PT2308841E - Análogos de florizina como inibidores de sglt2 - Google Patents

Description

ΕΡ 2 308 841/ΡΤ

DESCRIÇÃO "Análogos de florizina como inibidores de SGLT2"

1. CAMPO DO INVENTO

Este invento refere-se a compostos úteis no tratamento de doenças metabólicas e distúrbios tais como diabetes.

2. ANTECEDENTES 0 co-transportador 2 de sódio e glucose (SGLT2) é um transportador que reabsorve a glucose a partir do filtrado renal e previne a perda de glucose na urina. Uma vez que os inibidores competitivos do SGLT2 causam excreção renal de glucose, eles podem ser utilizados para normalizar níveis elevados de glicemia associados a doenças tais como diabetes. Handlon, A.L., Expert Opin. Ther. Patents, 15(11):1531-1540 (2005).

Foi descrito um certo número de inibidores do SGLT2. Ver, por exemplo, Handlon, supra; patente US N° 6515117; pedidos de patente US com N° de publicação US 2006/0035841, US 2004/0138439. Está em desenvolvimento clínico pelo menos um inibidor para o tratamento da diabetes mellitus Tipo 2. Ver, por exemplo, Komoroski, B., et al., "Dapagliflozin (BMS-512148), a Selective Inhibitor of the Sodium-Glucose Uptake Transporter 2 (SGLT2), Reduces Fasting Serum Glucose and Glucose Excursion in Type 2 Diabetes Mellitus Patients Over 14 Days", American Diabetes Assn. 67th Scientific Sessions, Resumo 0188-OR (2007). O primeiro inibidor do SGLT2 conhecido foi o produto natural florizina (glucose, 1—[2 —( -D-glucopiranosiloxi)-4,6-di-hidroxifenil]-3-(4-hidroxifenil)-1-propanona) e "todos os inibidores do SGLT2 subsequentes têm sido glicósidos derivados da sua estrutura." Handlon, supra, em 1533. A florizina consiste numa porção glucose e em dois anéis aromáticos hidroxilados ligados por um espaçador de propanona. Ehrenkranz, J.R.L., et al., Diabetes Metab. Res. Rev. 21:31-38 (2005). Uma recensão da literatura de patentes não revela quaisquer inibidores do SGLT2 sintéticos que não 2 ΕΡ 2 308 841/ΡΤ contenham uma porção glucósido ou um seu derivado. Handlon, supra. De facto, "devido à uniformidade relativa dos glicósidos na literatura de patentes sobre SGLT2, tornou-se crescentemente difícil para os inventores de fármacos potenciais descobrir espaço químico não explorado." Jd. em 1537. No entanto, são ainda feitas tentativas. Ver, por exemplo, pedidos de patente U.S. Nos. 11/168905 de Eckhardt et al., entitulado "D-Xylopyranosyl-Substituted Phenyl Derivatives, Medicaments Containing Such Compounds, Their Use and Process for Their Manufacture;" 11/182986 de Eckhardt et al., entitulado "Methylidene-D-Xylopyranosyl- and Oxo-D-Xylopyranosyl-Substituted Phenyl Derivatives, Medicaments Containing Such Compounds, Their Use and Process for Their Manufacture;" e 11/199962 de Eckhardt et al., entitulado "D-Xylopyranosyl-Phenyl-Substituted Cycles, Medicaments Containing Such Compounds, Their Use and Process for Their Manufacture".

3. SUMÁRIO DO INVENTO

Este invento engloba novos inibidores de SGLT2. Uma concretização do invento engloba compostos da fórmula:

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: A é arilo, cicloalquilo ou heterociclo; B é arilo, cicloalquilo ou heterociclo; Y é O, S, SO, S02, NR4, (C (R5) 2) P, (C (R5) 2) q-C (O) - (C (R5) 2) q, (C(R5)2)q-C(0)0-(C(R5)2)q, (C(R5)2)q-0C(0)-(C(R5)2)q, (C (R5) 2) q-C (O) NR4- (C (R5) 2) q, (C(R5)2)q-NR4C(0)-(C(R5)2)q ou (C (R5) 2) q-NR4C (0) NR4- (C (R5) 2) q;

Ri é ORia, SRia, SORia, S02R4a, OU R4a; cada Ria é independentemente hidrogénio, alquilo, arilo ou heterociclo; R2 é fluoro ou OR2a; cada de R2A, R2b e R2c é independentemente hidrogénio, 3 ΕΡ 2 308 841/ΡΤ alquilo, C(0)alquilo, C(0)arilo ou arilo; r3 é hidrogénio, alquilo, arilo ou heterociclo; cada R4 é hidrogénio ou alquilo; cada Rs é independentemente hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, amino, ciano, OR5A, SR5A ou alquilo; cada RõA é independentemente alquilo; cada Rõ é independentemente hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, amino, ciano, nitro, C ββ 0R6A, SR6A, S0R6A, S02R6A, C(0)R6Af C02R6a, C02H, CON(R6a) (R6a) , CONH(R6a) , conh2, NHC(0)R6a, NHS02R6Af alquilo, arilo ou heterociclo; cada Rga é alquilo, arilo ou heterociclo; cada R7 é hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, amino, ciano, nitro, C ββ 0R7A, SR7A, S0R7A, S02R7a, C(0)R7a, C02R7a, C02H, CON(R7A) (R?a) , C0NH(R7A), CONH2, NHC(0)R7a, NHS02R7a, alquilo, arilo ou heterociclo; cada R7a é independentemente alquilo, arilo ou heterociclo; m é 1-3; n é 1-3; p é 0-3; e cada q é independentemente 0-2.

4. BREVE DESCRIÇÃO DA FIGURA

Certos aspectos deste invento podem ser compreendidos por referência à Figura 1, que mostra o efeito de vários compostos do invento na excreção de glucose na urina de ratinhos. Os compostos foram doseados oralmente a 30 mg/kg.

5. DESCRIÇÃO DETALHADA em parte, na constataçao de que

II

Este invento é baseado, compostos das fórmulas:

or2B

Ri r2

I 4 ΕΡ 2 308 841/ΡΤ cujos substituintes sao definidos abaixo, podem inibir o co-transportador 2 de glucose e sódio (SGLT2). 5.1. Definições A não ser que de outro modo indicado, o termo "alcenilo" significa um hidrocarboneto de cadeia linear, ramificado e/ou cíclico de 2 a 20 (por exemplo, 2 a 10 ou 2 a 6) átomos de carbono e incluindo, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono. Porções alcenilo representativas incluem vinilo, alilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-l-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 1- heptenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 1-octenilo, 2- octenilo, 3-octenilo, 1-nonenilo, 2-nonenilo, 3-nonenilo, 1-decenilo, 2-decenilo e 3-decenilo. A não ser que de outro modo indicado, o termo "alcoxi" significa um grupo -O-alquilo. Exemplos de grupos alcoxi incluem, mas não estão limitados a, -OCH3, -OCH2CH3, -0(CH2)2CH3, -0(CH2)3CH3, -0(CH2)4CH3 e -0(CH2)5CH3. A não ser que de outro modo indicado, o termo "alquilo" significa um hidrocarboneto de cadeia linear, ramificado e/ou cíclico ("cicloalquilo") tendo de 1 a 20 (por exemplo, 1 a 10 ou 1 a 4) átomos de carbono. As porções alquilo tendo de 1 a 4 carbonos são referidas como "alquilo inferior". Exemplos de grupos alquilo incluem, mas não estão limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, iso-hexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2, 4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo e dodecilo. As porções cicloalquilo podem ser monocíclicas ou multicíclicas, incluindo os exemplos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e adamantilo. Exemplos adicionais de porções alquilo têm porções lineares, ramificadas e/ou cíclicas (por exemplo, l-etil-4-metil-ciclo-hexilo). O termo "alquilo" inclui hidrocarbonetos saturados assim como porções alcenilo e alcinilo. A não ser que de outro modo indicado, o termo "alquilarilo" ou "alquil-arilo" significa uma porção alquilo ligada a uma porção arilo. 5 ΕΡ 2 308 841/ΡΤ A não ser que de outro modo indicado, o termo "alquilheteroarilo" ou "alquil-heteroarilo" significa uma porção alquilo ligada a uma porção heteroarilo. A não ser que de outro modo indicado, o termo "alquilheterociclo" ou "alquil-heterociclo" significa uma porção alquilo ligada a uma porção heterociclo. A não ser que de outro modo indicado, o termo "alcinilo" significa um hidrocarboneto de cadeia linear, ramificado ou cíclico tendo de 2 a 20 (por exemplo, 2 a 20 ou 2 a 6) átomos de carbono e incluindo, pelo menos, uma ligação tripla carbono-carbono. Porções alcinilo representativas incluem acetilenilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-l-butinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 5-hexinilo, 1-heptinilo, 2-heptinilo, 6-heptinilo, 1-octinilo, 2-octinilo, 7-octinilo, 1-noninilo, 2-noninilo, 8-noninilo, 1-decinilo, 2-decinilo e 9-decinilo. A não ser que de outro modo indicado, o termo "arilo" significa um anel aromático ou um sistema de anel aromático ou parcialmente aromático composto por átomos de carbono e hidrogénio. Uma porção arilo pode compreender anéis múltiplos ligados ou fundidos entre si. Exemplos de porções arilo incluem, mas não estão limitadas a, antracenilo, azulenilo, bifenilo, fluorenilo, indano, indenilo, naftilo, fenantrenilo, fenilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno e tolilo. A não ser que de outro modo indicado, o termo "arilalquilo" ou "aril-alquilo" significa uma porção arilo ligada a uma porção alquilo. A não ser que de outro modo indicado, os termos "halogéneo" e "halo" englobam flúor, cloro, bromo e iodo. A não ser que de outro modo indicado, o termo "heteroalquilo" refere-se a uma porção alquilo (por exemplo, linear, ramificada ou cíclica) na qual, pelo menos um dos seus átomos de carbono foi substituído por um heteroátomo (por exemplo, N, 0 ou S). 6 ΕΡ 2 308 841/ΡΤ A não ser que de outro modo indicado, o termo "heteroarilo" significa uma porção arilo na qual, pelo menos um dos seus átomos de carbono foi substituído por um heteroátomo (por exemplo, N, 0 ou S) . Exemplos incluem, mas não estão limitados a, acridinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzo-isotiazolilo, benzo-isoxazolilo, benzoquinazolinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, imidazolilo, indolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo e triazinilo. A não ser que de outro modo indicado, o termo "heteroarilalquilo" ou "heteroaril-alquilo" significa uma porção heteroarilo ligada a uma porção alquilo. A não ser que de outro modo indicado, o termo "heterociclo" refere-se a um anel monocíclico ou policíclico, aromático, parcialmente aromático ou não aromático ou sistema de anel compreendido por carbono, hidrogénio e, pelo menos um heteroátomo (por exemplo, N, 0 ou S) . Um heterociclo pode compreender múltiplos (i.e., dois ou mais) anéis fundidos ou ligados entre si. Os heterociclos incluem heteroarilos. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, benzo[l,3]dioxolilo, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo, cinolinilo, furanilo, hidantoínilo, morfolinilo, oxetanilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidropiridinilo, tetra-hidropirimidinilo, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidrotiopiranilo e valerolactamilo. A não ser que de outro modo indicado, o termo "heterocicloalquilo" ou "heterociclo-alquilo" refere-se a uma porção heterociclo ligada a uma porção alquilo. A não ser que de outro modo indicado, o termo "heterocicloalquilo" refere-se a um heterociclo não aromático. A não ser que de outro modo indicado, o termo "heterocicloalquilalquilo" ou "heterocicloalquil-alquilo" 7 ΕΡ 2 308 841/ΡΤ refere-se a uma porção heterocicloalquilo ligada a uma porção alquilo. A não ser que de outro modo indicado, o termo "inibe o SGLT2 in vivo" significa a inibição de SGLT2 como determinado utilizando o teste in vivo descrito nos Exemplos, abaixo. A não ser que de outro modo indicado, os termos "controlar", "que controla" e "controlo" abrangem a prevenção da recorrência da doença ou distúrbio especifico num doente que tenha já sofrido da doença ou distúrbio e/ou prolongam o tempo que um doente que tenha sofrido da doença ou distúrbio permanece em remissão. Os termos abrangem a modulação do limiar, desenvolvimento e/ou duração da doença ou distúrbio ou alteração da forma como um doente responde à doença ou distúrbio. A não ser que de outro modo indicado, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais preparados a partir de ácidos ou bases não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidos e bases inorgânicos e ácidos e bases orgânicos. Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis adequados, incluem, mas não estão limitados a, sais metálicos preparados a partir de alumínio, cálcio, litio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos preparados a partir de lisina, N, N' -dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. Os ácidos não tóxicos adequados incluem, mas não estão limitados a, ácidos inorgânicos e orgânicos tais como ácido acético, algínico, antranílico, benzenossulfónico, benzóico, canforsulfónico, cítrico, etenossulfónico, fórmico, fumárico, furóico, galacturónico, glucónico, glucurónico, glutâmico, glicólico, bromídrico, clorídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanossulfónico, mucíco, nítrico, pamóico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, tartárico e ácido p-toluenossulfónico. Os ácidos não tóxicos específicos incluem os ácidos clorídrico, bromídrico, fosfórico, sulfúrico e metanossulfónico. Exemplos de sais específicos incluem assim sais de cloridrato e mesilato. Outros são bem conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, "Remington' s 8 ΕΡ 2 308 841/ΡΤ

Pharmaceutical Sciences", 18a ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990) e "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 19a ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1995). A não ser que de outro modo indicado, um "inibidor potente do SGLT2" é um composto que tem uma CI50 de SGLT2 inferior a cerca de 500 nM. A não ser que de outro modo indicado, os termos "prevenir", "previne" e "prevenção" contemplam uma acção que ocorre antes de um doente começar a sofrer da doença ou distúrbio especifico, que inibe ou reduz a gravidade da doença ou distúrbio. Por outras palavras, os termos abrangem a profilaxia. A não ser que de outro modo indicado, uma "quantidade profilacticamente eficaz" de um composto é uma quantidade suficiente para prevenir uma doença ou condição, ou um ou mais sintomas associados à doença ou condição ou prevenir a sua recorrência. Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto significa uma quantidade de agente terapêutico, isolado ou em combinação com outros agentes, que proporciona um beneficio profiláctico na prevenção da doença. O termo "quantidade profilacticamente eficaz" pode abranger uma quantidade que melhore a profilaxia global ou aumente a eficácia profiláctica de um outro agente profiláctico. A não ser que de outro modo indicado, um "inibidor selectivo do SGLT2" é um composto que tem uma CI5o de SGLT1 que é, pelo menos, 10 vezes superior à CI5o de SGLT2. A não ser que de outro modo indicado, o termo "CI5o de SGLT1" é a CI50 de um composto determinada utilizando o teste de inibição do SGLT1 humano in vitro descrito nos Exemplos, abaixo. A não ser que de outro modo indicado, o termo "CI50 de SGLT2" é a CI50 de um composto determinada utilizando o teste de inibição do SGLT2 humano in vitro descrito nos Exemplos, abaixo. A não ser que de outro modo indicado, o termo "mistura estereoisomérica" abrange as misturas racémicas assim como as 9 ΕΡ 2 308 841/ΡΤ misturas estereomericamente enriquecidas (por exemplo, R/S = 30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 e 70/30). A não ser que de outro modo indicado, o termo "estereomericamente puro" siqnifica uma composição que compreende um estereoisómero de um composto e está substancialmente isenta de outros estereoisómeros daquele composto. Por exemplo, uma composição estereomericamente pura de um composto tendo um estereocentro vai estar substancialmente isenta do estereoisómero oposto do composto. Uma composição estereomericamente pura de um composto tendo dois estereocentros vai estar substancialmente isenta de outros diastereómeros do composto. Um composto estereomericamente puro, típico, compreende mais do que cerca de 80% em peso de um estereoisómero do composto e menos do que cerca de 20% em peso dos outros estereoisómeros do composto, mais do que cerca de 90% em peso de um estereoisómero do composto e menos do que cerca de 10% em peso dos outros estereoisómeros do composto, mais do que cerca de 95% em peso de um estereoisómero do composto e menos do que cerca de 5% em peso dos outros estereoisómeros do composto, mais do que cerca de 97% em peso de um estereoisómero do composto e menos do que cerca de 3% em peso dos outros estereoisómeros do composto, ou mais do que cerca de 99% em peso de um estereoisómero do composto e menos do que cerca de 1% em peso dos outros esteroisómeros do composto. A não ser que de outro modo indicado, o termo "substituído", quando utilizado para descrever uma estrutura ou porção química, refere-se a um derivado daquela estrutura ou porção no qual um ou mais dos seus átomos de hidrogénio é substituído por uma porção química ou grupo funcional tal como, mas não limitado a, álcool, aldeído, alcoxi, alcanoiloxi, alcoxicarbonilo, alcenilo, alquilo (por exemplo, metilo, etilo, propilo, t-butilo), alcinilo, alquilcarboniloxi (-0C(0)alquilo), amida (-C(O)NH-alquil- ou -alquilNHC(O)alquilo), amidinilo (-C(NH)NH-alquil- ou -C(NR)NH2), amina (primária, secundária e terciária tal como alquilamino, arilamino, arilalquilamino), aroílo, arilo, ariloxi, azo, carbamoílo (-NHC(O)O-alquil- ou -0C(0)NH-alquilo), carbamilo (por exemplo, CONH2, assim como 10 ΕΡ 2 308 841/ΡΤ CONH-alquilo, CONH-arilo e CONH-arilalquilo), carbonilo, carboxilo, ácido carboxílico, anidrido de ácido carboxilico, cloreto de ácido carboxilico, ciano, éster, epóxido, éter (por exemplo, metoxi, etoxi), guanidino, halo, haloalquilo (por exemplo, -CCI3, -CF3, -C(CF3)3), heteroalquilo, hemiacetal, imina (primária e secundária), isocianato, isotiocianato, cetona, nitrilo, nitro, oxo, fosfodiéster, sulfito, sulfonamido (por exemplo, SO2NH2) , sulfona, sulfonilo (incluindo alquilsulfonilo, arilsulfonilo e arilalquilsulfonilo), sulfóxido, tiol (por exemplo, sulfidrilo, tioéter) e ureia (-NHCONH-alquil-). A não ser que de outro modo indicado, uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto é uma quantidade suficiente para proporcionar um beneficio terapêutico no tratamento ou controlo de uma doença ou condição, ou atrasar ou minimizar um ou mais dos sintomas associados à doença ou condição. Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto significa uma quantidade de agente terapêutico, isolado ou em combinação com outras terapias, que proporciona um beneficio terapêutico no tratamento ou controlo da doença ou condição. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" pode abranger uma quantidade que melhore a terapia global, reduza ou evite os sintomas ou causas de uma doença ou condição ou aumente a eficácia terapêutica de um outro agente terapêutico. A não ser que de outro modo indicado, os termos "tratar", "que trata" e "tratamento" contemplam uma acção que ocorre enquanto um doente sofre da doença ou distúrbio especifico, que reduz a gravidade da doença ou distúrbio, ou retarda ou atrasa a progressão da doença ou distúrbio. A não ser que de outro modo indicado, o termo "incluir" tem o mesmo significado que "incluir, mas não limitado a" e o termo "inclui" tem o mesmo significado que "inclui, mas não limitado a". Similarmente, o termo "tal como" tem o mesmo significado que o termo "tal como, mas não limitado a". A não ser que de outro modo indicado, um ou mais adjectivos precedendo imediatamente uma série de nomes deve ser entendido como aplicando-se a cada um dos nomes. Por 11 ΕΡ 2 308 841/ΡΤ exemplo, a frase "alquilo, arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído" tem o mesmo significado que "alquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído".

Deve observar-se que uma porção química que faça parte de um composto maior pode ser aqui descrita utilizando um nome geralmente de acordo com ela quando exista como molécula única ou um nome geralmente de acordo com o seu radical. Por exemplo, os termos "piridina" e "piridilo" estão de acordo com o mesmo significado quando utilizados para descrever uma porção ligada a outras porções químicas. Assim, as duas frases "XOH, em que X é piridilo" e "XOH, em que X é piridina" estão de acordo com o mesmo significado e abrangem os compostos piridin-2-ol, piridin-3-ol e piridin-4-ol.

Deve observar-se que se a estereoquímica de uma estrutura ou uma porção de uma estrutura não são indicadas, por exemplo, com linhas a negrito ou a tracejado, a estrutura ou a porção da estrutura devem ser interpretadas como abrangendo todos os estereoisómeros delas. Além disso, qualquer átomo mostrado num desenho com valências não satisfatórias é considerado estar ligado a átomos de hidrogénio suficientes para satisfazer as valências. Adicionalmente, as ligações químicas representadas por uma linha a cheio paralela a uma linha a tracejado abrangem ligações simples e duplas (por exemplo, aromáticas), se as valências o permitirem. 5.2. Compostos O invento engloba compostos da fórmula:

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: A é arilo, cicloalquilo, ou heterociclo; B é arilo, cicloalquilo, ou heterociclo; 12 ΕΡ 2 308 841/ΡΤ

NR4C(0)NR4-(C(R5)2)q;

Ri é ORiAf SRia, SOR4a, SO2R1A ou Ria; cada Ria é independentemente hidrogénio, alquilo, arilo ou heterociclo; R2 é fluoro ou OR2a; cada um de R2A/· R2b e R2c é independentemente hidrogénio, alquilo, C(0)alquilo, C(0)arilo ou arilo; R3 é hidrogénio, alquilo, arilo ou heterociclo; cada R4 é hidrogénio ou alquilo; cada R5 é independentemente hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, amino, ciano, OR5A, SR5A ou alquilo; cada Rsa é independentemente alquilo; cada Rg é independentemente hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, amino, ciano, nitro, C ββ ORsa, SRôa, SOR6A, S02R6a, C(0)R6a, C02R6a, C02H, CON(R6a) (R6a) , CONH(R6a), conh2, NHC(0)R6a, NHS02R6a, alquilo, arilo ou heterociclo; cada RgA é alquilo, arilo ou heterociclo; cada R7 é hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, amino, ciano, nitro, C ββ OR7A, SR7A/· SOR7A, S02R7a, C(0)R7a, C02R7Aí C02H, CON(R7a) (R7a) f CONH(R7a), CONH2, NHC(0)R7a, nhso2r7a, alquilo, arilo ou heterociclo; cada R7A é independentemente alquilo, arilo ou heterociclo; m é 1-3; n é 1-3; p é 0-3; e cada q é independentemente 0-2.

Compostos particulares são da fórmula:

OH

Outros sao da fórmula: 13 ΕΡ 2 308 841/ΡΤ

Os compostos preferidos são inibidores potentes do SGLT2. Os compostos particulares têm uma CI50 de SGLT2 inferior a cerca de 500, 400, 300, 250, 200, 150, 100, 75, 50 ou 25 nM. selectivos do CI50 de SGLT1 ou 100 vezes

Os compostos particulares são inibidores SGLT2. Por exemplo, certos compostos têm uma que é, pelo menos, 10, 15, 20, 25, 50, 75 superior à sua CI50 de SGLT2. 5.3. Métodos de Síntese

Os compostos do invento podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica e pelos aqui descritos. Por exemplo, os compostos podem ser preparados por métodos tais como o mostrado abaixo no Esquema 1:

Esquema 1

Neste método, o álcool conhecido 1(a) (ver, por exemplo, Nucleosides Nucleotides, 20:649-652 (2001)) é oxidado sob condições adequadas (por exemplo, com um oxidante tal como cloreto de oxalilo em DMSO) para formar o aldeído 1 (b) . O tratamento de um brometo de fórmula l(c) com um agente tal como butil-lítio ou brometo de magnésio seguido de adição ao aldeído 1(b) produz o álcool l(d) . O tratamento daquele composto com um álcool ou água sob condições acídicas produz 14 ΕΡ 2 308 841/ΡΤ ο composto 1(e). Se desejado, os métodos bem conhecidos na técnica podem ser utilizados para transformar o composto 1 (e) em vários outros compostos abrangidos por este invento (por exemplo, compostos de fórmula I, na qual um ou mais de R2A, R.2b e R2c não seja hidrogénio e/ou Ri seja SRiA ou NHRiA) .

No que se refere ao Esquema 1 e a outras abordagens de síntese aqui descritas, os métodos de preparação de porções A e A-Y-B são bem conhecidos, assim como os métodos para a sua utilização para preparar inibidores do SGLT2. Por exemplo, a síntese de derivados diarilo ligados na preparação de inibidores do SGLT2 é descrita nas Patentes US N° 7045665 e 7053060; nos pedidos de Patente US N° 10/735179; 10/745075; 11/080150; e 11/182986; e nos pedidos de Patente internacional N° WO 2006/006496 e WO 2006/089872. A síntese de inibidores do SGLT2 contendo porções fenil-carbociclo ligadas é descrita, por exemplo, nos pedidos de Patente US N° 11/190315 e 11/199962. A síntese de heterociclos ligados e a sua utilização para proporcionar inibidores do SGLT2 é descrita, por exemplo, nos pedidos de Patente US N° 10/540519; 10/734573; 11/247216; 11/247356; e nos pedidos de Patente internacional N° WO 03/020737; WO 2004/058790; WO 2004/080990; WO 2004/089967; WO 2005/011592; WO 2005/012242; WO 2005/012243; WO 2005/012318; WO 2005/021566; e WO 2005/085265.

Os compostos à base de piperidina podem ser preparados por métodos tais como os mostrados abaixo no Esquema 2:

2.AcOH, h2o r? 1. AcCI, MeOH

j—oh H2. Pt02 2(c)

oh AcOH, MeOH

Esquema 2 15 ΕΡ 2 308 841/ΡΤ

Neste método, ο composto 2 (a) , que pode ser preparado como mostrado no Esquema 1, é posto em contacto com uma azida (por exemplo, difenilfosforilazida) sob condições suficientes para proporcionar a azida 2(b). A azida é então tratada sob condições acidicas para proporcionar o furano desprotegido 2(c), que é subsequentemente tratado com um agente de redução (por exemplo, hidrogénio na presença de óxido de platina) sob condições acidicas para proporcionar o composto 2(d). Se desejado, os métodos bem conhecidos na técnica podem ser utilizados para transformar o composto 2 (d) em vários outros compostos abrangidos por este invento (por exemplo, compostos de fórmula I, em que um ou mais de R2A, R2b e R2C não seja hidrogénio e/ou Ri seja SRiA ou NHR1A) .

Os compostos à base de tetra-hidrotiopirano podem ser preparados como mostrado abaixo no Esquema 3:

HCI, R1AOH ou AcOH, H20

CsOH

3(d) OH

Esquema 3

Neste método, o composto 3(a), que pode ser preparado como mostrado no Esquema 1, é posto em contacto com um composto contendo enxofre, adequado (por exemplo, tioacetato) sob condições adequadas (por exemplo, na presença de azodicarboxilato de dietilo) para formar tioacetato 3 (b) . O tioacetato é então tratado com uma base adequada (por exemplo, hidróxido de césio) para proporcionar o tiol de fórmula 3(c), que é subsequentemente tratado com um álcool ou água sob condições acidicas para proporcionar o composto 3 (d) . Se desejado, os métodos bem conhecidos na técnica podem ser utilizados para transformar o composto 3 (d) em vários outros compostos abrangidos por este invento (por exemplo, compostos de fórmula I, na qual um ou mais de R2A, R2b e R2c não seja hidrogénio e/ou Ri seja SRiA ou NHR1A) . 16 ΕΡ 2 308 841/ΡΤ

Os compostos compreendendo um açúcar ou um análogo açúcar fluorado (compostos de fórmula I, na qual R2 é F) podem ser preparados a partir dos materiais de partida correspondentemente substituídos utilizando métodos conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, o pedido de Patente US N° 10/735179.

Os compostos de forma aberta (por exemplo, os compostos de fórmula II) são rapidamente preparados por métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, podem ser preparados utilizando abordagens tais como as mostradas abaixo no Esquema 4:

Esquema 4

Neste método, o composto 4(a), que pode ser preparado como mostrado no Esquema 1, é posto em contacto com um composto reactivo (por exemplo, cloroformato de metilo) sob condições adequadas para formar carbonato de metilo 4(b). O carbonato de metilo é então tratado com um álcool sob condições acídicas para proporcionar o composto 4(c). Se desejado, podem ser utilizados métodos bem conhecidos na técnica para transformar o composto 4 (c) em vários outros compostos abrangidos por este invento (por exemplo, compostos de fórmula II, na qual um ou mais de R2a»· E-2b e R2C não seja hidrogénio).

Utilizando métodos conhecidos na técnica, as abordagens de síntese mostradas acima são facilmente modificadas para obter uma ampla gama de compostos. E cromatografia quiral e outras técnicas bem conhecidas podem ser utilizadas para obter compostos estereomericamente puros. Ver, por exemplo, 17 ΕΡ 2 308 841/ΡΤ

Jacques, J., et al., "Enantiomers, Racemates and Resolutions" (Wiley Interscience, Nova Iorque, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L., "Stereochemistry of

Carbon Compounds" (McGraw Hill, NY, 1962); e Wilen, S.H., "Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions", pp. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972). Adicionalmente, as sinteses podem utilizar materiais de partida quirais para originar produtos estereomericamente enriquecidos ou puros. 5.4. Métodos de Utilização

Esta divulgação engloba um método de inibição da actividade do SGLT2, que compreende o contacto do SGLT2 com uma quantidade eficaz de um composto do invento (i.e., um composto novo aqui descrito). Numa concretização, a proteína está in vivo. Noutra, está ex vivo. A divulgação refere-se também a um método de redução da glicemia num doente (por exemplo, um mamífero, tal como um humano, cão ou gato), que compreende a administração ao doente de uma quantidade eficaz de um composto do invento. A divulgação refere-se também a um método para aumentar a excreção de glucose na urina de um doente, que compreende a administração ao doente de uma quantidade eficaz de um composto do invento. A divulgação refere-se também a um método de restabelecimento ou aumento da sensibilidade à insulina num doente, que compreende a administração ao doente de uma quantidade eficaz de um composto do invento. A divulgação refere-se também a um método de tratamento, controlo ou prevenção de uma doença ou distúrbio num doente, que compreende a administração ao doente de uma quantidade terapêutica ou profilacticamente eficaz de um composto do invento. Exemplos de doenças e desordens incluem aterosclerose, doença cardiovascular, diabetes (Tipo 1 e 2), hiperglicemia, hipertensão, desordens de lípidos, obesidade e Síndroma X. Uma doença particular é a diabetes tipo 2. 18 ΕΡ 2 308 841/ΡΤ A quantidade, via de administração e esquema posológico de um composto podem depender de factores tais como da indicação especifica a ser tratada, prevenida ou controlada e da idade, sexo e condição do doente. Os papéis desempenhados por tais factores são bem conhecidos na técnica e podem ser adaptados por experimentação de rotina. 5.5. Formulações farmacêuticas

Este invento refere-se a composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos do invento. Certas composições farmacêuticas são formas de dosagem unitária adequadas para administração oral, mucosal (por exemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal ou rectal), parentérica (por exemplo, subcutânea, intravenosa, por injecção de bólus, intramuscular ou intra-arterial) ou transdérmica, a um doente. Exemplos de formas de dosagem incluem, mas não estão limitadas a: comprimidos; comprimidos revestidos por cápsula; cápsulas, tais como cápsulas de gelatina elástica mole; hóstias; trociscos; pastilhas; dispersões; supositórios; pomadas; cataplasmas (sinapismos); pastas; pós; pensos; cremes; emplastros; soluções, adesivos; aerossóis (por exemplo pulverizadores ou inaladores nasais); geles; formas de dosagem liquida para administração oral ou na mucosa a um doente, incluindo suspensões (por exemplo, suspensões liquidas aquosas ou não aquosas, emulsões óleo-em-água ou emulsões liquidas água-em-óleo), soluções e elixires; formas de dosagem liquida adequadas para administração parentérica a um doente; e sólidos estéreis (por exemplo, sólidos cristalinos ou amorfos) que podem ser reconstituídos para proporcionar formas de dosagem líquida adequadas para administração parentérica a um doente. A formulação deve satisfazer o modo de administração. Por exemplo, a administração oral requer revestimentos entéricos para proteger os compostos deste invento da degradação no tracto gastrointestinal. Similarmente, uma formulação pode conter ingredientes que facilitem a distribuição do(s) ingrediente(s) activo(s) no local de acção. Por exemplo, os compostos podem ser administrados em formulações lipossomais, de forma a protegê-los das enzimas degradativas, facilitar o transporte no sistema circulatório 19 ΕΡ 2 308 841/ΡΤ e efectuar a distribuição através das membranas celulares para locais intracelulares. A composição, forma e tipo de uma forma de dosagem vão variar dependendo da sua utilização. Por exemplo, uma forma de dosagem utilizada no tratamento agudo de uma doença pode conter maiores guantidades de um ou mais dos ingredientes activos gue compreende, do gue uma forma de dosagem utilizada no tratamento crónico da mesma doença. Similarmente, uma forma de dosagem parentérica pode conter menores guantidades de um ou mais ingredientes activos gue compreende, do gue uma forma de dosagem oral utilizada para tratar a mesma doença. Estes e outros modos nos guais as formas de dosagem especificas abrangidas por este invento vão variar uma da outra, serão prontamente evidentes para os peritos na técnica. Ver, por exemplo, "Remington' s Pharmaceutical Sciences", 18a ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990) .

As composições farmacêuticas deste invento são, de preferência, administradas oralmente. As formas de dosagem discretas adeguadas para administração oral incluem comprimidos (por exemplo, comprimidos mastigáveis), comprimidos revestidos por cápsula, cápsulas e liguidos (por exemplo, xaropes aromatizados). Tais formas de dosagem contêm guantidades predeterminadas de ingredientes activos e podem ser preparadas por métodos de farmácia bem conhecidos dos peritos na técnica. Ver, por exemplo, "Remington' s Pharmaceutical Sciences", 18a ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990) .

As formas de dosagem oral típicas são preparadas por combinação do(s) ingrediente(s) activo(s) numa mistura íntima com, pelo menos, um excipiente de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais. Os excipientes podem tomar uma ampla variedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para administração.

Devido à sua fácil administração, os comprimidos e cápsulas representam as formas de dosagem unitária oral mais vantajosas. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos por técnicas padronizadas aguosas e não aquosas. Tais formas de dosagem podem ser preparadas por métodos de farmácia 20 ΕΡ 2 308 841/ΡΤ convencionais. Em geral, as composições farmacêuticas e as formas de dosagem são preparadas por mistura uniforme e intima dos ingredientes activos com veículos líquidos, veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, e depois, se necessário, conformação do produto na apresentação desejada. Podem ser incorporados desintegrantes nas formas de dosagem sólida para facilitar a dissolução rápida. Os lubrificantes podem também ser incorporados para facilitar o fabrico das formas de dosagem (por exemplo, comprimidos).

6. EXEMPLOS

Os aspectos deste invento podem ser compreendidos a partir dos exemplos seguintes, que não limitam o seu âmbito. Exemplos que se referem a compostos fora do âmbito das reivindicações são divulgados como Exemplos de Referência. 6.1. Exemplo 1; Síntese de (2S,3R,4R,5S)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-6-metoxi-tetra-hidro-pirano-3, 4, 5-triol

O composto em título foi preparado em vários passos. A. Preparação de [(3aS,5S,6R,6aS)-6-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-2,2-dimetil-tetra-hidro-furo[2,3 —d] [1,3]dioxol-5-il]-metanol. Este composto foi sintetizado utilizando os procedimentos conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Nucleosides Nucleotides, 20:649-652 (2001) e referências contidas. B. Preparação de (3aS,5R,6R,6aS)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2,2-dimetil-tetra-hidro-furo[2,3 —d] [1,3]dioxol-5-carbaldeído. A uma solução de cloreto de oxalilo (0,76 ml, 8,7 mmoles) em CH2CI2 (55 ml) sob N2 a -78°C adicionou-se gota-a-gota uma solução de DMSO (0,84 ml, 11,8 mmoles) em CH2CI2 (5 ml). Após 15 minutos, adicionou-se gota-a-gota o álcool do passo A (2,40 g, 7,9 mmoles) em CH2C12 (20 ml). 21 ΕΡ 2 308 841/ΡΤ

Após 15 minutos, adicionou-se lentamente NEt3. A reacção foi deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente durante 105 minutos, depois extinta com H2O, diluída com Et20 e lavada com H2O, NaHCCh aq. saturado e salmoura. As fases orgânicas combinadas foram extraídas em contracorrente com Et20, que foi lavado pela mesma sequência. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04, filtradas e concentradas sob vácuo para gerar (3aS,5R,6R,6aS)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2,2-dimetil-tetra-hidro-furo[2,3 —d] [1,3]dioxo1-5-carbaldeído (2,4 g, cerca de 64% limpo por RMN) . O produto foi utilizado sem posterior purificação. C . Preparação de 4-bromo-l-cloro-2-(4-etoxi-benzil)-benzeno. Este composto foi preparado como descrito no pedido de Patente US N° 10/745075 de Deshpande et al., apresentado a 23 de Dezembro de 2003. D. Preparação de (S)-[(3aS,5S,6R,6aS)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2,2-dimetil-tetra-hidro-furo[2,3-d][1,3]dioxo1-5-il]-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-metanol. A uma solução de 4-bromo-l-cloro-2-(4-etoxi-benzil)-benzeno do passo C (3,6 g, 11,1 mmoles) em THF (60 ml) sob N2 a -78°C adicionou-se gota-a-gota BuLi (2,5M em hexanos, 4,4 ml, 11,1 mmoles). Após 30 minutos, adicionou-se gota-a-gota o aldeído do passo B (2,4 g, 64% limpo, 5,1 mmoles) em THF (20 ml), e a reacção foi agitada durante 30 min a -78°C, deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 60 minutos, extinta com NH4CI aq. sat., diluída com Et2<0 e lavada com H2O e salmoura. As lavagens aquosas combinadas foram extraídas em contracorrente com Et30 que foi lavado pela mesma sequência. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre MgS04, filtrados e concentrados sob vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash (S1O2 120 g, EtOAc:hexanos a 0-20%, 75 minutos, 85 ml/min) para gerar (S)-[(3aS,5S,6R,6aS)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2,2-dimetil-tetra-hidro-furo[2,3-d][l,3]dioxol-5-il]-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-metanol limpo (0,84 g, 1,5 mmole, 30%) mais o epímero C5 (0,83 g) e algumas fracções misturadas (0,51 g). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) ppm: 7,37 (d,J=8,34 Hz, 1H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,15 (d, J=2,02 Hz, 1H) , 7,06-7,11 (m, 2H), 6, 80-6,84 (m, 2H) , 5,99 (d, J= 3,79 Hz, 1H) , 5,21 (d, J= 2,78 Hz, 1H), 5,11 (d, J=2,53 Hz, 1H) , 4,46 (d, J=3,54 Hz, 22 ΕΡ 2 308 841/ΡΤ 1Η), 3,97-4,10 (m, 5Η), 3,95 (t, 7=2,65 Hz, 1H) , 1,38-1, 44 (m 6H), 1,30 (s, 3H), 0,84 (s, 9H), 0,10 (s, 3H), -0,08 (s, 3H). E. Preparação de (2S,3R,4R,5S)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-6-metoxi-tetra-hidro-pirano-3, 4,5-triol. Uma solução de HC1 0,35M em MeOH foi preparada por adição de AcCl (0,25 ml, 3,5 mmoles) a MeOH (10 ml) e agitação durante 15 minutos. O álcool do passo D (0,84 g, 1,5 mmole) foi tratado com esta solução durante 16 horas a temperatura ambiente e 2 horas a 80°C num frasco selado. A reacção foi arrefecida até temperatura ambiente, neutralizada com K2CO3 até estar básica, diluída com CH2CI2, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto foi purificado por cromatografia flash (Si02 40 g, MeOH:CH2Cl2 a 0-10%, 60 minutos, 35 ml/min), suspenso em H20 e liofilizado para gerar (2S,3R,4R,5S)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil) -fenil]-6-metoxi-tetra-hidro-pirano-3,4,5-triol (0,46 g, 1,1 mmole, 75%) como um sólido branco. A RMN revelou uma relação de 1,2:1 de anómeros e XH RMN (400 MHz, Clorof órmio-d) ppm: 7,38-7, 42 (m, 1H) , 7,22-7,26 (m, 2H) , 7,11 (d, 7=8,34 Hz, 2H) , 6,81-6,85 (m, 2H), 4,86 (d, <7=3, 79 Hz, 1H ), 4,43 (d7=9,85 Hz, 1H ), 4,34 (d, 7=7,58 Hz, 1H ), 4,16 (d7=9,35 Hz, 1H ), 3,99-4,12 (m, 4H) , 3, 80-3, 86 (m, 1H ), 3, 64-3, 72 (m, 1H) , 3,54 (s, 3H ), 3, 46-3,54 (m, 1,5H), 3,45 (s, 3H ), 2,69 (d7=2,53 Hz, 1H ), 2,62 (d, 7=2,27 Hz, 1H ), 2,50 (d7=2,27 Hz, 1H ), 2,12 (d, 7=9,85 Hz, 1H ), 2,00 (d7=3,03 Hz, 1H ), 1,98 (d7=2,78

Hz, 1H ), 1,41 (t7=6,95 Hz, 3H) . EM (ES + ) [M+NH4]+= 426. 6.2. Exemplo 2: Síntese de (2S, 3S, 4S, 5R)-2-[4-cloro-3-(4-hidroxi-benzil)-fenil]-piperidina-3,4,5-triol

OH

A. Preparação de ((3aS,5S,6R,6aS)-5-{azido-[(S)-4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-metil}-2,2-dimetil-tetra-hidro-furo[2,3-d][1,3]dioxol-6-iloxi)-terc-butildimetil-silano. A uma solução do epímero C5 de álcool do Exemplo 1, passo D (682 mg, 1,24 mmole) e PPh3 (489 mg, 1,87 mmole) em THF (6,2 23 ΕΡ 2 308 841/ΡΤ ml) adicionou-se DIAD (366 μΐ, 1,87 mmole) seguido por azida de difenilfosforilo (DPPA, 323 μΐ, 1,49 mmole). A reacção foi agitada durante 1,5 hora, extinta com NH4C1 aq. sat., diluída com Et20, lavada com H2O e salmoura (com extracção em contracorrente) , seca sobre MgS04 e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (Si02 40 g,

EtOAcrHex. a 0-8%) para gerar ((3aS,5S,6R,6aS)-5-{azido-[(S)-4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-metil}-2,2-dimetil-tetra-hidro-furo[2,3-d][1,3]dioxol-6-iloxi)-terc-butil-dimetil-silano (636 mg, 1,11 mmole, 89%) como um óleo amarelo. 2H RMN (400 MHz, Clorof órmio-d) ppm 7,40 (d,J=8,08 Hz, 1H), 7,16-7,20 (m, 1H) , 7,15 (d, J=2,02 Hz, 1H) , 7,10 (d, J=8,59 Hz, 2H), 6, 80-6, 85 (m, 2H) , 5,79 (d, J=3, 54 Hz, 1H) , 4,58 (d, J=9,85 Hz, 1H) , 4,36 (d, J=3,54 Hz, 1H) , 4,30 (d, J=2,53 Hz, 1H), 4,14 (dd, J=9,98, 2,65 Hz, 1H), 3,98-4,10 (m, 4H), 1,38-1,43 (m, 6H), 1,29 (s, 3H), 0,96 (s, 9H), 0,20 (s, 6H) ; EM (ES+) [M+NH4]+= 591. B. Preparação de (2R,3S,4S,5S)-5-{azido-[(S)-4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-metil}-tetra-hidro-furano-2,3, 4-triol. Adicionou-se cloreto de acetilo (0,175 ml, 2,45 mmoles) a MeOH (7 ml). A solução foi agitada durante 15 minutos, depois adicionou-se a azida do passo A (392 mg, 0,68 mmole) . A reacção foi agitada durante 16 horas, depois concentrada sob vácuo, rotavaporizada 2 vezes com MeOH e colocada sob vácuo elevado para dar um sólido branco. O sólido foi tratado com Ac0H:H20 a 1:1 (7 ml), a 100°C, durante 2,5 horas. A reacção foi concentrada sob vácuo, rotavaporizada 2 vezes com tolueno e colocada sob vácuo elevado. O resíduo foi purificado por cromatograf ia flash (S1O2 40 g, MeOH:CH2Cl2 a 0-6%) para gerar (2R,3S,4S,5S)-5-{azido-[(S)-4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-metil}-tetra-hidro-furano-2,3,4-triol (223 mg, 0,53 mmole, 78%) como uma mistura de anómeros. XH RMN (400 MHz, MeOD) ppm 7,39 (dd*J=8,46, 3,41 Hz, 1H) , 7, 24-7, 30 (m, 2H) , 7,09 (d, J= 8,84 Hz, 2H) , 6,81 (dd, J= 8,59, 1,77 Hz, 2H), 5,33 (d, J=3,54 Hz, 0,5H), 4,98 (s, 0,5H), 4,84 (d, <7=10,17 Hz, 0,5H), 4,66 (d, J=9,09 Hz, 0,5H), 4,10-4,23 (m, 2H), 3,97-4, 05 (m, 4,5H), 3,89 (dd, J= 3,66, 1, 89 Hz, 0,5H), 1,36 (t, J=6,95 Hz, 3H); EM (ES+) [M+NH4]+= 437. C. Preparação de (2S,3S,4S,5R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-piperidina-3,4,5-triol. O composto do passo B (216 mg, 24 ΕΡ 2 308 841/ΡΤ 0,52 mmole) foi hidrogenado sob H2 a pressão atmosférica sobre Pt02 (6 mg, 0,026 mmole) em MeOH (5 ml) com AcOH (0,25 ml) durante 6 horas. A reacção foi filtrada, concentrada sob vácuo, diluída com EtOAc, lavada com K2CC>3 aq. a 10% e salmoura, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob vácuo. Uma porção do material (cerca de 55 mg) foi purificada por HPLC preparativa (coluna Sunfire C18 30x100 mm, MeCN:H20 a 20-70% (NH4OAc 10 mM) , 15 minutos, 45 ml/min) e liofilizada para gerar (2S,3S,4S,5R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-piperidina-3,4,5-triol (27 mg, 0,071 mmole) como um sólido branco. XH RMN (400 MHz, MeOD) ppm 7,35 (d,J=9,08 Hz, 1H) , 7,29 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H) , 7,10 (d, J=8,34 Hz, 2H), 6,79 (d, <7= 8,59 Hz, 2H) , 4,02 (s, 2H) , 3,99 (q, <7=7,07

Hz, 2H), 3,57 (ddd, <7=10,55, 8,65, 5, 05 Hz, 1H) , 3,33-3,40 (m, 2H), 3,25-3, 29 (m, 1H) , 3,12 (dd, <7=12,00, 5,18 Hz, 1H) , 2,56 (dd, <7=11, 87, 10, 86 Hz, 1H) , 1,35 (t, <7=6,95 Hz, 3H) ; EM (ES + ) [M+H] += 378. 6.3. Exemplo 3: Síntese de 1-{(2S,3S,4S,5R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-3,4,5-tri-hidroxi-piperidin-l-il}- etanona

OH

Preparação de 1-{(2S,3S,4S,5R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil )-fenil]-3,4,5-tri-hidroxi-piperidina-l-il}-etanona. A uma solução do composto em bruto do Exemplo 2, passo C (38 mg, 0,1 mmole) em MeOH (1 ml) adicionou-se anidrido acético (19 μΐ, 0,2 mmole). A reacção foi agitada durante 4 horas, adicionou-se mais anidrido acético (10 μΐ, 0,1 mmole) e a agitação continuou durante a noite. A reacção foi diluída com EtOAc, lavada com NaHC03 aq. sat. e salmoura, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (Si02 12 g, MeOH:CH2Cl2 a 0- 8%), suspenso em H20 e liofilizado para gerar 1— {(2S,3S,4S,5R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-3,4,5- 25 ΕΡ 2 308 841/ΡΤ tri-hidroxi-piperidina-1-il}-etanona (14 mg, 0,033 mmole, 33% para os 2 passos) como um sólido branco. XH RMN (400 MHz, MeOD) ppm 7,33 (d,J=8,34 Hz, 1H) , 7,18 (dd, J=8, 46, 2,15 Hz, 1H) , 7,11 (d, J=l,77 Hz, 1H) , 7,07 (d, J=8,84 Hz, 2H) , 6,81 (d, J=8,84 Hz, 2H) , 3,96-4, 03 (m, 4H) , 3,83-3,89 (m, 1H), 3,73-3,77 (m, 1H), 3,55-3,59 (m, 1H), 2,09 (s largo, 3H), 1,36 (t, J=6,95 Hz, 3H); EM (ES+) [M+H]+= 420. 6.4. Exemplo 4: Síntese do éster metálico de ácido (2S,3S,4S,5R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-3,4,5-tri-hidroxi-piperidina-l-carboxílico h3c

A uma solução do composto em bruto do Exemplo 2, passo C (38 mg, 0,1 mmole) e NaHCCb (42 mg, 0,5 mmole) em EtOAc: EtOH: H2O a 1:1:1 (1,5 mL) a 0°C adicionou-se cloroformato de metilo (23 μΐ, 0,3 mmole) . A reacção foi agitada durante 1 hora, depois diluída com EtOAc, lavada com H20 e salmoura (com extracção em contracorrente), seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (Si02 4 g, MeOH:CH2Cl2 a 0-10%), suspenso em H20 e liofilizado para gerar o éster metilico do ácido (2S, 3S, 4S, 5R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil) -fenil]-3,4,5-tri-hidroxi-piperidina-l-carboxílico (12 mg, 0,026 mmole, 26% para os 2 passos) como um sólido branco. ΧΗ RMN (400 MHz, MeOD) ppm 7,32 (d,J=8,34 Hz, 1H) , 7,15 (dd, J=8,34, 2, 02 Hz, 1H), 7,10 (d, J=2, 77 Hz, 1H) , 7,04-7,09 (m, 2H), 6,81 (d, J=8,59 Hz, 2H) , 4,80 (d, J=6,06 Hz, 1H) , 4,00 (q, J=7,07 Hz, 5H) , 3,81-3,86 (m, 1H) , 3, 70-3, 73 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,54-3,59 (m, 1H), 3,46 (dd, J=14,40, 3,28 Hz, 1H), 1,36 (t, J=6,95 Hz, 3H); EM (ES+) [M+H]+= 436. 6.5. Exemplo 5: Síntese da alilamida de ácido (2S,3S,4S,5R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-3,4,5-tri-hidroxi-piperidina-l-carboxílico 26 ΕΡ 2 308 841/ΡΤ h3c

A uma solução do composto em bruto do Exemplo 2, passo C (38 mg, 0,1 mmole) em EtOH:EtOAc a 1:1 (1 ml) adicionou-se isocianato de alilo (18 μΐ, 0,2 mmole). A reacção foi agitada durante 1 hora, depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (Si02 4 g, MeOH:CH2Cl2 a 0-10%), suspenso em H20 e liofilizado para gerar a alilamida do ácido (2S,3S,4S,5R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-3,4,5-tri-hidroxi-piperidina-l-carboxílico (14 mg, 0,030 mmole, 30% para os 2 passos) como um sólido branco. RMN (400 MHz, MeOD) ppm 7,32 (d»T=8,l Hz, 1H) , 7,16-7,20 (m, 2H) , 7,07 (d, J- = 8, 8 Hz, 2H ) , 6, 80 (d, <J=8,8 Hz, 2H) 5,68 -5, 79 (m, J=17,2, 10, - 2, 5,3, 5, 2 Hz , 1H), 4,92- -5, 00 (m 2H) , 4, 77 (d, J= 6,3 Hz, 1H) , 3 , 94· -4, 05 (m, 4H), 3 , 86 (dd J=14 ,0, 3, , 4 H: 1H), 3,6 9-3, 81 (m, 3H) , 3,59-3,68 (m, 1H) 3,56 (dd, J=7, 3, 5,1 Hz, 1H) , 3, 47 (dd, J=13,9, 3,5 Hz, 1H) 1,36 (t, J=6,9 Hz, 3H); EM (ES+) [M+H]+= 461. 6.6. Exemplo 6: Síntese de (2 S,3S,4S,5R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-l-metil-piperidina-3,4,5-triol

OH A uma solução do composto do Exemplo 2, passo C (50 mg, 0,13 mmole) e K2C03 (55 mg, 0,40 mmole) em DMF (0,65 ml) adicionou-se iodeto de metilo (10 μΐ, 0,16 mmole). A reacção foi agitada durante 3 horas, depois diluída com EtOAc, lavada com H20 e salmoura (com extracção em contracorrente), seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash (Si02 12 g, MeOH:CH2Cl2 a 2-12%), suspenso em H20 e liofilizado para dar (2S,3S,4S,5R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-1-metil-piperidina- 27 ΕΡ 2 308 841/ΡΤ 3,4,5-triol (16 mg, 0,040 mmole, 31 %) como um sólido branco. ΧΗ RMN (400 MHz, MeOD) ppm 7,35 (d»T=8, 1 Hz, 1H) , 7, 20- -7,24 (m, 1H) , 7, 17 (dd, J= 8 ,2, 1, 9 Hz, 1H), 7 , 09 (d, J= 8,6 Hz, 2H) , 6,80 (d, J- = 8,6 Hz, 2H), 4 1,03 (s, 2H), 3, 99 (q, J= 7, 1 Hz, 2H) , 3,64 (ddd, J=10,5, 9,2, 4,8 Hz, 1H) , 3,33- -3,37 (m, 1H) , 3,21 (t, J=9, 0 Hz, 1H), 3, 03 (dd, J=ll,l, 4,8 Hz, 1H) , 2, 74 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 2,15 (t, J= = 10, 9Hz, 1H), 1, 95 (s, 3H) , 1,36 (t, J=6,9 Hz, 3H); EM (ES+) [M+H]+= 392. 6.7. Exemplo 7: Síntese de (2 S,3S,4R,5R,6R)-2-[3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-6-hidroximetil-l-metil-piperidina-3,4,5-triol

A. Preparação de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benziloxi)-6- (benziloximetil)tetra-hidro-2H-piran-2-ona. A tetra-O-benzil-D-glucopiranose (2,07 g, 3,8 mmoles) foi dissolvida em DMSO (10,1 ml). A esta mistura adicionou-se anidrido acético (7,0 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. À mistura reaccional adicionou-se gelo e agitou-se durante lh. A mistura foi extraída com éter (3x20 ml) . O extracto foi lavado com água (2x10 ml), bicarbonato de sódio aquoso (2x10 ml), salmoura, seco (sulfato de sódio) e concentrado sob vácuo. A cromatografia flash em coluna de sílica gel com acetato de etilo/hexano a 0-25% resultou em 1,712 g de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benziloxi)-6-(benziloximetil)tetra-hidro-2H-piran-2-ona (83%). B. Preparação de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benziloxi)-6- (benziloximetil)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibenzil)fenil)tetra-hidro-2H-piran-2-ol. Adicionou-se n-butil-litio (2,5N em hexano) (1,263 ml, 3,16 mmoles) gota-a-gota a uma solução de composto do Exemplo 1, passo C (1,028 g, 3,16 mmoles) em THF anidro (15 ml) a -78°C. Após agitação durante 30 min a -78°C, adicionou-se gota-a-gota uma solução de composto do passo A (1,7 g, 3,16 mmoles) em THF anidro (10 ml) e agitou-se durante lh deixando aquecer até temperatura ambiente. 28 ΕΡ 2 308 841/ΡΤ

Adicionou-se à mistura reaccional cloreto de amónio aquoso (10 ml), removeu-se o THF sob vácuo e a fase aquosa foi extraida com acetato de etilo (2x20 ml) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (sulfato de sódio) e concentradas sob vácuo. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash em coluna de sílica gel com acetato de etilo/hexano a 0-20% para gerar 712 mg de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benziloxi)-6-(benziloximetil)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibenzil)fenil)tetra-hidro-2H-piran-2-ol (29%) . M+H20= 802, 1. C. Preparação de (2R,3R,4S)-2,3,4,6-tetraguis(benziloxi)-1-(4-cloro-3-(4-etoxibenzil)fenil)hexano-1,5-diona. A uma solução agitada de reagente de Dess-Martin (500 mg, excesso) em CH2CI2 (10 ml) adicionou-se o composto do passo B (500 mg, 0,6 mmole) em diclorometano anidro (10 ml) e agitou-se durante a noite. A mistura reaccional foi extinta com hidróxido de sódio IN (3 ml) , extraída com diclorometano (2x10 ml), as fracções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, concentradas sob pressão reduzida para se obter o produto em bruto 487 mg. (M+H20= 800, 1) D. Preparação_de_(3R, 4R, 5S) -3,4, 5-tris (benziloxi) -2- (benziloximetil)-6-(4-cloro-3-(4-etoxibenzil)fenil)piperidina. Uma solução de composto do passo C (400 mg, 0,5 mmole), amoníaco 7N em MeOH (1,0 ml) e peneiros moleculares de 4Â recém-activados (250 mg) em diclorometano (20 ml) foi refluxada durante a noite. A mistura reaccional foi arrefecida até temperatura ambiente, depois adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (160 mg, 2,55 mmoles) e refluxou-se durante 2h adicionais. A mistura reaccional foi filtrada, diluída com diclorometano (20 ml), lavada com água, salmoura, seca (sulfato de sódio) e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia em sílica gel (gradiente de acetonitrilo contendo acetato de amónio a 0,1%/água de 50 até 100%) proporcionou (3R,4R,5S)-3,4,5-tris(benziloxi)-2-(benziloxi-metil)-6-(4-cloro-3-(4-etoxibenzil)fenil)piperidina (136 mg, 34%) . ΧΗ RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) ppm 1,41 (t,J=7,07 Hz, 3H), 2,98 (ddd, J=9, 40, 8,50, 2,53 Hz, 1H) 3,40 (t, J=9,22

Hz, 1H), 3,41 (t, J=8,59 Hz, 1H) , 3,43 (t, J=9,09 Hz, 1H) , 29 ΕΡ 2 308 841/ΡΤ 3.56 (d, <7= 9,35 Hz, 1H) , 3,68 (t, <7=8,84 Hz, 1H) , 3,79 (dd, <7=8, 9 7, 2,65 Hz, 1H), 3,84 (d, <7=10,36 Hz, 1H) , 3,97 (d, <7=13,6 0 Hz, 1H) , 3,99 (q, <7=7,07 Hz, 2H) , 4,10 (d, <7=15,30

Hz, 1H), 4,43 (d, J=10,36 Hz, 1H) , 4,48 (d, <7= 2,53 Hz, 2H) , 4.56 (d, <7=10,86 Hz, 1H) , 4,88 (d, <7=10,86 Hz, 1H) , 4,89 (d, <7=11, 12 Hz, 1H) , 4,93 (d, <7=10,86 Hz, 1H) , 6,77 (d, <7=8,59

Hz, 2H), 6,88 (dd, <7=7,71, 1,64 Hz, 2H) , 7,07 (d, <7=8,59 Hz, 2H), 7,16-7,38 (m, 21H); EM (ES+) [M+H]+= 768,2. E . Preparação_de_(3R, 4R,5S)-3,4,5-tris (benziloxi) - 2- (benziloximetil)-6-(4-cloro-3-(4-etoxibenzil)fenil)-1-metilpiperidina. O composto do passo D (50 mg, 0,065 mmole) foi dissolvido em acetonitrilo (1 ml) e tratado com carbonato de potássio (18 mg, 0,13 mmole) durante 30 minutos. A esta mistura adicionou-se iodometano (20 1, 0,32 mmole) e agitou- se durante a noite. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo (10 ml), lavada com água, salmoura, seca (sulfato de sódio) e concentrada sob vácuo. A cromatografia em silica gel (gradiente de acetonitrilo contendo acetato de amónio a 0,1%/água de 50 até 100%) proporcionou (3R,4R,5S)-3,4,5-tris(benziloxi)-2-(benziloximetil)-6-(4-cloro-3-(4-etoxibenzil)fenil)-1-metilpiperidina (29 mg, 56%). MH+ 782,1. F . Preparação de (2S,3S,4R,5R,6R)-2-[3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-6-hidroximetil-l-metil-piperidina-3,4,5-triol. 0 composto do passo E (50 mg) em metanol e ácido acético (25 1) foi tratado com Pd-C húmido a 5% (10 mg) sob atmosfera de H2 durante 4h. A mistura reaccional foi filtrada através de uma almofada de celite e concentrada. A cromatografia em silica gel (gradiente de acetonitrilo contendo acetato de amónio a 0,1%/água de 10 até 100%) proporcionou (2 S,3S,4R,5R,6R)-2-[3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-6-hidroximetil-l-metil-piperidina-3,4,5-triol (6 mg, 70%). 2Η RMN (400 MHz, Clorof órmio-d) ppm 1,40 (t,J=6,95 Hz, 3H) , 2,02 (s, 3H), 2,05 (s largo, 3H) , 2,15 (d, <7=8, 84 Hz, 1H), 3,01 (d, <7=4,55 Hz, 2H) , 3,50 (d, <7=5,05 Hz, 2H) , 3,77 (s largo, 2H) , 3,85 (d, <7=8,59 Hz, 2H) , 3,91 (s largo, 2H) , 3,99 (q, <7=7,24 Hz, 2H) , 6,81 (d, <7=8,59 Hz, 2H) , 7,06 (d, <7= 8,59 Hz, 2H) , 7,09 (s largo, 1H) , 7,18 (s largo, 2H) , 7,24 (d, <7= 7,58 Hz, 1H) ; EM (ES+) [M+H]+= 387, 0. 30 ΕΡ 2 308 841/ΡΤ 6.8. Exemplo 8: Síntese de (2S,3S,4R,5R,6R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil) -fenil] -6-hidroximetil-pipericiina-3, 4, 5-triol

A. Preparação de (2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-tris-aliloxi-2-aliloximetil-6-metoxi-tetra-hidro-pirano. A uma solução de -D-metilglucosido (3 g, 15,45 mmoles) em DMF (50 ml) adicionou-se NaH (dispersão a 60% em óleo mineral, 3,34 g, 0,14 mole). Durante esta adição, formou-se uma suspensão espessa e adicionou-se uma quantidade adicional de DMF (15 ml) para se voltar a ter uma solução. Após agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos, a mistura foi arrefecida até 0°C, tendo-se adicionado lentamente brometo de alilo (17 g, 0,14 mole, 12 ml). A mistura foi então deixada aquecer até temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. Adicionou-se cuidadosamente MeOH à mistura castanha-clara para neutralizar o NaH em excesso e, em seguida, a mistura foi concentrada. 0 resíduo foi diluído com CH2C12 e lavado com H20, seco (MgS04) e concentrado para gerar um óleo amarelo. A purificação por cromatografia em sílica gel (EtOAc/hexanos a 20%) gerou (2R,3R,4S,5R,6S)-3,4, 5-tris-aliloxi-2-aliloximetil-6-metoxi-tetra-hidro-pirano (4,06 g, 11,47 mmoles, 74%) como um óleo incolor. TLC: Rf=0,20, EtOAc/hexanos a 20%. B . Preparação_de_(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris-aliloxi-6- aliloximetil-tetra-hidropiran-2-ol. Uma solução do composto do Passo A (10 g, 0,028 mole) em AcOH (400 ml) foi aquecida a 90°C. Adicionou-se TfOH (solução 2N em H20, 16,69 g, 0,112 mole, 56 ml) e a mistura foi agitada a 90°C durante 75 minutos. A solução foi arrefecida e diluída com CH2C12, lavada com H20 (3x), NaHCCb sat., seca (MgS04) e concentrada para dar um sólido amarelo. A purificação por cromatografia em sílica gel (EtOAc/hexanos a 20%-40%) gerou (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris-aliloxi-6-aliloximetil-tetra-hidro-piran-2-ol como uma mistura de anómeros (5,85 g, 17,2 mmoles, 61%) como um sólido branco. TLC: Rf=0,40, EtOAc/hexanos a 40%. 31 ΕΡ 2 308 841/ΡΤ C . Preparação_de_(3R,4S,5R,6R)-3,4, 5-tris-aliloxi-6- aliloximetil-tetra-hidropiran-2-ona. Dissolveu-se cloreto de oxalilo (2,75 g, 21,7 inmoles, 1,89 ml) em CH2CI2 (90 ml) e a mistura foi arrefecida a -78°C. Adicionou-se DMSO (3,39 g, 43,4 mmoles, 3,08 ml) como uma solução em CH2C12 (60 ml). A mistura foi agitada a -78°C durante 15 minutos e, em seguida, adicionou-se o composto do Passo B (6,70 g, 19,7 mmoles) como uma solução em CH2CI2 (150 ml) . A mistura reaccional foi agitada durante 15 minutos adicionais a -78°C e adicionou-se Et3N (9,97 g, 98,5 mmoles, 13,7 ml). A mistura foi agitada a -78 °C durante mais 5 minutos e depois deixada aguecer até temperatura ambiente durante 30 minutos. A reacção foi extinta com H20 e a fase orgânica separada, lavada duas vezes com H20, seca e concentrada para dar um óleo amarelo pálido. A purificação por cromatografia em sílica gel (EtOAc/hexanos a 15%) gerou (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris-aliloxi-6-aliloximetil-tetra-hidro-piran-2-ona (2,49 g, 7,37 mmoles, 37%) como um óleo incolor. TLC: Rf=0,40, EtOAc/hexanos a 20%. D . Preparação_de_(3R,4S,5R,6R)-3,4, 5-tris-aliloxi-6- aliloximetil-1-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-tetra-hidro-piran-2-ol. 0 composto do Exemplo 1, Passo C (2,37 g, 7.31 mmoles) foi dissolvido em THF (25 ml) e arrefecido a -78°C. Adicionou-se gota-a-gota n-BuLi (solução a 2,5N em hexanos, 0,47 g, 7,31 mmoles, 2,92 ml) e a solução foi agitada durante 15 minutos. 0 composto do Passo C (2,47 g, 7.31 mmoles) foi adicionado como uma solução em THF (25 ml) e a mistura reaccional agitada a -78°C durante mais 15 minutos antes de se deixar aquecer até temperatura ambiente durante 30 minutos. A reacção foi extinta com NH4C1 sat. e a fase orgânica separada. A fase aquosa foi extraída em contracorrente com Et2<0 e os resíduos orgânicos combinados secos e concentrados para dar um óleo amarelo. A purificação por cromatografia em sílica gel (EtOAc/hexanos a 10%-20%) proporcionou (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris-aliloxi-6-aliloximetil-2- [4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-tetra-hidro-piran-2-ol (0,95 g, 1,63 mmole, 22%) como um óleo incolor. EM (ES + ) [M+NH4 ] += 602. E . Preparação de (2R, 3R, 4S)-2,3,4,6-tetraquis-aliloxi-l-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-hexano-1,5-diona. A uma 32

ΕΡ 2 308 841/PT solução de composto do Passo D (0,93 g, 1,59 mmole) em CH2CI2 (25 ml) adicionou-se periodinano de Dess-Martin (0,68 g, 1,59 mmole). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora e, em seguida, adicionou-se uma segunda porção de periodinano de Dess-Martin (1 equiv.). A agitação continuou durante mais uma hora e em seguida a reacção foi extinta com NaOH IN (~4 ml) . Adicionou-se H20 e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída em contracorrente com CH2C12, seca e concentrada para dar um sólido ceroso amarelo. A purificação por cromatografia em sílica gel (EtOAc/hexanos a 15%-20%) gerou (2R, 3R, 4S)-2,3,4,6-tetraquis-aliloxi-l-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-hexano-1,5-diona (0,60 g, 1,03 mmole, 65%) como um sólido branco. EM (ES+) [M+NH4]+= 600. F. Preparação de (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris-aliloxi-2- aliloximetil-6-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-piperidina. A uma solução de composto do Passo E (0,60 g, 1,03 mmole) em MeOH (12 ml) adicionou-se EM 4Â seguido de formato de amónio (0,13 g, 2,06 mmoles) . Adicionou-se então NaBH3CN (0,14 g, 2,3 mmoles) numa porção e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora e 30 minutos. A mistura reaccional foi então filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em sílica gel (EtOAc/hexanos a 10%-20%) gerou (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris-aliloxi-2-aliloximetil-6-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil-piperidina (155 mg, 0,27 mmole, 27%). EM (ES+) [M+H]+= 568. G. Preparação de (2S, 3S,4R,5R,6R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi- benzil) -fenil]-3,4,5-tris-[((E)-propenil)oxi]-6-[((E)— propenil)oximetil]piperidina. Agitou-se Ir(COD) [PCH3Ph2] PF6 (8 mg, 30 mole%) em THF (0,3 ml) sob uma atmosfera de H2 até a cor alterar de vermelho para amarelo pálido (~5 minutos). Adicionou-se então o composto do Passo F (19 mg, 0,033 mole) em THF (0,5 ml) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 45 minutos e depois concentrada. A purificação por cromatografia em sílica gel (EtOAc/hexanos a 20%) deu (2S,3S,4R,5R,6R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-3,4,5-tris-[((E)-propenil)oxi]-6-[((E)-propenil)oximetil]-piperidina (15 mg, 0,026 mmole, 80%) como um óleo incolor. EM (ES+) [M+H]+= 568. 33 ΕΡ 2 308 841/ΡΤ

Η . Preparação de (2S,3S,4R,5R,6R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-6-hidroximetil-piperidina-3,4,5-triol. O composto do Passo G (15 mg, 0,026 mmole) foi dissolvido numa solução de THF/AcOH/HCl IN (0,2 ml:0,3 ml :0,15 ml) e aquecido a 70 °C durante 30 minutos. A mistura foi concentrada para dar um óleo amarelo pálido. A purificação por HPLC preparativa (sunfire C18, 30x100 mm, 5 pm, B a 10%-100% durante 15 minutos) gerou (2S,3S,4R,5R,6R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-6-hidroximetil-piperidina-3,4, 5-triol (5 mg, 0,012 mmole, 46%) como um sólido branco. EM (ES+) [M+H]+= 408. 1h RMN (400 MHz, MeOD) ppm 7,36 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,12 (d, J=8,6Hz, 2H) , 6,81 (d, J=8,6Hz, 2H) , 4,05 (m, 2H) , 4,00 (q, J=6,8Hz, 2H) , 3,92 (dd, J=3,0Hz e 10,8Hz, 1H), 3,58 (dd, J=7,6Hz e 11,1Hz, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,26-3,36 (m, 3H), 2,70 (m, 1H), 1,37 (t, J= 7,1Η z, 3H) . 6.9. Exemplo 9: Síntese de (2S,3S,4R,5R,6R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-6-hidroximetil-l-metil-piperidina-3,4,5- triol

A. Preparação de (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris-aliloxi-2-aliloximetil-6-(4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-1-metil-piperidina. A uma solução de composto do Exemplo 8, Passo F (135 mg, 0,24 mmole) em MeCN adicionou-se K2CO3 (164 mg, 1,19 mmole). A mistura foi agitada durante 30 minutos e em seguida adicionou-se Mel (676 mg, 4,76 mmoles). A agitação continuou à temperatura ambiente durante 8 horas, depois a mistura foi filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em sílica gel (EtOAc/hexanos a 10%) deu (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris-aliloxi-2-aliloximetil-6-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil ]-1-met il-piperidina (90 mg, 0,15 mmole, 65%) como um óleo incolor. EM (ES+) [M+H]+= 582. B . Preparação da (2S, 3S, 4R, 5R,6R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi- benzil) -fenil]-l-metil-3,4,5-tris-[((E)-propenil)oxi]-6-[((E)-propenil)oximetil]-piperidina. O Ir(COD)[PCH3Ph2]PF6 (27 34 ΕΡ 2 308 841/ΡΤ mg, 30 mole%) em THF (1 ml) foi agitado sob uma atmosfera de H2 até a cor alterar de vermelho para amarelo pálido (~5 minutos). Adicionou-se então o composto do Passo A (62 mg, 0,11 mole) em THF (1,5 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos e depois concentrada. A purificação por cromatografia em silica gel (EtOAc/hexanos a 20%) deu (2S,3S,4R,5R,6R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-1-meti1-3,4,5-tris-[((E)-propenil)oxi]-6-[((E) -propenil)oximetil]-piperidina (62 mg, 0,11 mmole, 100%) como um óleo incolor. EM (ES+) [M+H]+= 582. C . Preparação do (2S,3S,4R,5R,6R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi- benzil) -fenil]-6-hidroximeti1-1-metil-piperidina-3,4,5-triol. O composto do Passo B (54 mg, 0,093 mmole) foi dissolvido numa solução de THF/AcOH/HCl IN (0,5 ml:0,6 ml :0,30 ml) e aquecido a 70°C durante 30 minutos. A mistura foi concentrada para dar um óleo amarelo pálido. A purificação por HPLC preparativa (sunfire C18, 30x100 mm, 5 ym, B a 10%-100% durante 15 minutos) deu (2S,3S,4R,5R,6R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-6-hidroximetil-l-metil-piperidina-3,4,5-triol (22 mg, 0,052 mmole, 56%) como um sólido branco. EM (ES+) [M+H]+= 422. ΤΗ RMN (400 MHz, MeOD) ppm 7,31 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,07 (d, J=8,8Hz, 2H) , 6,77 (d, J=8,8Hz, 2H) , 4,00 (m, 2H) , 3,96 (q, J=7,lHz, 2H) , 3,90 (m, 2H) , 3,52 (dd, J=9,4Hz e 9,4Hz, 1H), 3,23-3,32 (m, 3H) , 2,88 (d, J=8,8Hz, 1H) , 2,00 (s, 3H) , 1,34 (t, J=7,1Hz, 3H) . 6.10. Compostos adicionais

Os compostos adicionais listados abaixo na Tabela 1 foram preparados utilizando os procedimentos aqui descritos e os métodos conhecidos na técnica. Os inibidores potentes do SGLT2 estão marcados com um asterisco. 35 ΕΡ 2 308 841/ΡΤ

Tabela 1

Composto Fórmula molecular EM (M+H)+ (2S,3R,4R,5S)-2-[4-clorο-3-(4-etoxi-benzil) -fenil]-6-(2-dimetilamino-etoxi)-tetra-hidro-pirano-3,4,5-triol* C24H32C1N06 466,1 (2S,3R,4R,5S)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-6-imidazol-l-il-tetra-hidro-pirano-3, 4,5-tr iol c23h25cin2o5 445, 1 (2S,3R,4R,5S)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-6-(4-metil-piperidin-l-il)-tetra-hidro-pirano-3,4,5-triol c26h34cino5 475, 1 (2S,3R,4R,5S)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-6-(5-metil-tiazol-2-ilamino)-tetra-hidro-pirano-3,4,5-triol c24h27cin2o5s 491 N-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-3,4,5-tri-hidroxi-tetra-hidro-piran-2-il}-N-metil-acetamida c23h28cino6 450 (2 S,3R,4R,5S)-2-{4-cloro-3-[4-(piridin-4-iloxi)-benzil]-fenil}-6-metoxi-tetra-hidro-pirano-3,4,5-triol* c24h24cino6 458 (2S,3R,4R,5S,6S)-2-(4-cloro-3-{(4-etoxi-fenil)-[ ( Z)-propilimino]-metil}-fenil)-6-metoxi-tetra-hidro-pirano-3,4, 5-triol c24h30cino6 464 (2S,3R,4R,5S)-2-{4-cloro-3-[4-(tiazol-2-iloxi)-benzil]-fenil}-6-metoxi-tetra-hidro-pirano-3,4,5-triol* c22h22cino6s 464 (2S,3R,4R,5S)-2-{4-cloro-3-[4-(pirimidin-5-iloxi)-benzil]-fenil}-6-metoxi-tetra-hidro-pirano-3,4,5-triol* c23h23cin2o6 459 (2S,3R,4R,5S)-2-{4-cloro-3-[4-(2,6-dimetoxi-pirimidin-4-iloxi)-benzil]-fenil}-6-metoxi-tetra-hidro-pirano-3,4,5-triol* c25h27cin2o8 519 2-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-3,4,5-tri-hidroxi-tetra-hidro-piran-2-ilsulfanil}-acetamida* c22h26cino6s 468,1 (2S,3R,4R,5S,6S)-2-{4-cloro-3-[(4-etoxi-fenil)-imino-metil]-fenil}-6-metoxi-tetra-hidro-pirano-3,4,5-triol c21h24cino6 422 Éster benzílico de ácido (2S,3S,4S,5R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-3,4,5-tri-hidroxi-piperidina-l-carboxílico c28h30cino6 511 Alilamida de ácido (2S,3S,4S,5R)-2-[4-cloro-3-( 4-etoxi-benzil)-fenil]-3,4,5-tri-hidroxi-piperidina-l-carboxilico* c24h29cin2o5 461 N-(2-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-3,4,5-tri-hidroxi-tetra-hidro-piran-2-ilsulfanil}-etil)-acetamida* c24h30cino6s 496,1 Éster 0-{4-[2-cloro-5-((2S,3R,4R,5S)-3,4,5-tri-hidroxi-6-metoxi-tetra-hidro-piran-2-il)-benzil]-fenílico} de ácido dimetil-tiocarbâmico* c22h26cino6s 468 36 ΕΡ 2 308 841/ΡΤ

Composto Fórmula molecular EM (M+H)+ Éster (2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-3,4,5-tri-hidroxi-tetra-hidro-piran-2-ílico de ácido dietil-ditiocarbâmico C25H32CINO5S2 526,2 (2S,3R,4R,5S)-2-{4-cloro-3-[4-((S)-l-metil-pirrolidin-3-iloxi)-benzil]-fenil}-6-metoxi-tetra-hidro-pirano-3,4, 5-triol* C24H3oC1N06 522 (M-H+Ac) (2S,3R,4R,5S)-2-{4-cloro-3-[4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-fenil}-6-metoxi-tetra-hidro-pirano-3,4, 5-triol* C25H32C1N06 478 (2S,3S,4S,5R)-l-benzil-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-piperidina-3, 4, 5-triol* C27H30C1NO4 468 2-{(2S,3S,4S,5R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-3,4,5-tri-hidroxi-piperidin-l-il}}-acetamida* C22H27C1N205 435 (2S,3S,4S,5R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-l-isobutil-piperidina-3,4,5-triol* C24H32C1N04 492 (M-H+Ac) Ácido (R)-2-amino-3-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-3,4,5-tri-hidroxi-tetra-hidro-piran-2-ilsulfanil}-propiónico* C23H28C1N07S 498 1—{(2S,3S,4S,5R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-3,4,5-tri-hidroxi-piperidin-l-il}}-etanona* C22H26C1N05 420 Éster benzilico de ácido (2S,3S,4S,5R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-3,4,5-tri-hidroxi-piperidina-l-carboxílico c28h30cino6 529 [M+NH4] + (2S,3S,4S,5R)-l-benzil-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil) -fenil]-piperidina-3,4,5-triol* C27H30C1NO4 468 2-{(2S,3S,4S,5R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-3,4,5-tri-hidroxi-piperidin-l-il}-acetamida* C22H27C1N205 435 (2S,3S,4S,5R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-l-isobutil-piperidina-3,4,5-triol* C24H32C1N04 492 [M+Ac]- (3S,4R,5R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-benzil)-fenil]-6-hidroximetil-piperidina-3,4, 5-triol* C21H26C1N05 408 6.11. Ensaio de Inibição do SGLT2 Humano In Vitro 0 co-transportador de sódio/glucose tipo 2 humano (SGLT2; número de acesso P31639; GI:400337) foi clonado em vector pIRESpuro2 para a expressão em mamífero (construção: HA-SGLT2-pIRESpuro2).

As células HEK293 foram transfectadas com o vector HA-SGLT2-pIRESpuro2 humano e a linha celular estável em massa foi seleccionada na presença de 0,5 g/ml de puromicina. As células HA-SGLT2 humanas foram mantidas em meios DMEM contendo FBS a 10%, GPS a 1% e 0,5 g/ml de puromicina. 37 ΕΡ 2 308 841/ΡΤ

As células ΗΕΚ293 que expressam o HA-SGLT2 humano foram semeadas em placas de 384 poços (30000 células/poço) em meios DMEM contendo FBS a 10%, GPS a 1% e 0,5 g/ml de puromicina, e depois incubadas durante a noite a 37°C, CO2 a 5%. As células foram então lavadas com tampão de absorção (NaCl 140 mM, KC1 2 mM, CaCl2 1 mM, MgCl2 1 mM, HEPES 10 mM, Tris 5 mM, 1 mg/ml de albumina de soro de bovino (BSA) , pH 7,3) . Adicionaram-se às células vinte e quatro microlitros de tampão de absorção com ou sem compostos de teste. Em seguida, adicionaram-se às células 20 microlitros de tampão de absorção contendo 14C-AMG (100 nCi). As placas de células foram incubadas a 37°C, C02 a 5% durante 1-2 horas. Após lavagem das células com tampão de absorção, adicionou-se fluido de cintilação (40 microlitros/poço) e a absorção de 14C-AMG foi medida por contagem da radioactividade utilizando um contador de cintilação (TopCoulter NXT; Packard

Instruments).

Lisboa, 2014-05-30

Claims (15)

1. ΕΡ 2 308 841/ΡΤ 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula:

   ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: A é arilo, cicloalquilo ou heterociclo; B é arilo, cicloalquilo ou heterociclo; Y é 0, S, SO, S02, NR4, (C(R5)2)p, (C(R5)2)q-C(0)-(C(R5)2)q, (C(R5)2)q-C(0)0-(C(R5)2)q, ( C ( R5 ) 2 ) q-0C ( 0 ) - ( C ( R5 ) 2 ) qf (C(R5)2)q-C(0)NR4-(C(R5)2)q, (C(R5)2)q-NR4C(0)-(C(R5)2)q ou (C (RS) 2) q-NR4C (0) NR4- (C (R5) 2) q; Ri é ORia, SRia, SORia, S02Ria OU Ria/ cada Ria é independentemente hidrogénio, alquilo, arilo ou heterociclo; R2 é fluoro ou 0R2A; cada um de R2a, R2b e R2c é independentemente hidrogénio, alquilo, C(0)alquilo, C(0)arilo ou arilo; R3 é hidrogénio, alquilo, arilo ou heterociclo; cada R4 é hidrogénio ou alquilo; cada R5 é independentemente hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, amino, ciano, ORsa, SR5a ou alquilo; cada Rsa é independentemente alquilo; cada Rô é independentemente hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, amino, ciano, nitro, C ÇR 0R6A»· SR6Aí SORêa, S02R6a, C(0)R6a, C02R6a, C02H, CON (R6a) (R6a) , C0NH(R6A), C0NH2, NHC(0)R6a/· NHS02R6Af alquilo, arilo ou heterociclo; cada RgA é alquilo, arilo ou heterociclo; cada R7 é hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, amino, ciano, nitro, C SR OR7A, SR7A, SOR7A, S02R7Aí C(0)R7a, C02R7Aí C02H, CON (R7a) (R7a) r C0NH(R7a), C0NH2, NHC(0)R7a, NHS02R7a, alquilo, arilo ou heterociclo; arilo ou alquilo cada R7a é independentemente heterociclo; m é 1-3; n é 1-3; ΕΡ 2 308 841/ΡΤ 2/3 ρ é 0-3; e cada q é independentemente 0-2; em que o termo "alquilo" significa um hidrocarboneto de cadeia linear, ramificada e/ou cíclica possuindo 1 a 20 átomos de carbono; o termo "alquilo" inclui hidrocarbonetos saturados, assim como porções alcenilo e alcinilo; o termo "alcenilo" significa um hidrocarboneto de cadeia linear, ramificada e/ou cíclica possuindo 2 a 20 átomos de carbono, e incluindo pelo menos uma ligação carbono-carbono dupla; e o termo "alcinilo" significa um hidrocarboneto de cadeia linear, ramificada e/ou cíclica possuindo 2 a 20 átomos de carbono, e incluindo pelo menos uma ligação carbono-carbono tripla.
2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é da fórmula:

   OH
3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, que é da fórmula: (R6)n

   OH
4. 4. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1-3, em que Ri é ORia-
5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que Ria é hidrogénio.
6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que Ria é alquilo.
7. 7. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1-3, em que Ri é SRia. ΕΡ 2 308 841/ΡΤ 3/3
8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que RiA é hidrogénio.
9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que RiA é aiqui1o.
10. 10. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1-3, em que Ri é S0RiA.
11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que RiA é hidrogénio.
12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que RiA é alquilo.
13. 13. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1-3, em que Ri é S02RiA.
14. 14. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que RiA é hidrogénio.
15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que RiA é alquilo. Lisboa, 2014-05-30