３０分かけて室温に温めた。反応物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液で反応停止し、有機層を分離した。水層をＥｔ_２Ｏで逆抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して黄色オイルを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス−アリルオキシ−６−アリルオキシメチル−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−オール（０．９５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ、２２％）を、無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋＝６０２。

Ｅ．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３，４，６−テトラキス−アリルオキシ−１−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−ヘキサン−１，５−ジオンの調製。工程Ｄからの化合物（０．９３ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．６８ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、次に２回目のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１当量）を添加した。攪拌をさらに１時間続け、次に反応物を１ＮＮａＯＨ（約４ｍＬ）で反応停止した。Ｈ_２Ｏを添加し、有機層を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で逆抽出し、乾燥させ、濃縮して、黄色ろう状固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１５％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３，４，６−テトラキス−アリルオキシ−１−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−ヘキサン−１，５−ジオン（０．６０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、６５％）を、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋＝６００。

Ｆ．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス−アリルオキシ−２−アリルオキシメチル−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−ピペリジンの調製。工程Ｅからの化合物（０．６０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）溶液に、４ÅのＭＳ、続いてギ酸アンモニウム（０．１３ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。次に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（０．１４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、
混合物を室温で１時間３０分攪拌した。反応混合物を次に濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス−アリルオキシ−２−アリルオキシメチル−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−ピペリジン（１５５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、２７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６８。

Ｇ．（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリス−［（（Ｅ）−プロペニル）オキシ］−６−［（（Ｅ）−プロペニル）オキシメチル］−ピペリジンの調製。Ｉｒ（ＣＯＤ）［ＰＣＨ_３Ｐｈ_２］ＰＦ_６（８ｍｇ、３０ｍｏｌ％）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）溶液を、Ｈ_２雰囲気下で、色が赤色から淡黄色に変化するまで（約５分）攪拌した。次に工程Ｆからの化合物（１９ｍｇ、０．０３３ｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加し、混合物を室温で４５分間攪拌し、次に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリス−［（（Ｅ）−プロペニル）オキシ］−６−［（（Ｅ）−プロペニル）オキシメチル］−ピペリジン（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、８０％）を、無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６８。

Ｈ．（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３，４，５−トリオールの調製。工程Ｇからの化合物（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＡｃＯＨ／１ＮＨＣｌ（０．２ｍｌ：０．３ｍｌ：０．１５ｍｌ）溶液中に溶解し、７０℃で３０分間加熱した。混合物を濃縮して、淡黄色オイルを得た。分取ＨＰＬＣ（ｓｕｎｆｉｒｅＣ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ、１０％〜１００％Ｂ、１５分以上）により精製することで、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３，４，５−トリオール（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、４６％）を、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０８。

６．２３．実施例２３：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−３，４，５−トリオールの合成

Ａ．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス−アリルオキシ−２−アリルオキシメチル−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−メチル−ピペリジンの調製。実施例２２、工程Ｆからの化合物（１３５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１６４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間攪拌し、次にＭｅＩ（６７６ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で８時間攪拌を続け、次に混合物を濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス−アリルオキシ−２−アリルオキシメチル−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−メチル−ピペリジン（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、６５％）を、無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８２。

Ｂ．（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−メチル−３，４，５−トリス−［（（Ｅ）−プロペニル）オキシ］−６−［（（Ｅ）−プロペニル）オキシメチル］−ピペリジンの調製。ＴＨＦ（１ｍｌ）中のＩｒ（ＣＯＤ）［ＰＣＨ_３Ｐｈ_２］ＰＦ_６（２７ｍｇ、３０ｍｏｌ％）を、Ｈ_２雰囲気下で、色が赤色から淡黄色に変化するまで（約５分）攪拌した。次に工程Ａからの化合物（６２ｍｇ、０．１１ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍｌ）溶液を添加し、混合物を室温で４５分間攪拌し、次に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−メチル−３，４，５−トリス−［（（Ｅ）−プロペニル）オキシ］−６−［（（Ｅ）−プロペニル）オキシメチル］−ピペリジン（６２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１００％）を、無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８２。

Ｃ．（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−３，４，５−トリオールの調製。工程Ｂからの化合物（５４ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＡｃＯＨ／１ＮＨＣｌ（０．５ｍｌ：０．６ｍｌ：０．３０ｍｌ）溶液中に溶解し、７０℃で３０分間加熱した。混合物を濃縮して淡黄色オイルを得た。分取ＨＰＬＣ（ｓｕｎｆｉｒｅＣ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ、１０％〜１００％Ｂ、１５分以上）により精製することで、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−３，４，５−トリオール（２２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、５６％）を、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２２。

６．２４．さらなる化合物
本明細書中に記載された手順及び当該技術分野で既知の方法を用いて、下記の表１に列挙したさらなる化合物を調製した。強力なＳＧＬＴ２阻害剤には星印を付けた。

６．２５．ｉｎｖｉｔｒｏヒトＳＧＬＴ２阻害アッセイ
ヒトナトリウム／グルコース共輸送体２型（ＳＧＬＴ２、アクセッション番号：Ｐ３１６３９、ＧＩ：４００３３７）を、哺乳類発現用ｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２ベクターにクローニングした（構築物：ＨＡ−ＳＧＬＴ２−ｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２）。

ＨＥＫ２９３細胞をヒトＨＡ−ＳＧＬＴ２−ｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２ベクターでトランスフェクトし、バルク安定細胞株を０．５μｇ／ｍｌのピューロマイシンの存在下で選択した。ヒトＨＡ−ＳＧＬＴ２細胞を１０％ＦＢＳ、１％ＧＰＳ、及び０．５μｇ／ｍｌのピューロマイシンを含有するＤＭＥＭ培地中で維持した。

ヒトＨＡ−ＳＧＬＴ２を発現するＨＥＫ２９３細胞を、１０％ＦＢＳ、１％ＧＰＳ、及び０．５μｇ／ｍｌのピューロマイシンを含有するＤＭＥＭ培地中、３８４ウェルプレートに播種し（３００００細胞／ウェル）、次に３７℃、５％ＣＯ_２で一晩インキュベートした。細胞を次に、取り込みバッファー（１４０ｍＭＮａＣｌ、２ｍＭＫＣｌ、１ｍＭＣａＣｌ_２、１ｍＭＭｇＣｌ_２、１０ｍＭＨＥＰＥＳ、５ｍＭトリス、１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ｐＨ７．３）で洗浄した。試験化合物を含む、又は含まない取り込みバッファー２０μＬを細胞に添加した。次に、^１４Ｃ−ＡＭＧ（１００ｎＣｉ）を含有する取り込みバッファー２０μＬを細胞に添加した。細胞プレートを３７℃、５％ＣＯ_２で１時間〜２時間インキュベートした。細胞を取り込みバッファーで洗浄した後、シンチレーション液を添加し（４０μＬ／ウェル）、シンチレーションコールター（ＴｏｐＣｏｕｌｔｅｒＮＸＴ；Packard Instruments）を使用して放射能を計数
することにより、^１４Ｃ−ＡＭＧ取り込み量を測定した。

６．２６．ｉｎｖｉｔｒｏヒトＳＧＬＴ１阻害アッセイ
ヒトナトリウム／グルコース共輸送体１型（ＳＧＬＴ１、アクセッション番号：ＮＰ＿０００３３４、ＧＩ：４５０７０３１）を、哺乳類発現用ｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２ベクターにクローニングした（構築物：ＨＡ−ＳＧＬＴ１−ｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２）。

ＨＥＫ２９３細胞をヒトＨＡ−ＳＧＬＴ１−ｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２ベクターでトランスフェクトし、バルク安定細胞株を０．５μｇ／ｍｌのピューロマイシンの存在下で選択した。ヒトＨＡ−ＳＧＬＴ１細胞を１０％ＦＢＳ、１％ＧＰＳ、及び０．５μｇ／ｍｌのピューロマイシンを含有するＤＭＥＭ培地中で維持した。

ヒトＨＡ−ＳＧＬＴ１を発現するＨＥＫ２９３細胞を、１０％ＦＢＳ、１％ＧＰＳ、及び０．５μｇ／ｍｌのピューロマイシンを含有するＤＭＥＭ培地中、３８４ウェルプレートに播種し（３００００細胞／ウェル）、次に３７℃、５％ＣＯ_２で一晩インキュベートした。細胞を次に、取り込みバッファー（１４０ｍＭＮａＣｌ、２ｍＭＫＣｌ、１ｍＭＣａＣｌ_２、１ｍＭＭｇＣｌ_２、１０ｍＭＨＥＰＥＳ、５ｍＭトリス、１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ｐＨ７．３）で洗浄した。試験化合物を含む、又は含まない取り込みバッファー２０μＬを細胞に添加した。次に、^１４Ｃ−ＡＭＧ（１００ｎＣｉ）を含有する取り込みバッファー２０μＬも細胞に添加した。細胞プレートを３７℃、５％ＣＯ_２で１時間〜２時間インキュベートした。細胞を取り込みバッファーで洗浄した後、シンチレーション液を添加し（４０μＬ／ウェル）、シンチレーションコールター（ＴｏｐＣｏｕｌｔｅｒＮＸＴ；Packard Instruments）を使用して放射能を計数
することにより、^１４Ｃ−ＡＭＧ取り込み量を測定した。

６．２７．ＩＣ_５０値の算出
所与の標的に関する化合物のＩＣ_５０値は、レーベンバーグ・マルカート法（Levenburg Marquardt algorithm）を用いて、関連データを等式：
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））
（式中、Ａはｙの最小値であり、Ｂはｙの最大値であり、ＣはＩＣ_５０値であり、Ｄは傾きである）に当てはめることにより求められる。ＩＣ_５０値の算出は、ＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘｃｅｌ用ＸＬＦｉｔ４ソフトウェア（ID Business Solutions Inc., Bridgewater, NJ 08807）（上記等式はこのソフトウェアのモデル２０５である）を使用して実行さ
れる。

６．２８．化合物のｉｎｖｉｖｏでの効果
本発明の化合物の薬理効果は、４５％高脂肪食餌を絶ち、Nalgeneの代謝ケージに個々
に収容した、薬物処理した６匹のｃ５７アルビノ雄マウス、ビヒクル処理した６匹のｃ５７アルビノ雄マウスを用いて求めた。マウスには飲料水及び高脂肪食ペースト（２部の食餌に対して１部の水）を不断給餌で（ad libitum）与えた。

化合物は２つの方法で送達された。第１の方法では、１日目に薬物又はビヒクルを５ｍｌ／ｋｇの投与量でマウスに強制投与した。その後２４時間、全尿量を代謝ケージのプラスチック製採尿器に採取した。マウスの体重、摂水量、摂餌量（ペースト中の水の蒸発を考慮する）、及び尿量を毎日測定した。尿を毎日採取して、遠心分離し、Ｃｏｂａｓ自動分析装置を用いてグルコース濃度に関して評価した。１日当たりに排泄されたグルコース量（ｍｇ）の最終結果を、総尿量及び尿グルコース濃度から算出した。

第２の方法では、化合物は食餌中で送達された。これは基準体重及び基準摂餌量を考慮して、試験化合物を高脂肪食ペーストに適切な濃度で混合することにより行なわれた。薬物を含有するペーストを同様に毎日過度に与えた。１日当たりに送達された化合物の量を、動物の体重及び摂餌量を算出することで確認した。

図１は本発明の４つの化合物（Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤ）を、１回に３０ｍｇ／ｋｇ経口投与した場合の、投与後２４時間に排泄されたグルコースの量に対する効果を示している。比較としては、対照動物は２４時間で約１ｍｇのグルコースを排泄した。

上記に引用される全ての刊行物（例えば、特許及び特許出願）は、その全体が参照により本明細書中に援用される。

Claims

（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール又はその薬学的に許容される塩。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール又はその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
該組成物が代謝性疾患の治療用である、請求項２に記載の医薬組成物。
代謝性疾患が１型糖尿病である、請求項３に記載の医薬組成物。
代謝性疾患が２型糖尿病である、請求項３に記載の医薬組成物。