Aufgabe der Erfindung
Der
vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Pyranosyl-substituierte
Phenyle aufzuzeigen, insbesondere solche, die eine Aktivität bezüglich des
natriumabhängigen
Glucose-Cotransporters SGLT, insbesondere SGLT2 besitzen. Eine weitere
Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht im Aufzeigen von Pyranosyl-substituierten
Phenylen, die in vitro und/oder in vivo im Vergleich mit bekannten,
strukturähnlichen
Verbindungen eine erhöhte
Hemmwirkung bezüglich
des natriumabhängigen
Glucose-Cotransporters SGLT2 besitzen und/oder verbesserte pharmakologische
oder pharmakokinetische Eigenschaften aufweisen.
Ferner
ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel
bereit zu stellen, welche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von
Stoffwechselerkrankungen, insbesondere von Diabetes geeignet sind.
Ebenfalls
eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung
der erfindungsgemäßen Verbindungen
bereit zu stellen.
Weitere
Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann
unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.
Gegenstand der Erfindung
Ein
erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind D-Xylopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen der
allgemeinen Formel I
in der
------ eine Einfach-
oder Doppelbindung bedeutet, und
X Wasserstoff, C
1-6-Alkyl,
C
2-6-Alkinyl, C
2-6-Alkenyl,
C
3-10-Cycloalkyl, C
3-10-Cycloalkyl-C
1-3-alkyl, C
5-10-Cycloalkenyl,
C
5-10-Cycloalkenyl-C
1-3-alkyl,
Aryl, Aryl-C
1-3-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C
1-3-alkyl, C
1-4-Alkylcarbonyl,
Arylcarbonyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonyl-C
1-3-alkyl,
C
1-4-Alkylaminocarbonyl, C
1-4-Alkylaminocarbonyl-C
1-3-alkyl, Di-(C
1-3-Alkyl)aminocarbonyl,
Di-(C
1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-C
1-3-alkyl,
Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl,
Hydroxycarbonyl, Hydroxycarbonyl-C
1-3-alkyl,
C
1-4-Alkoxycarbonyl, C
1-4-Alkoxycarbonyl-C
1-3-alkyl,
C
1-4-Alkylcarbonylamino-C
1-3-alkyl, N-(C
1-4-Alkylcarbonyl)-N-(C
1-3-alkyl)-amino-C
1-3-alkyl, Arylcarbonylamino-C
1-3-alkyl,
C
1-4-Alkylsulfonylamino-C
1-3-alkyl,
Arylsulfonylamino-C
1-3-alkyl, C
1-6-Alkoxy-C
1-3-alkyl, C
3-10-Cycloalkyloxy-C
1-3-alkyl, C
5-10-Cycloalkenyloxy-C
1-3-alkyl, Aryloxy-C
1-3-alkyl,
Heteroaryloxy-C
1-3-alkyl, C
1-4-Alkylsulfanyl-C
1-3-alkyl, C
1-4-Alkylsulfinyl,
C
1-4-Alkylsulfonyl, C
1-4-Alkylsulfinyl-C
1-3-alkyl, C
1-4-Alkylsulfonyl-C
1-3-alkyl,
Arylsulfanyl-C
1-3-alkyl, Arylsulfonyl-C
1-3-alkyl,
Aryl-C
1-3-alkyl-sulfonyl-C
1-3-alkyl, C
1-4-Alkylsulfonyloxy-C
1-3-alkyl,
Arylsulfonyloxy-C
1-3-alkyl, Aryl-C
1-3-alkyl-sulfonyloxy-C
1-3-alkyl,
C
3-10-Cycloalkylsulfanyl-C
1-3-alkyl,
C
3-10-Cycloalkylsulfinyl, C
3-10-Cycloalkylsulfinyl-C
1-3-alkyl,
C
3-10-Cycloalkylsulfonyl, C
5-10-Cycloalkylsulfonyl-C
1-3-alkyl, C
5-10-Cycloalkenylsulfanyl-C
1-3-alkyl, C
5-10-Cycloalkenylsulfinyl,
C
5-10-Cycloalkenylsulfinyl-C
1-3-alkyl,
C
5-10-Cycloalkenylsulfonyl, C
5-10-Cycloalkenylsulfinyl-C
1-3-alkyl,
Brommethyl, Iodmethyl und Cyan,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-,
Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert
oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten
ausgewählt
aus Chlor, Cyan, Hydroxy, Mercapto, C
1-3-Alkoxy
und C
1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei
in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen
unabhängig
voneinander durch O, S, CO, SO oder SO
2 substituiert
sein können,
und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe
durch CO oder SO
2 substituiert sein kann,
und
wobei X in der Bedeutung Hydroxymethyl vorzugsweise ausgeschlossen
ist,
Cy einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder einfach ungesättigten
Carbocyclus bedeutet, der ein, zwei oder drei Heteroatome unabhängig voneinander
ausgewählt
aus N, O und S aufweisen kann, und
der mit R
4,
R
5 und R
6 über eine
Einfachbindung und mit R
3 über eine
Einfach- oder eine
Doppelbindung substituiert ist, und
in dem eine oder zwei Methylengruppen
durch CO oder eine Sulfanylgruppe durch SO oder SO
2 ersetzt
sein kann, und
in dem zusätzlich
ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt
sein können,
Z
-O-, -CH
2-, -CH=, -NR
N-,
-CO-, -S-, -SO- oder -SO
2- bedeutet, wobei
H-Atome der Methylen-
oder Methanylyliden-Brücke
unabhängig
voneinander durch CH
3 oder F substituiert
sein können;
R
1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkinyl,
C
2-6-Alkenyl, C
3-10-Cycloalkyl, C
3-10-Cycloalkyl-C
1-3-alkyl,
C
5-10-Cycloalkenyl, C
5-10-Cycloalkenyl-C
1-3-alkyl, C
1-4-Alkylcarbonyl,
Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aminocarbonyl, C
1-4-Alkylaminocarbonyl,
Di-(C
1-3-Alkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl,
Piperidin-1-ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl,
4-(C
1-4-Alkyl)piperazin-1-ylcarbonyl, C
1-4-Alkoxycarbonyl, Amino, C
1-4-Alkylamino,
Di-(C
1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl,
Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C
1-4-Alkyl)piperazin-1-yl,
C
1-4-Alkylcarbonylamino,
C
1-6-Alkyloxy, C
3-10-Cycloalkyloxy,
C
5-10-Cycloalkenyloxy, Aryloxy, C
1-4-Alkylsulfanyl, C
1-4-Alkylsulfinyl,
C
1-4-Alkylsulfonyl, C
3-10-Cycloalkylsulfanyl,
C
3-10-Cycloalkylsulfinyl, C
3-10-Cycloalkylsulfonyl,
C
5-10-Cycloalkenylsulfanyl, C
5-10-Cycloalkenylsulfinyl,
C
3-10-Cycloalkenylsulfonyl, Arylsulfanyl,
Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Hydroxy, Cyan und Nitro,
wobei
Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise
oder vollständig
fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen
Substituenten ausgewählt
aus Chlor, Hydroxy, C
1-3-Alkoxy und C
1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei
in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen
unabhängig
voneinander durch 0, S, CO, SO oder SO
2 substituiert
sein können,
und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe
durch CO oder SO
2 substituiert sein kann,
und
R
2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
Hydroxy, C
1-4-Alkyl, C
1-4-Alkoxy,
Cyan oder Nitro, wobei Alkyl-Reste ein- oder mehrfach mit Fluor
substituiert sein können,
oder
für
den Fall, dass R
1 und R
2 an
zwei miteinander benachbarte C-Atome des Phenylrings gebunden sind,
können
R
1 und R
2 derart
miteinander verbunden sein, dass R
1 und
R
2 zusammen eine C
3-5-Alkylen-,
C
3-5-Alkenylen- oder Butadienylen-Brücke bilden,
die teilweise oder vollständig
fluoriert oder ein- oder
zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus
Chlor, Hydroxy, C
1-3-Alkoxy und C
1-3-Alkyl substituiert sein kann und in der
eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S,
CO, SO, SO
2 oder NR
N ersetzt
sein können,
und in der im Falle einer Butadienylen-Brücke eine oder zwei Methingruppen
durch ein N-Atom ersetzt sein können,
und
R
3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkinyl,
C
2-6-Alkenyl; C
3-10-Cycloalkyl, C
3-10-Cycloalkyl-C
1-3-alkyl,
C
5-10-Cycloalkenyl, C
5-10-Cycloalkenyl-C
1-3-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C
1-3-alkyl, Heteroaryl-C
1-3-alkyl, C
1-4-Alkylcarbonyl,
Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aminocarbonyl, C
1-4-Alkylaminocarbonyl,
Di-(C
1-3-Alkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl,
Piperidin-1-ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl,
4-(C
1-4-Alkyl)piperazin-1-ylcarbonyl,
Hydroxycarbonyl, C
1-4-Alkoxycarbonyl, Aryl-C
1-3- alkoxycarbonyl, C
1-4-Alkylamino, Di-(C
1-3-alkyl)amino,
Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl,
4-(C
1-4-Alkyl)piperazin-1-yl, C
1-4-Alkylcarbonylamino,
Arylcarbonylamino, Heteroarylcarbonylamino, C
1-4-Alkylsulfonylamino,
Arylsulfonylamino, C
1-6-Alkoxy, C
3-10-Cycloalkyloxy, C
5-10-Cycloalkenyloxy,
Aryloxy, Heteroaryloxy, C
1-4-Alkylsulfanyl,
C
1-4-Alkylsulfinyl,
C
1-4-Alkylsulfonyl, C
3-10-Cycloalkylsulfanyl,
C
3-10-Cycloalkylsulfinyl, C
3-10-Cycloalkylsulfonyl,
C
5-10-Cycloalkenylsulfanyl, C
5-10-Cycloalkenylsulfinyl,
C
5-10-Cycloalkenylsulfonyl, Arylsulfanyl, Arylsulfinyl,
Arylsulfonyl, Amino, Hydroxy, Cyan und Nitro,
wobei Alkyl-,
Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise
oder vollständig
fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen
Substituenten ausgewählt
aus Chlor, Hydroxy, C
1-3-Alkoxy und C
1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei
in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen
unabhängig
voneinander durch O, S, CO, SO oder SO
2 substituiert
sein können,
und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe
durch CO oder SO
2 substituiert sein kann,
oder
R
3 bedeutet eine über eine
Doppelbindung mit Cy verbundene Gruppe Y,
R
4 Wasserstoff,
Fluor, Chlor, Cyan, Nitro, Amino, C
1-3-Alkyl-amino,
Di-(C
1-3-Alkyl)amino,
C
1-3-Alkylcarbonylamino, C
1-3-Alkyl,
C
1-3-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C
1-3-Alkoxycarbonyl
oder durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl- oder Methoxy
bedeutet, oder
für
den Fall, dass R
3 und R
4 an
dem selben C-Atom des Cyclus Cy gebunden sind, können R
3 und
R
4 derart miteinander verbunden sein, dass
R
3 und R
4 zusammen
eine C
2-6-Alkylen- oder C
1-6-Alkenylen-Brücke bilden, die
teilweise oder vollständig
fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen
Substituenten ausgewählt
aus Chlor, Hydroxy, C
1-3-Alkoxy und C
1-3-Alkyl substituiert sein kann und in der
eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S,
CO, SO, SO
2 oder NR
N ersetzt
sein können,
oder
für
den Fall, dass R
3 und R
4 an
zwei benachbarte Atome des Cyclus Cy gebunden sind, können R
3 und R
4 derart miteinander
verbunden sein, dass R
3 und R
4 zusammen
mit den beiden benachbarten Atomen des Cyclus Cy einen anellierten
gesättigten
oder ein- oder mehrfach ungesättigten
5- oder 6-gliedrigen
Carbocyclus bilden, in dem eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander
durch O, S, CO, SO, SO
2 oder NR
N und/oder
eine oder zwei Methingruppen durch N ersetzt sein können, und
der ein- oder mehrfach fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen
oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C
1-3-Alkoxy und C
1-3-Alkyl
oder im Falle eines aromatischen anellierten Cyclus ein- oder zweifach
mit gleichen oder verschiedenen Substituenten L substituiert sein
kann,
R
5 Wasserstoff, Fluor, Chlor,
Cyan, C
1-3-Alkyl, C
1-3-Alkoxy
oder durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl- oder Methoxy
bedeutet, oder
R
4 und R
5 so
miteinander verbunden sind, dass R
4 und
R
5 zusammen eine C
1-4-Alkylen-
oder C
2-4-Alkenylen-Brücke bilden, die mit 2, 3 oder
4 Atomen des Cyclus Cy einen anellierten oder verbrückten Cyclus
bildet und die teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder
zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus
Chlor, Hydroxy, C
1-3-Alkoxy und C
1-3-Alkyl substituiert sein kann, und in
der eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S,
CO, SO, SO
2 oder NR
N ersetzt
sein können,
und
R
6 Wasserstoff, C
1-3-Alkyl
oder Fluor bedeutet, oder
R
4, R
5 und R
6 sind derart
miteinander verbunden, dass R
4, R
5 und R
6 zusammen
eine C
3-6-Alkantriyl-Brücke bilden, die zuammen mit
dem Cyclus Cy ein verbrücktes
bicyclisches oder ein tricyclisches System bildet, wobei die Alkantriyl-Brücke ein-
oder mehrfach fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder
verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C
1-3-Alkoxy und C
1-3-Alkyl
substituiert sein kann, und in der eine oder zwei Methylengruppen
unabhängig
voneinander durch O, CO, SO
2 oder NR
N ersetzt sein können, und
Y Sauerstoff,
oder
Methyliden, Fluormethyliden, Chlormethyliden, C
1-6-Alkyl-methyliden, C
2-6-Alkenyl-methyliden,
C
2-6-Alkinyl-methyliden, C
3-7-Cycloalkyl-methyliden,
C
5-7-Cycloalkenyl-methyliden,
C
3-7-Cycloalkyliden, C
5-7-Cycloalkenyliden, C
3-7-Cycloalkyl-C
1-3-alkyl-methyliden, C
5-7-Cycloalkenyl-C
1-3-alkyl-methyliden, Cyclo-C
3-6-alkylenimino-C
1-3-alkyl-methyliden, Arylmethyliden, Heteroarylmethyliden,
Aryl-C
1-3-alkyl-methyliden oder Heteroaryl-C
1-3-alkyl-methyliden
bedeutet,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-,
Cyclo-C
3-6-alkylenimino-, Cycloalkyliden- und Cycloalkenyliden-Reste
teilweise oder vollständig
fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten
ausgewählt
aus Chlor, Cyan, Hydroxy, C
1-3-Alkoxy, C
1-3-Alkylsulfanyl
und C
1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei
die zuvor angeführte
unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach
substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor, Chlor,
C
1-3-Alkyl, Trifluormethyl, C
1-4-Alkoxy,
Cyan oder Nitro substituiert sein können, und
wobei eine unmittelbar
an die Methylidengruppe gebundene Methylen-Brücke durch -CO-, -SO
2-, -COO-, -CO-NR
N-
oder -SO
2-NR
N- ersetzt
sein kann, und
wobei in Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyliden-
und Cycloalkenyliden-Resten
eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S,
CO, SO, SO
2 oder NR
N ersetzt
sein können,
und
wobei in Cyclo-C
3-6-alkylenimino-Resten
eine Methylengruppe durch CO oder
SO
2 ersetzt
sein kann; und
R
N unabhängig voneinander
H oder C
1-4-Alkyl,
L unabhängig voneinander
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Iod, C
1-3-Alkyl,
Difluormethyl, Trifluormethyl, C
1-3-Alkoxy,
Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Cyan,
R
7a,
R
7b, R
7c unabhängig voneinander
eine Bedeutung ausgewählt
aus der Gruppe Wasserstoff, (C
1-18-Alkyl)carbonyl,
(C
1-18-Alkyl)oxycarbonyl, Arylcarbonyl und
Aryl-(C
1-3-alkyl)-carbonyl besitzen,
wobei
unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen
Phenyl- oder Naphthylgruppen zu verstehen sind, welche unabhängig voneinander
ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert
sein können;
und
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste
erwähnten
Heteroarylgruppen eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Imidazolyl-,
Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-Benzothiophenyl-,
Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist,
oder
eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Imidazolyl- oder Pyridylgruppe
zu verstehen ist, in der eine oder zwei Methingruppen durch Stickstoffatome
ersetzt sind, oder eine Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-,
Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist, in der eine
bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
wobei
die vorstehend erwähnten
Heteroarylgruppen unabhängig
voneinander ein- oder
zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein
können;
wobei
unter dem bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten N-Heterocycloalkyl-Rest
ein gesättigter
carbocyclischer Ring, der eine Imino-Gruppe im Ring aufweist, zu
verstehen ist, der eine weitere Imino-Gruppe oder ein O- oder S-Atom im Ring aufweisen
kann, und
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen
geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere,
deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere
deren physiologisch verträglichen
Salze.
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze
weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere
eine Hemmwirkung auf den natriumabhängigen Glucose-Cotransporter SGLT,
insbesondere SGLT2. Ferner können
erfindunsgemäße Verbindungen
eine Hemmwirkung auf den natriumabhängigen Glucose-Cotransporter
SGLT1 aufweisen. Verglichen mit einer möglichen Hemmwirkung auf SGLT1
hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen
vorzugsweise selektiv SGLT2.
Gegenstand
der vorliegenden Erfindung sind auch die physiologisch verträglichen
Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen
mit anorganischen oder organischen Säuren.
Daher
ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich der
physiologisch verträglichen
Salze als Arzneimittel ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.
Ein
weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend
mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung
oder ein erfindungsgemäßes physiologisch
verträgliches
Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen
und/oder Verdünnungsmitteln.
Ebenfalls
ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer
erfindungsgemäßen Verbindung
oder eines physiologisch verträglichen
Salzes solch einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels,
das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet
ist, die durch Inhibierung des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters
SGLT, insbesondere SGLT2 beeinflussbar sind.
Ein
weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens
einer erfindungsgemäßen Verbindung
oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung
eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen
geeignet ist.
Ein
weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens
einer erfindungsgemäßen Verbindung
oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung
eines Arzneimittels zur Inhibition des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT,
insbesondere SGLT2.
Ferner
ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels
Gegenstand dieser Erfindung, dadurch gekennzeichnet, dass auf nicht-chemischem
Wege eine erfindungsgemäße Verbindung oder
eines seiner physiologisch verträglichen
Salze in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel
eingearbeitet wird.
Gegenstand
der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung
der erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass
- a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
die wie vor- und nachstehend definiert ist,
eine Verbindung
der allgemeinen Formel II in der
R' H, C1-4-Alkyl,
(C1-18-Alkyl)carbonyl, (C1-18-Alkyl)oxycarbonyl,
Arylcarbonyl oder Aryl-(C1-3-alkyl)-carbonyl bedeutet,
worin die Alkyl- oder Arylgruppen ein- oder mehrfach mit Halogen
substituiert sein können;
R8a, R8b, R8c unabhängig
voneinander eine zuvor und nachstehend für die Reste R7a,
R7b, R7c angegebenen Bedeutungen
aufweisen oder eine RaRbRcSi-Gruppe
oder eine Ketal- oder Acetalgruppe bedeuten, wobei jeweils zwei
benachbarte Reste R8a, R8b,
R8c eine cyclische Ketal- oder Acetalgruppe
bilden können,
und wobei Alkyl- und/oder Arylgruppen ein- oder mehrfach halogeniert
sein können;
und
Ra, Rb,
Rc unabhängig
voneinander C1-4-Alkyl, Aryl oder Aryl-C1-3-alkyl bedeuten, worin die Aryl- oder
Alkylgruppen ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein können;
wobei
unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen
Phenyl- oder Naphthylgruppen, vorzugsweise Phenylgruppen zu verstehen
sind;
und in der die Reste X, R1 bis
R6 und die Brücke Z sowie der Cyclus Cy wie
vor- und nachstehend definiert sind;
mit einem Reduktionsmittel
in Gegenwart einer Säure
umgesetzt wird, wobei die eventuell vorhandenen Schutzgruppen gleichzeitig
oder nachträglich
abgespalten werden; oder
- b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der R7a, R7b und
R7c Wasserstoff bedeuten,
in einer
Verbindung der allgemeinen Formel III in der
Z, X, Cy, R8a, R8b,
R8c sowie R1 bis
R6 wie zuvor und nachstehend definiert sind,
wobei mindestens einer der Reste R8a, R8b, R8c nicht Wasserstoff
bedeutet,
die nicht Wasserstoff bedeutenden Reste R8a, R8b bzw. R8c entfernt werden, insbesondere hydrolysiert
werden; und
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen
Umsetzungen gemäß Verfahren
a) oder b) verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I selektiv an
einer Hydroxygruppe derivatisiert oder diese substituiert wird und/oder
gewünschtenfalls
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere
aufgetrennt wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene
Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere
für die
pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen
Salze, überführt wird.
Detailierte Beschreibung
der Erfindung
Sofern
nicht anders angegeben besitzen die Gruppen, Reste und Substituenten,
insbesondere R1 bis R6,
X, Y, Z, Cy, L, RN, R7a,
R7b, R7c, die zuvor
und nachfolgend angegebenen Bedeutungen.
Kommen
Reste, Substituenten oder Gruppen in einer Verbindung mehrfach vor,
so können
diese eine gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen.
Die
vorstehend und nachfolgend verwendete, beispielsweise in den Gruppen
X, Y, R1 und R3 vorkommende
Bezeichnung Aryl bedeutet vorzugsweise Phenyl. Gemäß der allgemeinen
Definition und sofern nichts anderes angegeben ist, kann die ArylGruppe,
insbesondere die Phenylgruppe, ein- oder zweifach mit gleichen oder
verschiedenen Resten L substituiert sein.
Die
vorstehend und nachfolgend verwendete, beispielsweise in den Gruppen
X, Y, R1 und R3 vorkommende
Bezeichnung Heteroaryl bedeutet vorzugsweise Pyridinyl, Pyrimidinyl,
Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl,
Tetrazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl oder Thiadiazolyl.
Gemäß der allgemeinen
Definition und sofern nichts anderes angegeben ist, kann die Heteroaryl-Gruppe ein- oder
zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein.
Die
Gruppe X bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, Cyan, C1-6-Alkyl,
C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3-10-Cycloalkyl-C1-3-alkyl,
C5-10-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl,
Aryl, Aryl-C1-3-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-3-alkyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl,
C1-4-Alkylaminocarbonyl-C1-3-alkyl, Di-(C1-3-Alkyl)aminocarbonyl,
C1-4-Alkylsulfonylamino-C1-3-alkyl,
Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl,
C1-4-Alkylcarbonyl,
C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylcarbonylamino-C1-3-alkyl, N-(C1-4-Alkylcarbonyl)-N-(C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkyl,
Arylcarbonylamino-C1-3-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-3-alkyl,
C3-10-Cycloalkyloxy-C1-3-alkyl,
C5-10-Cycloalkenyloxy-C1-3-alkyl,
Aryloxy-C1-3-alkyl, Heteroaryloxy-C1-3-alkyl, C1-4-Alkylsulfanyl-C1-3-alkyl, C1-4-Alkylsulfinyl-C1-3-alkyl oder C1-4-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-,
Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert
oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten
ausgewählt
aus Chlor, Cyan, Hydroxy, Mercapto, C1-3-Alkoxy
und C1-3-Alkyl
substituiert sein können,
und
wobei in den vorstehend genannten Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten
eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S,
CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und
wobei
in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann, und
wobei die Begriffe
Aryl und Heteroaryl wie zuvor definiert sind und Aryl- und Heteroaryl-Gruppen
unabhängig voneinander
ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert
sein können,
und
wobei X in der Bedeutung Hydroxymethyl vorzugsweise ausgeschlossen
ist.
Entsprechend
der Bedeutungen der Gruppe X können
die erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel I in vier Ausführungsformen
gegliedert werden.
Gemäß einer
ersten Ausführungsform
bezüglich
der Gruppe X sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel
I bevorzugt, in denen die Gruppe X vorzugsweise Wasserstoff, Cyan,
C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl,
C2-6-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl,
C5-7-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl,
Aryl-C1-3-alkyl, Heteroaryl-C1-3-alkyl,
Aminocarbonyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl,
C1-4-Alkylaminocarbonyl-C1-3-alkyl,
Di-(C1-3-Alkyl)aminocarbonyl,
Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl,
C1-4-Alkylcarbonylamino-C1-3-alkyl, N-(C1-4-Alkylcarbonyl)-N-(C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkyl, Arylcarbonylamino-C1-3-alkyl, C1-4-Alkylsulfonylamino-C1-3-alkyl, C1-6-Alkoxy-C2-3-alkyl, C3-7-Cycloalkyloxy-C2-3-alkyl,
C5-7-Cycloalkenyloxy-C2-3-alkyl,
Aryloxy-C2-3-alkyl, Heteroaryloxy-C2-3-alkyl, C1-4-Alkylsulfanyl-C2-3-alkyl, C1-4-Alkylsulfinyl-C1-3-alkyl oder C1-4-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl bedeutet,
wobei Alkoxy-, Alkenyl-,
Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert
oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten
ausgewählt
aus Chlor, Cyan, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und
C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei Methyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder einfach
mit Chlor oder Cyan substituiert sein können, und wobei Alkylreste
mit 2 oder mehr C-Atomen teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder
zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus
Chlor, Cyan, Hydroxy, Mercapto und C1-3-Alkoxy
substituiert sein können,
wobei
in den vorstehend genannten Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten
eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S,
CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und
wobei
in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann, und
wobei die Begriffe
Aryl und Heteroaryl wie zuvor definiert sind und Aryl- und Heteroaryl-Gruppen
unabhängig voneinander
ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert
sein können.
Bedeutet
die Gruppe X einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Rest, in dem ein
oder zwei Methylengruppen unabhängig
voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 substituiert
sind, so sind bevorzugte Bedeutungen der Gruppe X ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrofuranonyl,
Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyranonyl, Dioxanyl
und Trioxanyl.
Bedeutet
die Gruppe X einen N-Heterocycloalkyl-Rest, in dem eine Methylengruppe
durch CO oder SO2 substituiert ist, so sind
bevorzugte Bedeutungen des Rests X ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Pyrrolidinon, Piperidinon, Piperazinon und Morpholinon.
Besonders
bevorzugte Reste der Gruppe X sind Wasserstoff, Cyan, C1-6-Alkyl,
C2-6-Alkinyl,
C2-6-Alkenyl, C1-4-Alkylcarbonyl,
C1-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl,
Di-(C1-4-alkyl)aminocarbonyl, C1-4-Alkylsulfonylamino-C1-3-alkyl, C1-4-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl,
wobei Alkyl-Reste ein- oder
mehrfach fluoriert oder einfach mit Chlor oder Cyan substituiert
sein können
und X in der Bedeutung Alkyl mit 2 oder mehr C-Atomen einen Hydroxy-Substituenten
aufweisen kann.
Ganz
besonders bevorzugten Reste X sind Wasserstoff, Cyan, Methyl, Ethyl,
Propyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Cyanmethyl, 1-Hydroxyethyl,
1-Hydroxy-1-methylethyl, 2-Hydroxyethyl,
Prop-2-enyl, Prop-2-inyl, Methylcarbonyl, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl,
Dimethylaminocarbonyl, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl.
Eine
Auswahl der ganz besonders bevorzugten Gruppen X ist Methyl, Ethyl,
Fluormethyl und Cyanmethyl.
Gemäß einer
zweiten Ausführungsform
bezüglich
der Gruppe X sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel
I bevorzugt, in denen die Gruppe X vorzugsweise C1-6-Alkoxy-methyl,
C3-7-Cycloalkyloxy-methyl, C5-7-Cycloalkenyloxymethyl,
Aryloxy-methyl oder Heteroaryloxy-methyl bedeutet,
wobei die
vorstehend genannten Alkoxy-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste
teilweise oder vollständig
fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen
Substituenten ausgewählt
aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl
substituiert sein können,
und
wobei in den vorstehend genannten Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten
eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S,
CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und
wobei
die Begriffe Aryl und Heteroaryl wie zuvor definiert sind und Aryl-
und Heteroaryl-Gruppen unabhängig voneinander
ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert
sein können.
Gemäß dieser
Ausführungsform
bevorzugte Bedeutungen des Rests X sind C1-4-Alkyloxymethyl, C3-7-Cycloalkyloxymethyl und Aryloxymethyl,
wobei unter Aryl eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, insbesondere
Phenyl zu verstehen ist, welche ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen
Substituenten L substituiert sein kann.
Besonders
bevorzugte Bedeutungen des Rests X sind hierbei Cyclopentyloxymethyl,
Isopropoxymethyl, Ethoxymethyl und Methoxymethyl.
Gemäß einer
dritten Ausführungsform
bezüglich
der Gruppe X sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel
I bevorzugt, in denen die Gruppe X vorzugsweise Arylsulfanylmethyl,
C1-6-Alkylsulfanylmethyl oder C3-7-Cycloalkylsulfanylmethyl
bedeutet,
wobei die vorstehend genannten Alkyl-Reste teilweise
oder vollständig
fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen
Substituenten ausgewählt
aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei
unter Aryl eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, insbesondere Phenyl
zu verstehen ist, welche ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen
Substituenten L substituiert sein kann.
Gemäß dieser
Ausführungsform
bevorzugte Bedeutungen des Rests X sind C3-6-Cycloalkylsulfanylmethyl
und C1-4-Alkylsulfanylmethyl.
Besonders
bevorzugte Bedeutungen des Rests X sind hierbei Cyclopentylsulfanylmethyl,
Isopropylsulfanylmethyl und Methylsulfanylmethyl.
Gemäß einer
vierten Ausführungsform
bezüglich
der Gruppe X sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel
I bevorzugt, in denen die Gruppe X vorzugsweise Chlormethyl, Brommethyl,
Iodmethyl, C1-6-Alkylsulfonyloxymethyl,
Arylsulfonyloxymethyl oder Aryl-C1-3-alkyl-sulfonyloxymethyl
bedeutet,
wobei die vorstehend genannten Alkyl-Reste teilweise
oder vollständig
fluoriert oder ein- oder zweifach chloriert sein können und
wobei die vorstehend genannten Aryl-Gruppen ein- oder zweifach mit gleichen
oder verschiedenen Resten L substituiert sein können, wobei L vorzugsweise
ausgewählt
ist aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Iod, C1-3-Alkyl,
Difluormethyl, Trifluormethyl und Cyan.
Die
Verbindungen gemäß dieser
vierten Ausführungsform
eignen sich über
ihre beschriebene pharmazeutische Wirkung hinaus insbesondere als
Zwischenprodukte in der Synthese von Verbindungen mit SGLT, vorzugsweise
SGLT2 inhibierender Wirkung, insbesondere in der Synthese weiterer
erfindungsgemäßer Verbindungen.
Besonders
bevorzugte Reste X gemäß dieser
Ausführungsform
sind Brommethyl, Iodmethyl, C1-4-Alkylsulfonyloxymethyl
oder Phenylsulfonyloxymethyl, wobei die vorstehend genannten Alkyl-Reste
teilweise oder vollständig
fluoriert sein können
und wobei die vorstehend genannten Phenyl-Gruppen ein- oder zweifach mit
gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können, wobei
L vorzugsweise ausgewählt
ist aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Methyl.
Ganz
besonders bevorzugt ist hierbei X in der Bedeutung Tolylsulfonyloxymethyl,
Phenylsulfonyloxymethyl, Trifluormethylsulfonyloxymethyl, Brommethyl
oder Iodmethyl.
Ferner
werden nachfolgend bevorzugte Bedeutungen des Cyclus Cy, der wie
eingangs definiert ist, angegeben.
Bevorzugte
Bedeutungen des Cyclus Cy sind Cyclopentan, Cyclohexan, Pyrrolidin,
Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran,
1,3-Dioxan, 1,4-Dioxan,
Tetrahydrothiophen, Dithiolan und 1,3-Dithian,
in denen eine
Methylengruppe durch CO ersetzt sein kann, und die wie zuvor angegeben
mit R3, R4, R5 und R6 substituiert
sind, und in denen ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome
durch Fluor ersetzt sein können.
Ist
in den zuvor angegebenen cyclischen Gruppen eine Methylengruppe
durch CO ersetzt, so sind hiervon bevorzugte Bedeutungen der Gruppe
Cy ausgewählt
aus Tetrahydrofuranon, Tetrahydropyranon, Piperidinon, Piperazinon
und Morpholinon.
Des
weiteren kann in den zuvor für
Cy als bevorzugt angegebenen Gruppen jeweils eine Doppelbindung
vorliegen. Bevorzugte Bedeutungen solcher einfach ungesättigter
Cyclen Cy sind Cyclopenten und Cyclohexen. Für den Fall, dass Substituenten
R3, R4, R5 und/oder R6 miteinander
verbunden sind, kann diese Doppelbindung auch Bestandteil eines
anellierten cyclischen Systems sein.
Besonders
bevorzugte Bedeutungen des Cyclus Cy sind Cyclopentan, Cyclohexan,
Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Tertrahydrofuran und 1,3-Dioxan,
die wie zuvor angegeben mit R3, R4, R5 und R6 substituiert sind, und in denen ein oder
mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein
können.
Entsprechend
der Anzahl der Ringatome des Cyclus Cy können die erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel I in zwei Ausführungsformen
gegliedert werden.
Gemäß einer
ersten Ausführungsform
bezüglich
Cy sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel I bevorzugt, in denen die Gruppe Cy einen 6-gliedrigen
gesättigten
oder einfach ungesättigten Carbocyclus
bedeutet, der im Ring ein, zwei oder drei, vorzugsweise ein oder
zwei Heteroatome unabhängig voneinander
ausgewählt
aus N, O und S aufweisen kann, und
der mit R4,
R5 und R6 über eine
Einfachbindung und mit R3 über eine
Einfach- oder eine Doppelbindung substituiert ist, und
in dem
eine Methylengruppe durch CO oder eine Sulfanylgruppe durch SO oder
SO2 ersetzt sein kann, und
in dem ein
oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt
sein können,
und
in denen die übrigen
Substituenten und Gruppen die zuvor und nachfolgend angegebenen
Bedeutungen aufweisen.
Gemäß dieser
Ausführungsform
bevorzugte Cyclen Cy sind Cyclohexan, Piperidin, Piperazin, Morpholin,
Tetrahydropyran, 1,3-Dioxan, 1,4-Dioxan und 1,3-Dithian, in denen
eine Methylengruppe durch CO ersetzt sein kann, und die wie zuvor
angegeben mit R3, R4,
R5 und R6 substituiert
sind, und in denen ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome
durch Fluor ersetzt sein können.
Ist
in den zuvor angegebenen cyclischen Gruppen eine Methylengruppe
durch CO ersetzt, so sind hiervon bevorzugte Bedeutungen der Gruppe
Cy ausgewählt
aus Tetrahydropyranon, Piperidinon, Piperazinon und Morpholinon.
Des
weiteren kann in den zuvor für
Cy als bevorzugt angegebenen Gruppen jeweils eine Doppelbindung
vorliegen. Eine bevorzugte Bedeutung solcher einfach ungesättigter
Cyclen Cy ist Cyclohexen. Für
den Fall, dass Substituenten R3, R4, R5 und/oder R6 miteinander verbunden sind, kann diese
Doppelbindung auch Bestandteil eines anellierten cyclischen Systems
sein.
Besonders
bevorzugte Cy sind hierbei Cyclohexan, Piperidin, Piperazin, Tetrahydropyran
und 1,3-Dioxan, die wie zuvor angegeben mit R3,
R4, R5 und R6 substituiert sind, und in denen ein oder
mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein
können.
Gemäß einer
zweiten Ausführungsform
bezüglich
Cy sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel I bevorzugt, in denen die Gruppe Cy einen 5-gliedrigen
gesättigten
oder einfach ungesättigten Carbocyclus
bedeutet, der ein, zwei oder drei, vorzugsweise ein oder zwei Heteroatome
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus N, O und S aufweisen kann, und
der mit R4,
R5 und R6 über eine
Einfachbindung und mit R3 über eine
Einfach- oder eine Doppelbindung substituiert ist, und
in dem
eine Methylengruppe durch CO oder eine Sulfanylgruppe durch SO oder
SO2 ersetzt sein kann, und
in dem ein
oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt
sein können,
und
in denen die übrigen
Substituenten und Gruppen die zuvor und nachfolgend angegebenen
Bedeutungen aufweisen.
Gemäß dieser
Ausführungsform
bevorzugte Cyclen Cy sind Cyclopentan, Pyrrolidin, Tetrahydrofuran, Dithiolan
und Tetrahydrothiophen, in denen eine Methylengruppe durch CO ersetzt
sein kann, und die wie zuvor angegeben mit R3,
R4, R5 und R6 substituiert sind, und in denen ein oder
mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein
können.
Ist
in den zuvor angegebenen cyclischen Gruppen eine Methylengruppe
durch CO ersetzt, so ist eine bevorzugte Bedeutung der Gruppe Cy
Tetrahydrofuranon.
Des
weiteren kann in den zuvor für
Cy als bevorzugt angegebenen Gruppen jeweils eine Doppelbindung
vorliegen. Eine bevorzugte Bedeutung solcher einfach ungesättigter
Cyclen Cy ist Cyclopenten. Für
den Fall, dass Substituenten R3, R4, R5 und/oder R6 miteinander verbunden sind, kann diese
Doppelbindung auch Bestandteil eines anellierten cyclischen Systems
sein.
Besonders
bevorzugte Cy sind hierbei Cyclopentan, Pyrrolidin und Tetrahydrofuran,
die wie zuvor angegeben mit R3, R4, R5 und R6 substituiert sind, und in denen ein oder
mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein
können.
Für den Fall,
dass Cy einen 6-gliedrigen Cyclus bedeutet, steht der Rest R3 vorzugsweise in 3- oder 4-Position zur
Brücke
Z, besonders bevorzugt in 4-Position zur Brücke Z.
Für den Fall,
dass Cy einen 5-gliedrigen Cyclus bedeutet, steht der Rest R3 vorzugsweise in 3-Position zur Brücke Z.
Daher
lassen sich bevorzugte Verbindungen gemäß der ersten Ausführungsform,
in der Cy einen 6-gliedrigen Cyclus bedeutet, durch die Formeln
I.1 und I.1' beschreiben:
in denen
V1,
V2 unabhängig
voneinander C oder N bedeuten,
U1, U2, U3, U4 unabhängig voneinander
C, N, O, CO oder SO
2 bedeuten,
mit
der Maßgabe,
dass in dem durch U und V gebildeten Ring maximal 2 Heteroatome
ausgewählt
aus N und O vorhanden sind, wobei diese Heteroatome nicht unmittelbar
miteinander verbunden sind, und maximal eine Gruppe ausgewählt aus
CO und SO
2 vorhanden ist, und verbleibende
freie chemische Bindungen an C- und N-Atomen
mit Wasserstoff abgesättigt
sind; und
in denen die übrigen
Gruppen und Substituenten eine der zuvor oder nachfolgend angegebenen
Bedeutungen aufweisen.
Vorzugsweise
bedeuten in den Formeln I.1 und I.1'
V1, V2 unabhängig voneinander C oder N,
U1,
U2, U3, U4 unabhängig
voneinander C, N oder O,
mit der Maßgabe, dass in dem durch die
Gruppen U und V gebildeten Ring keine, ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus
N und O vorhanden sind, wobei diese Heteroatome nicht unmittelbar
miteinander verbunden sind, und verbleibende freie chemische Bindungen
an C- und N-Atomen mit Wasserstoff abgesättigt sind.
Ferner
lassen sich bevorzugte Verbindungen gemäß der zweiten Ausführungsform,
in der Cy einen 5-gliedrigen Cyclus bedeutet, durch die Formel I.2
beschreiben:
in denen
V1,
V2 unabhängig
voneinander C oder N bedeuten,
U1, U2, U3 unabhängig voneinander
C, N, O, CO oder SO
2 bedeuten,
mit
der Maßgabe,
dass in dem durch die Gruppen U und V gebildeten Ring maximal 2
Heteroatome ausgewählt
aus N und O vorhanden sind, wobei diese Heteroatome nicht unmittelbar
miteinander verbunden sind, und maximal eine Gruppe ausgewählt aus
CO und SO
2 vorhanden ist, und verbleibende
freie chemische Bindungen an C- und
N-Atomen mit Wasserstoff abgesättigt
sind; und
in denen die übrigen
Gruppen und Substituenten eine der zuvor oder nachfolgend angegebenen
Bedeutungen aufweisen.
Vorzugsweise
bedeuten in der Formel I.2
V1, V2 unabhängig voneinander C oder N,
U1,
U2, U3 unabhängig
voneinander C, N oder O,
mit der Maßgabe, dass in dem durch die
Gruppen U und V gebildeten Ring keine Heteroatome oder ein Heteroatom
ausgewählt
aus N und O vorhanden ist, wobei verbleibende freie chemische Bindungen
an C- und N-Atomen mit Wasserstoff abgesättigt sind.
Nachfolgend
werden bevorzugte Bedeutungen der übrigen Gruppen und Substituenten
in den erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel I, insbesondere der Formeln I.1, I.1' und I.2, angegeben:
Bevorzugt
bedeutet R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
Iod, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl,
C2-6-Alkenyl, C3-10-Cycloalkyl,
C5-10-Cycloalkenyl, C1-4-Alkylcarbonyl,
Aminocarbonyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl,
Di-(C1-3-Alkyl)aminocarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl,
C1-4-Alkylamino,
Di-(C1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl,
Morpholin-4-yl, C1-4-Alkylcarbonylamino, C1-6-Alkyloxy,
C3-10-Cycloalkyloxy, C5-10-Cycloalkenyloxy,
C1-4-Alkylsulfanyl,
C1-4-Alkylsulfonyl, C3-10-Cycloalkylsulfanyl,
C3-10-Cycloalkylsulfonyl, C5-10-Cycloalkenylsulfanyl,
C5-10-Cycloalkenylsulfonyl, Hydroxy und
Cyan,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste
teilweise oder vollständig
fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen
Substituenten ausgewählt
aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei
in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen
unabhängig
voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt
sein können,
und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe
durch CO oder SO2 substituiert sein kann.
Bedeutet
die Gruppe R1 einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Rest,
in dem ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S,
CO, SO oder SO2 substituiert sind, so sind
bevorzugte Bedeutungen des Rests R1 ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrofuranonyl,
Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyranonyl, Dioxanyl
und Trioxanyl.
Bedeutet
die Gruppe R1 einen N-Heterocycloalkyl-Rest,
in dem eine Methylengruppe durch CO oder SO2 substituiert
ist, so sind bevorzugte Bedeutungen des Rests R1 ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinon, Piperidinon, Piperazinon
und Morpholinon.
Besonders
bevorzugt bedeutet R1 Wasserstoff, Fluor,
Chlor, Brom, Iod, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl,
C5-7-Cycloalkenyl, C1-6-Alkyloxy,
C3-7-Cycloalkyloxy
oder Cyan, wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen eine oder
zwei Methyleneinheiten unabhängig
voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste
teilweise oder vollständig
fluoriert sein können.
Beispiele
der ganz besonders bevorzugten R1 sind Wasserstoff,
Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Trifluormethyl, Ethinyl,
Methoxy, Cyclopentyloxy und Cyan.
Bevorzugte
Bedeutungen des Rests R2 sind Wasserstoff,
Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy,
Cyan, Nitro und durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl.
Besonders
bevorzugte Bedeutungen des Rests R2 sind
Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Methyl, insbesondere
Wasserstoff und Methyl.
Für den Fall,
dass R1 und R2 an
zwei miteinander benachbarte C-Atome des Phenylrings gebunden sind,
können
R1 und R2 derart
miteinander verbunden sein, dass R1 und
R2 zusammen vorzugsweise eine C3-4-Alkylen-
oder Butadienylen-Brücke bilden,
in der eine oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O, NRN oder CO ersetzt sein können, und in der im Falle einer
Butadienylen-Brücke eine
Methingruppe durch ein N-Atom ersetzt sein kann. Bevorzugt bilden
hierbei die miteinander verbundenen Reste R1 und
R2 zusammen mit dem Phenylring, mit dem
diese verbunden sind, ein bicyclisches Ringsystem ausgewählt aus
Indan, Dihydroindol, Dihydrobenzofuran, Tetrahydrochinolin, Dihydrochinolinon,
Tetrahydroisochinolin, Dihydroisochinolinon, Tetrahydronaphthalin,
Naphthalin, Chinolin und Isochinolin.
Der
Substituent R3 weist die eingangs aufgeführten Bedeutungen
auf. Für
den Fall, dass R3 an ein N-Atom gebunden
ist, bedeutet R3 vorzugsweise nicht Halogen
oder Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Arylsulfanyl.
Wie
eingangs definiert, kann der Rest R3 mit
dem Cyclus Cy über
eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung verbunden sein. Für beide
Varianten werden nachfolgend die bevorzugten Bedeutungen angegeben.
Ist
der Rest R3 über eine Einfachbindung an
Cy gebunden, so bedeutet R3 vorzugsweise
Wasserstoff, Fluor, Chlor, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl,
C3-10-Cycloalkyl,
C3-10-Cycloalkyl-methyl, C5-10-Cycloalkenyl, C3-10-Cycloalkenyl-methyl, Aryl, Heteroaryl,
C1-4-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-3-Alkyl)aminocarbonyl,
C1-4-Alkoxycarbonyl, Di-(C1-3-alkyl)amino,
Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, C1-4-Alkylcarbonylamino,
C1-6-Alkoxy, C3-10-Cycloalkyloxy,
C5-10-Cycloalkenyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy,
C1-4-Alkylsulfanyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C3-10-Cycloalkylsulfanyl, C3-10-Cycloalkylsulfonyl,
C5-10-Cycloalkenylsulfanyl, C5-10-Cycloalkenylsulfonyl,
Hydroxy oder Cyan, und für
den Fall, dass R3 an ein N-Atom gebunden
ist, bedeutet R3 vorzugsweise Wasserstoff,
Cyan, C1-4-Alkyl, C2-6-Alkinyl,
C2-6-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl,
C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkyl,
C5-6-Cycloalkenyl, C5-6-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl,
Heteroaryl-C1-3-alkyl, C1-4-Alkylcarbonyl,
Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, C1-4-Alkylsulfonyl,
Arylsulfonyl oder Heteroarylsulfonyl,
wobei Alkyl-, Alkenyl-,
Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert
oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten
ausgewählt
aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei
in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen
unabhängig
voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt
sein können,
und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe
durch CO oder SO2 ersetzt sein kann,
wobei
die Begriffe Aryl und Heteroaryl wie zuvor definiert sind und Aryl-
und Heteroaryl-Gruppen unabhängig voneinander
ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert
sein können.
Bedeutet
die Gruppe R3 einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Rest,
in dem eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S,
CO, SO oder SO2 ersetzt sind, so sind bevorzugte
Bedeutungen der Gruppe R3 ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuranyl, Dihydrofuranonyl, Tetrahydrothienyl,
Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyranonyl und Dioxanyl.
Bedeutet
die Gruppe R3 einen N-Heterocycloalkyl-Rest,
in dem eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt
ist, so sind bevorzugte Bedeutungen des Rests R3 ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinon, Piperidinon, Piperazinon
und Morpholinon.
Besonders
bevorzugte Bedeutungen von R3 sind Wasserstoff,
Cyan, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C1-4-Alkyloxy, C3-10-Cycloalkyl,
C3-10-Cycloalkyloxy, Phenyl, C1-4- Alkylcarbonyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl, C3-7-Cycloalkylmethyl,
Phenyloxy, C3-7-Cycloalkylsulfonyl, C1-4-Alkylsulfanyl,
Pyrrolidinon-N-yl, Pyrazolyl, Tetrazolyl und Hydroxy, und
für den Fall,
dass R3 an ein N-Atom gebunden ist, bedeutet
R3 besonders bevorzugt Wasserstoff, Cyan,
C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl,
Aryl, C1-4-Alkylcarbonyl oder C1-4-Alkylsulfonyl,
wobei
in den Cycloalkylgruppen eine oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander
durch O oder CO ersetzt und Alkylreste teilweise oder vollständig fluoriert
sein können,
und wobei der Phenyl-Rest ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen
Substituenten L substituiert sein kann.
Ganz
besonders bevorzugte Reste R3 sind Wasserstoff,
Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, 2-Methylpropyl,
Phenyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropyloxy, Cyclopentyloxy, Methoxycarbonyl,
N-Pyrrolidinonyl, 1H-Pyrazol-1-yl, 2H-Tetrazol-5-yl und 2-Methyl-2H-tetrazol-5-yl,
und
für
den Fall, dass R3 an ein N-Atom gebunden
ist, bedeutet R3 ganz besonders bevorzugt
Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.Butyl, 2-Methylpropyl
oder Methylcarbonyl.
Ist
der Rest R3 über eine Doppelbindung an Cy
gebunden, so besitzt R3 eine Bedeutung ausgewählt aus
der Gruppe Y.
Die
Gruppe Y bedeutet vorzugsweise Sauerstoff, Methyliden, Fluormethyliden,
C1-6-Alkyl-methyliden, C2-6-Alkinyl-methyliden, C2-6-Alkenyl-methyliden,
C3-7-Cycloalkyl-methyliden oder C3-7-Cycloalkyliden,
wobei
die vorstehend genannten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Cycloalkyliden-Reste
teilweise oder vollständig fluoriert
und unabhängig
voneinander ein- oder zweifach mit Substituenten ausgewählt aus
Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei
die zuvor angeführte
unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach
substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor, C1-3-Alkyl, Trifluormethyl oder Cyan substituiert
sein können, und
wobei
eine unmittelbar an die Methylidengruppe gebundene Methylengruppe
durch CO, COO oder CONR ersetzt sein kann,
und
wobei in einer Cycloalkyliden-Gruppe eine Methylengruppe
durch O, S oder NRN oder eine Ethylengruppe durch
-NRN-CO-, -CO-NRN-,
-O-CO- oder -CO-O- ersetzt sein kann.
Für den Fall,
dass in einer Cycloalkyliden-Gruppe eine Methylengruppe durch O,
S oder NRN oder eine Ethylengruppe durch
-NRN-CO-, -CO-NRN-,
-O-CO- oder -CO-O-ersetzt
ist, ist die Bedeutung solch einer substituierten Cycloalkyliden-Gruppe
vorzugsweise ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Dihydrofuranyliden, Dihydropyranyliden,
Dihydrothiophenyliden, Pyrrolidinyliden, Piperidinyliden, Dihydrofuranonyliden,
Dihydropyranonyliden, Pyrrolidinonyliden, N-Methylpyrrolidinonyliden, Piperidinonyliden
und N-Methylpiperidinonyliden.
Ganz
besonders bevorzugte Bedeutungen der Gruppe Y sind Sauerstoff, Methyliden,
Fluormethyliden, C1-6-Alkyl-methyliden,
C3-7-Cycloalkyl-methyliden und C3-7-Cycloalkyliden,
wobei die zuvor angeführte
unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach
substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor substituiert
sein können.
Beispiele
der ganz besonders bevorzugten Bedeutungen der Gruppe Y sind Sauerstoff,
Difluormethyliden, Ethyliden, Isobutyliden, Cyclopentyl-methyliden
und Cyclopentyliden.
Sind
in den Resten oder Gruppen X, Y, R1 oder
R3 Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Ringe vorhanden,
in denen zwei Methylengruppen durch O oder S ersetzt sind oder durch
CO, SO oder SO2 ersetzt sind, so sind diese
Methylengruppen vorzugsweise nicht unmittelbar miteinander verbunden.
Sind jedoch zwei Methylengruppen durch O und CO ersetzt, so können diese
unmittelbar miteinander verbunden sein, so dass eine Carboxy-Gruppe
gebildet wird. Für
den Fall, dass X, Y, R1 oder R3 eine
Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Gruppe mit ein oder zwei erfindungsgemäß ersetzten
Methylengruppen ist, so bedeutet die betreffende Gruppe X, Y, R1 bzw. R3 vorzugsweise
eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Gruppe, in der eine Methylengruppe
durch O, S, CO, SO oder SO2 substituiert
oder eine Ethylengruppe durch -O-CO- oder -CO-O- substituiert ist.
Nachfolgend
werden Bedeutungen weiterer Reste und Substituenten angegeben, die
gemäß der allgemeinen
Formel I, der Formeln I.1 und I.2 als auch gemäß der zuvor beschriebenen Ausführungsformen
als bevorzugt anzusehen sind:
Bevorzugte Bedeutungen des Rests
R4 sind Wasserstoff, Methyl und Fluor, insbesondere
Wasserstoff. Für
den Fall, dass R4 an ein N-Atom gebunden
ist, bedeutet R5 bevorzugt Wasserstoff oder
Methyl.
Für den Fall,
dass R3 und R4 an
dem selben C-Atom von Cy gebunden sind, können R3 und
R4 derart miteinander verbunden sein, dass
R3 und R4 zusammen
vorzugsweise eine C4-5-Alkylen-Brücke bilden,
in der eine oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O, NRN oder CO ersetzt sein können. Bevorzugt bilden hierbei
die miteinander verbundenen Reste R3 und
R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom von
Cy, mit dem diese verbunden sind, einen Ring ausgewählt aus
Cyclopentan, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuranon, Pyrrolidin, Pyrrolidinon,
Dioxolan, Dithiolan, Cyclohexan, Piperidin, Piperidinon, Tetrahydropyran,
Tetrahydropyranon, Dithian und Dioxan, insbesondere Dioxolan.
Für den Fall,
dass R3 und R4 an
zwei benachbarte C-Atome des Cyclus Cy bebunden sind, können R3 und R4 derart miteinander
verbunden sein, dass R3 und R4 zusammen
mit den beiden genannten benachbarten Atomen des Cyclus Cy vorzugsweise
einen anellierten Cyclohexan-, Benzol- oder Cyclopentadien-Ring
bilden, in dem eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander
durch O, S oder NRN und/oder eine oder zwei
Methingruppen durch N ersetzt sein können, und der ein- oder mehrfach
fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen
Substituenten ausgewählt
aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3- Alkyl
oder im Falle eines aromatischen anellierten Rings ein- oder zweifach
mit gleichen oder verschiedenen Substituenten L substituiert sein
kann.
Bevorzugt
bilden hierbei die miteinander verbundenen Reste R3 und
R4 zusammen mit den beiden genannten benachbarten
Atomen des Cyclus Cy einen anellierten Cyclohexan-, Benzol-, Furan-,
Thiophen- oder Pyrrol-Ring, insbesondere Cyclohexan- oder Benzol-Ring,
der ein- oder mehrfach fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen
oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy
und C1-3-Alkyl oder im Falle eines aromatischen
anellierten Rings ausgewählt
aus Benzol, Furan, Thiophen oder Pyrrol ein- oder zweifach mit gleichen
oder verschiedenen Substituenten L substituiert sein kann.
Bevorzugte
Bedeutungen des Rests R5 sind Wasserstoff,
Methyl und Fluor, insbesondere Wasserstoff. Für den Fall, dass R5 an
ein N-Atom gebunden ist, bedeutet R5 bevorzugt
Wasserstoff oder Methyl.
Für den Fall,
dass R4 und R5 miteinander
verbunden sind und mit 2, 3 oder 4 Atomen des Cyclus Cy einen anellierten
oder verbrückten
Bicyclus bilden, bedeuten R4 und R5 zusammen vorzugsweise eine C2-4-Alkylen-Brücke, in
der eine oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O, NRN oder CO ersetzt sein können. Bevorzugt bilden hierbei
die miteinander verbundenen Reste R4 und
R5 zusammen mit Cy einen bicyclischen Ring
ausgewählt
aus Bicyclo[2.2.1]heptan, Bicyclo[2.2.2]octan, Bicyclo[3.2.1]octan,
Octahydroinden und Decalin, in denen eine oder zwei Methyleneinheiten
unabhängig
voneinander durch O, NRN oder CO ersetzt
sein können.
Besonders bevorzugt bilden hierbei die miteinander verbundenen Reste
R4 und R5 zusammen
mit Cy ein Bicyclo[3.2.1]octan-System.
Sind
in den zuvor angeführten
bicyclischen Ringen eine oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander
durch O, NRN oder CO ersetzt, so sind hierbei
bevorzugte Bedeutungen Decahydrochinolin, Decahydroisochinolin,
Octahydrochinolinon, Octahydroisochinolinon, Decahydrochinoxalin,
Octahydrochinoxalinon, Octahydrobenzoxazin.
Bevorzugte
Bedeutungen des Rests R6 sind Wasserstoff,
Methyl und Fluor, insbesondere Wasserstoff. Für den Fall, dass R6 an
ein N-Atom gebunden ist, bedeutet R6 bevorzugt
Wasserstoff oder Methyl.
Für den Fall,
dass die Reste R4, R5 und
R6 miteinander verbunden sind, bilden diese
zusammen vorzugsweise eine C4-5-Alkantriyl-Brücke, die
zuammen mit dem Cyclus Cy ein tricyclisches System bildet, wobei die
Alkantriyl-Brücke
ein- oder mehrfach fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen
oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl
substituiert sein kann, und in der eine oder zwei Methylengruppen
unabhängig
voneinander durch O, CO, SO2 oder NRN ersetzt sein können. Vorzugsweise bildet hierbei
die C4-5-Alkantriyl-Brücke zuammen mit dem Cyclus
Cy ein tricyclisches System ausgewählt aus Tricyclononan, Tricyclodekan
und Tricycloundekan, besonders bevorzugt Adamantan, das unsubstituiert ist
oder ein- oder mehrfach fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen
oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy
und C1-3-Alkyl substituiert sein kann.
Bevorzugte
Bedeutungen des Rests Z sind -O-, -CH2-,
-CF2-, -C(CH3)2-, -CH=, -NRN-,
und -CO-, insbesondere -O-, -CH2-, -CH=
und -CO-, ganz besonders bevorzugt -CH2-.
Die
Substituenten R7a, R7b,
R7c bedeuten unabhängig voneinander vorzugsweise
Wasserstoff, (C1-8-Alkyl)oxycarbonyl-, (C1-18-Alkyl)carbonyl, Benzoyl, insbesondere
Wasserstoff oder (C1-6-Alkyl)oxycarbonyl-, (C1-8-Alkyl)carbonyl, besonders bevorzugt Wasserstoff,
Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylcarbonyl oder Ethylcarbonyl.
Ganz besonders bevorzugt bedeuten R7a, R7b und R7c Wasserstoff.
Die
Verbindungen der Formel I, in denen R7a,
R7b und R7c eine
erfindungsgemäße, von
Wasserstoff verschiedene Bedeutung aufweisen, beispielsweise C1-8-Alkylcarbonyl,
eignen sich bevorzugt als Zwischenprodukte bei der Synthese von
Verbindungen der Formel I in denen R7a,
R7b und R7c Wasserstoff
bedeuten.
Die
Substituenten L sind unabhängig
voneinander vorzugsweise ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, C1-3-Alkyl,
Difluormethyl, Trifluormethyl, C1-3-Alkoxy,
Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Cyan, besonders bevorzugt aus
der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy
und Difluormethoxy. Falls der Substituent L mit einem N-Atom verbunden
ist, sind bevorzugte Bedeutungen L ausgewählt aus C1-3-Alkyl,
Difluormethyl und Trifluormethyl.
Besonders
bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ausgewählt aus
der Gruppe der Formeln I.1a bis I.1d und 1.2a bis 1.2d, insbesondere
der Formel I.1c und 1.2c:
in denen
V1,
V2 unabhängig
voneinander C oder N bedeuten,
U1, U2, U3, U4 unabhängig voneinander
C, N, O, CO oder SO
2 bedeuten,
mit
der Maßgabe,
dass in dem durch die Gruppen U und V gebildeten Ring maximal 2
Heteroatome ausgewählt
aus N und O vorhanden sind, wobei diese Heteroatome nicht unmittelbar
miteinander verbunden sind, und maximal eine Gruppe ausgewählt aus
CO und SO
2 vorhanden ist, und verbleibende
freie chemische Bindungen an C- und
N-Atomen mit Wasserstoff abgesättigt
sind; und
in denen R
1 bis R
6, X, Z, R
7a, R
7b, R
7c wie zuvor
definiert sind.
Vorzugsweise
bedeuten in den Formeln I.1a bis I.1d
V1, V2 unabhängig voneinander
C oder N,
U1, U2, U3, U4 unabhängig voneinander C, N oder
O,
mit der Maßgabe,
dass in dem durch die Gruppen U und V gebildeten Ring keine, ein
oder zwei Heteroatome ausgewählt
aus N und O vorhanden sind, wobei diese Heteroatome nicht unmittelbar
miteinander verbunden sind, und verbleibende freie chemische Bindungen
an C- und N-Atomen mit Wasserstoff abgesättigt sind.
Vorzugsweise
bedeuten in der Formel 1.2a bis 1.2d
V1, V2 unabhängig voneinander
C oder N,
U1, U2, U3 unabhängig
voneinander C, N oder O,
mit der Maßgabe, dass in dem durch die
Gruppen U und V gebildeten Ring keine Heteroatome oder ein Heteroatom
ausgewählt
aus N und O vorhanden ist, wobei verbleibende freie chemische Bindungen
an C- und N-Atomen mit Wasserstoff abgesättigt sind.
Ganz
besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formeln I.1a,
I.1b, I.1c und I.1d, insbesondere der Formel I.1 c, in denen die
Gruppen U1, U2, U3, U4, V1 und V2 Kohlenstoff bedeuten, d.h. der durch
die Gruppen U und V gebildete Cyclus Cyclohexan bedeutet.
Ganz
besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formeln I.1a
bis I.1d bzw. 1.2a bis 1.2d, insbesondere der Formel I.1c und 1.2c,
in denen die Reste X, Z, R
1 bis R
6, R
7a, R
7b, R
7c die zuvor
als bevorzugt angegebenen Bedeutungen aufweisen, insbesondere in
denen
X gemäß einer
ersten Ausführungsform
Wasserstoff, Cyan, C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkinyl,
C
2-6-Alkenyl, C
1-4-Alkylcarbonyl,
C
1-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C
1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C
1-4-alkyl)aminocarbonyl,
C
1-4-Alkylsulfonylamino-C
1-3-alkyl oder C
1-4-Alkylsulfonyl-C
1-3-alkyl bedeutet, wobei Alkyl-Reste ein-
oder mehrfach fluoriert oder einfach mit Chlor oder Cyan substituiert
sein können
und X in der Bedeutung Alkyl mit 2 oder mehr C-Atomen einen Hydroxy-Substituenten aufweisen
kann; besonders bevorzugt bedeutet X Wasserstoff, Cyan, Methyl,
Ethyl, Propyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Cyanmethyl, 1-Hydroxyethyl,
1-Hydroxy-1-methylethyl, 2-Hydroxyethyl,
Prop-2-enyl, Prop-2-inyl, Methylcarbonyl, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl,
Dimethylaminocarbonyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl; oder
gemäß einer
zweiten Ausführungsform
C
1-4-Alkyloxymethyl, C
3-7-Cycloalkyloxymethyl
oder Aryloxymethyl bedeutet, wobei unter Aryl eine Phenyl- oder
Naphthylgruppe, insbesondere Phenyl zu verstehen ist, welche ein- oder
zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten L substituiert
sein kann, besonders bevorzugt bedeutet X Cyclopentyloxymethyl,
Isopropoxymethyl, Ethoxymethyl oder Methoxymethyl; oder
gemäß einer
dritten Ausführungsform
C
1-4-Alkylsulfanylmethyl oder C
3-6-Cycloalkylsulfanylmethyl
bedeutet, besonders bevorzugt bedeutet X Methylsulfanylmethyl, Isopropylsulfanylmethyl
oder Cyclopentylsulfanylmethyl; oder
gemäß einer vierten Ausführungsform
Brommethyl, Iodmethyl, C
1-4-Alkylsulfonyloxymethyl
oder Phenylsulfonyloxymethyl, wobei die vorstehend genannten Alkyl-Reste
teilweise oder vollständig
fluoriert sein können
und wobei die vorstehend genannten Phenyl-Gruppen ein- oder zweifach
mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können, wobei
L vorzugsweise ausgewählt
ist aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Methyl; besonders bevorzugt
bedeutet X Tolylsulfonyloxymethyl, Phenylsulfonyloxymethyl, Trifluormethylsulfonyloxymethyl,
Brommethyl oder Iodmethyl;
R
1 Wasserstoff,
Fluor, Chlor, Brom, C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkinyl, C
2-6-Alkenyl,
C
3-7-Cycloalkyl,
C
5-7-Cycloalkenyl, C
1-6-Alkyloxy,
C
3-7-Cycloalkyloxy oder Cyan bedeutet, wobei
in Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen eine oder zwei Methyleneinheiten
unabhängig
voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste
teilweise oder vollständig
fluoriert sein können;
besonders bevorzugt Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl,
Isopropyl, Trifluormethyl, Ethinyl, Methoxy, Cyclopentyloxy oder
Cyan bedeutet; und
R
3 (1) Wasserstoff,
Cyan, C
1-6-Alkyl, C
2-6-Alkinyl,
C
1-4-Alkyloxy, C
3-7-Cycloalkyl, C
3-7-Cycloalkylmethyl, C
3-7-Cycloalkyloxy,
Phenyl, Phenyloxy, C
3-7-Cycloalkylsulfonyl,
C
1-4-Alkylcarbonyl, C
1-4-Alkyloxycarbonyl,
C
1-4-Alkylsulfanyl, Pyrrolidinon-N-yl, Pyrazolyl,
Tetrazolyl und Hydroxy, und für
den Fall, dass R
3 an ein N-Atom gebunden ist,
bedeutet R
3 besonders bevorzugt Wasserstoff,
Cyan, C
1-4-Alkyl, C
3-6-Cycloalkyl,
Aryl, C
1-4-Alkylcarbonyl oder C
1-4-Alkylsulfonyl,
wobei in den Cycloalkylgruppen eine oder zwei Methyleneinheiten
unabhängig
voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkylreste teilweise oder
vollständig
fluoriert sein können,
und wobei der Phenyl-Rest
ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten
L substituiert sein kann; besonders bevorzugt bedeutet R
3 Wasserstoff, Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl,
Isopropyl, tert-Butyl, 2-Methylpropyl, Phenyl, Methoxy, Ethoxy,
Isopropyloxy, Cyclopentyloxy, Methoxycarbonyl, N-Pyrrolidinonyl,
1H-Pyrazol-1-yl,
2H-Tetrazol-5-yl und 2-Methyl-2H-tetrazol-5-yl, und für den Fall,
dass R
3 an ein N-Atom gebunden ist, bedeutet
R
3 ganz besonders bevorzugt Wasserstoff,
Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.Butyl, 2-Methylpropyl oder Methylcarbonyl; oder
(2)
bedeutet und
Y (1) Sauerstoff
bedeutet; oder
(2) Methyliden, Fluormethyliden, C
1-6-Alkyl-methyliden,
C
2-6-Alkinyl-methyliden, C
2-6-Alkenyl-methyliden, C
3-7-Cycloalkyl-methyliden oder C
3-7-Cycloalkyliden bedeutet,
wobei
die vorstehend genannten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Cycloalkyliden-Reste
teilweise oder vollständig fluoriert
und unabhängig
voneinander ein- oder zweifach mit Substituenten ausgewählt aus
Chlor, Hydroxy, C
1-3-Alkoxy und C
1-3-Alkyl substituiert sein können,
wobei
die zuvor angeführte
unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach
substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor, C
1-3-Alkyl, Trifluormethyl oder Cyan substituiert
sein können, und
wobei
eine unmittelbar an die Methylidengruppe gebundene Methylengruppe
durch CO, COO oder CON
R ersetzt sein kann,
und
wobei in einer Cycloalkyliden-Gruppe eine Methylengruppe
durch O, S oder NR
N oder eine Ethylengruppe durch
-NR
N-CO-, -CO-NR
N-,
-O-CO- oder -CO-O-
ersetzt sein kann;
besonders bevorzugt bedeutet Y hierbei Methyliden,
Fluormethyliden, C
1-6-Alkyl-methyliden,
C
3-7-Cycloalkyl-methyliden oder C
3-7-Cycloalkyliden,
wobei die zuvor angeführte
unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach
substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor substituiert
sein können;
R
2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl,
Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Cyan, Nitro oder durch 1
bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl bedeutet, besonders bevorzugt
Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy oder Methyl, insbesondere
Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und
R4, R5, R
6 jeweils
unabhängig
voneinander Wasserstoff, Methyl oder Fluor, insbesondere Wasserstoff
bedeutet, und für
den Fall, dass der Substituent an ein N-Atom gebunden ist, jeweils
unabhängig
Wasserstoff oder Methyl bedeutet; oder
die Reste R
4,
R
5 und R
6 sind miteinander
unter Bildung einer C
4-5-Alkantriyl-Brücke verbunden
und bilden zuammen mit dem Cyclus Cy ein tricyclisches System ausgewählt aus
Tricyclononan, Tricyclodekan und Tricycloundekan, besonders bevorzugt
Adamantan, das unsubstituiert ist oder ein- oder mehrfach fluoriert
oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten
ausgewählt
aus Chlor, Hydroxy, C
1-3-Alkoxy und C
1-3-Alkyl substituiert sein kann;
Z
-O-, -CH
2-, -CH= oder -CO- bedeutet; ganz
besonders bevorzugt -O- oder -CH
2- bedeutet,
und
R
7a, R
7b R
7c unabhängig
voneinander Wasserstoff, (C
1-8-Alkyl)oxycarbonyl-,
(C
1-18-Alkyl)carbonyl
oder Benzoyl, insbesondere Wasserstoff oder (C
1-6-Alkyl)oxycarbonyl-,
(C
1-8-Alkyl)carbonyl bedeuten, besonders
bevorzugt Wasserstoff, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylcarbonyl
oder Ethylcarbonyl, ganz besonders bevorzugt Wasserstoff bedeuten,
und
L unabhängig
voneinander Fluor, Chlor, Brom, C
1-3-Alkyl,
Difluormethyl, Trifluormethyl, C
1-3-Alkoxy,
Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Cyan bedeuten, und falls L an
ein N-Atom gebunden ist, unabhängig
voneinander C
1-3-Alkyl, Difluormethyl oder
Trifluormethyl;
einschließlich
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze,
insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze.
Gemäß einer
Variante der zuvor angeführten
Ausführungsformen
sind diejenigen Verbindungen auch bevorzugt, in denen die cyclische
Gruppe Cy, die den Substituenten R3 trägt, mindestens
einen weiteren, von Wasserstoff verschiedenen Substituenten R4 und/oder R5 aufweist.
Nach dieser Variante sind diejenigen Verbindungen auch bevorzugt,
die einen Substituenten R4 in der Bedeutung
Methyl oder Fluor aufweisen.
Besonders
bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ausgewählt aus
der Gruppe
- (a) 1-Chlor-4-(6-deoxy-6-fluor-β-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-methoxy-cyclohexyloxy)-benzol,
- (b) 1-Chlor-4-(6-deoxy-6-fluor-β-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-methoxy-cyclohexylmethyl)-benzol,
- (c) 1-Chlor-4-(6-deoxy-β-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-methoxy-cyclohexyloxy)-benzol,
- (d) 1-Chlor-4-(6-deoxy-β-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-methoxy-cyclohexylmethyl)-benzol
- (e) 1-Chlor-4-(6-deoxy-6-cyan-β-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-methoxy-cyclohexyloxy)-benzol
- (f) 1-Chlor-4-(6-deoxy-6-cyan-β-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-methoxy-cyclohexylmethyl)-benzol
- (g) 1-Chlor-4-(6-deoxy-6-methylsulafnyl-β-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-methoxy-cyclohexyloxy)-benzol
- (h) 1-Chlor-4-(6-deoxy-6-methylsulfanyl-β-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-methoxy-cyclohexylmethyl)-benzol
- (i) 1-Chlor-4-(6-deoxy-6-methoxy-β-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-methoxy-cyclohexylmethyl)-benzol
einschließlich deren
Tautomere, deren Stereoisomere und deren Gemische.
Im
folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung
der erfindungsgemäßen Verbindungen
verwendet werden, näher
definiert.
Die
Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, Cl und Br.
Die
austauschbar verwendeten Bezeichnungen "teilweise oder vollständig fluoriert
sein kann" und "ein oder mehrfach
fluoriert sein kann" bedeuten,
dass die so bezeichnete Gruppe nicht fluoriert ist oder einen oder mehrere
Fluor-Substituenten aufweist, wobei dies auch die vollständige Fluorierung
der bezeichneten Gruppe mit einschließt.
Die
Bezeichnung C1-n-Alkyl, wobei n einen Wert
von 1 bis 18 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte
Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen
Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl,
tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, iso-Hexyl,
etc..
Die
Bezeichnung Methylen bedeutet eine -CH2-Gruppe
und die Bezeichnung Methin bedeutet eine CH-Gruppe.
Die
Bezeichnung Methyliden bedeutet einen über eine Doppelbindung verbundenen
Rest der Teilformel
Die
Bezeichnung C1-n-Alkyl-methyliden bedeutet
eine Methyliden-Gruppe, in der ein Wasserstoff-Atom durch eine C1-n-Alkyl-Gruppe substituiert ist.
Die
Bezeichnung Methanylyliden bedeutet eine über eine Einfachbindung und
eine Doppelbindung verbundene CH-Brücke der Teilformel
Die
Bezeichnung "Butadienylen" bedeutet die Gruppe
Der
Begriff C2-n-Alkinyl, wobei n einen Wert
von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte
Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C≡C-Dreifachbindung.
Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl,
iso-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Methyl-1-propinyl,
1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 3-Methyl-2-butinyl,
1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl-, 5-Hexinyl etc..
Der
Begriff C1-n-Alkoxy oder C1-n-Alkyloxy
bezeichnet eine C1-n-Alkyl-O-Gruppe, worin
C1-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele
solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy,
n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy, neo-Pentoxy, tert-Pentoxy,
n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc..
Der
Begriff C1-n-Alkylcarbonyl bezeichnet eine
C1-n-Alkyl-C(=O)-Gruppe, worin C1-n-Alkyl
wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylcarbonyl,
Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl,
iso-Butylcarbonyl,
sec-Butylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl, iso-Pentylcarbonyl, neo-Pentylcarbonyl,
tert-Pentylcarbonyl, n-Hexylcarbonyl, iso-Hexylcarbonyl, etc..
Der
Begriff C3-n-Cycloalkyl bezeichnet eine
gesättigte
mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen.
Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclododecyl, Bicyclo[3.2.1.]octyl,
Spiro[4.5]decyl, Norpinyl, Norbonyl, Norcaryl, Adamantyl, etc..
Vorzugsweise umfasst der Begriff C3-7-Cycloalkyl
gesättigte
monocyclische Gruppen.
Der
Begriff C3-n-Cycloalkyloxy bezeichnet eine
C3-n-Cycloalkyl-O-Gruppe, worin C3-n-Cycloalkyl
wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyloxy,
Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cycloheptyloxy, etc..
Der
Begriff C5-n-Cycloalkenyl bezeichnet eine
C5-n-Cycloalkyl-Gruppe, die wie oben definiert
ist und zusätzlich
mindestens eine ungesättigte
C=C-Doppelbindung hat.
Der
Begriff C3-n-Cycloalkylcarbonyl bezeichnet
eine C3-n-Cycloalkyl-C(=O)-Gruppe, worin
C3-n-Cycloalkyl wie oben definiert ist.
Der
Begriff Tri-(C1-4-alkyl)silyl umfasst Silyl-Gruppen,
die gleiche oder zwei oder drei verschiedene Alkylgruppen aufweisen.
Der
Begriff Di-(C1-3-alkyl)amino umfasst Amino-Gruppen,
die gleiche oder zwei verschiedene Alkylgruppen aufweisen.
Der
Begriff Cyclo-C3-6-alkylenimino= bezeichnet
einen 4- bis 7-gliedrigen Ring, der 3 bis 6 Methylen-Einheiten sowie
eine Imino-Gruppe aufweist, wobei die Bindung zum Rest des Moleküls über die
Imino-Gruppe erfolgt. Beispiele solcher Cyclo-C3-6-alkylenimino-Gruppen
sind N-Pyrrolidinyl und N-Piperidinyl.
Der
Begriff N-Heterocycloalkyl bezeichnet einen gesättigten carbocyclischen Ring,
der eine Imino-Gruppe im Ring aufweist, und der zusätzlich eine
weitere Imino-Gruppe
oder ein O- oder S-Atom im Ring aufweisen kann. Beispiele solcher
N-Heterocycloalkyl-Gruppen
sind Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin und Morpholin.
Falls
in Gruppen, beispielsweise in X, R1 oder
R3, vorkommende Alkyl-Reste substituiert,
beispielsweise fluoriert, sein können,
so umfasst dies nicht nur Alkyl-Reste
in den Gruppen die unmittelbar Alkyl bedeuten, sondern auch in anderen,
Alkyl-Reste aufweisenden Bedeutungen, wie beispielsweise Alkoxy,
Alkylcarbonyl, Alkoxyalkyl, etc.. So umfasst beispielsweise X, R1 und R3 in der Bedeutung
Alkoxy, wobei Alkylreste teilweise oder vollständig fluoriert sein können, auch
Difluormethoxy und Trifluormethoxy.
Die
vorstehend und nachfolgend verwendete Schreibweise, bei der in einer
cyclischen Gruppe, beispielsweise einer Phenylgruppe oder in der
Gruppe Cy, eine Bindung eines Substituenten zur Mitte der cyclischen
Gruppe hin dargestellt ist, bedeutet, sofern nicht anders angegeben,
dass dieser Substituent an jede freie, ein H-Atom tragende Position
der cyclischen Gruppe gebunden sein kann. So können an eine Methylengruppe
der cyclischen Gruppe auch zwei Substituenten gebunden sein.
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren erhältlich.
Bevorzugt werden die Verbindungen nach den nachfolgend näher erläuterten
erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhalten.
Die
nachfolgend beschriebenen D-Xylose-Derivate können aus D-Gluconolacton oder
eines Derivats davon durch Addition der gewünschten Arylgruppe in Form
einer Organometallverbindung (Schema 1) aufgebaut werden.
Schema
1: Addition einer Organometallverbindung an ein Gluconolacton
Die
Reaktion gemäß Schema
1 wird am besten ausgehend von mit Chlor-, Brom- oder Iod-substituierten Aromaten durchgeführt. Daraus
kann die entsprechende Organometallverbindung entweder über einen
so genannten Halogen-Metall-Austausch
oder über
eine Insertion des Metalls in die Kohlenstoff-Halogen-Bindung hergestellt
werden. Der Halogen-Metallaustausch kann beispielweise mit einer
Organolithiumverbindung wie z.B. n-, sec- oder tert-Butyllithium
durchgeführt
werden und liefert dabei den entsprechenden lithiierten Aromaten.
Die analoge Magnesiumverbindung kann ebenfalls über einen Halogen-Metallaustausch
mit einer geeigneten Grginard-Verbindung wie z.B. Isopropylmagnesiumbromid
oder Diisopropylmagnesium generiert werden. Die Reaktionen werden
vorzugsweise zwischen 0 und -100°C,
besonders bevorzugt zwischen -30 und -80°C in Lösungsmitteln wie beispielsweise
Ether, Tetrahydrofuran, Toluol, Hexan oder Methylenchlorid durchgeführt. Die
so erhaltenen Magnesium- bzw. Lithium-Verbindungen können mit Metallsalzen, wie
z.B. Certrichlorid, zu weiteren zur Addition geeigneten Organometallverbindungen
ummetalliert werden. Alternativ können die Organometallverbindungen
auch durch Insertion eines Metalls in die Kohlenstoff-Halogen-Bindung
eines Arylchlorids, -bromids oder -iodids dargestellt werden. Hierzu
eignen sich Metalle wie z.B. Lithium oder Magnesium. Die Addition
der Organometallverbindungen an das Gluconolacton bzw. Derivaten
davon erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und -100°C, besonders
bevorzugt bei -30 bis -80°C.
Als Lösungsmittel
eignen sich z.B. Ether, Toluol, Methylenchlorid, Hexan, Tetrahydrofuran
oder Gemische daraus (siehe M. Schlosser, Organometallics in Synthesis,
John Wiley & Sons,
Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1994).
Die
Synthese der aromatischen Reste sind Standardtransformationen in
der Organischen Chemie und gehören
zum allgemeinen Fachwissen oder sind zumindest aus der Fachliteratur
als Methoden in der organischen Synthese bekannt und für den Fachmann
im Hinblick auf die erfindungsgemäßen Verbindungen ohne Weiteres
anwendbar (siehe u.a. J. March, Advanced Organic Reactions, Reactions,
Mechanisms, and Structure, 4. Edition, John Wiley & Sons, Chichester/New
York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1992 und darin zitierte Literatur).
Die
in den zuvor beschriebenen Synthesen als Edukte einzusetzenden D-Xylose-Derivate können aus D-Glucose
durch Ersatz der 6-Hydroxygruppe oder geeignete Derivatisierung
der 6-Hydroxygruppe und anschließender Substitution mit dem
gewünschten
Rest zugänglich
gemacht werden. Solche Transformationen gehören zum allgemeinen Fachwissen
oder sind zumindest aus der Fachliteratur als Methoden in der organischen
Synthese bekannt und für
den Fachmann im Hinblick auf die erfindungsgemäßen Verbindungen ohne weiteren
anwendbar.
Zur
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
in der
X, Z, Cy und R',
R
1 bis R
6 wie zuvor
definiert sind und
R
8a, R
8b und
R
8b wie zuvor definiert sind und beispielsweise
unabhängig
voneinander Acetyl, Pivaloyl, Benzoyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl,
Trialkylsilyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl bedeuten,
mit
einem Reduktionsmittel in Gegenwart einer Säure umgesetzt.
Für die Umsetzung
eignen sich als Reduktionsmittel beispielsweise Silane, wie Triethyl-,
Tripropyl-, Triisopropyl- oder Diphenylsilan, Natriumborhydrid,
Natriumcyanoborhydrid, Zinkborhydrid, Boran, Lithiumaluminiumhydrid,
Diisobutylaluminiumhydrid oder Samariumiodid. Die Reduktionen finden
vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie z.B. Salzsäure, Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, Essigsäure, Bortrifluoridetherat,
Trimethylsilyltriflat, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid, Scandiumtriflat
oder Zinkiodid statt. In Abhängigkeit
vom Reduktionsmittel und der Säure
kann die Reaktion in einem Lösungsmittel,
wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril, Toluol,
Hexan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethanol, Wasser oder
Gemischen daraus bei Temperaturen zwischen -60°C und 120°C durchgeführt werden. Ein besonders geeignete
Reagenzienkombination besteht beispielsweise aus Triethylsilan und
Bortrifluorid-Etherat, die zweckmäßigerweise in Acetonitril oder
Dichlormethan bei Temperaturen von -60°C und 60°C zum Einsatz kommt. Des Weiteren
kann Wasserstoff in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators,
wie z.B. Palldium auf Kohle oder Raney-Nickel, in Lösungsmitteln
wie Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Methanol, Ethanol, Wasser oder
Essigsäure,
für die
dargestellte Transformation angewendet werden.
Alternativ
werden zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren
b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel III
in der
Cy, X, Z und R
1 bis R
6 wie
zuvor definiert sind und
R
8a, R
8b und R
8c eine der
zuvor definierten Schutzgruppen, wie z.B. eine Acyl-, Arylmethyl-,
Acetal-, Ketal- oder Silylgruppe bedeuten, die Schutzgruppen abgespalten.
Die
Abspaltung eines verwendeten Acyl-, Acetal- oder Ketal-Schutzrestes
erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser,
Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser,
Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie
Trifluoressigsäure,
Salzsäure
oder Schwefelsäure
oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid
oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan,
bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen
zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch
Behandlung mit einer Säure
wie Salzsäure
gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei
Temperaturen zwischen 50 und 120°C
oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart
eines Lösungsmittels
wie Tetrahydrofuran oder Methanol bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Die
Abspaltung eines Trimethylsilylrestes erfolgt beispielsweise in
Wasser, einem wässrigen
Lösemittelgemisch
oder einem niederen Alkohol wie Methanol oder Ethanol in Gegenwart
einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat
oder Natriummethylat. In wässrigen
oder alkoholischen Lösungsmitteln
eignen sich ebenfalls Säuren,
wie z.B. Salzsäure,
Trifluoressigsäure
oder Essigsäure.
Zur Abspaltung in organischen Lösungsmitteln,
wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dichlormethan,
eignen sich auch Fluoridreagenzien, wie z.B. Tetrabutylammoniumfluorid.
Die
Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes
erfolgt vorteilhaft hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart
eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel
wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester
oder Eisessig, gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie
Salzsäure
bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen
20 und 60°C,
und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch
von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxy benzylrestes
erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die
Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes
erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie
Trifluoressigsäure
oder Salzsäure
oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter
Verwendung eines Lösungsmittels
wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
Bei
den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene
reaktive Gruppen wie Ethinyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder
Iminogruppen während
der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen
geschützt
werden, welche nach der Umsetzung wieder wie u.a. oben beschrieben
abgespalten werden.
Beispielsweise
kommt als Schutzrest für
eine Ethinylgruppe die Trimethylsilyl-gruppe in Betracht.
Beispielsweise
kommen als Schutzrest für
eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Trityl-, Benzyl-
oder Tetrahydropyranylgruppe in Betracht.
Als
Schutzreste für
eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe kommen beispielsweise
die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-,
Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe
in Betracht.
Des
Weiteren können
die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I selektiv
an einer Hydroxygruppe derivatisiert oder die Hydroxygruppe selbst
substituiert werden.
Ferner
können
die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits
eingangs erwähnt wurde,
in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So können
beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere, und
Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom
in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So
lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch
Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen
Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach
an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L.
in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience,
1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen
Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund
ihrer physikalisch-chemischen
Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie
und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen,
die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie
oben erwähnt
in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die
Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung
an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch
aktiven Lösungsmittel
oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze
oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven
Substanz, insbesondere Säuren
und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf
diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates,
z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den
reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden
durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders
gebräuchliche,
optisch aktive Säuren
sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-O-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder
Chinasäure.
Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol
und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder
(-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
Des
Weiteren können
die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere
für die pharmazeutische
Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen
oder organischen Säuren, übergeführt werden.
Als Säuren
kommen hierfür
beispielsweise Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder
Maleinsäure
in Betracht.
Weiterhin
können
die erhaltenen Verbindungen in Gemische, beispielsweise in 1:1 oder
1:2 Gemische mit Aminosäuren,
insbesondere mit alpha-Aminosäuren
wie Prolin oder Phenylalanin, übergeführt werden,
die besonders günstige
Eigenschaften wie hohe Kristallinität aufweisen können.
Die
als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln
II und III sind teilweise literaturbekannt oder können nach
an sich literaturbekannten Verfahren sowie in Analogie zu den in
den Beispielen beschriebenen Verfahren, gegebenenfalls unter zusätzlicher
Einführung
von Schutzresten, erhalten werden.
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
sind vorteilhaft auch nach den in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen
Verfahren zugänglich,
wobei diese hierzu auch mit dem Fachmann beispielsweise aus der Literatur
bekannten Verfahren, insbesondere den in den WO 98/31697, WO 01/27128,
WO 02/083066 und WO 03/099836 beschriebenen Verfahren, kombiniert
werden können.
Wie
bereits eingangs erwähnt,
weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen
Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere
eine Hemmwirkung auf den natriumabhängigen Glucose-Cotransporter
SGLT, vorzugsweise SGLT2.
Die
biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen können wie
folgt geprüft
werden:
Die Fähigkeit
der Substanzen die SGLT-2 Aktivität zu hemmen, kann in einem
Versuchsaufbau gezeigt werden, in dem eine CHO-K1 Zelllinie (ATCC
No. CCL 61) oder alternativ eine HEK293 Zelllinie (ATCC No. CRL-1573),
die stabil mit einem Expressionsvektor pZeoSV (Invitrogen, EMBL
accession number L36849) transfiziert ist, der die cDNA für die kodierende
Sequenz des humanen Natrium Glucose Cotransporters 2 (Genbank Acc.
No.NM_003041) enthält
(CHO-hSGLT2 bzw. HEK-hSGLT2).
Diese Zelllinien transportieren Natrium-abhängig 14C-markiertes
alpha-Methyl-Glucopyranosid
(14C-AMG, Amersham) in das Zellinnere.
Der
SGLT-2 Assay wird wie folgt durchgeführt:
CHO-hSGLT2 Zellen
werden in Ham's
F12 Medium (BioWhittaker) mit 10% fötalem Kälberserum und 250 μg/ml Zeocin
(Invitrogen), HEK293-hSGLT2 Zellen in DMEM Medium mit 10% fötalem Kälberserum
und 250 μg/ml
Zeocin (Invitrogen) kultiviert. Die Zellen werden von den Kulturflaschen
durch zweimaliges Waschen mit PBS und anschließende Behandlung mit Trypsin/EDTA
abgelöst.
Nachzugabe von Zellkulturmedium werden die Zellen abzentrifugiert,
in Kulturmedium resuspendiert und in einem Casy-cell-counter gezählt. Anschließend werden
40.000 Zellen pro Loch in eine weiße, Poly-D-Lysin beschichtete
96-Loch Platte ausgesät
und über
Nacht bei 37°C,
5% CO2 inkubiert. Die Zellen werden zweimal
mit 250μl
Assaypuffer (Hanks Balanced Salt Solution, 137 mM NaCl, 5,4 mM KCl,
2,8 mM CaCl2, 1,2 mM MgSO4 und
10 mM HEPES (pH7,4), 50μg/ml Gentamycin)
gewaschen. In jedes Loch werden dann 250 μl Assaypuffer und 5 μl Testverbindung
hinzugegeben und für
weitere 15 Minuten im Brutschrank inkubiert. Als Negativkontrolle
werden 5 μl
10% DMSO eingesetzt. Durch Zugabe von 5 μl 14C-AMG
(0.05 μCi)
in jedes Loch wird die Reaktion gestartet. Nach einer 2 stündigen Inkubation
bei 37°C,
5% CO2 werden die Zellen wiederum mit 250 μl PBS (20°C) gewaschen
und anschließend
durch Zugabe von 25 μl
0.1 N NaOH lysiert (5 min. bei 37°C).
Pro Loch werden 200 μl
MicroScint20 (Packard) hinzugefügt
und für
weitere 20 min bei 37°C
inkubiert. Nach dieser Inkubation wird die Radioaktivität des aufgenommenen 14C-AMG in einem Topcount (Packard) mittels
eines 14C-Szintillationsprogramms gemessen.
Zur
Bestimmung der Selektivität
gegenüber
dem humanen SGLT1 wird ein analoger Test aufgebaut, in dem die cDNA
für hSGLT1
(Genbank Acc. No. NM000343) statt der hSGLT2 cDNA in CHO-K1 bzw.
HEK293 Zellen exprimiert wird.
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel I können
beispielsweise EC50-Werte unter 1000 nM, insbesondere unter 200
nM, besonders bevorzugt unter 50 nM aufweisen.
Im
Hinblick auf die Fähigkeit,
die SGLT Aktivität
zu hemmen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze
prinzipiell geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu behandeln
und/oder vorbeugend zu behandeln, die durch eine Hemmung der SGLT
Aktivität,
insbesondere der SGLT-2 Aktivität
beeinflusst werden können.
Daher sind erfindungsgemäße Verbindungen
insbesondere zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten, insbesondere
Stoffwechselerkrankungen, oder Zuständen wie Diabetes mellitus
Typ 1 und Typ 2, diabetische Komplikationen (wie z.B. Retinopathie,
Nephropathie oder Neuropathien, diabetischer Fuß, Ulcus, Makroangiopathien), metabolische
Azidose oder Ketose, reaktiver Hypoglykämie, Hyperinsulinämie, Glukosestoffwechselstörung, Insulinresistenz,
Metabolischem Syndrom, Dyslipidämien
unterschiedlichster Genese, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen,
Adipositas, Bluthochdruck, chronisches Herzversagen, Ödeme, Hyperurikämie geeignet.
Darüber
hinaus sind diese Substanzen geeignet, die beta-Zelldegeneration wie z.B. Apoptose oder
Nekrose von pankreatischen beta-Zellen zu verhindern. Die Substanzen
sind weiter geeignet, die Funktionalität von pankreatischen Zellen
zu verbessern oder wiederherzustellen, daneben die Anzahl und Größe von pankreatischen
beta-Zellen zu erhöhen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen
sind ebenfalls als Diuretika oder Antihypertensiva einsetzbar und
zur Prophylaxe und Behandlung des akuten Nierenversagens geeignet.
Ganz
besonders sind die erfindungsgemäßen Verbindungen,
einschließlich
deren physiologisch verträglichen
Salze, zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes, insbesondere
Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, und/oder diabetischen Komplikationen
geeignet.
Die
zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung bei der Behandlung oder
Prophylaxe erforderliche Dosierung hängt üblicherweise von der zu verabreichenden
Verbindung, vom Patienten, von der Art und Schwere der Krankheit
oder des Zustandes und der Art und Häufigkeit der Verabreichung
ab und liegt im Ermessen des zu behandelnden Arztes. Zweckmäßigerweise
kann die Dosierung bei intravenöser
Gabe im Bereich von 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg, und
bei oraler Gabe im Bereich von 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis
100 mg, jeweils 1 bis 4 × täglich, liegen.
Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen
der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen,
zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln,
z.B. mit Maisstärke,
Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat,
Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure,
Weinsäure,
Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol,
Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder
fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen,
in übliche
galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver,
Lösungen,
Suspensionen oder Zäpfchen
einarbeiten.
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere zur Behandlung
und/oder Prophylaxe der zuvor angegebenen Krankheiten und Zustände verwendet werden.
Für solche
Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen insbesondere solche
in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit eines
erfindungsgemäßen SGLT-Antagonisten im Hinblick
auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung
der Dosierung eines erfindungsgemäßen SGLT-Antagonisten erlauben.
Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z.B.
Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid,
Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidindione
(z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. Gl
262570) und -Antagonisten, PPAR-gamma/alpha Modulatoren (z.B. KRP
297), alpha-Glucosidasehemmer (z.B. Acarbose, Voglibose), DPPIV
Inhibitoren (z.B. LAF237, MK-431), alpha2-Antagonisten, Insulin
und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin-4) oder
Amylin. Daneben sind weitere als Kombinationspartner geeignete Wirkstoffe
Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1, Substanzen, die eine
deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z.B.
Inhibitoren der Glucose-6-phosphatase, oder der Fructose-1,6-bisphosphatase,
der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren
der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase, der Glykogensynthasekinase
oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer
(z.B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat),
Nikotinsäure
und deren Derivate, PPAR-alpha Agonisten, PPAR-delta Agonisten,
ACAT Inhibitoren (z.B. Avasimibe) oder Cholesterolresorptionsinhibitoren
wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie
zum Beispiel Colestyramin, Hemmstoffe des ilealen Gallensäuretransportes,
HDL-erhöhende
Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren
von ABC1 oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin
oder Tetrahydrolipstatin, Dexfenfluramin, Axokine, Antagonisten des Cannabinoid1
Rezeptors, MCH-1 Rezeptorantagonisten, MC4 Rezeptor Agonisten, NPY5
oder NPY2 Antagonisten oder β3-Agonisten
wie SB-418790 oder AD-9677 ebenso wie Agonisten des 5HT2c Rezeptors.
Daneben
ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks,
des chronischen Herzversagens oder der Atherosklerose wie z.B. A-II
Antagonisten oder ACE Inhibitoren, ECE-Inhibitoren, Diuretika, β-Blocker,
Ca-Antagonisten,
zentral wirksamen Antihypertensiva, Antagonisten des alpha-2-adrenergen Rezeptors,
Inhibitoren der neutralen Endopeptidase, Thrombozytenaggregationshemmer und
anderen oder Kombinationen daraus geeignet. Beispiele von Angiotensin
II Rezeptor Antagonisten sind Candesartan Cilexetil, Kalium Losartan,
Eprosartan Mesylat, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan, EXP-3174, L-158809,
EXP-3312, Olmesartan, Medoxomil, Tasosartan, KT-3-671, GA-0113,
RU-64276, EMD-90423, BR-9701, etc.. Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
werden vorzugsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Bluthochdruck
und diabetischen Komplikationen verwendet, oft in Kombination mit
einem Diuretikum wie Hydrochlorothiazide.
Zur
Behandlung oder Prophylaxe der Gicht ist eine Kombination mit Harnsäuresynthese
Inhibitoren oder Urikosurika geeignet.
Zur
Behandlung oder Prophylaxe diabetischer Komplikationen kann eine
Kombination mit GABA-Rezeptor-Antagonisten, Na-Kanal-Blockern, Topiramat,
Protein-Kinase C Inhibitoren, advanced glycation endproduct Inhibitoren
oder Aldose Reduktase Inhibitoren erfolgen.
Die
Dosis für
die zuvor angeführten
Kombinationspartner beträgt
hierbei zweckmäßigerweise
1/5 der üblicherweise
empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen
Dosierung.
Daher
betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung
einer erfindungsgemäßen Verbindung
oder eines physiologisch verträglichen
Salzes solch einer Verbindung in Kombination mit mindestens einem
der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe zur Herstellung
eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen
oder Zuständen
geeignet ist, die durch Inhibierung des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters
SGLT beeinflussbar sind. Hierbei handelt es sich vorzugsweise um
eine Stoffwechselerkrankung, insbesondere eine der zuvor angeführten Erkrankungen
oder Zustände, ganz
besonders Diabetes oder diabetischer Komplikationen.
Die
Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung,
oder eines physiologisch verträglichen
Salzes hiervon, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff kann
zeitgleich oder zeitlich versetzt, insbesondere aber zeitnah erfolgen.
Bei einer zeitgleichen Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten
zusammen verabreicht; bei einer zeitlich versetzten Verwendung werden
beide Wirkstoffe dem Patienten in einem Zeitraum von kleiner gleich
12, insbesondere kleiner gleich 6 Stunden nacheinander verabreicht.
Folglich
betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ein Arzneimittel,
das eine erfindungsgemäße Verbindung
oder ein physiologisch verträgliches
Salz solch einer Verbindung sowie mindestens einen der zuvor als
Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe neben gegebenenfalls
einem oder mehreren inerten Trägerstoffen
und/oder Verdünnungsmitteln
aufweist.
So
weist beispielsweise ein erfindungsgemäßes Arzneimittel eine Kombination
aus einer erfindungsgemäßen Verbindung
der Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer
Verbindung sowie mindestens einem Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen
und/oder Verdünnungsmitteln
auf.
Die
erfindungsgemäße Verbindung,
oder eines physiologisch verträglichen
Salzes, und der damit zu kombinierende weitere Wirkstoff können zusammen
in einer Darreichungsform, beispielsweise einer Tablette oder Kapsel,
oder getrennt in zwei gleichen oder verschiedenen Darreichungsformen,
beispielsweise als sogenanntes kit-of-parts, vorliegen.
Vorstehend
und nachfolgend werden in Strukturformeln H-Atome von Hydroxylgruppen
nicht in jedem Fall explizit dargestellt. Die nachfolgenden Beispiele
sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken:
Herstellung der Ausgangsverbindungen:
Beispiel
I
5-Brom-2-chlor-phenol
Zu
einer eisgekühlten
Lösung
von 20 g 5-Brom-2-chlor-anisol in 300 ml Dichlormethan werden 96
ml einer 1 M Lösung
von Bortribromid in Dichlormethan gegeben. Die Reaktionslösung wird
14 h bei Raumtemperatur gerührt
und dann im Eisbad abgekühlt.
Die gekühlte
Lösung
wird mit wässriger
gesättigter
Kaliumcarbonatlösung
versetzt, die wässrige
Phase mit 1 M Salzsäure
sauer gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden über
Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig entfernt.
Ausbeute:
17,9 g (96% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 205/207/209 (Brom+Chlor) [M+H]+
Beispiel
II
4-Brom-1-chlor-2-(tri-isopropyl-silyloxy)-benzol
Zu
einer eisgekühlten
Lösung
von 9,2 g 5-Brom-2-chlor-phenol und 9,4 ml Triethylamin in 120 ml
Dichlormethan werden 9,2 g Triisopropylsilylchlorid in 20 ml Dichlormethan
und zuletzt 0,5 g 4-Dimethylaminopyridin gegeben. Die Reaktion wird
18 h bei Raumtemperatur gerührt
und dann mit 100 ml Dichlormethan verdünnt. Die verdünnte Lösung wird
mit 1 M Salzsäure
und mit wässriger
Natriumhydrogencarbonatlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand
wird über
Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 9:1->1:1).
Ausbeute: 9,4 g (59% der Theorie)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 363/365/367 (Brom+Chlor) [M+H]+
Beispiel
III
cis-4(tert-Butyl-diphenylsilyloxy)-cyclohexanol
und trans-4-(tert-Butyl-diphenyl-silyloxy)-cyclohexanol
Zu
einer eisgekühlten
Lösung
von 10,0 g 1,4-Cyclohexandiol (cis/trans-Gemisch ca. 1:1) und 14,6
g Imidazol in 15 ml trockenem Dimethylformamid und 20 ml trockenem
Tetrahydrofuran wird eine Lösung
von 29,4 g tert-Butyldiphenylsilylchlorid in 20 ml Dimethylformamid
getropft. Die Reaktionslösung
wird 1 h im Eisbad gerührt
und dann mit 100 ml wässriger
Natriumchloridlösung
versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige mit
Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat
getrocknet, und das Lösungsmittel
wird vollständig
entfernt. Der Rückstand
wird chromatografisch gereinigt und in die beiden isomeren Produkte
aufgetrennt (Ethylacetat/Cyclohexan 1:1 ).
cis-4-(tert-Butyl-diphenylsilyloxy)-cyclohexanol:
- Ausbeute: 4,9 g (16% der Theorie)
- Massenspektrum (ESI+): m/z = 355 [M+H]+
trans-4-(tert-Butyl-diphenylsilyloxy)-cyclohexanol:
- Ausbeute: 4,8 g (16% der Theorie)
- Massenspektrum (ESI+): m/z = 355 [M+H]+
Beispiel
IV
1-Brom-3-[cis-4-(tert-butyl-diphenylsilyloxy)-cyclohexyloxyl-4-chlor-benzol
Zu
einer Lösung
von 1,85 g trans-4-(tert-Butyl-diphenylsilyloxy)-cyclohexanol in
20 ml trockenem Tetrahydrofuran werden in der genannten Reihenfolge
4,8 g 5-Brom-2-chlor-phenol,
4,5 g Triphenylphoshin und 3,3 ml Diisopropylazodicarboxylat gegeben.
Die Lösung
wird 48 h bei 55°C
gerührt
und dann mit wässriger Kaliumcarbonatlösung versetzt.
Dann wird mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel
entfernt. Der Rückstand
wird über
Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 4:1).
Ausbeute:
3,5 g (72% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 543/545/547 (Brom und Chlor) [M+H]+
Beispiel
V
1-Brom-4-chlor-3-(cis-4-hydroxy-cyclohexyloxy)-benzol
Zu
einer eisgekühlten
Lösung
von 4,8 g 1-Brom-3-[cis-4-(tert-butyl-diphenylsilyloxy)-cyclohexyloxy]-4-chlor-benzol
in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 8,8 ml einer 1 M Lösung von
Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird
14 h bei Raumtemperatur gerührt
und dann mit Wasser versetzt. Danach wird mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel
entfernt. Der Rückstand
wird über
Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 1:0->3:2).
Ausbeute:
2,1 g (79% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 327/329/331 (Brom und Chlor) [M+Na]+
Beispiel
VI
1-Brom-4-chlor-3-(cis-4-methoxy-cyclohexyloxy)-benzol
Unter
Argonatmosphäre
werden zu einer eisgekühlten
Lösung
von 2,1 g 1-Brom-4-chlor-3-(cis-4-hydroxy-cyclohexyloxy)-benzol
in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran 0,28 g Natriumhydrid (60% in
Mineralöl)
gegeben. Die Lösung
wird 30 min im Eisbad gerührt
und dann werden 0,44 ml Methyliodid zugegeben. Die Reaktionslösung wird
6 h bei Raumtemperatur gerührt
und dann mit Wasser versetzt. Danach wird mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel
entfernt. Der Rückstand
wird über
Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 1:0->1:1).
Ausbeute: 1,8 g (80% der Theorie)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 319/321/323 (Brom und Chlor)
[M+H]+
Beispiel
VII
2,3,4,6-Tetrakis-O-(trimethylsilyl)-D-glucopyranon
Eine
Lösung
von 20 g D-Glucono-1,5-lacton und 98,5 ml N-Methylmorpholin in 200
ml Tetrahydrofuran wird auf -5°C
abgekühlt.
Dann werden 85 ml Trimethylsilylchlorid so zugetropft, dass die
Temperatur nicht über 5°C steigt.
Die Lösung
wird danach 1 h bei Raumtemperatur, 5 h bei 35°C und noch einmal 14 h bei Raumtemperatur
gerührt.
Nach Zugabe von 300 ml Toluol wird die Lösung im Eisbad abgekühlt, und
es werden 500 ml Wasser so zugegeben, dass die Temperatur nicht über 10°C steigt.
Die organische Phase wird anschließend abgetrennt und jeweils
einmal mit wässriger
Natriumdihydrogenphosphatlösung,
Wasser und gesättigter wässriger
Natriumchloridlösung
gewaschen. Das Lösungsmittel
wird entfernt, der Rückstand
in 250 ml Toluol aufgenommen und das Lösungsmittel erneut vollständig entfernt.
Ausbeute:
52,5 g (ca. 90% rein)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 467 [M+H]+
Beispiel
VIII
1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1-methoxy-D-glucopyranos-1-yl)-2-(tri-isopropylsilyloxy)-benzol
Eine
Lösung
von 5,0 g 4-Brom-1-chlor-2-(tri-isopropyl-silyloxy)-benzol in 60
ml trockenem Diethylether wird unter Argon auf -80°C abgekühlt. Zu
der gekühlten
Lösung
werden 17,7 ml einer 1,7 M Lösung
von tert-Butyllithium in Pentan getropft. Die Lösung wird 30 min bei -80°C gerührt und
dann über
eine Umdrücknadel
zu einer -80°C-kalten
Lösung
von 7,3 g 2,3,4,6-Tetrakis-O-(trimethylsilyl)-D-glucopyranon in
40 ml Diethylether getropft. Die resultierende Lösung wird 4 h bei -78°C gerührt. Danach
wird eine Lösung
von 3 ml Methansulfonsäure
in 80 ml Methanol zugegeben und die Lösung 16 h bei Raumtemperatur
gerührt.
Die Lösung wird
anschließend
mit Ethyldiisopropylamin neutralisiert und eingeengt. Der Rückstand
wird in Toluol aufgenommen und erneut eingeengt. Dann wird der Rückstand
in 36 ml Toluol gelöst
und 3,4 ml Ethyldiisopropylamin zur Lösung gegeben. Die Lösung wird
im Eisbad abgekühlt
und danach werden 6,3 ml Acetanhydrid und 0,17 g Dimethylaminopyridin
zugegeben. Die Lösung
wird 6 h bei Raumtemperatur gerührt
und dann mit wässriger
Natriumhydrogencarbonatlösung
versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige mit Ethylacetat
extrahiert. Nach Trocknen der vereinten organischen Extrakte über Natriumsulfat
und Entfernen des Lösungsmittels
wird der Rückstand über Kieselgel
chromatografiert (Cyclohexan/Ethylacetat 6:1->1:1).
Ausbeute: 5,8 g (65% der Theorie)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 662/664 (Chlor) [M+NH4]+
Analog
Beispiel VIII wird folgende Verbindung erhalten: (1)
1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1-methoxy-D-glucopyranos-1-yl)-2-(cis-4-methoxy-cyclohexyloxy)-benzol
Massenspektrum (ESI
+):
m/z = 618/620 (Chlor) [M+NH
4]
+
Beispiel
IX
1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranos-1-yl)-2-(tri-isopropyl-silyloxy)-benzol
Eine
Lösung
von 5,83 g 1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1-methoxy-D-glucopyranos-1-yl)-2-(tri-isopropyl-silyloxy)-benzol
in 100 ml Acetonitril und 0,22 ml Wasser wird im Eisbad abgekühlt. Dann
werden 7 ml Triethylsilan und 1,5 ml Bortrifluoridetherat zugegeben.
Die Lösung
wird 1 h im Eisbad und danach bei Raumtemperatur gerührt. Nach
5 h werden noch einmal 6 ml Triethylsilan und 1,2 ml Bortrifluoridetherat
zugegeben. Nach weiteren 5 h Rühren
bei Raumtemperatur wird wässrige
Natriumhydrogencarbonatlösung
zugesetzt, 0,5 h gerührt
und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat
getrocknet und bis zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: 4,80 g
(86% der Theorie )
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 637/639 (Chlor) [M+Na]+
Analog
Beispiel IX wird folgende Verbindung erhalten: (1)
1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranos-1-yl)-2-(cis-4-methoxy-cyclohexyloxy)-benzol
Massenspektrum (ESI
+):
m/z = 589/591 (Chlor) [M+NH
4]
+
Beispiel
X
1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranos-1-yl)-2-hydroxy-benzol
Zu
einer eisgekühlten
Lösung
von 4,80 g 1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranos-1-yl)-2-(tri-isopropyl-silyloxy)-benzol
in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 5 ml einer 1 M Lösung von
Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird
14 h bei Raumtemperatur gerührt
und dann mit Wasser versetzt. Es wird mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel
entfernt. Der Rückstand
wird in Cyclohexan/Ethylacetat (5:1) verrührt und dann getrocknet.
Ausbeute:
1,70 g (86% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 476/478 (Chlor) [M+NH4]+
Beispiel
XI
1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-methoxy-cyclohexyloxy)-benzol
Zu
einer Lösung
von 0,25 g 1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranos-1-yl)-2-hydroxy-benzol
in 3 ml Tetrahydrofuran werden in der genannten Reihenfolge 0,08
g 4-Methoxycyclohexanol, 0,16 g Triphenylphoshin und 0,12 ml Diisopropylazodicarboxylat
gegeben. Die Lösung
wird 14 h bei Raumtemperatur gerührt
und dann mit wässriger
Kaliumcarbonatlösung
versetzt. Dann wird mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel
entfernt. Der Rückstand
wird über
Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 7:3->1:1).
Ausbeute: 0,05 g (16% der Theorie)
Beispiel
XII
1-Chlor-4-β-D-glucopyranos-1-yl-2-(4-methoxy-cyclohexyloxy)-benzol
Zu
einer Lösung
von 0,05 g 1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-methoxy-benzyl)-benzol
in 3 ml Methanol werden 0,13 ml 4 M Kaliumhydroxidlösung gegeben.
Die Lösung
wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt
und dann mit 1 M Salzsäure
neutralisiert. Die Lösung
wird vom Methanol befreit, mit wässriger
Natriumchloridlösung
versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel
entfernt. Der Rückstand
wird über
Kieselgel gereinigt (Dichlormethan/Methanol 1:0->3:1).
Ausbeute: 0,01 g (28% der Theorie)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 420/422 (Chlor) [M+NH4]+
Analog
Beispiel XII wird folgende Verbindung erhalten: (1)
1-Chlor-4-β-D-glucopyranos-1-yl-2-(cis-4-methoxy-cyclohexyloxy)-benzol
Massenspektrum (ESI
+):
m/z = 403/405 (Chlor) [M+H]
+
Herstellung der Endverbindungen:
Beispiel
1
1-Chlor-2-(4-methoxy-cyclohexyloxy)-4-(6-desoxy-6-fluor-β-D-glucopyranos-1-yl)-benzol
Zu
einer auf -40°C
gekühlten
Lösung
von 0,10 g 1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(1-β-D-glucopyranosyl)-benzol in 2,5 ml Dichlormethan
werden 0,20 ml Diethylaminoschwefeltrifluorid in 0,5 ml Dichlormethan
getropft. Die Lösung
wird im Kühlbad
auf 0°C
erwärmen
gelassen und dann 2 h bei dieser Temperatur gerührt. Danach wird die Lösung auf
-50°C abgekühlt und
mit 2 ml Methanol versetzt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wird
die Lösung
eingeengt und der Rückstand über Kieselgel
chromatografiert (Dichlormethan/Methanol 1:0->8:1).
Analog
Beispiel 1 wird folgende Verbindung erhalten: (1)
1-Chlor-4-β-D-glucopyranos-1-yl-2-(cis-4-methoxy-cyclohexyloxy)-benzol
Massenspektrum (ESI
+):
m/z = 405/407 (Chlor) [M+H]
+
Analog
den vorstehend genannten Beispielen und anderen literaturbekannten
Verfahren werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
Nachfolgend
werden Beispiele zu Darreichungsformen beschrieben, worin die Angabe "Wirkstoff" eine oder mehrere
erfindungsgemäße Verbindungen,
einschließlich
deren Salze bedeutet. Im Falle einer der beschriebenen Kombinationen mit
einem oder mehreren weiteren Wirksubstanzen umfasst der Begriff "Wirkstoff" auch die weiteren
Wirksubstanzen.
Beispiel A
Tabletten
mit 100 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:
1 Tablette
enthält: | |
Wirksubstanz | 100.0
mg |
Milchzucker | 80.0
mg |
Maisstärke | 34.0
mg |
Polyvinylpyrrolidon | 4.0
mg |
Magnesiumstearat | 2.0
mg |
| 220.0
mg |
Herstellungverfahren:
Wirkstoff,
Milchzucker und Stärke
werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des
Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet.
Nach Siebung der feuchten Masse (2.0 mm-Maschenweite) und Trocknen
im Hordentrockenschrank bei 50°C
wird erneut gesiebt (1.5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel
zugemischt. Die pressfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Beispiel B
Tabletten
mit 150 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:
-
Wirksubstanz |
150.0
mg |
Milchzucker
pulv. |
89.0
mg |
Maisstärke |
40.0
mg |
Kolloide
Kieselgelsäure |
10.0
mg |
Polyvinylpyrrolidon |
10.0
mg |
Magnesiumstearat |
1.0
mg |
|
300.0
mg |
Herstellung:
Die
mit Milchzucker, Maisstärke
und Kieselsäure
gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet
und durch ein Sieb mit 1.5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das
bei 45°C
getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben
und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der
Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: | 300
mg |
Stempel: | 10
mm, flach |
Beispiel C
Hartgelatine-Kapseln
mit 150 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:
1 Kapsel
enthält: | |
Wirkstoff | 150.0
mg |
Maisstärke getr.
ca. | 180.0
mg |
Milchzucker
pulv. ca. | 87.0
mg |
Magnesiumstearat | 3.0
mg |
ca. | 420.0
mg |
Herstellung:
Der
Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von
0.75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen
gemischt.
Die
Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.
Kapselfüllung: ca.
320 mg
Kapselhülle:
Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Beispiel D
Suppositorien
mit 150 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:
1 Zäpfchen enthält: | |
Wirkstoff | 150.0
mg |
Polyäthylenglykol
1500 | 550.0
mg |
Polyäthylenglykol
6000 | 460.0
mg |
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat | 840.0mg |
| 2000.0
mg |
Herstellung:
Nach
dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin
homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Beispiel E
Ampullen
mit 10 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:
Wirkstoff | 10.0
mg |
0.01
n Salzsäure
s.q. | |
Aqua
bidest ad | 2.0
ml |
Herstellung:
Die
Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit
Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen
abgefüllt.
Beispiel F
Ampullen
mit 50 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:
Wirkstoff | 50.0
mg |
0.01
n Salzsäure
s.q. | |
Aqua
bidest | ad
10.0 ml |
Herstellung:
Die
Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit
Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen
abgefüllt.