BR112016004675B1 - Mistura, composto canabinoide ou um sal do mesmo, uso dos mesmos, seus métodos de fabricação, formulação farmacêutica ou preparação cosmética e preparação adequada à ingestão, à nutrição e/ou ao consumo humano - Google Patents

Abstract

MISTURAS DE COMPOSTOS CANABINÓIDES, SUA PREPARAÇÃO E USO. A presente invenção refere-se a misturas específicas compreendendo um ou vários compostos (canabinóides) da fórmula (A) e/ou um ou mais de seus sais assim como método para sua fabricação. Também são descritos um composto da fórmula (A), um sal da fórmula (A) e uma mistura correspondente para a aplicação como medicamento ou para a aplicação ou em um método de tratamento terapêutico do corpo humano ou de animal. São descritas, além disso, formulações farmacêuticas correspondentes, preparações cosméticas e que servem para a ingestão, para nutrição e/ou consumo humano assim como o método para a fabricação de Delta-9- tetra-hidrocanabinol.

Description

[001] A presente invenção se refere a misturas específicas compreendendo um ou mais compostos (canabinoides) da Fórmula (A) e/ou um ou mais sais destes

assim como a processos para sua preparação. Com relação ao significado do substituinte X vide abaixo.

[002] A invenção também se refere a um composto da Fórmula acima (A), a um sal da Fórmula (A) e a uma mistura compreendendo um ou mais compostos (canabinoides) da Fórmula (A) e/ou um ou mais sais destes, cada uma para uso como fármaco ou para uso em um método para o tratamento terapêutico do corpo humano ou animal.

[003] Além disso, a presente invenção se refere a um composto da Fórmula (A) ou um sal da Fórmula (A) ou a uma mistura compreendendo um ou mais compostos canabinoides da Fórmula (A) e/ou um ou mais dos seus sais para a aplicação específica em um método para tratamento do corpo humano ou animal a fim de obter um efeito selecionado do grupo consistindo em efeito despertador do apetite, ação antiemética para inibição da náusea e vômito, redução de contrações e espasmos musculares, alívio de sintomas da dor, alívio de sintomas de enxaqueca, redução de pressão intraocular em glaucoma, elevação do humor, imunoestimulação e/ou efeito antiepilético. A presente invenção também se refere a uma formulação farmacêutica compreendendo um ou mais compostos da Fórmula (A) ou compreendendo um ou mais dos seus sais ou compreendendo uma mistura compreendendo um ou mais compostos (canabinoides) da Fórmula (A) e/ou um ou mais sais destes selecionados do grupo consistindo em formas farmacêuticas sólidas, comprimidos revestidos, cápsulas, grânulos, pós, supositórios, pastilhas, gomas de mascar, formas semi- sólidas, inalantes, injetáveis, implantes e adesivos com substância ativa. Além disso, a presente invenção se refere a preparações cosméticas e preparações adequadas a ingestão, que servem para nutrir e/ou consumo por prazer compreendendo um ou mais compostos da Fórmula (A) e/ou sais destes (conforme aqui descrito).

[004] A presente invenção também se refere a um processo para a preparação de delta-9-tetra-hidrocanabinol (delta-9-THC).

[005] Além disso, a presente invenção se refere a determinados, novos compostos da Fórmula (A) em relação ao estado da técnica e sais destes.

[006] Outros aspectos da presente invenção se tornarão patentes a partir da descrição a seguir e das reivindicações anexas.

[007] Desde a constatação do Sistema canabinoide endógeno com sua significação funcional para a regulação e modulação do sistema imunológico e nervoso, existe uma demanda constante por canabinoides naturais e artificiais para seu controle farmacêutico seletivo. Particularmente existe uma necessidade em estimular separadamente e seletivamente os receptores canabinoides CB1, que se encontram especialmente em células nervosas na densidade máxima nos gânglios de base, que se encontram no hipocampo e cerebelo e os receptores CB2 canabinoide que podem ser em encontrados principalmente em células envolvidas no sistema imunológico e na reconstrução óssea e degradação óssea, devido às suas diferentes funções médicas.

[008] Os receptores canabinoides CB1 e CB2 são sítios -alvo aceitos para moléculas com estrutura canabinoide. Embora cada vez mais receptores sejam abordados como um receptor CB3 potencial, presume-se que os principais efeitos sejam mediados por CB1 e CB2. Delta-9-THC, canabinoides endógenos e uma variedade de canabinoides sintéticos estejam associados a ditos receptores e exerçam sobre eles efeitos nas células (Pertwee, RG et al. Pharmacol. Rev. 2010, 62, 588-631).

[009] Receptores CB1 e CB2 são membros da superfamília de receptores acoplados a proteína G (receptores acoplados a proteína G, GPCRs). Mais especificamente, os receptores inibem através da proteína G heteroêmera a Andenilatciclase e ativam a proteína quinase mitógeno-ativada (Howlett, AC et al Pharmacol Rev. 2002, 54, 161-202; Howlett, AC Handb Exp Pharmacol 2005, 768, 53-79). Para o Receptor CB1 é ainda descrito que ele pode modular sobre canais de íons de correntes de potássio tipo A e sobre Canais N e tipo 3 P / Q de sódio. Além disso Receptores CB1 podem transmitir sinais de proteínas Gs às células de expressão (Glass, M..Felder, CCJ Neurosci 1997;. 77, 5327-5333; Maneuf, YP, Brotchie, JMJ Pharmacol 1997; 120, 1397-1398;. Calandra, B. et al Eur J Pharmacol 1999. 374, 445-455; Jarrahian, A. et al J. Pharmacol Exp Ther 2004, 308, 880-886).

[010] A capacidade de CB1 e CB2 em converter sinais via Gi / w0 em posteriormente a jusante via inibição de adenilato ciclase é descrita no assim chamado teste de ligação de S [35] GTP e o teste cAMP (Howlett, AC et al. Pharmacol Rev. In 2002, 54, 161-202;... Pertwee, RG Handb Exp Pharmacol 2005a, 168, 1-51) foi usado para investigar a ligação e transdução de sinal de canabinoides.

[011] Receptores CB1 apresentam sítios tanto ortoestéricos como um ou mais sítios de ligação aloestéricos que podem ser empregados como sítios-alvo potenciais (Price, M. R. et al. Mol. Phar-macol. 2005a, 68, 1484-1495; Adam, L. et al. 17th Annual Symposium of the Cannabinoids, 2007, S. 86; Horswill, J. G. et al. J. Pharmacol. 2007, 152, 805-814; Navarro, H. A. et al. J. Pharmacol. 2009, 156, 1178-1184). Receptores CB1 são encontrados principalmente nas pontas terminais de células nervosas centrais e periféricas onde elas normalmente intermediam uma inibição de neurotransmissores excitatórios e inibitórios (Howlett, A. C. et al. Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202; Pertwee, R. G., Ross, R. A. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids, 2002, 66, 101-121; Szabo, B., Schlicker, E. Handb. Exp. Pharmacol. 2005, 168, 327-365). A distribuição desses receptores no sistema nervosa central é de tal forma dimensionada que sua ativação pode interferir em diferentes processos cognitivos (por exemplo a atenção e memória, diferentes funções motoras e a percepção de dor).

[012] Receptores CB2 ficam provavelmente localizados conforme já referido em imuno-células. Se elas forem ativadas elas modularão a migração celular e a distribuição de citoquinas dentro e fora do cérebro (Howlett, A. C. et al. Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202; Cabral, G. A., Staab, A. Handb. Exp. Pharmacol. 2005, 168, 385-423; Pertwee, R. G. Handb. Exp. Pharmacol. 2005a, 168, 1-51).

[013] Além disso existe comprovação de que os primeiros receptores CB1 de células não-neurais (incluindo imuno-células) (Howlett, A. C. et al. Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202) e que os segundos Receptores CB2 são expressados por muitas células dentro e fora do cérebro (Skaper, S. D. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, 3984-3989; Ross, R. A. et al. Neuropharmacology 2001a, 40, 221232; Van Sickle, M. D. et al. Science 2005, 310, 329-332; Wotherspoon, G. et al. Neuroscience 2005, 135, 235-245; Beltramo, M. et al. Eur. J. Neurosci. 2006, 23, 1530-1538; Gong, J. P. et al. Brain Res. 2006, 1071, 10-23; Baek, J. H. et al. Acta Otolaryngol 2008, 128, 961-967).

[014] Compostos conhecidos que apresentam comprovadamente afinidade em relação aos receptores CB1 e CB2 acima referidos, são entre outros derivados de canabidiol procedente do cânhamo Cannabis sativa fêmea e Cannabis indica (CBD) assim como determinados derivados como Delta-8- e Delta-9-tetra- hidrocanabinol (Delta-9-THC) ou seu produto de oxidação Canabinol (CBN).

[015] Cannabis pertence à família das Cannabidaceae. A classificação botânica e quimicotaxonômica do gênero ocorreu Cannabis ocorreu com base em dois diferentes modos de procedimento. Schultes et al. diferencia três tipos de Cannabis sativa Linnaeus, Cannabis indica LAM. E Cannabis ruderalis (Schultes, R. E. et al. Harvard University Botanical Museum Leaflets 1974, 23, 337-367). Outros mencionam apenas um tipo coletivo Cannabis sativa L. oriundo dos subtipos Cannabis sativa ssp. sativa e ssp. indica.

[016] Após vista técnico-jurídica é feita diferenciação em um tipo de fármaco e um tipo de fibra sendo que a diferenciação ocorre com base na razão quantitativa do canabinoide principal CBD e Delta-9-THC.

[017] São conhecidos do estado da técnica diferentes compostos canabinoides e métodos para sua fabricação. O documento de patente WO 2006/136273 descreve portanto um método de fabricação de Dronabinol ((no documento WO chamado de: (6aR-trans)-6a,7,8,10a-tetra-hidro-6,6,9-trimetil-3-pentil-6H- dibenzo[b,d]piran-1-ol, Δ9-tetra-hidrocanabinol(Δ9-THC)), hoje também denominado segundo a IUPAC (6aR,10aR)-6,6,9- trimetil-3-pentil-6a,7,8,10a- tetra-hidro-6H-benzo[c]cromo-1-ol ou denominado Delta-9-tetra- hidrocanabinol, Delta-9-THC ou Δ-9-THC) derivados do Canabidiol (CBD) pela ciclização de Canabidiol (CBD) (2-[1R-3- metil-6-(1-metiletenil)-2-ciclohexen-1- il]-5-pentil-1,3-benzoldiol) em Delta-9-THC. O método descrito é caracterizado pelo fato de o Canabidiol (CBD) ser colocado em um solvente orgânico e ciclizado na presença de uma peneira molecular sob aquecimento a Delta-9-THC. Verificou-se no documento patentário WO 2006/136273 que a peneira molecular utilizada, além das propriedades secantes aqui descritas também possui propriedades catalíticas fortes que estão em primeiro plano na conversão descrita. Ciclizações que são realizadas somente na presença de um catalisador de ácido de Lewis, em geral são bem mais lentas e oferecem rendimentos inferiores de Delta-9-THC, do que ciclizações que são realizadas na presença de uma peneira molecular.

[018] Na literatura são descritas outras variantes de síntese como por exemplo de Crombie et al. Chem. Research 1977, 114, 1301-1345. São divulgados outros métodos de síntese entre outros no documento de patente EP 2314580. O método ali descrito para fabricação de canabinoides deve ser aplicável para todos os estereoisômeros e homólogos de canabinoides e é composto de canabinoides e composto de duas a três etapas de síntese química. Neste caso são condensados em uma primeira etapa éster de ácido alquilresorcinólico (éster de ácido 6-alquil-2,4-di hidroxibenzóico) com hidrocarbonetos insaturados, álcoois, cetonas (ou seus derivados como enolésteres, enol éteres e cetais) formando os ésteres de ácido 6-alquil-2,4-di hidroxibenzóico correspondentes substituídos na posição 3. Em uma segunda etapa os produtos intermediários produzidos na primeira etapa com funcionalidade éster são submetidos a uma saponificação decarboxilante em que se formam os canabinoides livres de éster correspondentes. Na medida que for necessário em uma Terceira etapa é realizado um rearranjo catalisado por via ácida. Essa isomerização pode ser por exemplo o fecho de anel pirano em CBD para Dronabinol ou também o rearranjo de uma ligação dupla como por exemplo a conversão de Delta-9- em Delta-8-THC ou uma epimerização catalisada por via ácida como o rearranjo de cis-9-ceto canabinoides nos compostos trans correspondentes.

[019] O documento de patente US 5.342.971 descreve um método para a fabricação de Dronabinol e Dibenzo[b,d]piraneno correlato. Esses são fabricados de acordo com o resumo mediante aquecimento de um derivado de ácido Di hidroxibenzóico na presença de um catalisador de ácido de Lewis e de um solvente apolar inerte no qual o ácido Di-hidroxibenzóico é solúvel, o catalisador de ácido de Lewis porém é insolúvel ou muito pouco solúvel. Uma configuração típica implica a fabricação intermediários úteis Dibenzo[b,d]piranos para a síntese de Dronabinol e correlatos.

[020] Delta-9-THC é permitido, por exemplo, como substância ativa no medicamento Marinol® nos EUA desde 1985 para anorexia, que ocorre em pacientes sob terapia contra AIDS assim como para náusea e Êmese que ocorre em conexão com a quimioterapia em pacientes com câncer (caquexia tumoral).

[021] Na Alemanha o Delta-9-THC consta no anexo III da Lei sobre Estupefacientes (BtMG) e pode ser prescrito sem restrição de indicação na receita de agente estupefaciente. Como porém não há disponível no mercado nenhum medicamento pronto pode ocorrer ou excepcionalmente uma prescrição de Dronabinol na forma de Marinol® e, portanto, a importação do exterior ou ser feita uma receita por uma farmácia de acordo com as normas farmacêuticas reconhecidas.

[022] Além disso, como medicamento pronto na Alemanha é permitido desde maio de 2011 um extrato feito de Cannabis sativa sob o nome Sativex®. A autorização se refere ao tratamento adicional para melhora dos sintomas em pacientes com espástica moderada a severa devido a esclerose múltipla que não responderam adequadamente a um outro tratamento medicamentoso antiespástico. O medicamento contém uma combinação de substância ativa feita de Delta-9-THC e Canabidiol é prescrito em uma receita de estupefaciente (receita BtM). Ele é empregado como Spray na cavidade bucal.

[023] O regulamento No. 1164/89 da Comissão Européia assinala o cânhamo com um teor (Delat-9-THC) de até 0,3% com relação à massa seca como cânhamo útil em contrapartida referido cânhamo medicamentoso pode apresentar um teor de 5% - 15%.

[024] Além do isolamento extrativo de cânhamo é possível também uma síntese parcial de Canabidiol. Esse estágio preliminar pode ser isolado do cânhamo fibroso e em seguida ciclizado com catalização ácida formando Delta- 9-tetra-hidrocanabinol conforme por exemplo é descrito no documento de patente WO 2006/136273.

[025] Uma tarefa da presente invenção é apresentar substância ativa canabinoide ou mistura de substância (um método para sua fabricação), que apresentam uma forte afinidade CB1 ou CB2 sendo que preferivelmente uma das duas afinidades de receptor referidas se sobrepõe em relação às outras. O método a ser indicado deve possuir preferivelmente um bom rendimento espaço-tempo em conexão com as vantagens ecológicas (preferido uso de solventes sem teor de cloro).

[026] As substâncias a serem indicadas ou misturas de substância neste caso podem ser empregadas preferivelmente como medicamentos ou em um método de tratamento terapêutico do corpo humano ou de animal para obtenção de uma ação selecionada do grupo consistindo em ação estimulante do apetite, ação antiemética para inibição de Náusea e vômito, redução de contrações e espasmos musculares, alívio de sintomas de dores, alívio de sintomas de enxaqueca, redução da pressão ocular em caso de glaucoma, Melhora do humor, Estimulação do sistema imunológico e/ou ação antiepilética.

[027] A presente invenção baseia-se entre outras coisas no conhecimento surpreendente de que compostos da Fórmula (A) assim como seus sais, sendo que o substituinte X na Fórmula (A) é um radical alifático com nenhum grupo hidróxi ou um, dois, três ou mais três grupos hidróxi sendo que o número total dos átomos C no radical alifático X é no máximo 15, preferivelmente no máximo 12, e sendo que o radical alifático - é saturado ou insaturado e - é ramificado ou não ramificado, e - é aciclíco ou cíclico, apresentam uma afinidade de ligação favorável e única em relação aos receptores canabinoides CB1 e CB2 em que eles são indicados para a aplicação como medicamento ou para a aplicação em um método de tratamento terapêutico do corpo humano ou de animal.

[028] A aplicação de um ou mais compostos da Fórmula (A) (conforme anteriormente e a seguir definido principalmente nas reivindicações) ou de um ou mais de seus sais ou de uma mistura correspondente (conforme anteriormente e a seguir definido, principalmente nas reivindicações) como medicamento ou em um método de tratamento terapêutico do corpo humano ou de animal pretende neste caso obter uma ação selecionada do grupo consistindo em - ação estimulante do apetite, - ação antiemética para inibição de Náusea e vômito, - redução de contrações e espasmos musculares, - alívio de sintomas de dores - alívio de sintomas de enxaqueca, - redução da pressão ocular em caso de glaucoma, - melhora do humor - estimulação do sistema imunológico e/ou - ação antiepilética.

[029] Nos próprios estudos foram pesquisadas principalmente as seguintes substâncias III-V e XI-XIII da Fórmula geral (A) quanto à sua ação em receptores canabinoides.

[030] As substâncias III-V e XI-XIII foram analisadas - em representação dos compostos ali descritos da Fórmula (A) - em estudos comparativos quanto à afinidade de ligação e seu perfil de ligação resultante em relação a Receptores CB1 e CB2. Para maiores detalhes é feita referência aos exemplos a seguir. Os estudos apontaram principalmente que as substâncias canabinoides III-V e XIXIII em concentrações nM e, portanto, em doses fisiológicas se ligam a receptores. Eles são ligantes fracos a Receptores CB1 e se ligam preferivelmente a Receptores CB2. Sua seletividade para receptores CB2 os predestina principalmente para a aplicação como Moduladores de receptor CB2.

[031] É especialmente preferido por essa razão o uso de um ou mais compostos da Fórmula (A) (conforme anteriormente e a seguir definido, principalmente nas reivindicações) ou de um ou mais de seus sais ou de uma mistura correspondente (conforme anteriormente e a seguir definido, principalmente nas reivindicações), principalmente de um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo em Compostos III-V e XI-XIII, de um ou mais sais destes ou de misturas correspondentes como Receptor-modulador CB1 e/ou CB2.

[032] Os moduladores ali descritos podem apresentar ação agonista ou antagonista (vide parte de exemplo).

[033] Por exemplo, os Compostos aqui descritos III, IV, V, XI e XIII assim como seus sais ou misturas correspondentes são especialmente preferivelmente Agonistas CB2.

[034] Preferivelmente agonistas CB1 são, por exemplo, os Compostos IV e XI assim como seus sais ou misturas correspondentes. Preferivelmente Antagonistas CB1são por exemplo os Compostos III, V, XII e XIII assim como seus sais ou misturas correspondentes.

[035] Compostos da Fórmula (A) (conforme anteriormente e a seguir definido, principalmente nas reivindicações), solucionam com base em sua afinidade de receptor CB1 ou CB2 específica a tarefa descrita, vide neste caso os exemplos a seguir.

[036] A invenção se refere, portanto a um composto da Fórmula (A) (conforme anteriormente e a seguir definido, principalmente nas reivindicações) ou um sal de um composto da Fórmula (A) (conforme anteriormente e a seguir definido, principalmente nas reivindicações) ou uma mistura (conforme anteriormente e a seguir definido, principalmente nas reivindicações) (i) para a aplicação como medicamento ou (ii) para a aplicação ou em um método de tratamento terapêutico do corpo humano ou de animal.

[037] Preferivelmente um tal composto da Fórmula (A) (conforme anteriormente e a seguir definido, principalmente nas reivindicações) ou um tal sal de um composto da Fórmula (A) (conforme anteriormente e a seguir definido, principalmente nas reivindicações) ou uma tal Mistura (conforme anteriormente e a seguir definido, principalmente nas reivindicações), é para aplicação específica em um método de tratamento terapêutico do corpo humano ou de animal, para obtenção de uma ação selecionada do grupo consistindo em - ação estimulante do apetite, - ação antiemética para inibição de Náusea e vômito, - redução de contrações e espasmos musculares, - alívio de sintomas de dores - alívio de sintomas de enxaqueca, - redução da pressão ocular em caso de glaucoma, - melhora do humor - estimulação do sistema imunológico e/ou - ação antiepilética.

[038] A invenção se refere também a uma formulação farmacêutica compreendendo um ou mais compostos da Fórmula (A) (conforme anteriormente e a seguir definido, principalmente nas reivindicações) ou compreendendo um ou mais de seus sais (conforme anteriormente e a seguir definido, principalmente nas reivindicações) ou compreendendo uma mistura correspondente (conforme anteriormente e a seguir definido, principalmente nas reivindicações). A formulação farmacêutica de acordo com a invenção é neste caso selecionada do grupo consistindo em - formas galênicas sólidas, - drágeas, - cápsulas, - granulados, - pó, - supositórios, - drops, - goma de mascar, - formas semi-sólidas, - inalantes, - injetáveis - implantes e - adesivos com substância ativa.

[039] Alternativamente a formulação farmacêutica está presente na forma líquida.

[040] Preferivelmente formulações farmacêuticas são: formas galênicas sólidas (como , por exemplo, comprimidos revestidos e sem revestimento, como liberação modificada e sem liberação modificada), drágeas (revestidas ou não, com liberação modicada ou não), cápsulas (cápsulas de gelatina mole ou dura com liberação modificada e sem liberação modificada), granulados (com liberação modificada e sem liberação modificada), pó (com liberação modificada e sem liberação modificada, por exemplo, pó nasal, pó auricular), supositórios (revestidos ou não, com liberação modificada e sem liberação modificada), drops, Goma de mascar, formas semi-sólidas (como por exemplo pomadas hidrófobas entre elas por exemplo: géis de hidrocarboneto, lipogéis, géis de silicone, Oleogéis assim como pomadas hidroabsorventes entre elas por exemplo bases de absorção, pomadas hidrófilas, géis hidrófilos (hidrogéis) ou pastas inclusive pomadas nasais), inalantes (como por exemplo inaladores dosadores por gás comprimido, inaladores em pó, inaladores com vaporizador, concentrado de inalação para inalação), Injetáveis e Implantes (por exemplo a base de formas líquidas ou formas sólidas, que são adequados para a preparação de ou mesmo como soluções injetáveis ou matrizes sólidas que realizam uma liberação modificada), adesivos com substância ativa, tampões auriculares.

[041] Formas líquidas são, por exemplo, soluções, suspensões, emulsões, xarope (o conhecido xarope para tosse), enxaguatórios bucais, soluções para gargarejo, sprays para o pescoço ou sprays nasais, gotas nasais, soluções para lavagem de fossas nasais, gotas auriculares, sprays auriculares e soluções para lavagem auriculares.

[042] Formulações farmacêuticas compreendendo um ou vários Compostos da Fórmula (A) (conforme anteriormente e a seguir definido, principalmente nas reivindicações) e/ou um ou mais de seus sais (conforme anteriormente e a seguir definido, principalmente nas reivindicações) e/ou misturas correspondentes (conforme anteriormente e a seguir definido, principalmente nas reivindicações) para a aplicação como medicamento ou para a aplicação ou em um método de tratamento terapêutico do corpo humano ou de animal contém preferivelmente um ou mais componentes dos seguintes grupos: carga (por exemplo celulose, carbonato de cálcio), solvente e agente de escoamento (por exemplo talco, estearato de magnésio), revestimentos (por exemplo polivinilacetatoftalato, hidroxi propil metil celuloseftalato), desintegradores (por exemplo amido, polivinilpirrolidona reticulado), plastificantes (por exemplo Trietilcitrato, dibutilftalato) substâncias para granulação (Lactose, Gelatina), retardamento (por exemplo copolimerisado de metil/etil/2- trimetil-aminoetilester de ácido Poli(met)acrílico em dispersão, copolimerizado de vinilacetato/ ácido crotônico), compactação (por exemplo celulose microcristalina, lactose), agente solubilizante, de suspensão e dispersante (por exemplo água, etanol), emulsificantes (por exemplo cetilálcool, lecitina), substâncias para a alteração das propriedades reológicas (dióxido de silício, malginato de sódio), substâncias para a estabilização microbiana (por exemplo cloreto de Benzalcônio, sorbato de potássio), agentes conservantes e antioxidantes (por exemplo DL-alfa-Tocoferol, ácido ascórbico), substâncias para a alteração do valor de pH (ácido láctico, ácido cítrico), gases propulsores e inertes (por exemplo hidroclorocarboneto fluorado, dióxido de carbono), corantes (óxido de ferro, dióxido de titânio), substâncias básica de pomada (por exemplo parafina, cera de abelha), entre outros conforme constam na literatura especializada (por exemplo Schmidt, P. C., Christin, I. „Wirk- und Hilfs stoffe für Rezeptur, Defektur und Groβherstellung", 1999, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart oder Bauer, K. H.,, Fromming, K-H., Führer, C. „Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologies 8. Auflage, 2006, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart).

[043] As quantidades a serem utilizadas em uma formulação farmacêutica preferivelmente de um ou mais Compostos da Fórmula (A) (conforme anteriormente e a seguir definido, principalmente nas reivindicações) e/ou de um ou mais de seus sais (conforme anteriormente e a seguir definido, principalmente nas reivindicações) e/ou de misturas correspondentes (conforme anteriormente e a seguir definido, principalmente nas reivindicações) assim como dos componentes acima referidos podem ser facilmente verificadas em função do tipo e finalidade da respectiva formulação pelo versado na técnica através de amostragem simples.

[044] Os Compostos da Fórmula (A) aqui descritos e seus sais são indicados vantajosamente também para o uso em preparações cosméticas. Além disso eles são adequados para serem utilizados em preparações apropriadas à ingestão e que servem para o consumo e/ou alimentação. As quantidades a serem utilizadas em tais preparações preferivelmente de um ou vários Compostos da Fórmula (A) (conforme anteriormente e a seguir definido, principalmente nas reivindicações) e/ou de um ou mais de seus sais (conforme anteriormente e a seguir definido, principalmente nas reivindicações) e/ou de misturas correspondentes (conforme anteriormente e a seguir definido, principalmente nas reivindicações) podem ser facilmente verificadas em função do tipo e finalidade da respectiva preparação pelo versado na técnica através de amostragem simples. No caso dos demais componentes dessas preparações trata-se de componentes usuais para tais preparações.

[045] A quantidade presente em uma formulação de acordo com a invenção ou preparação de compostos da Fórmula (A) e/ou sais destas é preferivelmente suficiente para obter na aplicação ou uso ou ingestão uma ou mais ações selecionadas do grupo consistindo em - ação estimulante do apetite, - ação antiemética para inibição de Náusea e vômito, - redução de contrações e espasmos musculares, - alívio de sintomas de dores - alívio de sintomas de enxaqueca, - redução da pressão ocular em caso de glaucoma, - melhora do humor - estimulação do sistema imunológico e - ação antiepilética.

[046] A presente invenção se refere a uma mistura compreendendo um ou vários Compostos da Fórmula (A) e/ou um ou mais de seus sais, preferivelmente um ou mais sais farmaceuticamente aceitáveis do composto da Fórmula (A)

sendo que X é um radical alifático com nenhum, um, dois, três ou mais grupos hidróxi sendo que o número total dos átomos de carbono no radical alifático X é no máximo 15, preferivelmente no máximo 12, e sendo que o radical alifático - é saturado ou insaturado e - é ramificado ou não ramificado, e - é aciclíco ou cíclico, sendo que na mistura a razão molar da Quantidade total de Compostos da Fórmula (A) e de seus sais, preferivelmente sais farmaceuticamente aceitáveis, em relação à quantidade de Canabidiol (desde que presente) é superior a 1:1, preferivelmente superior a 5:1, especialmente preferivelmente é superior a 10 :1 e ao mesmo tempo a razão molar da Quantidade total de Compostos da Fórmula (A) e de seus sais, preferivelmente sais farmaceuticamente aceitáveis, em relação à quantidade do composto da Fórmula (I) (desde que presente)

é superior a 1:1, preferivelmente é superior a 5:1, especialmente preferivelmente é superior a 10 : 1.

[047] Desde que o radical alifático X de um composto da Fórmula (A) possua um ou mais centros quirais cada uma das possíveis configurações é equivalente ao ou a cada um desses centros (R ou S). Desde que em caso específico não conste indicação diferente, um composto da Fórmula (A) individual ilustrado no presente texto com um ou mais centros quirais no radical alifático designa todos os isômeros de configuração e todas as misturas de isômeros de configuração do composto representado igualmente, na medida em que esses possam ser representados mediante ajuste da configuração ao ou aos centros quirais do radical alifático.

[048] Dependendo da configuração desejada e finalidade misturas de acordo com a invenção (conforme anteriormente e a seguir definido, principalmente nas reivindicações) também podem conter um ou mais dos componentes referidos anteriormente em conexão com formulações farmacêuticas de acordo com a invenção. Misturas no sentido da presente invenção podem ser também produtos semi-acabados para a fabricação de outros Compostos do grupo dos Canabinoides que por sua vez servem para a fabricação de formulações farmacêuticas.

[049] A partir de um composto da Fórmula (A) pode-se fabricar canabidiol por saponificação decarboxilante de modo análogo ao documento de patente EP 2 314 580 A1. Em uma mistura de acordo com a invenção a Quantidade total de Compostos da Fórmula (A) e de seus sais se sobrepõe em comparação com canabidiol eventualmente presente.

[050] Os Composto(s) da Fórmula (A) podem ser fabricados por transesterificação do metilester de ácido carboxílico canabidiol da Fórmula (I); em uma mistura de acordo com a invenção, porém a quantidade total de Compostos da Fórmula (A) e de seus sais prevalece em comparação com metilester eventualmente presentes da Fórmula (I).

[051] Em Misturas de acordo com a invenção podem estar presentes Canabidiol e/ou metilester (I) de ácido carboxílico canabidiol sua presença, no entanto não é obrigatória.

[052] Na medida em que uma mistura de acordo com a invenção compreende meramente um composto individual da Fórmula (A) ou um sal individual desse composto individual da Fórmula (A), ela conterá pelo menos um outro componente. Vide acima componentes preferidos.

[053] Uma mistura de acordo com a invenção compreende porém por exemplo (i) um composto individual ou (ii) um sal individual ou (iii) vários Compostos ou (iv) vários sais ou (v) um composto e um sal ou (vi) vários Compostos e um ou vários sais ou (vii) diferentes sais dos mesmo composto com mesmo modelo de desprotonação (porém diferentes cátions) ou (viii) sais que se diferencial no Grau de desprotonação do mesmo composto com cátions iguais ou (ix) sais que se diferenciam no Grau de desprotonação do mesmo composto porém com cátions iguais ou diferentes ou (x) sais de diferentes Compostos com igual modelo de desprotonação e iguais cátions ou (xi) sais de diferentes Compostos com diferentes modelos de desprotonação e cátions iguais e diferentes ou (xii) sais de diferentes Compostos com diferente modelo de desprotonação e diferentes cátions.

[054] Determinados compostos da Fórmula (A) (conforme acima definido) são formados possivelmente durante o processo descrito no documento de patente EP 2314580 porém estariam presentes neste caso o composto ou os Compostos da Fórmula (A) em comparação com a quantidade do composto (I) e a quantidade de Canabidiol em traços ou apenas em quantidades mínimas. Neste caso, estão descritos porém também Compostos da Fórmula (A) selecionados, que são conhecidos no estado da técnica por exemplo os Compostos III, IV e V assim como XI, XII e XIII:

[055] O mesmo se aplica para seus sais.

[056] Uma mistura de acordo com a invenção é preferivelmente composta de tal modo que a porcentagem da Quantidade total de Compostos da Fórmula (A) e de seus sais na misturacom relação ao peso total da mistura é de 0,0001 a 100 % em peso, mais preferivelmente 0,001 a 100 % em peso, especialmente preferivelmente 0,1 a 100 % em peso, mais preferivelmente de 1 a 100 % em peso. Ou seja, Misturas de acordo com a invenção, que compreendem não meramente um composto individual da Fórmula (A) ou um sal individual desse composto individual da Fórmula (A) poderiam ser compostas de tal forma que elas fossem exclusivamente (100 % em peso) feitas de Compostos da Fórmula (A) e/ou seus sais.

[057] Para sais de acordo com a invenção de Compostos da Fórmula (A) vale: Se necessário um ou vários grupos hidróxi de um composto da Fórmula (A) estão presentes desprotonados. Além do ou dos Composto(s) (desprotonados) da Fórmula (A) uma quantidade correspondente de contracátions está presente sendo que estes preferivelmente são selecionados do grupo consistindo em: cátions apenas uma vez positivamente carregados do primeiro grupo principal e grupo secundário, íons de amônio, íons de trialquilamônio, cátions duas vezes carregados positivamente do segundo grupo principal e grupo secundário assim como cátions três vezes positivamente carregados do terceiro grupo principal e grupo secundário assim como Misturas destes.

[058] Os grupos hidróxi fenólicos de um composto da Fórmula (A) são normalmente mais ácidos do que grupos hidróxi da cadeia lateral alifática (desde que presente).

[059] A partir do número de grupos hidróxi desprotonados resulta a quantidade correspondente de contra-cátions (em função de sua carga). Assim por exemplo para um composto da Fórmula (A) que serve de base para tal sal com dois grupos hidróxi fenólicos ocorre que para desprotonação total desses grupos hidróxi fenólicos está presente um ânion duas vezes negativamente carregado de onde por sua vez resulta o número de cargas positivas (neste caso: duas), que precisa ser disponibilizado através do ou dos contra-cátions. Especialmente preferivelmente trata-se no caso desses contra-cátions de cátions selecionado do grupo consistindo em Na+, K+, NH4+, Ca2+, Mg2+, Al3+ e Zn2+.

[060] Preferivelmente é uma mistura de acordo com a invenção, sendo que a razão molar da Quantidade total de Compostos da Fórmula (A) e de seus sais em relação à Quantidade total de Compostos da Fórmula (II)

) (ou seja Compostos da Fórmula (I) e demais Compostos da Fórmula (II)) é superior a 1 : 1, preferivelmente é superior a 5 : 1, especialmente preferivelmente é superior a 10 : 1, sendo que R é selecionado do grupo consistindo em H e Grupos protetores.

[061] O termo Grupos protetores compreende neste caso todos os grupos que devem ser considerados de acordo com o documento de patente EP 2314580 A1 como Grupos protetores. É adequada de acordo com o item [0040] do documento de patente EP 2314580 A1 para R uma funcionalidade protetora carboxila (Definição análoga à Herlt US-Patente 5.342.971 p. 4) de um até 16 Átomos de carbono, tipicamente uma funcionalidade alquila ou uma funcionalidade alquila substituído como radicais benzila (fenil metil-), difenil metila ou aqueles substituídos na posição 2 de um a 16 átomos de carbonon como (i) grupos alcóxi inferior por exemplo 2-Metoxietila, 2-etoxietila, (ii)alquiltio inferior como por exemplo 2- metiltioetil-e 2-Etiltio etila, (iii) halogênio como 2,2,2- tricloro etila, 2-Bro metila e 2-cloro etila, (iv) um ou dois grupos fenila (substituídos ou não substituídos), grupos alquila substituídos; assim como grupos aroila como fenacila. Os radicais alifáticos presentes em Compostos da Fórmula (A) com um, dois, três ou mais de três grupos hidróxi, sendo que o número total dos átomos de carbono no radical alifático X é no máximo 15, não são considerados como grupo protetor.

[062] Também em Misturas preferidas de acordo com a invenção Canabidiol (R= H) e/ou metilester (I) de ácido carboxílico canabidiol (R = Me) e/ou outros Compostos da Fórmula (II) conforme acima definido poderão estar presentes, sua presença, no entanto nem é obrigatória e nem sua quantidade total deve ser superior à Quantidade total de Compostos da Fórmula (A) e de seus sais. Como especialmente vantajosos com relação às suas propriedades (conforme acima ou a seguir descrito) e/ou sua aplicação em métodos de acordo com a invenção, mostraram-se misturas de acordo com a invenção nas quais a razão molar da Quantidade total de Compostos da Fórmula (A) e de seus sais em relação à Quantidade total de Compostos da Fórmula (II) é superior a 5 : 1, especialmente preferivelmente é superior a 10 : 1, já que desse modo reações de competição dos Compostos da Fórmula (II) acima descritos com Compostos da Fórmula (A) são reprimidas em posições de receptor CB1 ou CB2 como também evitadas perdas grandes de rendimento no caso de conversões subsequentes de misturas de acordo com a invenção em métodos de acordo com a invenção.

[063] É preferida - de acordo com um aspecto da presente invenção - uma mistura de acordo com a invenção (conforme definido anteriormente ou a seguir principalmente nas reivindicações), sendo que o número dos grupos hidróxi no radical alifático X é um, dois ou três, preferivelmente um ou dois. Como especialmente vantajosos mostraram-se em pesquisas Misturas de acordo com a invenção cujos Compostos da Fórmula (A) ou seus sais no radical alifático X portam um, dois ou três, preferivelmente um ou dois grupos hidróxi. Esses Compostos na verdade possuem pela presença dos referidos um, dois ou três, preferivelmente um ou dois grupos hidróxi no radical alifático a solubilidade que é necessária para as aplicações anteriormente descritas ou a seguir e reações, porém eles não possuem um tal número elevado de grupos hidróxi alifáticos que ocorram reações secundárias indesejadas como por exemplo reações de eliminação numa extensão desfavorável.

[064] Principalmente no caso de o radical alifático X de um composto da Fórmula (A) não apresentar grupo hidróxi (como acima descrito), vale para o radical X preferivelmente, que este é um radical alifático sendo que o número total dos átomos de carbono no radical alifático é pelo menos 2 e no máximo 8, preferivelmente pelo menos 3 e no máximo 6. Especialmente preferivelmente um tal composto é selecionado dos Compostos XI, XII e XII aqui descritos. O mesmo se aplica para os sais dos Compostos da Fórmula (A).

[065] É preferida uma mistura de acordo com a invenção, sendo que o radical alifático do composto da Fórmula (A) saturado e/ou ramificado, preferivelmente saturado e ramificado.

[066] Mostraram-se como especialmente vantajosas as misturas de acordo com a invenção sendo que o radical alifático do composto da Fórmula (A) é saturado e/ou ramificado, preferivelmente é saturado e ramificado já que os radicais alifáticos insaturados aumentam o risco de reações secundárias indesejadas e radicais alifáticos ramificados não atendem as exigências estéricas para misturas de acordo com a invenção em geral na mesma medida (v.a. para a aplicação como medicamento ou em um método de tratamento terapêutico do corpo humano ou de animal).

[067] A seguir Compostos da Fórmula (A) preferidos ou misturas contendo tais Compostos serão descritos, para os quais se aplica o fato de o radical X possuir um ou vários grupos hidróxi.

[068] Uma mistura de acordo com a invenção é preferida, sendo que o composto da Fórmula (A) é um composto da Fórmula (A-I).

sendo que se aplica: cada R1 significa independentemente do significado de cada outro dos radicais n no total R1 H, alquila com um ou dois átomos de carbono ou OH R2 significa H ou OH N significa um número total na faixa de 2 a 10, sendo que pelo menos um dos radicais R1 ou o radical R2 significa OH.

[069] Pesquisas próprias mostraram que as propriedades de tais misturas de acordo com a invenção preferidas são especialmente vantajosas, provavelmente porque elas contêm Compostos da Fórmula (A-I) cuja cadeia lateral alifática de comprimento máximo é composta de até no máximo 12 Átomos de carbono.

[070] É uma mistura de acordo com a invenção preferida sendo que o composto da Fórmula (A) é um composto da Fórmula (A-II)

onde: cada R1 significa independentemente do significado de cada outro dos radicais n-1 no total R1 H, alquila com um ou dois átomos de carbono ou OH R2 significa H ou OH N significa um número total na faixa de 2 a 10, sendo que pelo menos um dos radicais R1 ou o radical R2 significa OH.

[071] Além disso, pesquisas próprias indicaram que misturas de acordo com a invenção, que compreendem Compostos da Fórmula (A-II) apresentam afinidades de receptor CB1- e CB2 especialmente específicas. Portanto é preferido que nas proximidades do grupo carboxila se encontre um grupo metileno bivalente (-CH2-) ou (desde que R1 = H) um grupo alquila bivalente.

[072] Especialmente preferida é uma mistura de acordo com a invenção, sendo que o composto da Fórmula (A) é (i) um composto da Fórmula (A-III)

onde: cada R1 significa independentemente do significado de cada outro dos radicais n-2 no total R1 H, alquila com um ou dois átomos de carbono ou OH R2 significa H ou OH N significa um número total na faixa de 2 a 10, preferivelmente na faixa de 3 a 10 sendo que pelo menos um dos radicais R1 ou o radical R2 significa OH. e/ou (ii) um composto da Fórmula é (A-IV)

onde: cada R1 significa independentemente do significado de cada outro dos radicais n-1 no total R1 H, alquila com um ou dois átomos de carbono ou OH n significa um número total na faixa de 2 a 10.

[073] Tais Compostos das Fórmulas (A-III) e (A-IV) possuem na cadeia lateral alifática pelo menos um grupo hidróxi e nas proximidades em relação ao grupo carboxila um grupo metileno bivalente (-CH2-) ou (desde que R1 na Fórmula (A- IV) é H) um grupo alquileno. Medições próprias de estrutura-atividade (vide entre outros as tabelas 1 e 2 do exemplo ”A. Pesquisas quanto à ação de Compostos de acordo com a invenção sobre receptores canabinoides“) mostram que tanto um grupo hidróxi terminal (na Fórmula (A-IV)) como também um grupo hidróxi no átomo de carbono que se encontra na proximidade direta com o grupo metileno bivalente (Fórmula (A-III)), possuem uma influência especialmente favorável sobre as propriedades desejadas das Misturas de acordo com a invenção.

[074] Além disso, é preferida uma mistura de acordo com a invenção (conforme definido anteriormente ou a seguir principalmente nas reivindicações), sendo que nas referidas Fórmulas (A-I), (A-II), (A-III) ou (A-IV) cada R1 significa independentemente do significado de cada outro dos radicais R1 H ou OH.

[075] É também preferida uma mistura de acordo com a invenção que compreende um ou mais sais dos Compostos das Fórmulas (A-I), (A-II), (A-III) ou (A-IV) (conforme anteriormente e a seguir definido, principalmente nas reivindicações).

[076] Especialmente preferida é uma mistura de acordo com a invenção (conforme definido anteriormente ou a seguir principalmente nas reivindicações), sendo que o composto da Fórmula (A) é selecionado do grupo consistindo em:

[077] Com relação aos Compostos III a V e XI a XIII é feita referência às propriedades indicadas mais acima e nos exemplos e vantagens; propriedades muito semelhantes e vantagens também estão presentes para os Compostos VI a VIII, as concretizações referentes aos Compostos III a V se aplicam mutatis mutandis. Naturalmente os sais dos Compostos III-VIII assim como XI-XIII (conforme anteriormente e a seguir definido, principalmente nas reivindicações) são preferivelmente utilizados.

[078] Os Compostos III-VIII são definidos pelas Fórmulas A-I, A-II, A-III, A-IV conforme a seguir.

[079] A invenção se refere também a um método de fabricação de uma mistura de acordo com a invenção (conforme definido anteriormente ou a seguir principalmente nas reivindicações), com a seguinte etapa:

[080] Conversão de um éster de ácido carboxílico canabidiol da Fórmula (IX)

onde Y é um radical orgânico, com um álcool da Fórmula HO-X, onde X é um radical alifático com nenhum, um, dois, três ou mais grupos hidróxi sendo que o número total dos átomos de carbono no radical alifático X é no máximo 15, preferivelmente é no máximo 12, e sendo que o radical alifático - é saturado ou insaturado e - é ramificado ou não ramificado, e - é aciclíco ou cíclico, sendo que Y é diferente de X e selecionado de tal forma que na conversão de álcool presente da Fórmula HO-Y com 1013 hPa ferva a temperatura mais baixa do que o álcool utilizado da Fórmula HO-X.

[081] O produto do método de acordo com a invenção é uma mistura de acordo com a invenção.

[082] Na conversão de um éster de ácido carboxílico canabidiol da Fórmula (IX) com álcali em solvente com elevado ponto de ebulição da Fórmula HO-X sem a presença de água verificou-se surpreendentemente que essa conversão não produz diretamente ácido carboxílico canabidiol, mas o produto de transesterificação correspondente, ou seja, de um composto da Fórmula (A). Esse composto pode ser isolado da mistura de reação em rendimento mais elevado. Além de sua propriedade como receptores CB1-/ CB2 esses Compostos da Fórmula (A) podem ser empregados para fabricar Canabidiol ou Delta-9-THC.

[083] Em contrapartida o documento de patente EP 2314580 A1 descreve a saponificação do composto (I) formando Canabidiol pelo tratamento com álcali em uma mistura feita de metanol/ água, sendo que a Reação é feita sob pressão a 140-150°C. Alternativamente a Reação pode ser realizada “sem pressão” sob uso de um ”solvente miscível com água com um ponto de ebulição acima de 100°C sob pressão normal“. Compostos da Fórmula (A) (conforme acima definido) não são identificados neste caso de acordo com o documento de patente EP 2314580 A1 e nem isolados.

[084] Métodos até então de fabricação de Canabidiol ou compostos canabinoides compreendem as seguintes etapas: a) acoplamento de um terpeno adequado com um derivado de Resorcinol (etapa I), b) saponificação e decarboxilação do grupo ester no derivado de resorcinol (etapa II) e c) ciclização do intermediário formando Canabidiol (etapa III) implicam nas seguintes desvantagens no modo de procedimento indicado com relação a uma fabricação técnica: • resfriamento da Reação através de baixas temperaturas (etapa-I), e longo período de reação o que intefere negativamente sobre a eficiência econômica do processo na forma de consumo de energia por um lado e tempo de trabalho relativamente longo por outro, • uso de cloreto de metileno levemente volátil (etapa-I e III), que é classificado como nocivo à saúde e potencialmente cancerígeno e através das precauções de segurança necessariamente rigorosas no manuseio direto também eficiência econômica e a compatibilidade ecológica do método assim como • elevada diluição e, portanto péssimo rendimento espaço-tempo (etapa I e III).

[085] Especialmente preferido é um método de acordo com a invenção para a fabricação de uma mistura de acordo com a invenção sendo que Y é um grupo alquila que preferivelmente é selecionado do grupo consistindo em metila, etila, n- propila, iso- propila, n- butila, sec- butila, iso- butila, terc- butila.

[086] Os grupos alquil metila, etila, n- propila, iso- propila, n- butila, sec- butila, iso- butila e terc- butila se destacam como radicais vantajosos Y na conversão de um éster de ácido carboxílico canabidiol da Fórmula (IX) com um álcool da Fórmula HO-X; seus álcoois correspondentes podem ser removidos sob as condições de reação a seguir descritas de modo eficaz da mistura de reação o que produz em geral um rendimento especialmente bom como também simplifica as exigências para estabelecimento de reação.

[087] É totalmente preferido um método de acordo com a invenção para a fabricação de uma mistura de acordo com a invenção, sendo que a conversão do éster de ácido carboxílico canabidiol da Fórmula (IX) com o Álcool da Fórmula HO-X é feita a uma pressão que é inferior a 1013 hPa, preferivelmente a uma pressão na faixa de 5 a 500 hPa.

[088] Por isso é principalmente vantajoso realizar a Reação não a uma pressão normal mas sob vácuo já que isso possibilita uma remoção eficiente do álcool formado da Fórmula HO-Y (por exemplo metanol, etanol, n-Propanol, isoPropanol, n-Butanol, sec-Butanol, iso-Butanol, tercterc-Butanol) da mistura de reação e portanto favorece o prosseguimento da Reação. O álcool que se forma pela transesterificação da Fórmula HO-Y é removido preferivelmente por meio de destilação da mistura de reação.

[089] É especialmente preferido um método de acordo com a invenção para a fabricação de uma mistura de acordo com a invenção com a seguinte etapa para a fabricação do éster de ácido carboxílico canabidiol da Fórmula (IX): - conversão de mentadienol com um ester de ácido olivetolcarboxílico formando o ácido carboxílico canabidiolester correspondente da Fórmula (IX) em um método contínuo.

[090] Verificou-se de forma surpreendente que a conversão de mentadienol com um éster de ácido olivetolcarboxílico formando o ácido carboxílico canabidiolester correspondente da Fórmula (IX) transcorre em uma velocidade de reação muito elevada de forma que o processo é realizável em um modo de procedimento contínuo com elevado rendimento espaço-tempo. No âmbito da pesquisa correspondente uma solução dos dois produtos de partida com uma solução de um catalisador de ácido de Lewis foi continuamente bombeada em uma célula de reação agitada e em seguida conduzida em uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada para hidrolisar o catalisdor e impedir uma posterior reação formando produtos secundários.

[091] A conversão de mentadienol com um ester de ácido olivetolcarboxílico pode ser realizada em diferentes solventes como por exemplo cloreto de metileno, Clorobenzol, tolueno, xilol e Ciclohexano, sendo que o cloreto de metileno e Clorobenzol mostram rendimentos bem melhores, porém por motivos de higiene industrial é preciso favorecer clorobenzol de elevado ponto de ebulição.

[092] Podem ser utilizados como catalisadores ácidos (Lewis) como trifluoreto de boro *Eterato, Trifluoreto de boro*Ácido acético, tetracloreto de titânio, ácido de p- toluenosulfônicoou ácido metanosulfônico sendo que Trifluoreto de boro*Eterato especialmente obtém bons resultados.

[093] A invenção se refere também a um método para a fabricação de Delta- 9- tetra-hidrocanabinol, compreendendo a Fabricação de uma mistura de acordo com a invenção sendo que a mistura de acordo com a invenção preferivelmente é fabricada por meio de um método de acordo com a invenção (conforme acima definido).

[094] É especialmente vantajoso sintetizar Delta-9-tetra-hidrocanabinol partindo de uma mistura de acordo com a invenção (sendo que essa mistura é fabricada preferivelmente por meio de um método de acordo com a invenção (conforme acima definido)), já que a mistura neste interim fabricada de acordo com a invenção assim como o composto normalmente forma o intermediariamente no final Canabidiol (X) apresentam atividades biológicas individuais e portanto podem ser separados em determinada extensão do processo para serem utilizadas como substâncias ativas canabinoides. Além disso, é possível uma interrupção do processo, um armazenamento das misturas de acordo com a invenção fabricadas intermediárias e um posterior prosseguimento da síntese no mesmo local ou em outro local de forma vantajosa.

[095] É totalmente especialmente preferido um método de acordo com a invenção para a fabricação de Delta-9- tetra-hidrocanabinol, compreendendo a Fabricação de uma mistura de acordo com a invenção compreendendo um ou vários Compostos da Fórmula (A) e/ou um ou mais de seus sais, preferivelmente um ou mais sais farmaceuticamente aceitáveis do composto da Fórmula (A),

onde X é um radical alifático com nenhum, um, dois, três ou mais grupos hidróxi sendo que o número total dos átomos de carbono no radical alifático X é no máximo 15, preferivelmente é no máximo 12, e sendo que o radical alifático - é saturado ou insaturado e - é ramificado ou não ramificado, e - é aciclíco ou cíclico, sendo que na mistura a razão molar da quantidade total de Compostos da Fórmula (A) e de seus sais, preferivelmente sais farmaceuticamente aceitáveis, em relação à quantidade de Canabidiol (desde que presente) é superior a 1 : 1, preferivelmente é superior a 5 : 1, especialmente preferivelmente é superior a 10 :1 - ao mesmo tempo a razão molar da Quantidade total de Compostos da Fórmula (A) e de seus sais, preferivelmente sais farmaceuticamente aceitáveis em relação à quantidade do composto da Fórmula (I) (desde que presente)

é superior a 1 : 1, preferivelmente é superior a 5 : 1, especialmente preferivelmente é superior a 10 : 1, sendo que a mistura de acordo com a invenção, é fabricada de acordo com um método de acordo com a invenção com a seguinte etapa: conversão de um éster de ácido carboxílico canabidiol da Fórmula (IX)

onde Y é um radical orgânico, com um álcool da Fórmula HO-X, sendo que X apresenta o significado acima referido e sendo que Y é diferente de X e selecionado de tal forma que na conversão de álcool presente da Fórmula HO-Y em 1013 hPa ferva a temperatura mais baixa do que o álcool utilizado Álcool da Fórmula HO-X.

[096] Especialmente preferido é um método de acordo com a invenção para a fabricação de Delta-9-tetra-hidrocanabinol, sendo que a mistura fabricada de acordo com a invenção é tratada de tal forma que o composto da Fórmula (A) presenta na mistura é saponificado por decarboxilação e formado o composto (X) (Canabidiol).

[097] Totalmente especialmente preferido é um método de acordo com a invenção para a fabricação de Delta-9-tetra-hidrocanabinol, sendo que o composto presente após saponificação por decarboxilação (X) é ciclizado formando Delta-9-tetra-hidrocanabinol, preferivelmente na ausência de solvente contendo halogênio.

[098] Surpreendentemente o cloreto de metileno com teor de cloro empregado no estado da técnica na ciclização em pesquisas próprias pode ser substituído sem implicar em desvantagens pelo metil-terc.- butilester inócuo. Isso também foi possível com concentrações de até 20 % em peso de Canabidiol na mistura de partida.

[099] A seguir a presente invenção será mais detalhadamente esclarecida com base nos exemplos. A. Pesquisas quanto à ação de compostos de acordo com a invenção sobre receptores canabinoides: Afinidade de ligação:

[100] Em pesquisas próprias foram analisadas principalmente as seguintes substâncias III-V e XI-XIII da Fórmula geral (A) quanto à sua ação em receptores canabinoides.

[101] As substâncias III-V e XI-XIII foram analisadas em estudos de competição quanto à sua afinidade de ligação e seu perfil de ligação resultante em relação a Receptores CB1 e CB2. Tais estudos permitem comparar a afinidade de cada uma das substâncias III-V e XI-XIII (valores Ki) com um dos outros ligantes de receptores canabinoides. Os estudos de competição foram realizados em membranas de células que foram transfectadas com Receptores CB1 ou receptores CB2.

[102] Para tanto foram empregadas células humanas nas quais Receptores CB1 ou receptores CB2 (RBHCB1M400UA e RBXCB2M400UA) com um valor Bmax e Kd foram transfectados para CP55940 para CB1 ou CB2 de por exemplo 1,9 pmol/mg de proteína de membrana e 0,18 nM para CB1 und 5,2 pmol/mg de proteína de membrana e 0,18 nM para CB2.

[103] Em um teste a título de exemplo a concentração de proteína das membranas portadoras do receptor CB1 ficou em 8,0 mg/mL e as membranas portadoras do receptor CB2 ficou em 4,0 mg/mL. Esses e os demais valores resultaram dos dados do fabricante das membranas e são facilmente reproduzíveis pelo versado na técnica tal como com as técnicas através os estudos foram realizados. As suspensões de membrana foram diluídas em uma diluição de 1:20 com solução tampão (50 nM TrisCl, 5 nM MgCl2,xH2O, 2,5 nM EDTA, 0,5 mg/mL BSA e pH 7,4 para tampão de ligação CB1; 50 nM TrisCl, 5 nM MgCl2,xH2O, 2,5 nM EGTA, 1 mg/mL BSA e pH 7,5 para tampão de igação CB2). Como radioligante foi utilizado [3H]-CP55940 (144 Ci/mmol). Concentrações a título de exemplo ficaram em 0,10 nM com um volume de 200 μl para estudos de ligação CB1 e 0,15 nM com um volume final de 600 μl para estudos de ligação CB2. As membranas foram resuspensas no tampão, incubadas com o radioligante e com cada substância por 90 min a 30 °C. Ligação não específica foi determinada com auxílio do ligante clássico WIN55212-2 a e ligação a 100 % do radioligante foi determinada em que a membrana foi incubada sem uma outra substância. Após a filtração da respectiva preparação foi feita lavagem com o respectivo tampão de ligação e em seguida a secagem. A radioatividade foi determinada com um contador de cintilação adequado. Modelos correspondentes já são conhecidos na literatura (Granja, A. G. et al. J. Neuroimmune Pharmacol. 2012, 7, 1002-1016; Cumella, J. et al. ChemMedChem. 2012, 7, 452-463; Di Marzo, V. et al. 2000, J. Neurochem., 2000, 74, 1627-1635).

[104] Uma avaliação dos componentes foi realizada em duas fases. A primeira fase foi composta de um rastreamento com uma dose elevada simples de cada substância quanto à sua capacidade de ligação. A tabela seguinte reproduz os valores porcentuais para a ligação em CB1 e CB2: Tabela 1: Ligação porcentual de Canabinoides selecionado a receptores canabinoides

[105] Nota: Os valores medidos de 101,6± 0,5 e 104,9 ± 4,8 referem-se a uma exatidão de medição usual, economicamente aceita do modelo empregado.

[106] Substâncias que mostram acima de 50 % de ligação e, portanto, deslocamento de [3H]-CP55940, foram testadas em uma segunda fase quanto à competição em CB1 e CB2 em que a incubação foi feita em diferentes concentrações das substâncias juntamente com [3H]-CP55940 no modelo de receptor. Os dados dai resultantes foram analisados com ajuda de uma estatística adequada de Software (por exemplo GraphPrism® Versão 5.01). A seguinte tabela fornece as constantes de dissociação (Ki) para as substâncias como valor médio +/- erros padrões (SEM): Tabela 2: Constantes de dissociação dos compostos canabinoides III-V e XI-XIII

[107] Em comparação com isso a substância WIN55,212-2 que foi empregada como ligante clássico não específico como controle positivo para esse tipo de teste mostrou uma constante de dissociação de 28.8 +/41 nM para CB1 e 3.7 +/1 nM para CB2 e corresponde, portanto, aos valores constantes da literatura (por exemplo Pertwee, R. G. et al. Pharmacol. Rev. 2010, 62, 588-631).

Conclusão / Análise comparativa:

[108] As substâncias canabinoides III-V assim como XI-XIII se ligam em concentrações nM e, portanto, em doses fisiológicas a receptores canabinoides. Elas são ligantes fracos a Receptores CB1 e se ligam preferivelmente a Receptores CB2. Sua seletividade para Receptores CB2 os predestina principalmente para a aplicação como Moduladores de receptor CB2 (conforme acima descrito).

[109] Canabinoides e substâncias conhecidas na literatura que não pertencem aos canabinoides clássicos, são classificados com base em sua afinidade para receptores CB1 ou CB2 em grupos (Pertwee, R. G. et al. Pharmacol. Rev. 2010, 62, 588-631). A pertença a grupos e, portanto o mecanismo farmacodinâmico determina o tipo e modo da ação das substâncias.

[110] Enquanto CBD com afinidades muito baixas (CB1: 4.350 a >10.000 nM; CB2: 2.399 a >10.000 nm), exercem uma ação muito fraca, Delta-9-THC com CB1: 5,05 a 80,3 nM e CB2: 3,13 a 75,3 nM é um forte ligante aos dois receptores o que também declara suas fortes ações no sistema nervoso central (inclusive ações secundárias) e ao mesmo tempo e ações periféricas (e ações secundárias). Os efeitos psicotrópicos de Delta-9-THC são atribuídos à sua interação complexa com o receptor CB1. A ativação do receptor CB1s provoca ações indesejadas sobre a psique (e circulação), a ativação do receptor CB2s ao contrário não parece fazer isso o que também na localização dos Receptores CB2 se situa na periferia (Atwood, B. K. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 2012, 38, 16-20).

[111] Os Canabinoides aqui descritos apresentam uma classificação favorável e única de sua afinidade de ligação (vide Tabela 2). Sua afinidade de ligação quanto à abordagem atenuada, porém não totalmente revogada do receptor CB1 predestina as substâncias como fármacos. A comprovação de uma ação vantajosa de moduladores CB2 em situações patológicas até então não acessíveis à farmacoterapia vem aumentando nos últimos anos fortemente. As duas indicações mais importantes para moduladores CB2 são inflamações neurais e dores (Cheng, Y., Hitchcock, S. A. Expert Opin. Invest. Drugs 2007, 16, 951-965; Guindon, J., Hohmann, A. G. J. Pharmacol. 2008, 153, 319-334). Além disso, substâncias de acordo com a invenção também podem influenciar através de modulação CB2 as seguintes situações patológicas: inflamação sistêmica, Osteoporose, câncer, estados patológicos condicionados por transplante, diferentes estados patológicos do sistema nervoso central incluindo dependência a drogas e estados de medo assim como doenças do fígado (Bab, I. et al. Ann. Med. 2009, 41, 560-567; Karsak, M. et al. Science 2007, 316, 1494-1497; Mallat, A., Lotersztajn, S. Dig. Dis. 2010, 28, 261-266; Nagarkatti, M. et al. Trends Pharmacol. Sci. 2010, 31, 345-350; Patel, K. D. et al. Curr. Med. Chem. 2010, 17, 1393-1410; Xi, Z. X. et al. Nat. Neurosci. 2011, 14, 1160-1166).

Transmissão de sinal a células CHO CB1- e CB2-transfectadas:

[112] Demuth et al. (2006) descrevem a condução de sinal através de receptores canabinoides. Já foram suficientemente abordados o tipo e modo da condução de sinal.

[113] Depois de ter sido comprovada a afinidade de ligação das substâncias de acordo com a invenção acima referidas, sua atividade intrínseca foi analisada com base em um ensaio funcional quanto a células receptor-Canabinoide- transfectadas. Para tanto, as células CHO (células “Chinese Hamster Ovary” imortalizadas) foram transfectadas com Receptores CB1 eCB2 por transferência de cDNA. As células transfectadas assim obtidas (CHO-CB1 e CHO-CB2) foram transfectadas transientes com o plasmídeo CRE-luc, que contém vários (por exemplo 6) elementos responsivos cAMP de consenso (CRE) e luciferase vagalume (luc). As técnicas necessárias para esta finalidade são acessíveis ao versado na técnica através da literatura técnica relevante.

[114] Para pesquisar a atividade agonista, as células transfectadas (CHO-CB1- CREluc e CHO-CB2-CREluc) foram tratadas ou com concentrações crescentes das moléculas de acordo com a invenção ou com WIN55,212-2 (WIN), um agonista clássico não específico em CB1 como controle positivo, incubadas e em seguida verificadas quanto à sua atividade mediante adição de Luciferina (um substrato quimioluminescente da luciferase vagalume). Forskolina, um ativador Adenilatciclase, foi empregado como controle positivo já que cuja ativação da trajetória cAMP transcorre independentemente de receptores canabinoides. Para pesquisar um possível antagonismo em receptores CB1, as células CHO- CB1-CREluc foram previamente incubadas com as substâncias de teste e em seguida estimuladas com WIN.

[115] Para pesquisar o agonismo em Receptores CB2, células CHO-CB2-CREluc foram tratadas ou com concentrações crescentes das substâncias de acordo com a invenção ou com WIN, igualmente um agonista clássico não específico em CB2 como controle positivo, por curto tempo (por exemplo 15 min). Em seguida a Forskolina foi adicionada e a preparação foi incubada. Para certificar a ação agonistica em Receptores CB2 também CHO-CB2-CREluc foram incubadas com o antagonista específico AM630 (Ross et al., 1999). Após o período de incubação adequado e lise subsequente a atividade de luciferase foi medida. A atividade de Segundo plano (tampão) foi subtraída respectivamente do resultado. A figura 1 (esquema de análise transmissão de sinal para células CHO CB1- e CB2- transfectadas) reproduz um esquema de análise possível para a representação da atividade de substâncias de acordo com a invenção.

[116] Substâncias de acordo com a invenção apresentam uma razão especialmente favorável entre a ativação de Receptores CB1 e Receptores CB2. Preferivelmente através de substâncias de acordo com a invenção são ativados Receptores CB2, em contrapartida Receptores CB1 são ativados apenas muito pouco ou até mesmo não são ativados ou ainda impedidos.

[117] Glicerilcanabidiolato mostra uma ativação fraca de Receptores CB1 e uma ativação forte de Receptores CB2. 2-Hidroxi etilcanabidiolato e 2- hidroxipentilcanabidolato mostram uma forte ativação do receptor CB2s e atuam de modo inibidor sobre o receptor CB1. Hexil-Canabidiolato mostra um agonismo em ambos os receptores enquanto Ciclohexil-Canabidiolato atua de modo antgonístico no receptor CB1. N- metil-Sulfonil-Canabidiolato além de afinidade de ligação mais elevada em relação a CB1 e CB2, mostra também uma ação antagonística em CB1 e uma ação agonística em CB2. Tabela 3: Agonismo e antagonismo de Canabinoides de acordo com a invenção em receptores canabinoides

Legenda: - : Antagonismo + : Agonismo 0 : Nenhuma atividade

Transmissão de sinal endógena em células Jurkat:

[118] Agonistas de receptor CB2 são adequados especialmente para desencadear efeitos imunomodulatórios. Existe comprovação para a inibição da ativação da célula T através de Agonistas CB2. Principalmente em células-T Jurkat Agonistas CB2 inibem conforme Borner et al. (2009) sua ativação. Transferência para a situação fisiológica pode ser uma tal funcionalidade de modo útil na profilaxia e terapia de doenças do sistema imunológico por exemplo doenças autoimunes como esclerose múltipla.

[119] Substâncias de acordo com a invenção foram pesquisadas em um modelo de célula-T Jurkat aceito. O mecanismo subjacente baseia-se no fato de que a atividade transcripcional de linfoquinas, como por exemplo que de IL-2, se refere à ativação coordenada de diferentes fatores de transcrição como por exemplo NFAT e NF-KB. A ação das substâncias de acordo com a invenção sobre os fatores referidos foi avaliada com ajuda de um construto Luciferase-acoplado (KBF-luc) in-vitro. Neste caso, uma ativação de células transfectadas de modo transiente células-T Jurkat por PMA (plus Ionomicina no caso da ativação NFAT) impulsionadas por um promotor dependente de NF-kB ou NFAT leva a uma forte indução de uma expressão gênica Luciferase. A inibição da atividade de Luciferase foi medida em função da dose da substância de acordo com a invenção. O versado na técnica pode executar esse tipo de procedimento facilmente a partir da literatura (por exemplo em Yuan et al. (2002), Sancho et al. (2003), Do et al. (2004) e Cencioni et al. (2010)).

[120] Uma propriedade de substâncias de acordo com a invenção pode ser a inibição da ativação das células-T NF-kB ou NFAT dependente. Assim, pode ser verificada para a substância de acordo com a invenção N- metil-sulfonil- canabidiolato uma forte inibição da ativação de células-T via NF-kB e NFAT. As substâncias de acordo com a invenção 2-Hidroxi etilcanabidiolato, Glicerilcanabidiolato e 2- hidroxipentilcanabidolatoo mostram uma inibição da ativação NFAT dependente de células-T.

B. Síntese de Delta-9-THC via 2- hidroxi etilcanabidiolato (III) Etapa 1: etapa de acoplamento (no método contínuo); Síntese de metilester de ácido carboxílico Canabidiol (I)

[121] 300g (2,0 Mol) de mentadienol e 476g (2,0 Mol) de Olivetolester são dissolvidos sob cerca de 22°C em 1,370g de Clorobenzol (2,000mL de solução A), do mesmo modo 94g (0,66 Mol) de Trifluoreto de boro*Eterato são dissolvidos em 640g de Clorobenzol sob cerca de 22°C (666mL Solução B). Através de duas bombas doseadoras separadas são então bombeadas a solução A com um fluxo de 72mL/min e a solução B com um fluxo de 24mL/min em uma célula de reação, da célula de reação a mistura de reação segue através de uma tubuladura flexível PTFE até uma solução de bicarbonato de sódio 1,000g agitada. A duração total de reação é de ca. de 20 minutos. Após a conclusão da dosagem a solução de reação hidrolisada é posteriormente agitada por mais 30 minutos.

[122] É feita a transferência de solução de reação hidrolisada para um recipiente de reação de duplo revestimento de 5 litros e em seguida a solução de reação hidrolisada em um recipiente de reação de duplo revestimento de 5 litros separa a fase aquosa e remove o solvente Clorobenzol por destilação. São fornecidos ca. 2,000g de tolueno em relação aos 730g remanescentes de matéria prima e extraído o olivetoester não reagido mediante adição feita quatro vezes de 1,200g de lixívia de soda cáustica a 1% aquosa. Após acidificação com ácido sulfúrico semiconcentrado e re-extração dessa fase aquosa reverteu-se cerca de 30% (140g) de olivetolester não reagido.

[123] Na fase de tolueno estavam presentes ca. 520g de metilester (I) de ácido carboxílico canabidiol o que corresponde a um rendimento de aproximadamente 70% teóricos. Este primeiro produto intermediário serve como composto de partida para a transesterificação subsequente.

Etapa 2: transesterificação, síntese de 2- hidroxi etilcanabidiolato (III):

[124] O tolueno é removido por destilação e em relação ao primeiro produto intermediário remanescente obtém-se sob agitação 600g de etilenoglicol e misturado com uma solução feita de 85g de hidróxido de potássio em 300g de etilenoglicol. Aplica-se um vácuo de ca. 50 kPa (0,5 bar) e é feito aquecimento em 120°C por 2 horas sendo que ca. 40g de metanol são removidos por destilação. A mistura de produto resultante compreende principalmente 2- hidroxi etilcanabidiolato (III).

Etapa 3: saponificação / decarboxilação, Sintese de Canabidiol (X):

[125] Em seguida, aumenta-se a Temperatura para 150°C e nesta temperatura é feita agitação por 2 horas. Resfria-se a mistura de produto resultante da transesterificação compreendendo principalmente 2- hidroxi etilcanabidiolato (III) em cerca de 40°C e mistura-se com 500g de água assim como com 500g de n-Heptano, adicionando-se para a neutralização ca. 150g de ácido sulfúrico semi- concentrado. Após a separação de fases o solvente é evaporado até a secura e o resíduo destilado através de um evaporador de camada fina com um vácuo de ca. 0,05 kPa (0,5 mbar) e uma temperatura de manto de 230°C. Obtém-se 310g de Canabidiol (X) na forma de um óleo viscoso, amarelo com uma pureza de 85%, que corresponde a um rendimento de 60% teóricos com relação ao ácido carboxílico canabidiolester utilizado.

[126] Esse óleo viscoso, amarelo é recristalizado em cerca de 200g de n- Heptano em ca. -5°C após o que 210g de cristalizado branco está presente com uma pureza de 99% de Canabidiol (X).

Etapa 4: Ciclização, síntese de Delta-9-THC:

[127] 50g de Canabidiol puro são dissolvidos em 250g de metil-terc.- butileter e sob aproximadamente 22°C misturado durante 10minutos com 40g de complexo Trifluoreto de boro*Ácido acético sob agitação. É feita agitação por 3 horas sob referida temperatura e adiciona-se depois 200g de água gelada, a fase orgânica é lavada com solução de bicarbonato de sódio e o solvente evaporado até secura. A matéria prima remanescente de ca. 50g contém 74% de Δ-9-Tetra- hidrocanabinol (Delta-9-THC), 25% de produto secundário assim como <1% de Canabidiol. Após purificação por cromatografia de coluna obteve-se 30g de Delta-9-THC puro, o que corresponde a um rendimento de 60% teoricos.

[128] As etapas da síntese de Delta-9-THC via 2- hidroxi etilcanabidiolato (III) são representadas a seguir esquematicamente: Etapa 1: etapa de acoplamento (no método contínuo); Síntese de metilester de ácido carboxílico Canabidiol (I):

Etapa 2: transesterificação, síntese de 2- hidroxi etilcanabidiolato (III):

Etapa 3: saponificação / decarboxilação, síntese de Canabidiol (X):

Etapa 4: ciclização, síntese de Delta-9-THC:

C. Exemplo de aplicação:

[129] Com base nos exemplos a seguir de formulações farmacêuticas de acordo com a invenção preferidas será a seguir esclarecida mais detalhadamente a aplicação de Compostos da Fórmula (A) de acordo com a invenção. É assim preferida a aplicação do composto (V). Exemplo de aplicação 1 - Cápsulas de acordo com a “Neuen Rezeptur Formularium”, 18. Complemento, 2001.

[130] Preparação para 1 cápsula 2,5 mg 5 mg 10 mg

[131] Composto da Fórmula (A) 0,0025 g 0,005 g 0,010 g

[132] Gordura dura (Ponto de fusão completo:

[133] 37-40°C; Índice-OH: 7-17;

[134] Índice-VS: 245-260) para 0,430 g para 0,430 g para 0,430 g

[135] Invólucro de cápsula bipartida de gelatina dura,

[136] Tamanho 1 1 Unidade 1 Unidade 1 Unidade

[137] Preparação para 30 Cápsulas incluindo 10 % excedente do fundido 2,5 mg 5 mg 10 mg

[138] Composto da Fórmula (A) 0,083 g 0,165 g 0,33 g

[139] Gordura dura (Ponto de fusão completo:

[140] 37-40°C; Índice-OH: 7-17;

[141] Índice-VS: 245-260) para 14,2 g para 14,2 g para 14,2 g

[142] Invólucro de cápsula bipartida de gelatina dura,

[143] Tamanho 1 30 Unidades 30 Unidades30 Unidades

[144] Preparação para 60 Cápsulas incluindo 5 % excedente do fundido 2,5 mg 5 mg 10 mg

[145] Composto da Fórmula (A) 0,158 g 0,315 g 0,63 g

[146] Gordura dura (Ponto de fusão completo):

[147] 37-40°C; Índice-OH: 7-17;

[148] Índice-VS: 245-260) para 27,1 g para 27,1 g para 27,1 g

[149] Invólucro de cápsula bipartida de gelatina dura,

[150] Tamanho 1 60 Unidades60 Unidades60 Unidades 1. Em uma máquina de preenchimento de cápsulas alinhada horizontalmente os invólucros de cápsula bipartida de gelatina dura utilizados são abertos, as partes inferiores da cápsula fixadas liberadas e disponibilizada para o preenchimento. 2. Em um copo químico é fundida um pouco mais de gordura dura do que para a preparação necessária no banho-maria. Teste em processo: A massa fundida de gordura dura precisa ser transparente no teste visual. Ela precisa ser colorida em amarelo âmbar. 3. Em um segundo copo químico para o composto da Fórmula (A) até a quantidade inicial indicada é adicionada gordura dura derretida. A substância é dissolvida sob agitação com vareta de vidro. Teste de processo em andamento: A massa fundida de gordura deve ser transparente no teste visual. Ela pode ser pigmentada com amarelo âmbar. 4. A massa fundida de gordura é deixada para o preenchimento das últimas cápsulas no banho-maria ainda quente, mas não mais fervente ou ela é tirada do banho-maria e aquecida novamente se necessário. Teste em processo (oportunamente repetir): A temperatura da massa fundida deve situar-se entre 35 e 45°C. 5. Cerca de 1 mL de massa fundida de gordura é colocada em uma seringa descartável de 1 mL através de um cânulo com lumen maior possível (vide em “Pharmazeutische Erlauterungen - Herstellungstechnik und Abfüllung”). Imediatamente as duas partes inferiores da cápsula são preenchidas.

[151] Teste em processo: A borda superior da parte inferior de cápsula deve ser umedecida por dentro totalmente com massa fundida de gordura. A superfície de líquido precisa ser plana e ou encurvada para dentro ligeiramente (côncava). 6. A seringa é novamente preenchida e o preenchimento das demais cápsulas continuado até que todas as partes inferiores de cápsula sejam preenchidas. O espaço vazio que se forma durante o resfriamento da massa fundida nas cápsulas não deve ser também preenchido. Teste em processo: No copo químico deve permanecer somente um pequeno residual de aproximadamente 1 mL de massa fundida de gordura. 7. Após o endurecimento da massa fundida de gordura nas partes inferiores da cápsula as cápsulas são fixamente fechadas.

[152] Teste em processo: a superfície da massa fundida de gordura deve ter um aspecto opaco uniforme em todas as partes inferiores da cápsula.

[153] Testes de produto final: As cápsulas fechadas devem ter um aspecto uniforme. Somente se necessário: as massas individuais de todas as cápsulas devem situar-se entre 460 e 540 mg. Exemplo de aplicação 2 - Gotas oleosas de acordo com “Neuen Rezeptur Formularium”, 19. Complementos, 2002.

[154] Componentes 20 g de 100 partes em massa

[155] Composto da Fórmula (A)

[156] (vide prova de fonte de referência para componentes de receita,

[157] Capítulo III.2.) 0,5 g 2,5 partes

[158] Triglicerídeo de cadeia média para 20,0g para 100,0 partes 1. O composto da Fórmula (A) é liquefeito no recipiente de armazenamento através de aquecimento suave. 2. O composto da Fórmula (A) é pesado em um copo químico e dissolvido sob aquecimento e agitação nos triglicerídeos de cadeia média.

[159] Teste de produto final: A solução deve ser transparente no teste visual. Ela pode ser pigmentada com amarelo claro.

Claims (10)

1. Mistura, caracterizada pelo fato de que compreende um ou vários compostos da Fórmula (A) e/ou um ou mais de seus sais,

na qual X é um radical alifático com nenhum, um, dois, três ou mais grupos hidróxi, sendo que o número total dos átomos de carbono no radical alifático X é no máximo 15, e sendo que o radical alifático - é saturado ou insaturado e - é ramificado ou não ramificado e - é aciclíco ou cíclico, sendo que na mistura a razão molar da quantidade total de compostos da Fórmula (A) e de seus sais em relação à quantidade de Canabidiol é superior a 1:1, e, ao mesmo tempo, a razão molar da quantidade total de compostos da Fórmula (A) e de seus sais em relação à quantidade do composto da Fórmula (I),

é superior a 1:1; sendo que o referido composto da Fórmula (A) é selecionado do grupo consistindo em:

2. Composto da Fórmula (A) definido na reivindicação 1 ou um sal formulado do mesmo, ou mistura de acordo com a reivindicação 1, caracterizado(a) pelo fato de que é para uso como medicamento.

3. Composto da Fórmula (A) definido na reivindicação 1 ou um sal formulado do mesmo, ou mistura de acordo com a reivindicação 1, caracterizado(a) pelo fato de que é para o uso específico definido na reivindicação 2, a fim de obter uma ação selecionada do grupo consistindo em: ação estimulante do apetite, ação antiemética para inibição de náusea e vômito, redução de contrações e espasmos musculares, alívio de sintomas de dores, alívio de sintomas de enxaqueca, redução da pressão ocular em caso de glaucoma, melhora do humor, estimulação do sistema imunológico, e/ou - ação antiepilética.

4. Método para fabricação de uma mistura definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende a seguinte etapa: converter um éster de ácido carboxílico canabidiol da Fórmula (IX),

na qual Y é um radical orgânico, com um álcool da Fórmula HO-X, sendo que X é um radical alifático com nenhum, um, dois, três ou mais grupos hidróxi, sendo que o número total dos átomos de carbono no radical alifático X é no máximo 15, e sendo que o radical alifático - é saturado ou insaturado e - é ramificado ou não ramificado, e - é aciclíco ou cíclico, sendo que Y é diferente de X e é selecionado de tal forma que o álcool presente na fórmula HO-Y formado na reação ferva a 1013 hPa a uma temperatura mais baixa do que o álcool utilizado da Fórmula HO-X.

5. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que compreende a seguinte etapa para fabricação do éster de ácido carboxílico canabidiol da Fórmula (IX): converter mentadienol com um éster de ácido olivetolcarboxílico para formar o éster de ácido carboxílico canabidiol correspondente da Fórmula (IX), preferivelmente em um método contínuo.

6. Método para fabricação de delta-9-tetra-hidrocanabinol, caracterizado pelo fato de que compreende fabricar uma mistura definida na reivindicação 1, em que a mistura fabricada é tratada de tal forma que o composto da Fórmula (A), o qual está contido na mistura, é saponificado e descarboxilado, e o composto (X) é gerado:

de preferência, sendo que o composto (X), o qual está presente após a saponificação descarboxilante, é ciclado para delta-9-tetrahidrocanabinol, de preferência na ausência de solventes halogenados.

7. Composto da Fórmula (A) definido na reivindicação 1 ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é um dos seguintes compostos ou um sal dos mesmos, respectivamente:

8. Formulação farmacêutica ou preparação cosmética, caracterizada pelo fato de que compreende um ou vários compostos da Fórmula (A) definidos na reivindicação 1, ou que compreende um ou mais de seus sais definidos na reivindicação 1, ou que compreende uma mistura definida na reivindicação 1, ou que compreende um ou vários compostos definidos na reivindicação 7, e/ou um ou vários sais dos mesmos.

9. Preparação adequada à ingestão, à nutrição e/ou ao consumo humano, caracterizada pelo fato de que compreende um ou vários compostos da Fórmula (A) definidos na reivindicação 1, ou que compreende um ou mais de seus sais definidos na reivindicação 1, ou que compreende uma mistura definida na reivindicação 1, ou que compreende um ou vários compostos definidos na reivindicação 7, e/ou um ou mais sais dos mesmos.

10. Uso de um composto de Fórmula (A) definido na reivindicação 1, ou de um sal de um composto de Fórmula (A) definido na reivindicação 1, ou de uma mistura definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma formulação farmacêutica para tratamento terapêutico do corpo humano ou de animal.

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