DE102004036314A1

DE102004036314A1 - D-Glucopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE102004036314A1
Application number: DE102004036314A
Authority: DE
Inventors: Matthias Dr. Eckhardt; Frank Dr. Himmelsbach; Peter Dr. Eickelmann; Leo Dr. Thomas; Edward Leon Dr. Toyonaka Barsoumian
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2004-07-27
Filing date: 2004-07-27
Publication date: 2006-03-23

Abstract

D-Glucopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen der allgemeinen Formel I, DOLLAR F1 wobei die Reste R·1· bis R·5·, Z, Cy sowie R·7a·, R·7b·, R·7c·, R·7d· wie in Anspruch 1 definiert sind, besitzen eine inhibierende Wirkung auf den natriumabhängigen Glucose-Cotransporter SGLT. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Arzneimittel zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind D-Glucopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen der allgemeinen Formel I
wobei die Reste R¹ bis R⁵, Z, Cy sowie R^7a, R^7b, R^7c und R^7d nachfolgend definiert sind, einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft Arzneimittel enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I sowie die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen. Darüber hinaus sind Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels sowie einer erfindungsgemäßen Verbindung Gegenstand dieser Erfindung.
In der Literatur werden Verbindungen, die eine Hemmwirkung auf den natriumabhängigen Glucose-Cotransporter SGLT besitzen, zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Diabetes vorgeschlagen.
Aus den internationalen Offenlegungsschriften WO 98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066 und WO 03/099836 sind Glucopyranosyl-substituierte Aromaten sowie deren Herstellung und deren mögliche Aktivität als SGLT2-Inhibitoren bekannt.
Aufgabe der Erfindung
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Pyranosyl-substituierte Phenyle aufzuzeigen, insbesondere solche, die eine Aktivität bezüglich des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT, insbesondere SGLT2 besitzen. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht im Aufzeigen von Pyranosyl-substituierten Phenylen, die in vitro und/oder in vivo im Vergleich mit bekannten, strukturähnlichen Verbindungen eine erhöhte Hemmwirkung bezüglich des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT2 besitzen und/oder verbesserte pharmakologische oder pharmakokinetische Eigenschaften aufweisen.
Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, insbesondere von Diabetes geeignet sind.
Ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bereit zu stellen.
Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.
Gegenstand der Erfindung
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind D-Glucopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen der allgemeinen Formel I
in der
eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, und
Cy einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder einfach ungesättigten Carbocyclus bedeutet, der ein, zwei oder drei Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus N, O und S aufweisen kann, und
der mit R⁴ und R⁵ über eine Einfachbindung und mit R³ über eine Einfach- oder eine Doppelbindung substituiert ist, und
in dem eine oder zwei Methylengruppen durch CO oder eine Sulfanylgruppe durch SO oder SO₂ ersetzt sein kann, und
in dem zusätzlich ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können,
Z -O-, -CH₂-, -CH=, -NR^N-, -CO-, -S-, -SO- oder -SO₂- bedeutet, wobei H-Atome der Methylen- oder Methanylyliden-Brücke unabhängig voneinander durch CH₃ oder F substituiert sein können;
R¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_2-6-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl, C_5-7-Cycloalkenyl, C_5-7-Cycloalkenyl-C_1-3-alkyl, C_1-4-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aminocarbonyl, C_1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C_1-3-Alkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, 4-(C_1-4-Alkyl)piperazin-1-ylcarbonyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C_1-4-Alkyl)piperazin-1-yl, C_1-4-Alkylcarbonylamino, C_1-6-Alkyloxy, C_3-7-Cycloalkyloxy, C_5-7-Cycloalkenyloxy, Aryloxy, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_3-7-Cycloalkylsulfanyl, C_3-7-Cycloalkylsulfinyl, C_3-7-Cycloalkylsulfonyl, C_5-7-Cycloalkenylsulfanyl, C_5-7-Cycloalkenylsulfinyl, C_5-7-Cycloalkenylsulfonyl, Arylsulfanyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Hydroxy, Cyan und Nitro,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO₂ substituiert sein können, und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO₂ substituiert sein kann, und
R² Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Cyan oder Nitro, wobei Alkyl-Reste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, oder
für den Fall, dass R¹ und R² an zwei miteinander benachbarte C-Atome des Phenylrings gebunden sind, können R¹ und R² derart miteinander verbunden sein, dass R¹ und R² zusammen eine C_3-5-Alkylen- oder C_3-5-Alkenylen-Brücke bilden, die teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert sein kann und in der ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO₂ oder NR^N substituiert sein können,
R³ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_2-6-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl, C_5-7-Cycloalkenyl, C_5-7-Cycloalkenyl-C_1-3-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C_1-3-alkyl, Heteroaryl-C_1-3-alkyl, C_1-4-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aminocarbonyl, C_1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C_1-3-Alkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, 4-(C_1-4-Alkyl)piperazin-1-ylcarbonyl, Hydroxycarbonyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C_1-4-Alkyl)piperazin-1-yl, C_1-4-Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Heteroarylcarbonylamino, C_1-4-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C_1-6-Alkoxy, C_3-7-Cycloalkyloxy, C_5-7-Cycloalkenyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_3-7-Cycloalkylsulfanyl, C_3-7-Cycloalkylsulfinyl, C_3-7-Cycloalkylsulfonyl, C_5-7-Cycloalkenylsulfanyl, C_5-7-Cycloalkenylsulfinyl, C_5-7-Cycloalkenylsulfonyl, Arylsulfanyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Amino, Hydroxy, Cyan und Nitro,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO₂ substituiert sein können, und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO₂ substituiert sein kann, oder
R³ bedeutet eine über eine Doppelbindung mit Cy verbundene Gruppe Y,
R⁴ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyan, Nitro, Amino, C_1-3-Alkyl-amino, Di-(C_1-3-Alkyl)amino, C_1-3-Alkylcarbonylamino, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C_1-3-Alkoxycarbonyl oder durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl- oder Methoxy bedeutet, oder
für den Fall, dass R³ und R⁴ an dem selben C-Atom des Cyclus Cy gebunden sind, können R³ und R⁴ derart miteinander verbunden sein, dass R³ und R⁴ zusammen eine C_2-6-Alkylen- oder Cas-Alkenylen-Brücke bilden, die teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert sein kann und in der ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO₂ oder NR^N substituiert sein können,
R⁵ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyan, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy oder durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl- oder Methoxy bedeutet, oder
R⁴ und R⁵ so miteinander verbunden sind, dass R⁴ und R⁵ zusammen eine C_1-4-Alkylen- oder C_2-4-Alkenylen-Brücke bilden, die mit 2, 3 oder 4 Atomen des Cyclus Cy einen anellierten oder verbrückten Cyclus bildet und die teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert sein kann, und in der ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO₂ oder NR^N substituiert sein können, und
Y Sauerstoff, oder
Methyliden, Fluormethyliden, Chlormethyliden, C_1-6-Alkyl-methyliden, C_2-6-Alkenyl-methyliden, C_2-6-Alkinyl-methyliden, C_3-7-Cycloalkyl-methyliden, C_5-7-Cycloalkenyl-methyliden, C_3-7-Cycloalkyliden, C_5-7-Cycloalkenyliden, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-methyliden, C_5-7-Cycloalkenyl-C_1-3-alkyl-methyliden, Arylmethyliden, Heteroarylmethyliden, Aryl-C_1-3-alkyl-methyliden oder Heteroaryl-C_1-3-alkyl-methyliden bedeutet,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyliden- und Cycloalkenyliden-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Cyan, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Alkylsulfanyl und C_1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei die zuvor angeführte unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor, Chlor, C_1-3-Alkyl, Trifluormethyl, C_1-4-Alkoxy, Cyan oder Nitro substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyliden- und Cycloalkenyliden-Resten ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO₂ oder NR^N substituiert sein können, oder
Y bedeutet eine Gruppe gemäß der Teilformel
in der
D Carbonyl oder Sulfonyl,
R^Y Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyan, Trifluormethyl oder C_1-3-Alkyl bedeutet,
B eine Einfachbindung, -O- oder -NR^N- bedeutet,
R^B Wasserstoff, C_1-6-Alkyl-, C_3-6-Alkenyl-, C_3-6-Alkinyl-, C_3-6-Cycloalkyl-, C_5-7-Cycloalkenyl-, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-, C_5-7-Cycloalkenyl-C_1-3-alkyl-, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C_1-3-alkyl- oder Heteroaryl-C_1-3-alkyl- bedeutet,
wobei Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Cyan, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert sein können, oder
R^B und B miteinander unter Ausbildung eines heterocyclischen Rings ausgewählt aus Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Piperazin und 4-(C_1-4-Alkyl)-piperazin verbunden sind, wobei der heterocyclische Ring über die Iminogruppe an die C=O-Gruppe gebunden ist,
R^N unabhängig voneinander H oder C_1-4-Alkyl,
L unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Iod, C_1-3-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, C_1-3-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Cyan,
R^7a, R^7b, R^7c, R^7d unabhängig voneinander eine Bedeutung ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, (C_1-18-Alkyl)carbonyl, (C_1-18-Alkyl)oxycarbonyl, Arylcarbonyl und Aryl-(C_1-3-alkyl)-carbonyl besitzen,
wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen zu verstehen sind, welche unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können; und
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Heteroarylgruppen eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist,
oder eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe zu verstehen ist, in der eine oder zwei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
oder eine Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist, in der eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können;
wobei unter dem bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten N-Heterocycloalkyl-Rest ein gesättigter carbocyclischer Ring, der eine Imino-Gruppe im Ring aufweist, zu verstehen ist, der eine weitere Imino-Gruppe oder ein O- oder S-Atom im Ring aufweisen kann, und
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze,
wobei folgende Verbindung (D1) nicht mit umfasst ist:
(D1) 3-[(3-β-D-glucopyranosyl-4,5-dimethoxyphenyl)methyl]-4-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-dihydro-2(3H)-furanon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf den natriumabhängigen Glucose-Cotransporter SGLT, insbesondere SGLT2. Ferner können erfindunsgemäße Verbindungen eine Hemmwirkung auf den natriumabhängigen Glucose-Cotransporter SGLT1 aufweisen. Verglichen mit einer möglichen Hemmwirkung auf SGLT1 hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise selektiv SGLT2.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die physiologisch verträglichen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren.
Die Verbindung (D1) 3-[(3-β-D-glucopyranosyl-4,5-dimethoxyphenyl)methyl]-4-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-dihydro-2(3H)-furanon (Chemical Abstracts Registry No. 106678-86-8) wird in Abe, Fumiko; Yamauchi, Tatsuo; Lignans from Trachelospermum asiaticum, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1986), 34 (19), 4340-5 genannt, jedoch ohne einen Zusammenhang mit einer inhibierenden Wirkung auf SGLT aufzuzeigen.
Daher ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, einschließlich der vorstehend explizit ausgeschlossenen Verbindung (D1) oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, als Arzneimittel ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein erfindungsgemäßes physiologisch verträgliches Salz, einschließlich der vorstehend explizit ausgeschlossenen Verbindung (D1) oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung, einschließlich der vorstehend explizit ausgeschlossenen Verbindung (D1) oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT, insbesondere SGLT2 beeinflussbar sind.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, einschließlich der vorstehend explizit ausgeschlossenen Verbindung (D1) oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen geeignet ist.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, einschließlich der vorstehend explizit ausgeschlossenen Verbindung (D1) oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibition des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT, insbesondere SGLT2.
Ferner ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels Gegenstand dieser Erfindung, dadurch gekennzeichnet, dass auf nicht-chemischem Wege eine erfindungsgemäße Verbindung oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, einschließlich der vorstehend explizit ausgeschlossenen Verbindung (D1) oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass

a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, die wie vor- und nachstehend definiert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel II
in der R' H, C_1-4-Alkyl, (C_1-18-Alkyl)carbonyl, (C_1-18-Alkyl)oxycarbonyl, Arylcarbonyl oder Aryl-(C_1-3-alkyl)-carbonyl bedeutet, worin die Alkyl- oder Arylgruppen ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein können; R^8a, R^8b, R^8c, R^8d unabhängig voneinander eine zuvor und nachstehend für die Reste R^7a, R^7b, R^7c, R^7d angegebenen Bedeutungen aufweisen oder eine R^aR^bR^cSi-Gruppe oder eine Ketal- oder Acetalgruppe bedeuten, wobei jeweils zwei benachbarte Reste R^8a, R^8b, R^8c, R^8d eine cyclische Ketal- oder Acetalgruppe bilden können, und wobei Alkyl- und/oder Arylgruppen ein- oder mehrfach halogeniert sein können; und R^a, R^b, R^c unabhängig voneinander C_1-4-Alkyl, Aryl oder Aryl-C_1-3-alkyl bedeuten, worin die Aryl- oder Alkylgruppen ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein können; wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen, vorzugsweise Phenylgruppen zu verstehen sind; und in der die Reste R¹ bis R⁵ und die Brücke Z sowie der Cyclus Cy wie vor- und nachstehend definiert sind; mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird, wobei die eventuell vorhandenen Schutzgruppen gleichzeitig oder nachträglich abgespalten werden; oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^7a, R^7b, R^7c und R^7d Wasserstoff bedeuten, in einer Verbindung der allgemeinen Formel III
in der Z, Cy, R^8a, R^8b, R^8c, R^8d sowie R¹ bis R⁵ wie zuvor und nachstehend definiert sind, wobei mindestens einer der Reste R^8a, R^8b, R^8c und R^8d nicht Wasserstoff bedeutet, die nicht Wasserstoff bedeutenden Reste R^8a, R^8b, R^8c bzw. R^8d entfernt werden, insbesondere hydrolysiert werden; und erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen gemäß Verfahren a) oder b) verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I selektiv an einer Hydroxygruppe derivatisiert oder diese substituiert wird und/oder gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführt wird.

Detailierte Beschreibung der Erfindung
Sofern nicht anders angegeben besitzen die Gruppen, Reste und Substituenten, insbesondere R¹ bis R⁵, Y, Z, Cy, L, R^N, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, R^Y, D, B, R^B, die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen.
Kommen Reste, Substituenten oder Gruppen in einer Verbindung mehrfach vor, so können diese eine gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen.
Die vorstehend und nachfolgend verwendete, beispielsweise in den Gruppen Y, R¹ und R³ vorkommende Bezeichnung Aryl bedeutet vorzugsweise Phenyl. Gemäß der allgemeinen Definition und sofern nichts anderes angegeben ist, kann die Aryl-Gruppe, insbesondere die Phenylgruppe, ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein.
Die vorstehend und nachfolgend verwendete, beispielsweise in den Gruppen Y, R¹ und R³ vorkommende Bezeichnung Heteroaryl bedeutet vorzugsweise Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl oder Thiadiazolyl. Gemäß der allgemeinen Definition und sofern nichts anderes angegeben ist, kann die Heteroaryl-Gruppe ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein.
Bevorzugte Bedeutungen des Cyclus Cy sind Cyclopentan, Cyclohexan, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, 1,3-Dioxan, 1,4-Dioxan, Tetrahydrothiophen, Dithiolan und 1,3-Dithian,
in denen eine Methylengruppe durch CO ersetzt sein kann, und die wie zuvor angegeben mit R³, R⁴ und R⁵ substituiert sind, und in denen ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können.
Ist in den zuvor angegebenen cyclischen Gruppen eine Methylengruppe durch CO ersetzt, so sind hiervon bevorzugte Bedeutungen der Gruppe Cy ausgewählt aus Tetrahydrofuranon, Tetrahydropyranon, Piperidinon, Piperazinon und Morpholinon.
Des weiteren kann in den zuvor für Cy als bevorzugt angegebenen Gruppen jeweils eine Doppelbindung vorliegen. Bevorzugte Bedeutungen solcher einfach ungesättigter Cyclen Cy sind Cyclopenten und Cyclohexen.
Besonders bevorzugte Bedeutungen des Cyclus Cy sind Cyclopentan, Cyclohexan, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Tertrahydrofuran und 1,3-Dioxan, die wie zuvor angegeben mit R³, R⁴ und R⁵ substituiert sind, und in denen ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können.
Entsprechend der Anzahl der Ringatome des Cyclus Cy können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in zwei Ausführungsformen gegliedert werden.
Gemäß einer ersten Ausführungsform sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen die Gruppe Cy einen 6-gliedrigen gesättigten oder einfach ungesättigten Carbocyclus bedeutet, der ein, zwei oder drei, vorzugsweise ein oder zwei Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus N, O und S aufweisen kann, und
der mit R⁴ und R⁵ über eine Einfachbindung und mit R³ über eine Einfach- oder eine Doppelbindung substituiert ist, und
in dem eine Methylengruppe durch CO oder eine Sulfanylgruppe durch SO oder SO₂ ersetzt sein kann, und
in dem ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können, und
in denen die übrigen Substituenten und Gruppen die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Gemäß dieser Ausführungsform bevorzugte Cyclen Cy sind Cyclohexan, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetrahydropyran, 1,3-Dioxan, 1,4-Dioxan und 1,3-Dithian, in denen eine Methylengruppe durch CO ersetzt sein kann, und die wie zuvor angegeben mit R³, R⁴ und R⁵ substituiert sind, und in denen ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können.
Ist in den zuvor angegebenen cyclischen Gruppen eine Methylengruppe durch CO ersetzt, so sind hiervon bevorzugte Bedeutungen der Gruppe Cy ausgewählt aus Tetrahydropyranon, Piperidinon, Piperazinon und Morpholinon.
Des weiteren kann in den zuvor für Cy als bevorzugt angegebenen Gruppen jeweils eine Doppelbindung vorliegen. Eine bevorzugte Bedeutung solcher einfach ungesättigter Cyclen Cy ist Cyclohexen.
Besonders bevorzugte Cy sind hierbei Cyclohexan, Piperidin, Piperazin und 1,3-Dioxan, die wie zuvor angegeben mit R³, R⁴ und R⁵ substituiert sind, und in denen ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können.
Gemäß einer zweiten Ausführungsform sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen die Gruppe Cy einen 5-gliedrigen gesättigten oder einfach ungesättigten Carbocyclus bedeutet, der ein, zwei oder drei, vorzugsweise ein oder zwei Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus N, O und S aufweisen kann, und
der mit R⁴ und R⁵ über eine Einfachbindung und mit R³ über eine Einfach- oder eine Doppelbindung substituiert ist, und
in dem eine Methylengruppe durch CO oder eine Sulfanylgruppe durch SO oder SO₂ ersetzt sein kann, und
in dem ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können, und
in denen die übrigen Substituenten und Gruppen die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Gemäß dieser Ausführungsform bevorzugte Cyclen Cy sind Cyclopentan, Pyrrolidin, Tetrahydrofuran, Dithiolan und Tetrahydrothiophen, in denen eine Methylengruppe durch CO ersetzt sein kann, und die wie zuvor angegeben mit R³, R⁴ und R⁵ substituiert sind, und in denen ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können.
Ist in den zuvor angegebenen cyclischen Gruppen eine Methylengruppe durch CO ersetzt, so ist eine bevorzugte Bedeutung der Gruppe Cy Tetrahydrofuranon.
Des weiteren kann in den zuvor für Cy als bevorzugt angegebenen Gruppen jeweils eine Doppelbindung vorliegen. Eine bevorzugte Bedeutung solcher einfach ungesättigter Cyclen Cy ist Cyclopenten.
Besonders bevorzugte Cy sind hierbei Cyclopentan, Pyrrolidin und Tetrahydrofuran, die wie zuvor angegeben mit R³, R⁴ und R⁵ substituiert sind, und in denen ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können.
Für den Fall, dass Cy einen 6-gliedrigen Cyclus bedeutet, steht der Rest R³ vorzugsweise in 3- oder 4-Position zur Brücke Z, besonders bevorzugt in 4-Position zur Brücke Z.
Für den Fall, dass Cy einen 5-gliedrigen Cyclus bedeutet, steht der Rest R³ vorzugsweise in 3-Position zur Brücke Z.
Daher lassen sich bevorzugte Verbindungen gemäß der ersten Ausführungsform, in der Cy einen 6-gliedrigen Cyclus bedeutet, durch die Formeln I.1 und I.1' beschreiben:
in denen
V1, V2 unabhängig voneinander C oder N bedeuten,
U1, U2, U3, U4 unabhängig voneinander C, N, O, CO oder SO₂ bedeuten, mit der Maßgabe, dass in dem durch U und V gebildeten Ring maximal 2 Heteroatome ausgewählt aus N und O vorhanden sind, wobei diese Heteroatome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und maximal eine Gruppe ausgewählt aus CO und SO₂ vorhanden ist, und verbleibende freie chemische Bindungen an C- und N-Atomen mit Wasserstoff abgesättigt sind; und
in denen die übrigen Gruppen und Substituenten eine der zuvor oder nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Ferner lassen sich bevorzugte Verbindungen gemäß der zweiten Ausführungsform, in der Cy einen 5-gliedrigen Cyclus bedeutet, durch die Formel I.2 beschreiben:
in denen
V1, V2 unabhängig voneinander C oder N bedeuten,
U1, U2, U3 unabhängig voneinander C, N, O, CO oder SO₂ bedeuten,
mit der Maßgabe, dass in dem durch U und V gebildeten Ring maximal 2 Heteroatome ausgewählt aus N und O vorhanden sind, wobei diese Heteroatome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und maximal eine Gruppe ausgewählt aus CO und SO₂ vorhanden ist, und verbleibende freie chemische Bindungen an C- und N-Atomen mit Wasserstoff abgesättigt sind; und
in denen die übrigen Gruppen und Substituenten eine der zuvor oder nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Nachfolgend werden bevorzugte Bedeutungen der übrigen Gruppen und Substituenten in den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere der Formeln I.1, I.1' und I.2, angegeben:
Bevorzugt bedeutet R¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_2-6-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_5-7-Cycloalkenyl, C_1-4-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, C_1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C_1-3-Alkyl)aminocarbonyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, C_1-4-Alkylcarbonylamino, C_1-6-Alkyloxy, C_3-7-Cycloalkyloxy, C_5-7-Cycloalkenyloxy, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_3-7-Cycloalkylsulfanyl, C_3-7-Cycloalkylsulfonyl, C_5-7-Cycloalkenylsulfanyl, C_5-7-Cycloalkenylsulfonyl, Hydroxy und Cyan,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO₂ substituiert sein können, und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO₂ substituiert sein kann.
Bedeutet die Gruppe R¹ einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Rest, in dem ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO₂ substituiert sind, so sind bevorzugte Bedeutungen des Rests R¹ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrofuranonyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyranonyl, Dioxanyl und Trioxanyl.
Bedeutet die Gruppe R¹ einen N-Heterocycloalkyl-Rest, in dem eine Methylengruppe durch CO oder SO₂ substituiert ist, so sind bevorzugte Bedeutungen des Rests R¹ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinon, Piperidinon, Piperazinon und Morpholinon.
Besonders bevorzugt bedeutet R¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_2-6-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_5-7-Cycloalkenyl, C_1-6-Alkyloxy, C_3-7-Cycloalkyloxy oder Cyan, wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen ein oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert sein können.
Beispiele der ganz besonders bevorzugten R¹ sind Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Trifluormethyl, Methoxy, Cyclopentyloxy und Cyan.
Bevorzugte Bedeutungen des Rests R² sind Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Cyan, Nitro und durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl.
Besonders bevorzugte Bedeutungen des Rests R² sind Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Methyl, insbesondere Wasserstoff und Methyl.
Für den Fall, dass R¹ und R² an zwei miteinander benachbarte C-Atome des Phenylrings gebunden sind, können R¹ und R² derart miteinander verbunden sein, dass R¹ und R² zusammen vorzugsweise eine C_3-4-Alkylen-Brücke bilden, in der ein oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O, NR^N oder CO substituiert sein können. Bevorzugt bilden hierbei die miteinander verbundenen Reste R¹ und R² zusammen mit dem Phenylring, mit dem diese verbunden sind, ein bicyclisches Ringsystem ausgewählt aus Dihydroindan, Dihydroindol, Dihydrobenzofuran, Tetrahydrochinolin, Tetrahydrochinolinon, Tetrahydroisochinolin, Tetrahydroisochinolinon und Tetrahydronaphthalin.
Ist der Rest R³ über eine Einfachbindung an Cy gebunden, so bedeutet R³ vorzugsweise Wasserstoff, Fluor, Chlor, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_2-6-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-methyl, C_5-7-Cycloalkenyl, C_3-7-Cycloalkenyl-methyl, Aryl, Heteroaryl, C_1-4-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, C_1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C_1-3-Alkyl)aminocarbonyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Di-(C_1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, C_1-4-Alkylcarbonylamino, C_1-6-Alkoxy, C_3-7-Cycloalkyloxy, C_5-7-Cycloalkenyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_3-7-Cycloalkylsulfanyl, C_3-7-Cycloalkylsulfonyl, C_5-7-Cycloalkenylsulfanyl, C_5-7-Cycloalkenylsulfonyl, Hydroxy und Cyan, wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO₂ substituiert sein können, und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO₂ substituiert sein kann,
wobei die Begriffe Aryl und Heteroaryl wie zuvor definiert sind und Aryl- und Heteroaryl-Gruppen unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können.
Bedeutet die Gruppe R³ einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Rest, in dem ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO₂ substituiert sind, so sind bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R³ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrofuranonyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyranonyl und Dioxanyl.
Bedeutet die Gruppe R³ einen N-Heterocycloalkyl-Rest, in dem eine Methylengruppe durch CO oder SO₂ substituiert ist, so sind bevorzugte Bedeutungen des Rests R³ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinon, Piperidinon, Piperazinon und Morpholinon.
Besonders bevorzugte Bedeutungen von R³ sind Wasserstoff, Cyan, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkyloxy, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyloxy, Phenyl, C_1-4-Alkylcarbonyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Pyrrolidinon-N-yl, und Hydroxy, wobei in den Cycloalkylgruppen ein oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkylreste teilweise oder vollständig fluoriert sein können, und wobei der Phenyl-Rest ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten L substituiert sein kann.
Ganz besonders bevorzugte Reste R³ sind Methyl, Ethyl, Isopropyl, tertButyl, Phenyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropyloxy und Cyclopentyloxy.
Ist der Rest R³ über eine Doppelbindung an Cy gebunden, so besitzt R³ eine Bedeutung ausgewählt aus der Gruppe Y.
Die Gruppe Y bedeutet vorzugsweise Sauerstoff, C_1-6-Alkyl-methyliden, C_2-6-Alkinyl-methyliden, C_2-6-Alkenyl-methyliden, C_3-7-Cycloalkyl-methyliden oder C_3-7-Cycloalkyliden,
wobei die vorstehend genannten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert und unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei die zuvor angeführte unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor, C_1-3-Alkyl, Trifluormethyl oder Cyan substituiert sein können, und
wobei in einer Cycloalkyliden-Gruppe eine Methylengruppe durch O, S oder NR^N oder eine Ethylengruppe durch -NR^N-CO-, -CO-NR^N-, -O-CO- oder -CO-O- ersetzt sein kann.
Für den Fall, dass in einer Cycloalkyliden-Gruppe eine Methylengruppe durch O, S oder NR^N oder eine Ethylengruppe durch -NR^N-CO-, -CO-NR^N-, -O-CO- oder -CO-O-ersetzt ist, ist die Bedeutung solch einer substituierten Cycloalkyliden-Gruppe vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dihydrofuranyliden, Dihydropyranyliden, Dihydrothiophenyliden, Pyrrolidinyliden, Piperidinyliden, Dihydrofuranonyliden, Dihydropyranonyliden, Pyrrolidinonyliden, N-Methylpyrrolidinonyliden, Piperidinonyliden und N-Methylpiperidinonyliden.
Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen der Gruppe Y sind Sauerstoff, C_1-6-Alkyl-methyliden, C_3-7-Cycloalkyl-methyliden und C_3-7-Cycloalkyliden.
Beispiele der ganz besonders bevorzugten Bedeutungen der Gruppe Y sind Sauerstoff, Ethyliden, Isobutyliden, Cyclopentyl-methyliden und Cyclopentyliden.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Variante bedeutet Y vorzugsweise eine Gruppe gemäß der Teilformel T
in der
R^Y Wasserstoff, Fluor, Cyan, Trifluormethyl oder C_1-3-Alkyl bedeutet,
D Carbonyl oder Sulfonyl bedeutet,
B eine Einfachbindung, -O- oder -NR^N- bedeutet,
R^B C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, C_5-7-Cycloalkenyl-, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-, C_5-7-Cycloalkenyl-C_1-3-alkyl-, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C_1-3-alkyl- oder Heteroaryl-C_1-3-alkyl- bedeutet,
wobei Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Cyan, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert sein können, oder
R^B und B miteinander unter Ausbildung eines heterocyclischen Rings ausgewählt aus Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Piperazin und 4-(C_1-4-Alkyl)-piperazin verbunden sind, wobei der heterocyclische Ring über die Iminogruppe an die C=O-Gruppe gebunden ist.
Sind in den Resten oder Gruppen Y, R¹ oder R³ Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Ringe vorhanden, in denen zwei Methylengruppen durch O oder S ersetzt sind oder durch CO, SO oder SO₂ ersetzt sind, so sind diese Methylengruppen vorzugsweise nicht unmittelbar miteinander verbunden. Sind jedoch zwei Methylengruppen durch O und CO ersetzt, so können diese unmittelbar miteinander verbunden sein, so dass eine Carboxy-Gruppe gebildet wird. Für den Fall, dass Y, R¹ oder R³ eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Gruppe mit ein oder zwei erfindungsgemäß ersetzten Methylengruppen ist, so bedeutet die betreffende Gruppe Y, R¹ bzw. R³ vorzugsweise eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Gruppe, in der eine Methylengruppe durch O, S, CO, SO oder SO₂ substituiert oder eine Ethylengruppe durch -O-CO- oder -CO-O- substituiert ist.
Nachfolgend werden Bedeutungen weiterer Reste und Substituenten angegeben, die gemäß der allgemeinen Formel I, der Formeln I.1 und I.2 als auch gemäß der zuvor beschriebenen Ausführungsformen als bevorzugt anzusehen sind:
Bevorzugte Bedeutungen des Rests R⁴ sind Wasserstoff, Methyl und Fluor, insbesondere Wasserstoff.
Für den Fall, dass R³ und R⁴ an dem selben C-Atom von Cy gebunden sind, können R³ und R⁴ derart miteinander verbunden sein, dass R³ und R⁴ zusammen vorzugsweise eine C_4-5-Alkylen-Brücke bilden, in der ein oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O, NR^N oder CO substituiert sein können. Bevorzugt bilden hierbei die miteinander verbundenen Reste R³ und R⁴ zusammen mit dem Kohlenstoffatom von Cy, mit dem diese verbunden sind, einen Ring ausgewählt aus Cyclopentan, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuranon, Pyrrolidin, Pyrrolidinon, Dioxolan, Dithiolan, Cyclohexan, Piperidin, Piperidinon, Tetrahydropyran, Tetrahydropyranon, Dithian und Dioxan, insbesondere Dioxolan.
Bevorzugte Bedeutungen des Rests R⁵ sind Wasserstoff, Methyl und Fluor, insbesondere Wasserstoff.
Für den Fall, dass R⁴ und R⁵ miteinander verbunden sind und mit 2, 3 oder 4 Atomen des Cyclus Cy einen anellierten oder verbrückten Cyclus bilden, bedeuten R⁴ und R⁵ zusammen vorzugsweise eine C_2-4-Alkylen-Brücke, in der ein oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O, NR^N oder CO substituiert sein können. Bevorzugt bilden hierbei die miteinander verbundenen Reste R⁴ und R⁵ zusammen mit Cy einen bicyclischen Ring aus Bicyclo[2.2.1)heptan, Bicyclo[2.2.2]octan, Octahydroinden und Decalin, in denen ein oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O, NR^N oder CO substituiert sein können.
Sind in den zuvor angeführten bicyclischen Ringen ein oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O, NR^N oder CO ersetzt, so sind hierbei bevorzugte Bedeutungen Decahydrochinolin, Decahydroisochinolin, Octahydrochinolinon, Octahydroisochinolinon, Decahydrochinoxalin, Octahydrochinoxalinon, Octahydrobenzoxazin.
Bevorzugte Bedeutungen des Rests Z sind -O-, -CH₂-, -CF₂-, -C(CH₃)₂-, -CH=, -NR^N-, und -CO-, insbesondere -O-, -CH₂- und -CH=, ganz besonders bevorzugt -O-.
Die Substituenten R^7a, R^7b, R^7c, R^7d bedeuten unabhängig voneinander vorzugsweise Wasserstoff, (C_1-8-Alkyl)oxycarbonyl-, (C_1-18-Alkyl)carbonyl, Benzoyl, insbesondere Wasserstoff oder (C_1-6-Alkyl)oxycarbonyl-, (C_1-8-Alkyl)carbonyl, besonders bevorzugt Wasserstoff, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylcarbonyl oder Ethylcarbonyl. Ganz besonders bevorzugt bedeuten R^7a, R^7b, R^7c und R^7d Wasserstoff.
Die Verbindungen der Formel I, in denen R^7a, R^7b, R^7c und R^7a eine erfindungsgemäße, von Wasserstoff verschiedene Bedeutung aufweisen, beispielsweise C_1-8-Alkylcarbonyl, eignen sich bevorzugt als Zwischenprodukte bei der Synthese von Verbindungen der Formel I in denen R^7a, R^7b, R^7c und R^7d Wasserstoff bedeuten.
Die Substituenten L sind unabhängig voneinander vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, C_1-3-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, C_1-3-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Cyan, besonders bevorzugt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Difluormethoxy.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ausgewählt aus der Gruppe der Formeln I.1a bis I.1d und 1.2a bis 1.2d, insbesondere der Formel I.1c und 1.2c:

in denen
V1, V2 unabhängig voneinander C oder N bedeuten,
U1, U2, U3, U4 unabhängig voneinander C, N, O, CO oder SO₂ bedeuten,
mit der Maßgabe, dass in dem durch U und V gebildeten Ring maximal 2 Heteroatome ausgewählt aus N und O vorhanden sind, wobei diese Heteroatome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und maximal eine Gruppe ausgewählt aus CO und SO₂ vorhanden ist, und verbleibende freie chemische Bindungen an C- und N-Atomen mit Wasserstoff abgesättigt sind; und
in denen R¹ bis R⁵, Z, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d wie zuvor definiert sind.
Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formeln I.1a, I.1b, I.1c und 1.1d, insbesondere der Formel I.1c, in denen die Gruppen U1, U2, U3, U4, V1 und V2 Kohlenstoff bedeuten, d.h. der durch die Gruppen U und V gebildete Cyclus Cyclohexan bedeutet.
Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formeln I.1a bis I.1d bzw. 1.2a bis 1.2d, insbesondere der Formel I.1 c und 1.2c, in denen die Reste R¹ bis R⁵, Z, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d die zuvor als bevorzugt angegebenen Bedeutungen aufweisen, insbesondere in denen
R¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_2-6-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_5-7-Cycloalkenyl, C_1-6-Alkyloxy, C_3-7-Cycloalkyloxy oder Cyan bedeutet, wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen ein oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert sein können; besonders bevorzugt Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Trifluormethyl, Methoxy, Cyclopentyloxy oder Cyan bedeutet; und
R³

(1) Wasserstoff, Cyan, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkyloxy, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyloxy, Phenyl, C_1-4-Alkylcarbonyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Pyrrolidinon-N-yl, und Hydroxy, wobei in den Cycloalkylgruppen ein oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkylreste teilweise oder vollständig fluoriert sein können, und wobei der Phenyl-Rest ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten L substituiert sein kann; besonders beovorzugt bedeutet R³ Methyl, Ethyl, Isopropyl, tertButyl, Phenyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropyloxy oder Cyclopentyloxy; oder
(2)
bedeutet, und

(1) Sauerstof bedeutet; oder
(2) C_1-6-Alkyl-methyliden, C_2-6-Alkinyl-methyliden, C_2-6-Alkenyl-methyliden, C_3-7-Cycloalkyl-methyliden oder C_3-7-Cycloalkyliden bedeutet, wobei die vorstehend genannten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert und unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert sein können, wobei die zuvor angeführte unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor, C_1-3-Alkyl, Trifluormethyl oder Cyan substituiert sein können, und wobei in einer Cycloalkyliden-Gruppe eine Methylengruppe durch O, S oder NR^N oder eine Ethylengruppe durch -NR^N-CO-, -CO-NR^N-, -O-CO- oder -CO-O- ersetzt sein kann; besonders bevorzugt bedeutet X hierbei C_1-6-Alkyl-methyliden, C_3-6-Cycloalkyl-methyliden oder C_3-7-Cycloalkyliden; oder
(3) eine Gruppe gemäß der Teilformel T

^Y

_1-3

^N

^B

_1-6

_3-7

_5-7

_3-7

_1-3

_5-7

_1-3

^B

_1-4

²

⁴

⁵

^7a

^7b

^7c

^7d

_1-8

_1-18

_1-6

_1-8

_1-3

Gemäß einer Variante der zuvor angeführten Ausführungsformen sind diejenigen Verbindungen auch bevorzugt, in denen die cyclische Gruppe Cy, die den Substituenten R³ trägt, mindestens einen weiteren, von Wasserstoff verschiedenen Substituenten R⁴ und/oder R⁵ aufweist. Nach dieser Variante sind diejenigen Verbindungen auch bevorzugt, die einen Substituenten R⁴ in der Bedeutung Methyl oder Fluor aufweisen.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ausgewählt aus der Gruppe

(a) 1-Chlor-2-(4-methoxy-cyclohexyloxy)-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-benzol,
(b) 1-Chlor-2-(cyclohexylmethyl)-4-(D-glucopyranos-1-yl)-benzol,
(c) 1-Chlor-2-(4-methoxy-cyclohexylmethyl)-4-(D-glucopyranos-1-yl)-benzol,

Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert.
Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, Cl und Br.
Die Bezeichnung C_1-n-Alkyl, wobei n einen Wert von 1 bis 18 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, etc..
Die Bezeichnung Methyliden bedeutet einen über eine Doppelbindung verbundenen
Rest der Teilformel
Die Bezeichnung C_1-n-Alkyl-methyliden bedeutet eine Methyliden-Gruppe, in der ein Wasserstoff-Atom durch eine C_1-n-Alkyl-Gruppe substituiert ist.
Die Bezeichnung Methanylyliden bedeutet eine über eine Einfachbindung und eine Doppelbindung verbundene CH-Brücke der Teilformel
Der Begriff C_2-n-Alkinyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C≡C-Dreifachbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, iso-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Methyl-1-propinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 3-Methyl-2-butinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl-, 5-Hexinyl etc..
Der Begriff C_1-n-Alkoxy oder C_1-n-Alkyloxy bezeichnet eine C_1-n-Alkyl-O-Gruppe, worin C_1-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy, neo-Pentoxy, tert-Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc..
Der Begriff C_1-n-Alkylcarbonyl bezeichnet eine C_1-n-Alkyl-C(=O)-Gruppe, worin C_1-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl, iso-Pentylcarbonyl, neo-Pentylcarbonyl, tert-Pentylcarbonyl, n-Hexylcarbonyl, iso-Hexylcarbonyl, etc..
Der Begriff C_3-n-Cycloalkyl bezeichnet eine gesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Gyclododecyl, Bicyclo[3.2.1.]octyl, Spiro[4.5]decyl, Norpinyl, Norbonyl, Norcaryl, Adamantyl, etc.. Vorzugsweise umfasst der Begriff C_3-7-Cycloalkyl gesättigte monocyclische Gruppen.
Der Begriff C_3-n-Cycloalkyloxy bezeichnet eine C_3-n-Cycloalkyl-O-Gruppe, worin C_3-n-Cycloalkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cycloheptyloxy, etc..
Der Begriff C_5-n-Cycloalkenyl bezeichnet eine C_5-n-Cycloalkyl-Gruppe, die wie oben definiert ist und zusätzlich mindestens eine ungesättigte C=C-Doppelbindung hat.
Der Begriff C_3-n-Cycloalkylcarbonyl bezeichnet eine C_3-n-Cycloalkyl-C(=O)-Gruppe, worin C_3-n-Cycloalkyl wie oben definiert ist.
Der Begriff Tri-(C_1-4-alkyl)silyl umfasst Silyl-Gruppen, die gleiche oder zwei oder drei verschiedene Alkylgruppen aufweisen.
Der Begriff Di-(C_1-3-alkyl)amino umfasst Amino-Gruppen, die gleiche oder zwei verschiedene Alkylgruppen aufweisen.
Der Begriff N-Heterocycloalkyl bezeichnet einen gesättigten carbocyclischen Ring, der eine Imino-Gruppe im Ring aufweist, und der zusätzlich eine weitere Imino-Gruppe oder ein O- oder S-Atom im Ring aufweisen kann. Beispiele solcher N-Heterocycloalkyl-Gruppen sind Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin und Morpholin.
Falls in Gruppen, beispielsweise in X, R¹ oder R³, vorkommende Alkyl-Reste substituiert, beispielsweise fluoriert, sein können, so umfasst dies nicht nur Alkyl-Reste in den Gruppen die unmittelbar Alkyl bedeuten, sondern auch in anderen, Alkyl-Reste aufweisenden Bedeutungen, wie beispielsweise Alkoxy, Alkylcarbonyl, Alkoxyalkyl, etc.. So umfasst beispielsweise X, R¹ und R³ in der Bedeutung Alkoxy, wobei Alkylreste teilweise oder vollständig fluoriert sein können, auch Difluormethoxy und Trifluormethoxy.
Die vorstehend und nachfolgend verwendete Schreibweise, bei der in einer cyclischen Gruppe, beispielsweise einer Phenylgruppe oder in der Gruppe Cy, eine Bindung eines Substituenten zur Mitte der cyclischen Gruppe hin dargestellt ist, bedeutet, sofern nicht anders angegeben, dass dieser Substituent an jede freie, ein H-Atom tragende Position der cyclischen Gruppe gebunden sein kann. So können an eine Methylengruppe der cyclischen Gruppe auch zwei Substituenten gebunden sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren erhältlich. Bevorzugt werden die Verbindungen nach den nachfolgend näher erläuterten erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhalten.
Die nachfolgend beschriebenen Glucose-Derivate können aus D-Gluconolacton oder eines Derivats davon durch Addition der gewünschten Arylgruppe in Form einer Organometallverbindung (Schema 1) aufgebaut werden.
Schema 1: Addition einer Organometallverbindung an ein Gluconolacton
Die Reaktion gemäß Schema 1 wird am besten ausgehend von mit Chlor-, Brom- oder Iod-substituierten Aromaten durchgeführt. Daraus kann die entsprechende Organometallverbindung entweder über einen so genannten Halogen-Metall-Austausch oder über eine Insertion des Metalls in die Kohlenstoff-Halogen-Bindung hergestellt werden. Der Halogen-Metallaustausch kann beispielweise mit einer Organolithiumverbindung wie z.B. n-, sec- oder tert-Butyllithium durchgeführt werden und liefert dabei den entsprechenden lithiierten Aromaten. Die analoge Magnesiumverbindung kann ebenfalls über einen Halogen-Metallaustausch mit einer geeigneten Grginard-Verbindung wie z.B. Isopropylmagnesiumbromid oder Diisopropylmagnesium generiert werden. Die Reaktionen werden vorzugsweise zwischen 0 und –100°C, besonders bevorzugt zwischen –30 und –80°C in Lösungsmitteln wie beispielsweise Ether, Tetrahydrofuran, Toluol, Hexan oder Methylenchlorid durchgeführt. Die so erhaltenen Magnesium- bzw. Lithium-Verbindungen können mit Metallsalzen, wie z.B. Certrichlorid, zu weiteren zur Addition geeigneten Organometallverbindungen ummetalliert werden. Alternativ können die Organometallverbindungen auch durch Insertion eines Metalls in die Kohlenstoff-Halogen-Bindung eines Arylchlorids, -bromids oder -iodids dargestellt werden. Hierzu eignen sich Metalle wie z.B. Lithium oder Magnesium. Die Addition der Organometallverbindungen an das Gluconolacton bzw. Derivaten davon erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und –100°C, besonders bevorzugt bei –30 bis –80°C. Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Ether, Toluol, Methylenchlorid, Hexan, Tetrahydrofuran oder Gemische daraus (siehe M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1994).
Die Synthese der aromatischen Reste sind Standardtransformationen in der Organischen Chemie und gehören zum allgemeinen Fachwissen oder sind zumindest aus der Fachliteratur als Methoden in der organischen Synthese bekannt und für den Fachmann im Hinblick auf die erfindungsgemäßen Verbindungen ohne Weiteres anwendbar (siehe u.a. J. March, Advanced Organic Reactions, Reactions, Mechanisms, and Structure, 4. Edition, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1992 und darin zitierte Literatur).
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
in der Z, Cy und R', R¹ bis R⁵ wie zuvor definiert sind und
R^8a, R^8b, R^8c und R^8d wie zuvor definiert sind und beispielsweise unabhängig voneinander Acetyl, Pivaloyl, Benzoyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Trialkylsilyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl bedeuten,
mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart einer Säure umgesetzt.
Für die Umsetzung eignen sich als Reduktionsmittel beispielsweise Silane, wie Triethyl-, Tripropyl-, Triisopropyl- oder Diphenylsilan, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Zinkborhydrid, Boran, Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Samariumiodid. Die Reduktionen finden vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie z.B. Salzsäure, Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, Essigsäure, Bortrifluoridetherat, Trimethylsilyltriflat, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid, Scandiumtriflat oder Zinkiodid statt. In Abhängigkeit vom Reduktionsmittel und der Säure kann die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril, Toluol, Hexan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethanol, Wasser oder Gemischen daraus bei Temperaturen zwischen –60°C und 120°C durchgeführt werden. Ein besonders geeignete Reagenzienkombination besteht beispielsweise aus Triethylsilan und Bortrifluorid-Etherat, die zweckmäßigerweise in Acetonitril oder Dichlormethan bei Temperaturen von –60°C und 60°C zum Einsatz kommt. Des Weiteren kann Wasserstoff in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, wie z.B. Palldium auf Kohle oder Raney-Nickel, in Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Methanol, Ethanol, Wasser oder Essigsäure, für die dargestellte Transformation angewendet werden.
Alternativ werden zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel III
in der Cy, Z und R¹ bis R⁵ wie zuvor definiert sind und
R^8a bis R^8d eine der zuvor definierten Schutzgruppen, wie z.B. eine Acyl-, Arylmethyl-, Acetal-, Ketal- oder Silylgruppe bedeuten, die Schutzgruppen abgespalten.
Die Abspaltung eines verwendeten Acyl-, Acetal- oder Ketal-Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C. Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran oder Methanol bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Die Abspaltung eines Trimethylsilylrestes erfolgt beispielsweise in Wasser, einem wässrigen Lösemittelgemisch oder einem niederen Alkohol wie Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Natriummethylat. In wässrigen oder alkoholischen Lösungsmitteln eignen sich ebenfalls Säuren, wie z.B. Salzsäure, Trifluoressigsäure oder Essigsäure. Zur Abspaltung in organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, eignen sich auch Fluoridreagenzien, wie z.B. Tetrabutylammoniurnfluorid.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt vorteilhaft hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig, gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Ethinyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder wie u.a. oben beschrieben abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Ethinylgruppe die Trimethylsilyl-gruppe in Betracht.
Beispielsweise kommen als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe in Betracht.
Als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe kommen beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe in Betracht.
Des Weiteren können die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I selektiv an einer Hydroxygruppe derivatisiert oder die Hydroxygruppe selbst substituiert werden.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalischchemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromato graphie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-O-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (–)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (–)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
Des Weiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Weiterhin können die erhaltenen Verbindungen in Gemische, beispielsweise in 1:1 oder 1:2 Gemische mit Aminosäuren, insbesondere mit alpha-Aminosäuren wie Prolin oder Phenylalanin, übergeführt werden, die besonders günstige Eigenschaften wie hohe Kristallinität aufweisen können.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind teilweise literaturbekannt oder können nach an sich literaturbekannten Verfahren sowie in Analogie zu den in den Beispielen beschriebenen Verfahren, gegebenenfalls unter zusätzlicher Einführung von Schutzresten, erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorteilhaft auch nach den in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Verfahren zugänglich, wobei diese hierzu auch mit dem Fachmann beispielsweise aus der Literatur bekannten Verfahren, insbesondere den in den WO 98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066 und WO 03/099836 beschriebenen Verfahren, kombiniert werden können.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf den natriumabhängigen Glucose-Cotransporter SGLT, vorzugsweise SGLT2.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen können wie folgt geprüft werden:
Die Fähigkeit der Substanzen die SGLT-2 Aktivität zu hemmen, kann in einem Versuchsaufbau gezeigt werden, in dem eine CHO-K1 Zelllinie (ATCC No. CCL 61) oder alternativ eine HEK293 Zelllinie (ATCC No. CRL-1573), die stabil mit einem Expressionsvektor pZeoSV (Invitrogen, EMBL accession number L36849) transfiziert ist, der die cDNA für die kodierende Sequenz des humanen Natrium Glucose Cotransporters 2 (Genbank Acc. No._NM 003041) enthält (CHO-hSGLT2 bzw. HEK-hSGLT2). Diese Zelllinien transportieren Natrium-abhängig ¹⁴C-markiertes alpha-Methyl-Glucopyranosid (¹⁴C-AMG, Amersham) in das Zellinnere.
Der SGLT-2 Assay wird wie folgt durchgeführt:
CHO-hSGLT2 Zellen werden in Ham's F12 Medium (BioWhittaker) mit 10% fötalem Kälberserum und 250 μg/ml Zeocin (Invitrogen), HEK293-hSGLT2 Zellen in DMEM Medium mit 10% fötalem Kälberserum und 250 μg/ml Zeocin (Invitrogen) kultiviert. Die Zellen werden von den Kulturflaschen durch zweimaliges Waschen mit PBS und anschließende Behandlung mit Trypsin/EDTA abgelöst. Nachzugabe von Zellkulturmedium werden die Zellen abzentrifugiert, in Kulturmedium resuspendiert und in einem Casy-cell-counter gezählt. Anschließend werden 40.000 Zellen pro Loch in eine weiße, Poly-D-Lysin beschichtete 96-Loch Platte ausgesät und über Nacht bei 37°C, 5% CO₂ inkubiert. Die Zellen werden zweimal mit 250 μl Assaypuffer (Hanks Balanced Salt Solution, 137 mM NaCl, 5,4 mM KCl, 2,8 mM CaCl₂, 1,2 mM MgSO₄ und 10 mM HEPES (pH 7,4), 50 μg/ml Gentamycin) gewaschen. In jedes Loch werden dann 250 μl Assaypuffer und 5 μl Testverbindung hinzugegeben und für weitere 15 Minuten im Brutschrank inkubiert. Als Negativkontrolle werden 5 μl 10% DMSO eingesetzt. Durch Zugabe von 5 μ1 ¹⁴C-AMG (0.05 μCi) in jedes Loch wird die Reaktion gestartet. Nach einer 2 stündigen Inkubation bei 37°C, 5% CO₂ werden die Zellen wiederum mit 250 μl PBS (20°C) gewaschen und anschließend durch Zugabe von 25 μl 0.1 N NaOH lysiert (5 min. bei 37°C). Pro Loch werden 200 μl MicroScint20 (Packard) hinzugefügt und für weitere 20 min bei 37°C inkubiert. Nach dieser Inkubation wird die Radioaktivität des aufgenommenen ¹⁴C-AMG in einem Topcount (Packard) mittels eines ¹⁴C-Szintillationsprogramms gemessen.
Zur Bestimmung der Selektivität gegenüber dem humanen SGLT1 wird ein analoger Test aufgebaut, in dem die cDNA für hSGLT1 (Genbank Acc. No. NM000343) statt der hSGLT2 cDNA in CHO-K1 bzw. HEK293 Zellen exprimiert wird.
Alternativ kann für hSGLT1 und hSGLT2 auch die Messung des zellulären Membranpotentials zur biologischen Testung von Substanzen herangezogen werden. Hierzu können die weiter oben beschriebenen Zellmodelle angewendet werden. Für den Test werden 10.000 Zellen pro Loch einer poly-D-Lysin beschichteten schwarzen 384-Loch-Platte mit durchsichtigem Boden in Kulturmedium ausgesät und 16 Stunden bei 37°C, 5% CO₂ inkubiert. Anschließend werden die Zellen zweimal mit glucosefreiem HBSS Puffer (12,67 mol/l CaCl₂, 4,93 mmol/l MgCl₂, 4,07 mmol/l MgSO₄, 4,41 mmol/l KH₂PO₄; pH 7,4) gewaschen und mit 20 μl HBSS überschichtet. Nach Zugabe von 20 μl Ladepuffer (Membrane Potential Assay Kit Explorer R8126, Molecular Devices GmbH, Ismaning) und 20 μl der zu testenden Substanz in geeigneter Konzentration wird für weitere 30 min. bei 37°C, 5% CO₂ inkubiert. Die Messung erfolgt im Fluorescent Imaging Plate Reader (Molecular Devices GmbH, Ismaning) bei 485 nm Anregungswellenlänge und wird durch Zugabe von 20 μl Stimulationspuffer (140 mM NaCl und 120 mM Glucose) gestartet. Die durch den Glucose-induzierten Na⁺-Einstrom verursachte Depolarisation der Zelle kann als Fluoreszenzänderung gemessen und quantifiziert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können beispielsweise EC50-Werte unter 1000 nM, insbesondere unter 200 nM, besonders bevorzugt unter 50 nM aufweisen.
Im Hinblick auf die Fähigkeit, die SGLT Aktivität zu hemmen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze prinzipiell geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu behandeln und/oder vorbeugend zu behandeln, die durch eine Hemmung der SGLT Aktivität, insbesondere der SGLT-2 Aktivität beeinflusst werden können. Daher sind erfindungsgemäße Verbindungen insbesondere zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten, insbesondere Stoffwechselerkrankungen, oder Zuständen wie Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, diabetische Komplikationen (wie z.B. Retinopathie, Nephropathie oder Neuropathien, diabetischer Fuß, Ulcus, Makroangiopathien), metabolische Azidose oder Ketose, reaktiver Hypoglykämie, Hyperinsulinämie, Glukosestoffwechselstörung, Insulinresistenz, Metabolischem Syndrom, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, Bluthochdruck; chronisches Herzversagen, Ödeme, Hyperurikämie geeignet. Darüber hinaus sind diese Substanzen geeignet, die beta-Zelldegeneration wie z.B. Apoptose oder Nekrose von pankreatischen beta-Zellen zu verhindern. Die Substanzen sind weiter geeignet, die Funktionalität von pankreatischen Zellen zu verbessern oder wiederherzustellen, daneben die Anzahl und Größe von pankreatischen beta-Zellen zu erhöhen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als Diuretika oder Antihypertensiva einsetzbar und zur Prophylaxe und Behandlung des akuten Nierenversagens geeignet.
Ganz besonders sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren physiologisch verträglichen Salze, zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes, insbesondere Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, und/oder diabetischen Komplikationen geeignet.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung bei der Behandlung oder Prophylaxe erforderliche Dosierung hängt üblicherweise von der zu verabreichenden Verbindung, vom Patienten, von der Art und Schwere der Krankheit oder des Zustandes und der Art und Häufigkeit der Verabreichung ab und liegt im Ermessen des zu behandelnden Arztes. Zweckmäßigerweise kann die Dosierung bei intravenöser Gabe im Bereich von 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg, und bei oraler Gabe im Bereich von 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, jeweils 1 bis 4 × täglich, liegen. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formell, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor angegebenen Krankheiten und Zustände verwendet werden. Für solche Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen insbesondere solche in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen SGLT-Antagonisten im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung eines erfindungsgemäßen SGLT-Antagonisten erlauben. Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z.B. Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidindione (z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. GI 262570) und -Antagonisten, PPAR-gamma/alpha Modulatoren (z.B. KRP 297), alpha-Glucosidasehemmer (z.B. Acarbose, Voglibose), DPPIV Inhibitoren (z.B. LAF237, MK-431), alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben sind weitere als Kombinationspartner geeignete Wirkstoffe Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1, Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6-phosphatase, oder der Fructose-1,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, PPAR-alpha Agonisten, PPAR-delta Agonisten, ACAT Inhibitoren (z.B. Avasimibe) oder Cholesterolresorptionsinhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, Hemmstoffe des ilealen Gallensäuretransportes, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin, Dexfenfluramin, Axokine, Antagonisten des Cannabinoid1 Rezeptors, MCH-1 Rezeptorantagonisten, MC4 Rezeptor Agonisten, NPY5 oder NPY2 Antagonisten oder β3-Agonisten wie SB-418790 oder AD-9677 ebenso wie Agonisten des 5HT2c Rezeptors.
Daneben ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks, des chronischen Herzversagens oder der Atherosklerose wie z.B. A-II Antagonisten oder ACE Inhibitoren, ECE-Inhibitoren, Diuretika, β-Blocker, Ca-Antagonisten, zentral wirksamen Antihypertensiva, Antagonisten des alpha-2-adrenergen Rezeptors, Inhibitoren der neutralen Endopeptidase, Thrombozytenaggregationshemmer und anderen oder Kombinationen daraus geeignet. Beispiele von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten sind Candesartan Cilexetil, Kalium Losartan, Eprosartan Mesylat, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, Olmesartan, Medoxomil, Tasosartan, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701, etc.. Angiotensin II Rezeptor Antagonisten werden vorzugsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Bluthochdruck und diabetischen Komplikationen verwendet, oft in Kombination mit einem Diuretikum wie Hydrochlorothiazide.
Zur Behandlung oder Prophylaxe der Gicht ist eine Kombination mit Harnsäuresynthese Inhibitoren oder Urikosurika geeignet.
Zur Behandlung oder Prophylaxe diabetischer Komplikationen kann eine Kombination mit GABA-Rezeptor-Antagonisten, Na-Kanal-Blockern, Topiramat, Protein-Kinase C Inhibitoren, advanced glycation endproduct Inhibitoren oder Aldose Reduktase Inhibitoren erfolgen.
Die Dosis für die zuvor angeführten Kombinationspartner beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung.
Daher betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung in Kombination mit mindestens einem der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT beeinflussbar sind. Hierbei handelt es sich vorzugsweise um eine Stoffwechselerkrankung, insbesondere eine der zuvor angeführten Erkrankungen oder Zustände, ganz besonders Diabetes oder diabetischer Komplikationen.
Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung, oder eines physiologisch verträglichen Salzes hiervon, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff kann zeitgleich oder zeitlich versetzt, insbesondere aber zeitnah erfolgen. Bei einer zeitgleichen Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten zusammen verabreicht; bei einer zeitlich versetzten Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten in einem Zeitraum von kleiner gleich 12, insbesondere kleiner gleich 6 Stunden nacheinander verabreicht.
Folglich betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ein Arzneimittel, das eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein physiologisch verträgliches Salz solch einer Verbindung sowie mindestens einen der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln aufweist.
So weist beispielsweise ein erfindungsgemäßes Arzneimittel eine Kombination aus einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung sowie mindestens einem Angiotensin II Rezeptor Antagonisten neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln auf.
Die erfindungsgemäße Verbindung, oder eines physiologisch verträglichen Salzes, und der damit zu kombinierende weitere Wirkstoff können zusammen in einer Darreichungsform, beispielsweise einer Tablette oder Kapsel, oder getrennt in zwei gleichen oder verschiedenen Darreichungsformen, beispielsweise als sogenanntes kit-of-parts, vorliegen.
Vorstehend und nachfolgend werden in Strukturformeln H-Atome von Hydroxylgruppen nicht in jedem Fall explizit dargestellt. Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken:
Herstellung der Ausgangsverbindungen:
Beispiel I
5-Brom-2-chlor-phenol
Zu einer eisgekühlten Lösung von 20 g 5-Brom-2-chlor-anisol in 300 ml Dichlormethan werden 96 ml einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan gegeben. Die Reaktionslösung wird 14 h bei Raumtemperatur gerührt und dann im Eisbad abgekühlt. Die gekühlte Lösung wird mit wässriger gesättigter Kaliumcarbonatlösung versetzt, die wässrige Phase mit 1 M Salzsäure sauer gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig entfernt.
Ausbeute: 17,9 g (96% der Theorie)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 205/207/209 (Brom+Chlor)[M+H]⁺
Beispiel II
4-Brom-1-chlor-2-(tri-isopropyl-silyloxy)-benzol
Zu einer eisgekühlten Lösung von 9,2 g 5-Brom-2-chlor-phenol und 9,4 ml Triethylamin in 120 ml Dichlormethan werden 9,2 g Triisopropylsilylchlorid in 20 ml Dichlormethan und zuletzt 0,5 g 4-Dimethylaminopyridin gegeben. Die Reaktion wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 100 ml Dichlormethan verdünnt. Die verdünnte Lösung wird mit 1 M Salzsäure und mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 9:1 -> 1:1).
Ausbeute: 9,4 g (59% der Theorie)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 363/365/367 (Brom+Chlor)[M+H]⁺
Beispiel III
2,3,4,6-Tetrakis-O-(trimethylsilyl)-D-glucopyr
Eine Lösung von 20 g D-Glucono-1,5-lacton und 98,5 ml N-Methylmorpholin in 200 ml Tetrahydrofuran wird auf –5°C abgekühlt. Dann werden 85 ml Trimethylsilylchlorid so zugetropft, dass die Temperatur nicht über 5°C steigt. Die Lösung wird danach 1 h bei Raumtemperatur, 5 h bei 35°C und noch einmal 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 300 ml Toluol wird die Lösung im Eisbad abgekühlt, und es werden 500 ml Wasser so zugegeben, dass die Temperatur nicht über 10°C steigt. Die organische Phase wird anschließend abgetrennt und jeweils einmal mit wässriger Natriumdihydrogenphosphatlösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wird entfernt, der Rückstand in 250 ml Toluol aufgenommen und das Lösungsmittel erneut vollständig entfernt.
Ausbeute: 52,5 g (ca. 90% rein)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 467 [M+H]⁺
Beispiel IV
1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1-methoxy-D-glucopyranos-1-yl)-2-(tri-isopropylsilyloxy)-benzol
Eine Lösung von 5,0 g 4-Brom-1-chlor-2-(tri-isopropyl-silyloxy)-benzol in 60 ml trockenem Diethylether wird unter Argon auf –80°C abgekühlt. Zu der gekühlten Lösung werden 17,7 ml einer 1,7 M Lösung von tert-Butyllithium in Pentan getropft. Die Lösung wird 30 min bei –80°C gerührt und dann über eine Umdrücknadel zu einer –80°C-kalten Lösung von 7,3 g 2,3,4,6-Tetrakis-O-(trimethylsilyl)-D-glucopyranon in 40 ml Diethylether getropft. Die resultierende Lösung wird 4 h bei –78°C gerührt. Danach wird eine Lösung von 3 ml Methansulfonsäure in 80 ml Methanol zugegeben und die Lösung 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird anschließend mit Ethyldiisopropylamin neutralisiert und eingeengt. Der Rückstand wird in Toluol aufgenommen und erneut eingeengt. Dann wird der Rückstand in 36 ml Toluol gelöst und 3,4 ml Ethyldiisopropylamin zur Lösung gegeben. Die Lösung wird im Eisbad abgekühlt und danach werden 6,3 ml Acetanhydrid und 0,17 g Dimethylaminopyridin zugegeben. Die Lösung wird 6 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen der vereinten organischen Extrakte über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand über Kieselgel chromatografiert (Cyclohexan/Ethylacetat 6:1 -> 1:1).
Ausbeute: 5,8 g (65% der Theorie)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 662/664 (Chlor)[M+NH₄]⁺
Beispiel V
1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranos-1-yl)-2-(tri-isopropyl-silyloxy)-benzol
Eine Lösung von 5,83 g 1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1-methoxy-D-glucopyranos-1-yl)-2-(tri-isopropyl-silyloxy)-benzol in 100 ml Acetonitril und 0,22 ml Wasser wird im Eisbad abgekühlt. Dann werden 7 ml Triethylsilan und 1,5 ml Bortrifluoridetherat zugegeben. Die Lösung wird 1 h im Eisbad und danach bei Raumtemperatur gerührt. Nach 5 h werden noch einmal 6 ml Triethylsilan und 1,2 ml Bortrifluoridetherat zugegeben. Nach weiteren 5 h Rühren bei Raumtemperatur wird wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, 0,5 h gerührt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: 4,80 g (86% der Theorie)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 637/639 (Chlor)[M+Na]⁺
Beispiel VI
1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranos-1-yl)-2-hydroxy-benzol
Zu einer eisgekühlten Lösung von 4,80 g 1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranos-1-yl)-2-(tri-isopropyl-silyloxy)-benzol in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 5 ml einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird 14 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser versetzt. Es wird mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in Cyclohexan/Ethylacetat (5:1) verrührt und dann getrocknet.
Ausbeute: 1,70 g (86% der Theorie)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 476/478 (Chlor)[M+NH₄]⁺
Beispiel VII
1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-methoxycyclohexyloxy)-benzol
Zu einer Lösung von 0,25 g 1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranos-1-yl)-2-hydroxy-benzol in 3 ml Tetrahydrofuran werden in der genannten Reihenfolge 0,08 g 4-Methoxycyclohexanol, 0,16 g Triphenylphoshin und 0,12 ml Diisopropylazodicarboxylat gegeben. Die Lösung wird 14 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit wässriger Kaliumcarbonatlösung versetzt. Dann wird mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 7:3 -> 1:1).
Ausbeute: 0,05 g (16% der Theorie)
Beispiel VIII
5-Brom-2-chlor-benzaldehyd
Zu einer –60°C kalten Lösung von 4,4 ml Oxalylchlorid in 125 ml Dichlormethan werden 7 ml Dimethylsulfoxid in 25 ml Dichlormethan getropft. Nach 5 min Rühren wird eine Lösung von 10,0 g 5-Brom-2-chlor-benzylalkohol in 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben und weitere 15 min bei –60°C gerührt. Dann werden 31,5 ml Triethylamin zugesetzt und die Reaktionslösung im Kühlbad auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Bei Raumtemperatur wird Wasser zugegeben, die organische Phase abgetrennt und mit 1 M Salzsäure gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel vollständig entfernt.
Ausbeute: 9,7 g (98% der Theorie)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 218/220/222 (Brom+Chlor)[M+H]⁺
Beispiel IX
1-Brom-4-chlor-3-cyclohexylidenmethyl-benzol
Zu einer eisgekühlten Lösung von 2,9 g Cyclohexyl-triphenylphosphoniumbromid in 5 ml Tetrahydrofuran werden 3,55 ml einer 1,9 M Lösung Phenyllithium in Diethylether/Cyclohexan (70/30) getropft. Die Lösung wird 1 h im Eisbad gerührt. Dann wird eine Lösung von 1,5 g 5-Brom-2-chlor-benzaldehyd in 5 ml Tetrahydrofuran zugegeben und die Reaktionslösung 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird Wasser zugegeben, mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand über Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 1:1).
Ausbeute: 0,66 g (34% der Theorie)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 284/286/288 (Brom+Chlor) [M]⁺
Beispiel X
1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1-methoxy-D-glucopyranos-1-yl)-2-cyclohexylidenmethyl-benzol
Eine Lösung von 0,66 g 4-Brom-1-chlor-2-cyclohexylidenmethyl-benzol in 8 ml trockenem Diethylether wird unter Argon auf –80°C abgekühlt. Zu der gekühlten Lösung werden 2,88 ml einer 1,7 M Lösung von tert-Butyllithium in Pentan getropft. Die Lösung wird 30 min bei –80°C gerührt und dann über eine Umdrücknadel zu einer –80°C-kalten Lösung von 1,06 g 2,3,4,6-Tetrakis-O-(trimethylsilyl)-D-glucopyranon in 7 ml Diethylether getropft. Die resultierende Lösung wird 4 h bei –78°C gerührt. Danach wird eine Lösung von 0,5 ml Methansulfonsäure in 8 ml Methanol zugegeben und die Lösung 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird anschließend mit Ethyldiisopropylamin neutralisiert und eingeengt. Der Rückstand wird in Toluol aufgenommen und erneut eingeengt. Dann wird der Rückstand in 5 ml Toluol gelöst und 2,5 ml Ethyldiisopropylamin zur Lösung gegeben. Die Lösung wird im Eisbad abgekühlt und danach werden 1,02 ml Acetanhydrid und 0,03 g 4-Dimethylaminopyridin zugegeben. Die Lösung wird 6 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen der vereinten organischen Extrakte über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand über Kieselgel chromatografiert (Cyclohexan/Ethylacetat 9:1 -> 1:1).
Ausbeute: 0,33 g (26% der Theorie)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 584/586 (Chlor)[M+NH₄]⁺
Beispiel XI
1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranos-1-yl)-2-cyclohexylidenmethyl-benzol
Eine Lösung von 0,33 g 1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1-methoxy-D-glucopyranos-1-yl)-2-cyclohexylidenmethyl-benzol in 8 ml Acetonitril wird im Eisbad abgekühlt. Dann werden 0,5 ml Triethylsilan und 0,1 ml Bortrifluoridetherat zugegeben. Die Lösung wird 1 h im Eisbad und danach bei Raumtemperatur gerührt. Nach 6 h werden noch einmal 0,34 ml Triethylsilan und 0,08 ml Bortrifluoridetherat zugegeben. Nach weiteren 5 h Rühren bei Raumtemperatur wird wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, 0,5 h gerührt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: 0,31 g (99% der Theorie)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 559/561 (Chlor)[M+Na]⁺
Herstellung der Endverbindungen:
Beispiel 1
1-Chlor-4-β-D-glucopyranos-1-yl-2-(4-methoxy-cyclohexyloxy)-benzol
Zu einer Lösung von 0,05 g 1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-methoxy-benzyl)-benzol in 3 ml Methanol werden 0,13 ml 4 M Kaliumhydroxidlösung gegeben. Die Lösung wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1 M Salzsäure neutralisiert. Die Lösung wird vom Methanol befreit, mit wässriger Natriumchloridlösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Dichlormethan/Methanol 1:0 -> 3:1).
Ausbeute: 0,01 g (28% der Theorie)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 420/422 (Chlor)[M+NH₄]⁺
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 1-Chlor-4-β-D-glucopyranos-1-yl-2-cyclohexylidenmethyl-benzol
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 386/388 (Chlor)[M+NH₄]⁺
Beispiel 2
1-Chlor-4-β-D-glucopyranos-1-yl-2-cyclohexylmethyl-benzol
Zu einer Lösung von 0,10 g 1-Chlor-4-β-D-glucopyranos-1-yl-2-cyclohexylidenmethyl-benzol in 5 ml Ethylacetat werden 40 mg 10% Palladium auf Kohle gegeben. Die Lösung wird 1 h unter Wasserstoffatmosphäre (1 atm) bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand über Kieselgel chromatografiert (Dichlormethan/Methanol 4:1).
Ausbeute: 0,07 g (70% der Theorie)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 388/390 (Chlor)[M+NH₄]⁺
Analog den vorstehend genannten Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
Nachfolgend werden Beispiele zu Darreichungsformen beschrieben, worin die Angabe "Wirkstoff" eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen, einschließlich deren Salze bedeutet. Im Falle einer der beschriebenen Kombinationen mit einem oder mehreren weiteren Wirksubstanzen umfasst der Begriff "Wirkstoff" auch die weiteren Wirksubstanzen. Beispiel A Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung:

1 Tablette enthält:

Wirksubstanz 100.0 mg

Milchzucker 80.0 mg

Maisstärke 34.0 mg

Polyvinylpyrrolidon 4.0 mg

Magnesiumstearat 2.0 mg

220.0 mg
Herstellungverfahren:

Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2.0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1.5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die pressfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.

Beispiel B Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz	150.0 mg
Milchzucker pulv.	89.0 mg
Maisstärke	40.0 mg
Kolloide Kieselgelsäure	10.0 mg
Polyvinylpyrrolidon	10.0 mg
Magnesiumstearat	1.0 mg
	300.0

Herstellung:
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1.5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.

Tablettengewicht: 300 mg

Stempel: 10 mm, flach

Beispiel C Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung:

1 Kapsel enthält:

Wirkstoff 150.0 mg

Maisstärke getr. ca. 180.0 mg

Milchzucker pulv. ca. 87.0 mg

Magnesiumstearat 3.0 mg

ca. 420.0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0.75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.

Kapselfüllung: ca. 320 mg

Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.

Beispiel D Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung:

1 Zäpfchen enthält:

Wirkstoff 150.0 mg

Polyäthylenglykol 1500 550.0 mg

Polyäthylenglykol 6000 460.0 mg

Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840.0 mg

2000.0 mg
Herstellung:
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen. Beispiel E Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung:

Wirkstoff 10.0 mg

0.01 n Salzsäure s.q.

Aqua bidest ad 2.0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt. Beispiel F Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung:

Wirkstoff 50.0 mg

0.01 n Salzsäure s.q.

Aqua bidest ad 10.0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.

Claims

D-Glucopyranosyl-phenyl substituierte Cyclen der allgemeinen Formel I
in der
eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, und Cy einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder einfach ungesättigten Carbocyclus bedeutet, der ein, zwei oder drei Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus N, O und S aufweisen kann, und der mit R⁴ und R⁵ über eine Einfachbindung und mit R³ über eine Einfach- oder eine Doppelbindung substituiert ist, und in dem eine oder zwei Methylengruppen durch CO oder eine Sulfanylgruppe durch SO oder SO₂ ersetzt sein kann, und in dem ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können, Z -O-, -CH₂-, -CH=, -NR^N-, -CO-, -S-, -SO- oder -SO₂- bedeutet, wobei H-Atome der Methylen- oder Methanylyliden-Brücke unabhängig voneinander durch CH₃ oder F substituiert sein können; R¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_2-6-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl, C_5-7-Cycloalkenyl, C_5-7-Cycloalkenyl-C_1-3-alkyl, C_1-4-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aminocarbonyl, C_1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C_1-3-Alkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, 4-(C_1-4-Alkyl)piperazin-1-ylcarbonyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C_1-4-Alkyl)piperazin-1-yl, C_1-4-Alkylcarbonylamino, C_1-6-Alkyloxy, C_3-7-Cycloalkyloxy, C_5-7-Cycloalkenyloxy, Aryloxy, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_3-7-Cycloalkylsulfanyl, C_3-7-Cycloalkylsulfinyl, C_3-7-Cycloalkylsulfonyl, C_5-7-Cycloalkenylsulfanyl, C_5-7-Cycloalkenylsulfinyl, C_5-7-Cycloalkenylsulfonyl, Arylsulfanyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Hydroxy, Cyan und Nitro, wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert sein können, und wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO₂ substituiert sein können, und wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO₂ substituiert sein kann, und R² Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Cyan oder Nitro, wobei Alkyl-Reste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, oder für den Fall, dass R¹ und R² an zwei miteinander benachbarte C-Atome des Phenylrings gebunden sind, können R¹ und R² derart miteinander verbunden sein, dass R¹ und R² zusammen eine C_3-5-Alkylen- oder C_3-5-Alkenylen-Brücke bilden, die teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert sein kann und in der ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO₂ oder NR^N substituiert sein können, R³ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_2-6-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl, C_5-7-Cycloalkenyl, C_5-7-Cycloalkenyl-C_1-3-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C_1-3-alkyl, Heteroaryl-C_1-3-alkyl, C_1-4-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aminocarbonyl, C_1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C_1-3-Alkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, 4-(C_1-4-Alkyl)piperazin-1-ylcarbonyl, Hydraxycarbonyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C_1-4-Alkyl)piperazin-1-yl, C_1-4-Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Heteroarylcarbonylamino, C_1-4-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C_1-6-Alkoxy, C_3-7-Cycloalkyloxy, C_5-7-Cycloalkenyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_3-7-Cycloalkylsulfanyl, C_3-7-Cycloalkylsulfinyl, C_3-7-Cycloalkylsulfonyl, C_5-7-Cycloalkenylsulfanyl, C_5-7-Cycloalkenylsulfinyl, C_5-7-Cycloalkenylsulfonyl, Arylsulfanyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Amino, Hydroxy, Cyan und Nitro, wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert sein können, und wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO₂ substituiert sein können, und wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO₂ substituiert sein kann, oder R³ bedeutet eine über eine Doppelbindung mit Cy verbundene Gruppe Y, R⁴ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyan, Nitro, Amino, C_1-3-Alkyl-amino, Di-(C_1-3-Alkyl)amino, C_1-3-Alkylcarbonylamino, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C_1-3-Alkoxycarbonyl oder durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl- oder Methoxy bedeutet, oder für den Fall, dass R³ und R⁴ an dem selben C-Atom des Cyclus Cy gebunden sind, können R³ und R⁴ derart miteinander verbunden sein, dass R³ und R⁴ zusammen eine C_2-6-Alkylen- oder C_4-6-Alkenylen-Brücke bilden, die teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert sein kann und in der ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO₂ oder NR^N substituiert sein können, R⁵ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyan, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy oder durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl- oder Methoxy bedeutet, oder R⁴ und R⁵ so miteinander verbunden sind, dass R⁴ und R⁵ zusammen eine C_1-4-Alkylen- oder C_2-4-Alkenylen-Brücke bilden, die mit 2, 3 oder 4 Atomen des Cyclus Cy einen anellierten oder verbrückten Cyclus bildet und die teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert sein kann, und in der ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO₂ oder NR^N substituiert sein können, und Y Sauerstoff, oder Methyliden, Fluormethyliden, Chlormethyliden, C_1-6-Alkyl-methyliden, C_2-6-Alkenyl-methyliden, C_2-6-Alkinyl-methyliden, C_3-7-Cycloalkyl-methyliden, C_5-7-Cycloalkenyl-methyliden, C_3-7-Cycloalkyliden, C_5-7-Cycloalkenyliden, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-methyliden, C_5-7-Cycloalkenyl-C_1-3-alkyl-methyliden, Arylmethyliden, Heteroarylmethyliden, Aryl-C_1-3-alkyl-methyliden oder Heteroaryl-C_1-3-alkyl-methyliden bedeutet, wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyliden- und Cycloalkenyliden-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Cyan, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Alkylsulfanyl und C_1-3-Alkyl substituiert sein können, und wobei die zuvor angeführte unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor, Chlor, C_1-3-Alkyl, Trifluormethyl, C_1-4-Alkoxy, Cyan oder Nitro substituiert sein können, und wobei in Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyliden- und Cycloalkenyliden-Resten ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO₂ oder NR^N substituiert sein können, oder Y bedeutet eine Gruppe gemäß der Teilformel
in der D Carbonyl oder Sulfonyl, R^Y Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyan, Trifluormethyl oder C_1-3-Alkyl bedeutet, B eine Einfachbindung, -O- oder -NR^N- bedeutet, R^B Wasserstoff, C_1-6-Alkyl-, C_3-6-Alkenyl-, C_3-6-Alkinyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, C_5-7-Cycloalkenyl-, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-, C_5-7-Cycloalkenyl-C_1-3-alkyl-, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C_1-3-alkyl- oder Heteroaryl-C_1-3-alkyl-bedeutet, wobei Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Cyan, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert sein können, oder R^B und B miteinander unter Ausbildung eines heterocyclischen Rings ausgewählt aus Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Piperazin und 4-(C_1-4-Alkyl)-piperazin verbunden sind, wobei der heterocyclische Ring über die Iminogruppe an die C=O-Gruppe gebunden ist, R^N unabhängig voneinander H oder C_1-4-Alkyl, L unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Iod, C_1-3-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, C_1-3-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Cyan, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d unabhängig voneinander eine Bedeutung ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, (C_1-18-Alkyl)carbonyl, (C_1-18-Alkyl)oxycarbonyl, Arylcarbonyl und Aryl-(C_1-3-alkyl)-carbonyl besitzen, wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen zu verstehen sind, welche unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können; und unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Heteroarylgruppen eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist, oder eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe zu verstehen ist, in der eine oder zwei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind, oder eine Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist, in der eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind, wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können; wobei unter dem bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten N-Heterocycloalkyl-Rest ein gesättigter carbocyclischer Ring, der eine Imino-Gruppe im Ring aufweist, zu verstehen ist, der eine weitere Imino-Gruppe oder ein O- oder S-Atom im Ring aufweisen kann, und wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze, wobei folgende Verbindung (D1) nicht mit umfasst ist: (D1) 3-[(3-β-D-glucopyranosyl-4,5-dimethoxyphenyl)methyl]-4-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-dihydro-2(3H)-furanon.
D-Glucopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Cyclus Cy Cyclopentan, Cyclohexan, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, 1,3-Dioxan, 1,4-Dioxan, Tetrahydrothiophen, Dithiolan oder 1,3-Dithian bedeutet, worin eine Methylengruppe durch CO ersetzt sein kann, und der wie in Anspruch 1 angegeben mit R³, R⁴ und R⁵ substituiert ist, und in dem zusätzlich ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können.
D-Glucopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen gemäß Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch die Formel I.1 oder I.1'
in denen V1, V2 unabhängig voneinander C oder N bedeuten, U1, U2, U3, U4 unabhängig voneinander C, N, O, CO oder SO₂ bedeuten, mit der Maßgabe, dass in dem durch U und V gebildeten Ring maximal 2 Heteroatome ausgewählt aus N und O vorhanden sind, wobei diese Heteroatome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und maximal eine Gruppe ausgewählt aus CO und SO₂ vorhanden ist, und verbleibende freie chemische Bindungen an C- und N-Atomen mit Wasserstoff abgesättigt sind; und worin R¹ bis R⁵, Z, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d die Bedeutungen gemäß Anspruch 1 aufweisen.
D-Glucopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen gemäß Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch die Formel I.2
in denen V1, V2 unabhängig voneinander C oder N bedeuten, U1, U2, U3 unabhängig voneinander C, N, O, CO oder SO₂ bedeuten, mit der Maßgabe, dass in dem durch U und V gebildeten Ring maximal 2 Heteroatome ausgewählt aus N und O vorhanden sind, wobei diese Heteroatome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und maximal eine Gruppe ausgewählt aus CO und SO₂ vorhanden ist, und verbleibende freie chemische Bindungen an C- und N-Atomen mit Wasserstoff abgesättigt sind; und worin R¹ bis R⁵, Z, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d die Bedeutungen gemäß Anspruch 1 aufweisen.
D-Glucopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_2-6-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_5-7-Cycloalkenyl, C_1-6-Alkyloxy, C_3-7-Cycloalkyloxy oder Cyan bedeutet, wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen ein oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert sein können.
D-Glucopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R² Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Cyan, Nitro oder durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl bedeutet.
D-Glucopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R³ Wasserstoff, Fluor, Chlor, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_2-6-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-methyl, C_5-7-Cycloalkenyl, C_3-7-Cycloalkenyl-methyl, Aryl, Heteroaryl, C_1-4-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, C_1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C_1-3-Alkyl)aminocarbonyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Di-(C_1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, C_1-4-Alkylcarbonylamino, C_1-6-Alkoxy, C_3-7-Cycloalkyloxy, C_5-7-Cycloalkenyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_3-7-Cycloalkylsulfanyl, C_3-7-Cycloalkylsulfonyl, C_5-7-Cycloalkenylsulfanyl, C_5-7-Cycloalkenylsulfonyl, Hydroxy oder Cyan bedeutet, wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert sein können, und wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO₂ substituiert sein können, und wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO₂ substituiert sein kann, wobei die Begriffe Aryl und Heteroaryl gemäß Anspruch 1 definiert sind und Aryl- und Heteroaryl-Gruppen unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können und L gemäß Anspruch 1 definiert ist.
D-Glucopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R³ über eine Doppelbindung an Cy gebunden ist und Sauerstoff, C_1-6-Alkyl-methyliden, C_2-6-Alkinyl-methyliden, C_2-6-Alkenyl-methyliden, C_3-7-Cycloalkyl-methyliden oder C_3-7-Cycloalkyliden bedeutet, wobei die vorstehend genannten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert und unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert sein können, und wobei die zuvor angeführte unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor, C_1-3-Alkyl, Trifluormethyl oder Cyan substituiert sein können, und wobei in einer Cycloalkyliden-Gruppe eine Methylengruppe durch N, S oder NR^N oder eine Ethylengruppe durch -NR^N-CO-, -CO-NR^N -, -O-CO- oder -CO-O- ersetzt sein kann oder Y eine Gruppe gemäß der Teilformel T
bedeutet, in der R^Y Wasserstoff, Fluor, Cyan, Trifluormethyl oder C_1-3-Alkyl bedeutet, D Carbonyl oder Sulfonyl bedeutet, B eine Einfachbindung, -O- oder -NR^N- bedeutet, R^B C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, C_5-7-Cycloalkenyl-, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-, C_5-7-Cycloalkenyl-C_1-3-alkyl-, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C_1-3-alkyl- oder Heteroaryl-C_1-3-alkyl- bedeutet, wobei Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Cyan, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert sein können, oder R^B und B miteinander unter Ausbildung eines heterocyclischen Rings ausgewählt aus Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Piperazin und 4-(C_1-4-Alkyl)-piperazin verbunden sind, wobei der heterocyclische Ring über die Iminogruppe an die C=O-Gruppe gebunden ist und R^N wie in Anspruch 1 definiert ist.
D-Glucopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Fluor bedeuten.
D-Glucopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass Z -O-, -CH₂-, -CF₂-, -C(CH₃)₂-, -CH=, -NR^N- oder -CO- bedeutet.
D-Glucopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass R^7a, R^7b, R^7c, R^7d unabhängig voneinander Wasserstoff, (C_1-6-Alkyl)oxycarbonyl-, (C_1-8-Alkyl)carbonyl oder Benzoyl, vorzugsweise Wasserstoff bedeuten.
Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 mit anorganischen oder organischen Säuren.
Verwendung einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 12, einschließlich der in Anspruch 1 explizit ausgeschlossenen Verbindung (D1) oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, als Arzneimittel.
Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 12, einschließlich der in Anspruch 1 explizit ausgeschlossenen Verbindung (D1) oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Verwendung mindestens einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 12, einschließlich der in Anspruch 1 explizit ausgeschlossenen Verbindung (D1) oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT beeinflussbar sind.
Verwendung mindestens einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 12, einschließlich der in Anspruch 1 explizit ausgeschlossenen Verbindung (D1) oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Stoffwechselerkrankungen geeignet ist.
Verwendung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Stoffwechserkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, diabetische Komplikationen, metabolische Azidose oder Ketose, reaktiver Hypoglykämie, Hyperinsulinämie, Glukosestoffwechselstörung, Insulinresistenz, Metabolischem Syndrom, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, Bluthochdruck, chronisches Herzversagen, Ödeme, Hyperurikämie.
Verwendung mindestens einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 12, einschließlich der in Anspruch 1 explizit ausgeschlossenen Verbindung (D1) oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibition des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT.
Verwendung mindestens einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 12, einschließlich der in Anspruch 1 explizit ausgeschlossenen Verbindung (D1) oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels zum Verhindern der Degeneration von pankreatischen beta-Zellen und/oder zum Verbessern und/oder Wiederherstellen der Funktionalität von pankreatischen beta-Zellen.
Verwendung mindestens einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 12, einschließlich der in Anspruch 1 explizit ausgeschlossenen Verbindung (D1) oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, zur Herstellung von Diuretika und/oder Antihypertensiva.
Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass auf nicht-chemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 12, einschließlich der in Anspruch 1 explizit ausgeschlossenen Verbindung (D1) oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.