JPS59219229A - キサンチンオキシデ−ス阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次の一般式〔Δ〕で表わされるインドール誘
導体を主成分とする、キサンチンオキシデース阻害剤に
関する。

Ｒ’ ここに、Ｒ１及びＲ２は、同−又は異なって、水素、水
酸基、アシルオキシ基、又はトシルオキシ基を表わし、
Ｒ３はハイドロキシメチル基、カルボアルコキシ基、又
はフォルミル括を表わす。

本発明者らはニガキ（Ｐｉｃｒａｓｍａ　ｑｕａｓｓｉ
ｏｉｄｅｓＢｅｎｎ．）中にインドール誘導体である新
規化合物の存在することを見いだし、更に、この化合物
がキサンチンオキシデース阻害作用を有することを見い
だし本発明を完成するに至ったものである。

ニガキは古来、漢方において、若木（局方）と称し、若
木エキス、若木チンキ（局方）を製し、健胃苦味薬とし
て用いられている。（刈込達人、木村雄四部著　広角書
店　薬用植物大辞典２６２頁、昭和３８年発行） その成分としてクワッシイン、ニガキノンなどが知られ
ているが、特に注目すべきその他の用途はこれまで開発
されていなかった。

型光明考らは、市販若木、或いはニガギの乾燥細末等か
ら極めてイ１用なる薬理活性物質を得ることに成功した
ものである。

即ち、市販若木、或いはニガキの乾燥８、Ｉｌｌ末、望
ましくは、その心材（赤＋Ａ）の部分の乾燥細末を、例
えば、水或いはメタノールの如き、一般極性自機溶剤で
抽出後、濃縮しニガキ１、ｅエギスを調製し、その後Ｌ
　Ｈタイプのセファデックス或いはシリカゲルのカラム
クロマトグラフにより分画し、その分画部分のキザンチ
ンオキシデース阻害活性を検索した。

そして、以下にｄ′を述するように、その活性を示す部
分について精製を進めた結果、ｅ、５ｘｔｏ４γ／ｍｌ
の濃度でキサンヂンオキシデースを５０％も阻害する物
質〔■〕を得ることができた。

以下の式で表わされる物質〔■〕は、過去の文献におり
る記載の全くない、新規なる化合物である。

次に型光明考らは、物質〔■〕を製造する為の重要な中
間体となることができる　１−カルボメトキシ−４−ハ
イドロキシ−９１１−ビリｌ’　（３，４−ｂ　：ｌ　
インドール（〔■〕）を、活性物質（１）を若木エキス
より精製中に、同時に化１’！Ｉ目−ることに成功した
ものである。

物質〔Ｉ〕は、物質（ＩＩ　）を出発原料として、直接
に通常の還元法で還元するか、或いは、４位の水酸基を
アシル化、トシル又はメチル化して保護した後、通常の
還元法で還元することにより容易に得ることができるの
である。

例えば〔■１〕をジイソブチルアルミニウムハイトライ
Ｉ’　（＋−１１１ＢＡＬＪと略記する）の如きイ１機
金属水素化合物で還元しＩＩ）を得ることができるので
ある。更に、物質（１）の異性体である　１−ツメルミ
ルー３−ハイドロキシ−９１１−ピリド（３，４−ｂ〕
インＦ−ル（Ｉｌｌ’ｌを以下に述べる合成法によって
得ることもできる。

即ち、１−カルボメトキシ−９１１−ピリド（３，４−
ｂ　）インドールをメタクロト１過安息香酸などの過酸
でＮオキシド体とし、通常の方法で転位させ３−アセチ
ルオキシ体として、これをＤＩＢＡＬで還元することに
より　ＣＩｌｌ　：］を得ることができる。

この物質〔■１〕は、以下に述べるように、強力なキザ
ンチンオキシデース阻害活性を有し、その活性は、ＩＣ
６ｏが０．３８７／ｍｌである。

周知のように、キザンチンオキシデース阻害剤は尿酸の
生成を抑制することにより、１ｒｌｉ尿酸血症を改善し
、痛風、泌尿器系統の結石、循環系におＬ）る組織変性
等の予防及び治療薬として極めて有用である。

本発明は、これらの疾患の予防薬及び治療薬を提供する
ことを目的とするものである。

このキザンチンオキシデース阻書活性は、キリ゛ンチン
オキシデースを５０％阻害する検体濃度（１Ｃ５Ｏ）と
して表わすことができる。

即ち、種々の濃度の検体を１１１７．５のリン酸緩衝液
中で５分間プレインキュへ一トシた後、キザンチン１０
７７Ｍを加え、Ｋａｌｋｅｒの方法に準じて酸素活性を
求め、検体濃度と１９１害率のグラフより’Ｃ５０を算
出した。

型光明考らの発明に係る９１１−ピリｌ”　（３，４−
ｂ　）インドール誘導体は、以下の表１に示すように、
いずれも極めて強力なる活性を示し、中でも物質〔１〕
は、実にＩＣ，；Ｏが　６．５　ｘｌＯ−’　ｒ　／ｍ
ｌという驚くべき活性を有していた。

表１　キザンチンオキシデース１（１１害活性また一方
、抗腫瘍作用をこれら一連の誘導体について検討した結
果、これらの誘導体は、マイトマイシンＣ１その他の抗
腫瘍剤と併用することによって、マイトマイシンＣ及び
その他の抗腫５Ｍ、刑の抗腫瘍効果を著しく増強する作
用を有することが判った。

即ち、体重１８ｇのｄｄＹ系雄性マウスを１週間飼育し
た後、エールリッヒ腹水癌細胞を１匹当たりＩ　Ｘｌ０
６ｃｅｌｌｓ　ｌｉ腔内に移植し、２４時間後より、■
マイトマイシンＣを１日１ｆｌ　Ｏ，５ｍｇ／ｋｇ投与
群、■物質（１）を１日量５０　ｉｎｇ／ｋｇ投与群、
■マイ１〜マイシンＣを１日Ｍ　０．５ｍｇ／ｋｇと物
質（１）を１日量５０　ｍｇ／ｋｇとの併用投与群、そ
して対照群として■カルボキシメチルセルロース０．５
％溶液投与群、以上の１群１０匹の４群に分けて、７日
間、腹腔内連日投与を行った。

その結果、対照群は１８目目から２４目目にかけて全数
が死亡し、物質ＣＩ）単独投与群も１７目目から２７目
目にかけて全数が死亡した。そして、マイトマイシンＣ
単独投与群は１、腫瘍移植後６０日日において２０％の
生存率であった。

これに対してマイトマイシンＣと物質（１）の併用投与
群においては、腫瘍移植後６０日ｌ」において９０％の
生存率を示し、物質（１）とマイトマイシンＣとの併用
群に明らかな延命効果が発現していることが判った。

また、腫瘍移植後６日日にマイトマイシンＣを１ｍｇ／
ｋｇと物質（１）を５０ｍｇ／ｋｇ腹腔内に１回投与を
行った場合にも、６日日にマイトマ・ｆシンＣを１ｍｇ
／ｋｇ腹腔内に１回投与した群に対して明らかな差異の
ある延命効果を示し、本発明の有用性を立証することが
できる。

これらの事実は、本発明に係る化合物が極めて毒性の少
ない化合物であることをも立証するものである。

本発明化合物は医薬きして投与する場合、そのまま又は
医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、医薬
組成物として、人を含む動物に投与することができる。

担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填
剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。

医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい
。本発明医薬組成物は、経１」投与、組織内投与、局所
投与（経皮投与等）又は経直腸的に投与することができ
る。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはも
ちろんである。例えば、経口投与剤型が特に好ましい。

用量は、年齢、体重、等の患五の状態、投与経路、病気
の性質と程度等を考１．ｆｉ＋、した」二で調整するこ
とが望ましいが、通常は、成人に対して本発明の自効成
分量程度の甲を適用するのが−・般的である。場合によ
っては、これ以下で足りるしまた逆にこれ以上の用量を
必要とすることもある。多量に投与するときは、ＩＩコ
数回に分割して投与することが望ましい。

経１コ投与は固形または液状の用量１１’＜位、例えば
末剤、散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁
剤、液剤、シロップ剤、ド１コツプ剤、舌下錠その他の
剤型によって行うことができる。末剤は活性物質を適当
な細かさにすることにより製造される。散剤は活性物質
を適当な細かさと成し１、次いで同様に細かくした医薬
用担体、例えば澱１’５）、マンニトールの如き可食性
炭水化物その他と混合することにより製造される。必要
に応し風味剤、保存剤、分１１に剤、着色剤、香料その
他のものを混じても良い。カプセル剤は、まずトＭ＼の
ようにして粉末状となった末剤や散剤あるいは錠剤の項
で述べるように顆粒化したものを、例えばセラチンカプ
セルのようなカプセル外皮の中へ充填することにより製
造される。ｌｎ沢剤や流動化剤、例えばコロイド状のシ
リカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム、固形のポリエチレングリコールの如きも
のを粉末状態のものに混合し、然るのちに充填操作を行
°・うごとも゛（きる。崩壊剤や可溶化剤、例えばカル
ホキジメチルセルロース、カルボキシメチルセル１．１
−スカルシウム、低置換度ヒドロキシプｌ二１ピルセル
ロース、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムを添加すれば
、カプセル剤が１■取されたときの医薬の自助性を改善
することができる。

また、本旨の微粉末を植物油、ポリエチレングリコール
、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分１１（！し、これ
をゼラチンシートで包んで軟カプセル剤とすることがで
きる。錠剤は粉末混合物を作り、顆粒化もしくはスラグ
化し、次いで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠するこ
とにより製造される。

わ）未混合物は、適当に粉末化された物質を上述の希釈
剤やヘースと混合し、必要に応じ結合剤（たとえばカル
ボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸塩、セ
ラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール
など）、溶解遅延化剤（たとえばパラフィンなど）、再
吸収剤（たとえは四級塩）及び／又は吸着剤（たとえば
ヘントナイト、カオリン、リン酸シカルシウムなど）を
も併用しても良い。粉末混合物は、まず結合剤たとえば
シロップ、でんぷん糊、アラビアゴム、セルロース溶液
又は高分子物質溶液で湿らせ、次いで篩を強勢通過させ
て顆粒とすることできる。このように粉末を顆粒化する
かわりに、まず打錠機にかりたのち、ｉｑられる不完全
な形態のスラグを破砕して顆粒にすることも可能である
。

このようにして作られる顆粒は、ン１″１沢剤としてス
テアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラルオイル
その他を添加することにより、互いに（＝Ｊ着すること
を防ぐことができる。このように湯沢化された混合物を
、次いで打錠する。また薬物は、上述のように顆粒化や
スラグ化の工程を経ることなく、流動性の不活性担体と
混合したのらに直接打錠しても良い。シェラツクの密閉
被膜から成る透明または半透明の保護被覆、糖や高分子
利料の被覆、及びワックスより成る層上被覆の如きも用
いうる。他の経［」投与剤型、たとえば溶液、シロップ
、エリキシルなどもまたその一定量が薬物の一定量を含
有するよ・うに用量単位形態にすることができる。シロ
ップは、化合物を適当な香味化水／８液に熔解して製造
され、またエリキシルは非毒性のアルコール性担体を用
いるごとにより製造される。￥ｆ！、７ｒＪ剤は化合物
を非毒性担体中に分散さ−Ｖることにより処方される。

可溶化剤・や乳化剤（たとえばエトキシ化されたイソス
テアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビト−
ルエスナル類）、保存剤、風味賦与剤（たとえばベバミ
ント油、サッカリン）その他もまた必要に応じ添加でき
る。　必要とあれば、経口投与のための用量単位処方は
マイクロカプセル化しても良い。該処方はまた被覆をし
たり、高分子−ノノクス等中にうめ込んだりすることに
より作用時間の延長や持続放出をもたらすこともできる
。非経口的投与は、皮下・筋肉内又は静脈内注射用とし
たところの液状用量単位形態たとえば溶液や懸濁剤の形
態を用いることによって行いうる。これらのものは、化
合物の一定量を、注射の目的に適合する非毒性の液状担
体たとえば水性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、次い
で該懸濁液又は溶液を減菌することにより製造される。

あるいは化合物の一定量をノ〈イアルにとり、然るのち
該バイアルとその内容物を減菌し密閉しても良い。投与
直前に熔解又は混合するために、粉末又は凍結乾燥した
有効成分Ｇこ添えて、予備的のバイプルや担体を準備し
ても良い。注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶
液を添加しても良い。さらに安定剤、保存剤、乳化剤の
如きものを併用することもできる。直腸投与は、化合物
を低融点の水に可溶又は不溶の固体たとえばポリエチレ
ングリコール、カカオ脂、高級エステル類（たとえばパ
ルミチン酸ミリスチルエステル）及びそれらの混合物を
混じた坐剤を用、いることによって行いうる。本発明化
合物の製剤には、本発明に係る有効成分に加えて他の薬
剤などを配合してもよく、又は併用しても良い。

以下に、本発明に係る化合物の製造に関する実施例を掲
げる。

（以下次頁） 実施例１　（物質〔１〕の単離） 市販若木の乾燥粉砕したちの１ＯｋＨを、メタノール２
５２で室温終液抽出する。この１榮作を３回繰り返し、
抽出液を合−後、濃縮し茶褐色粉末エキス１７ｈを得た
。

このエキスのキサンチンオギシデース阻書活性ＩＣ５，
は５γ／ｍｌである。エキス２１Ｘをとり、Ｌ　Ｈ−２
０２００ｇを使用しメタノールで展開、各フラクション
　１４ｍ１を簗めたところフラクション４１−４５にｔ
Ｃ５Ｏが０．１７／ｍｌの活性を示ず分画３０Ｂを得た
。この分画を３０ｍ　ｌのメタノールに溶解し、高速液
体クロマトグラフ（ウォーターズ社製モデル４４０）に
より分画した。充填剤はボンダバック０１８（逆相系）
を使用し、展開溶媒として、メタノール：水＝１：１を
用いた。

１回の注入量を２ｍｌとして毎分６ｍｌで溶出したとこ
ろ、６〜１０分のところで活性が認められ、この両分を
繰り返し実施することにより集め、ＩＣ５，が０．０２
　ｒ／ｍｌであるもの５ｍｌを得た。

更にこの両分を分析用充填剤μｍホンダパンクＣＩ８を
使用し、メタノール：水−ｔｉｌの展開溶媒で、毎分２
ｍｌで展開したとごろ、注入後６分のところで１１’＜
−のピークとして物ｙｔ（＋１が溶出された。１回の注
入壁はＨｌ（１／Ｚ７！て、以１−の操作を繰り返し行
った。工Ｓ１−ス１７ｈより以上の実験を繰り返し行う
ことにより、物質〔ｌ〕を１７ｎｃｒ；ｔ！７ることが
できる。量１か１・１は、１二トスに対して０．００１
％である。

この物質〔■〕は、２，４−ジス１〜ＩＩフエニルヒド
ラジンで橙色の呈色を示す。水−メタノールの温媒から
再結晶し融点２９６〜２９８℃（分解）の淡黄色針状晶
を得る。

高分解能マススペクトログラフでは、ｉ十２１２．０６
４４を示しＣＩ２　Ｈ８Ｎ２０２　　（２１２，０５１
１５７３）である分子式を示唆している。メタノールに
溶解しＵＶ吸収スペクトルを測定したところ、３７０．
２４０．２１０川μに極大吸収を示し、アルカリ性にし
て測定すると３７０．２８３川μの吸収強度が増大され
た。この吸収は、β−カルボリン骨格を有することを示
している。また赤外吸収でば、３３５０．１６６０．１
６１０ｃｍ−１に吸収を持ち、ＮＨ，ＣＨＯ，ＯＨ基の
存在を示している。

Ｎ　Ｍ　Ｒは、ＤＭＳＯ−ｄ６中で測定したとごろ、δ
、１１．９０ｐｐｍ　（Ｎ　Ｈ）　、１０．１１　ｐｐ
ｍ　　（ＣＨＯ）、８．２１ｐｐｍ　（３位のＨ）　、
７．５８．７．６５．７．９０．８．３３ｐｐｍ　（ヘ
ンゼン環の４個のプロトン）、７．５８〜８．０ｐｐｍ
　（０−Ｈ）に、プロトンのシグナルが認められた。

以上の物理的データにより、物質臼〕は、■−フォルミ
ルー４−ハイドロキシ−９１１−ピリド　〔３゜４−ｂ
〕ゼインールであることが確認された。

実施例２（物質［１１）の単離） ニガキエキス２０ｇをセファデックスＬ　１１−２０２
．０ｋｇを用いメタノールで各フラクション１００ｍ１
ずつ熔出したとごろ、フラクション１１〜２１に１．５
０ｇのニガキノンが得られ、フラクション２２〜３８に
０．１２ｇの結晶が得られた。収率はニガキエキスより
０．６％であった。

このものはジオキサンより再結晶し、融点が２４１〜２
４２°Ｃの無晶プリズム品であった。

赤外吸収３４００．２６００〜３１００．１６７０．１
６ＬＯｃｍ−１゜ＵＶ（エタノール）３６５．３５０．
３０４．２８０ｍｇ。

元素分析値　（ＣＩ３１１１（ＩＮ２０３として）計算
イ直　（％）　　　　Ｃ：６４．４６　　Ｈ二４．１６
　　　Ｎ　　：　　１１．５７実測値（％）　　Ｃ：　
６４．１３２　ｔｌ　：　３．７７　　Ｎ　：　１１．
５８マススペク１司コクラフで分子量は２４２を示しゾ
こ。

ＮＭＲ（ＩＩＭｓＯ−ｄｅ　　、　　　δ）　　ｐｐｍ
　　：ＣＯ（３，Ｇ。

ＯＣ■Ｊ−）、１１．４５　　（１，Ｎμｍ）　　、８
．０〜８．４（２）　　、１０．０　（１，（ｊｌ（）
　　、７．２〜７．８　　（３）　。

以上の物理的データにより、このものは、■−フメルミ
ルー４−ハイドロキシ−９１１−ビリＦ　（３，４−ｂ
〕ゼインールであることが確認された。

実施例３　（物質（ＩＩ）から（１）の合成）物質Ｃ１
１）　　４．０ｇをピリジン２０ｍ１と無水酢酸２５ｍ
　ｌに溶解し、室温で一夜放置後、析出する結晶を濾取
し、メタノールより再結晶したところ、２．９ｇのモノ
アセテ−１・が得られた。

収率６１．８％。融点２２０〜２２１℃の無色釧状晶。

元素分析値　（Ｃ＋５１−１１２　Ｎ２０４として）電
算値（％）　　Ｃ：　Ｉ：ｉ３．３８　Ｈ：　４．２６
　　Ｎ　：　９．８＜ｉ実測値（％）　　Ｃ：　（ｉ３
．２３　Ｈ：　３．９４　　Ｎ　：　９．５９マススペ
クトログラフで分子量は２８４を示し）こ。

ＮＭＲ（ＩＩＭｓ（１−ｄ　ｃ　、　　　δ）　　ｐｐ
ｍ　　　：２．Ｇ２　　（３，ＣＯＣ且１）　、４．０
７　（３，Ｃ００Ｃ旦、−）　、８．３７　（１，３位
のＨ）　、７．２０〜８．２０　（４）　、１１．８５
　　（１、Ｉ’ｌｌヨ）　。

赤外吸収３３８０．１７６０．１６７５．１２４２．１
２２２ｃｍ−１゜ＵＶ（メタノール）３６０．３００．
２６４．２４３．２１２ｍｇ。

以上の物理的データにより、このものは、一般式（Ａ）
において、Ｒ１が０Δｃ、Ｒ３がＣＯＯＣＨ３である化
合物であることがｒｌｆ、認されノこ。

この物質５４０ｎ＋ｇを、無水テトラヒドロフラン７０
粕１に？ｇ　ｌ’Ａ！　Ｌ／、トライアイスアセトンで
冷却下に７ｍｌのジイソブチルアルミニウムハライドを
加える。２時間後、アンモニアアルカリとじて析出する
試薬を除去後、溶媒留去し゛ζ残渣をメタノール−水の
混合溶媒から結晶化させると、物質（１）が１４０ｍｇ
得られた。

融点２９６〜２９８　’Ｃ０淡黄色針状結晶。天然品と
の混融による融点降下は無かった。赤外、紫外吸収、Ｎ
　Ｍ　Ｒ、マス吸収等も、実施例１で（）ｆられたもの
と同一であった。

実施例３　（Ｒ１＝ＯＴｓ、Ｒ２＝Ｉｌ、Ｙ？３−ＣＯ
ＯＣＨ３の合成） 物質（１）の２４．２ｍｇをジオキサン１０ｍ１に熔解
し、１９．ＯＬＩｌｇのバラトルエンスルボニルクロリ
ドと、１０ｍｇの炭酸ナトリウムを加え室温で１暇拌し
４時間後に析出する結晶を濾取しメタノールより再結晶
したところ、３５ｍｇの融点２３０〜２３１℃の無色針
状晶が得られた。収率８９．７％。

実施例５　（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｃ０ＯＣＨ３のＮ
オキサ４１体の合成） ■−メ１〜キシカルボニルー９１１−ピリＦ’　［３，
４−ｂ　］］インドーし３．７８を１５０１のクロロホ
ルムにｉＵ解し、１３．８ｇのメタクロロ過安息香酸を
加え、１６時間室温攪拌する。反応後、５％の炭酸水素
ナトリウムで抽出し、水洗後クロロホルム層に８００ｍ
ｇのＮオキサイド体を得る。収率２０．２％。

酢酸エチルエステル−メタノールより再結晶して、融点
１９２〜１９３°Ｃの結晶を得る。

実施例６ 実施例５で得られるＮオキサ４１体２４．２ｎ＋Ｂを３
ｎ＋１の無水酢酸に溶解し、８０℃の水浴上２時間反応
した。反応後、水にあけ、溶媒留去後残渣をイソプロパ
ノ−ルー水の混合溶媒より再結晶して、融点１５１〜１
５２℃の黄色針状晶１５ｍｇを得た。収率５２．８２％
。

マススペクトログラフで分子量は２８４を示した。

ＮＭＲ（Ｉ坩５ｏ−ｄ、　　、　　　δ）　　ｐｐｍ　
　　：２．３３　　（３，Ｃ０Ｃｆ１３　）　、３．９
９　（３，Ｃ００ＣＩＩＩ　　）　、８．１６　（１，
４位のｆ−１）　、８．２２　Ｃ１）　、７．２０〜７
．８０（３）赤外吸収３４００．１７５０．１６９０．
１６２２．１２２２ｃｍ−Ｉ。

ＵＶ（メタノール）３７５．３００．２７５．２６５．
２５８．２４２　ｍμ。塩基性で黄色を帯びる。

以上の物理的データにより、このものは、一般式（Ａ）
において、Ｒ１がＨ，Ｒ２が０ＣＯＣ［Ｉ３、Ｒ３がＣ
ＯＯＣＩＩ　３である化合物であることが確認された。

実施例７　（物質（Ｉｌｌ）の合成） 実施例６で得た物質１３５ｍｇを無水テトラヒドロフラ
ン５０ｍ１に溶解し２ｍｌのジイソブチルアルミニウム
ハイドライドでドラ−イアイス−アセトン冷却下に２時
間還元する。還元後、水にあけ、析出する試薬を除去し
、溶媒留去後、水−メタノール混合溶媒より再結晶し、
融点２９０〜２９５℃（分解）の物質（Ｉｌｌ）　１０
ｍｇをｉ！７る。

マススペクトログラフで分子量は２１２を示しノこ。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｅ　　、　　　δ）　　ｐｐ
ｍ　　：ｔｏｙｚ　　（１，Ｃ１ｌユ０）　、７．７　
　（１，４位のＨ）　、８．２　　（１）、７．２〜７
．６　　　（３）　　。

赤外吸収　３３００．１６４０．１６２０．１６００ｃ
ｍ−１０ＵＶ（メタノール）４２０．２９２．２８２．
２６２Ｉμ。

以上の物理的データにより、このものは、ｌ−フォルミ
ルー３−ハイドロキシ−９１１−ビリＩ’　（３，４〜
ｂ〕インドールであることが確認された。

実施例８　（Ｒ１＝０ΔＣ，Ｒ２＝Ｈ１Ｒ３＝ＣＨＯの
合成） 物質〔１〕の５１ｍｇを、１．０ｍｌの無水酢酸と０．
５ｍｌのピリジンで室温で２時間ＩＩ　ＰＩシ、反応す
ると、白色沈澱物が生成する。この物質を濾取し、メタ
ノールより再結晶すると、融点２５０〜２５２℃（分解
）の無色側状晶が１２ｍｇ得られた。

赤外吸収スペクトルは、３３７０　（ＮＨ）　、１７６
０（ＣＯＣＨ３）　、１６８０　（ＣｔｌＯ）　ｃｍ”
ｌに吸収が確認された、マススペクトログラフから分子
量２５４が得られたため、アセチル基の一個導入が確認
された。

実施例９　（Ｒ１−Ｒ２＝Ｈ１Ｒ３＝ＣＨ２０Ｈの合成
） １−メトキシカルボニル−９１１−ピリド（３，４−ｂ
　）インドール１６０＋ｎｇを無水テトラヒドロフラン
５０ｍ１に熔解し、氷で冷却し２ｍｌのジイソブチルア
ルミニウムハイドライドで２時間還元する。反応抜水を
少量加え、過剰の試薬を分解し、クロホルムで抽出する
。クロロホルム層を留去し、残渣をメタノールより再結
晶すると、融点が、２２８〜２３０℃き淡黄色針状晶３
０ｍｇが得られた。

赤外スペクトラムで、原料の１６１１０ｃｍ−１の吸収
が消失し、１６３０ｃｍ−Ｉの吸収が強く認められた。

マススペクトラムから分子量は１９８と確認され、標記
化合物であることが確認された。

実施例１０　（Ｒ１＝ＯＨ，Ｒ２−１１、Ｒ３＝ＣＩ２
０１−１の合成） 実施例３の中に記載された物質　Ｉ−メトキシカルボニ
ル−４−アセチルオキシ−９１１−ピリド〔３゜４−ｂ
〕インド−７Ｌｚ（ｌ（Ｉが０ＣＯ（ｊ１３　、Ｒ２が
ＩＩ、Ｒ３がＣ００ＣＩＩ３）　７０ｍｇを無水テトラ
ヒドロフラン３０ｍ１に溶解し、氷で冷却下に４．０ｍ
ｌのジイソブチルアルミニウムハイドライドを加える。

２時間反応後、少量の水を加え、過剰の試薬を分解後、
酢酸エチルで抽出する。抽出　　　　　　　　　：され
た有機溶媒層を合一後、濃縮し析出する結品を酢酸エチ
ルから再結晶したところ、１６ｍｇの白色針状晶が得ら
れた。融点１４１）〜１５０℃（分解）。

赤外吸収スペクトラムで、原料の１６８０ｃｍ−Ｉの吸
収が消失し、１６２０ｃｍ−Ｉの吸収が強く認められた
。マススペクトラムから分子量は２１４と決定され、本
物質が標記化合物であることが確認された。

実施例１１　（Ｒ１＝＝Ｒ２＝ＩＬ　Ｒ３＝’Ｃ００Ｉ
Ｉの合成） ■−メトキシカルボニルー９１１−ピリド（３，４−ｂ
〕インドール（Ｒ１、Ｒ２がＨ，、Ｒ３がｃｏ。

ＣＨ３）　０．５ｇをメタノール３０ｍ１に溶かし、２
ｍｌの１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、水浴上６
時間、還流する。反応終了後メタノールを留去し、１０
％塩酸で中和し、析出する結晶を濾取する。このものを
メタノールより再結晶し、無色針状晶３５０ｍｇを得た
。融点２３９〜２４０℃（分［）。マススペクトラＪ１
から分子量は２１２゜赤外吸収スペクトラムは原料の１
６８０ｃｍ−１の吸収が消失し、新たに１５８０〜１６
００ｃｍ−Ｉにカルボン酸の吸収が認められた。

以上の物理データから、標記化合物であることが確認さ
れた。

実施例例１２　（Ｒ１＝ＯＬｌ、Ｒ２＝１−１、Ｒ３＝
Ｃ０Ｏ１ｆの合成） 物’＆（ＩＩ）　　１．０．をメタノール３０ｍ１に？
ａｆ’＋’ｉｉＬ、２ｍｌの１０％水酸化すｌ・リウム
水溶液を加え、水浴上還流する。６時間反応後、メタノ
ールを留去し、１０％塩酸水溶液を加え、中和し、析出
する結晶を濾取する。メタノール−テトラヒト１ｍ＋フ
ランの混合溶媒より再結晶すると、無色釧状晶６３０ｍ
ｇが得られた。融点１５８〜１５９’ｃ　（分解）。マ
ススペクトラムから分子量は２２８゜元素分析値　（Ｃ
Ｉ２１４Ｂ　Ｎ２０３として）計算値（％）Ｃ：　６３
．１６　ＩＩ　：　３．５３　　Ｎ　：　１２．２Ｂ実
測値（％）　　Ｃ：　６３．３２　ＩＩ　：　３．２８
　　Ｎ　：　１２．０５赤外吸収スペクトラムは、原料
の１６８０ｃｍ−１の吸収が消失し、１６１０ｃｍ−１
に新たにカルボン酸の吸収が認められた。

以上の物理データから、標記化合物であることが確認さ
れた。

出願人　日本新薬株式会社 代理人　弁理士　片間　宏 第１頁の続き ０発　明　者　田中治男 京都市南区吉祥院西ノ庄門ロ町 １４番地日本新薬株式会社内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 次の一般式（Ａ）で表わされるインドール誘導体を主成
   分とする、キサンチンオキシデース阻害剤。 １ ここに、Ｒ１及びＲ２は、同−又は異なって、水素、水
   酸基、アシルオキシ基、又はトシルオキシ基を表わし、
   Ｒ３はハイドロキシメチル基、カルボアルコキシ基、又
   はフォルミル茫を表わす。