KR20110055535A - 지혈제로서 콜레스테릴 설페이트를 포함하는 조성물 - Google Patents
지혈제로서 콜레스테릴 설페이트를 포함하는 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 상처 드레싱 디바이스와 콜레스테릴 설페이트를 포함하는 조성물 및 특히 콜레스테릴 설페이트와 하나 이상의 캐리어 물질을 포함하는 지혈 약제 용도의 조성물, 및 그 제조와 사용 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 상처 드레싱 디바이스와 콜레스테릴 설페이트를 포함하는 조성물, 특히 콜레스테롤 설페이트와 하나 이상의 캐리어 물질을 포함하는 지혈제로서 사용되는 조성물 및 그 제조와 사용 방법에 관한 것이다.
콜레스테롤 설페이트로도 알려진 콜레스테릴 설페이트는 인체의 자연 구성요소이다. 콜레스테릴 설페이트의 혈장 내 수준은 150 내지 350 ㎍ / 100 ml범위 이내이다. 콜레스테릴 설페이트는 또한 세포와 막의 구성요소이다. 체내에서 콜레스테릴 설페이트는 다양한 조절 기능을 맡고있다; 그 중에서도, 세린 단백질 분해 효소의 활성에 영향을 미친다. 막의 구성요소로서, 콜레스테릴 설페이트는 삼투압 변동에 대하여 적혈구를 안정화 시키고 혈소판 부착을 지원한다.
이에 더하여, 케라틴 세포의 분화와 성숙을 가속화 시키는데 중요한 역할을 하므로 피부 보호 장벽 기능의 조절에 강한 영향력을 미친다(Strott, 2003; Merten, 2001).
피부 보호 장벽 기능 지원에 대하여, 화장품과 관련한 다양한 응용법이 선행 기술로부터 알려져 있다. 예를 들어 WO 00/45786호, WO 01/74327호와 WO 02/060381호의 특허군(patent families)은 건성 피부에의 국부 적용, 특히 피부의 지질 장벽 기능 또는 각질층의 장벽 기능을 개선시키기 위한 콜레스테릴 설페이트를 포함하는 조성물을 개시하고 있다. JP 11005742호, JP 5051314호 와 JP 60161911호의 문헌 또한 피부 관리에 있어 콜레스테릴 설페이트의 응용법을 개시하고 있다. 모발과 손톱 관리용과 같은 예 등 기타 콜레스테릴 설페이트의 화장품용 응용은 JP 01305018호, JP 1305014호와 JP 3145412호의 문헌에서 찾아볼 수 있다.
이들 선행 기술은 그러나, 콜레스테릴 설페이트가 각질층에서의 작용 외에도 다른 특성, 특히 지혈과 관련한 영역에서도 긍정적인 작용 특성을 가질 수도 있다는 점에 관하여는 전혀 교시하고 있지 못하다.
이에 더하여, 각각 지질 구상체의 형태 또는 리포솜 형태로 콜레스테를 설페이트를 포함하는 지질 화합물들이 알려져 있다. 그러한 지질 소포체 및 그러한 지질 콜레스테릴 설페이트를 포함하는 조성물과 화장품용 제조 용도가 DE 69006811호, DE 69203623호, DE 69809139호, DE 69900264호와 DE 69904011호의 주제이다.
WO 91/01719호로부터 바이러스, 세균, 염증 또는 감염된 상피세포의 치료에 의한 기타원인에 의해 유발되는 피부 병변에 대한 활성 구성 성분으로서 작은 펩티드들을 가둬두기 위한 소 뇌(牛腦) 세라마이드, 콜레스테롤, 팔미트산 및 콜레스테릴 설페이트로 구성된 리포솜들이 알려져 있다.
이 문헌들 역시 콜레스테릴 설페이트나 그것을 포함하는 조성물들이 지혈 활성이나 혈액 응고를 촉진하는 성질을 갖는다고 결론 지을 만한 교시내용을 전혀 포함하고 있지 않다.
콜레스테릴 설페이트의 약학적 응용 분야에서, 이와 관련하여 암포테리신 B와 콜레스테릴 설페이트 입자로 된 약학 조성물을 사상균병 치료를 위해 투여하는 것을 WO 88/06450호 및 US 5,194,266호의 특허군에서 찾아볼 수 있다. 이들 문헌에 언급된 조성물은 비경구적으로 또는 근육 내로 바람직하게는 액상으로 투여된다. 콜레스테릴 설페이트와 캐리어를 포함하는 지혈제용 조성물 또는 막(layer)의 형태로 된 조성물은 개시되어 있지 않다. 콜레스테릴 설페이트를 포함하는 조성물을 이용한 사상균증의 치료 방법은 혈액 응고에 관한 효과와는 상당히 다르다.
WO 91/08745호는 로터바이러스 감염의 예방과 치료 용도로 콜레스테롤-3-설페이트와 약학적으로 허용되는 캐리어를 포함하는 조성물들을 언급하고 있다. 콜레스테릴 설페이트가 혈액 응고에 미치는 어떤 효과도 개시되어 있지 않다. 약학적으로 허용되는 캐리어로는 보통 만니톨, 락토오스, 녹말, 마그네슘 스테아레이트 같은 첨가제들이 언급된다. 조성물은 경구 투여를 위하여 용액, 정제, 알약 또는 가루의 형태로 예시된다. 경구 투여용이 아닌 조성물 및/또는 막(layer)으로 제공되는 조성물은 개시되지 않았다.
JP 51139634호로부터 혈압 조절을 위한 조성물로 콜레스테릴 설페이트의 용도가 알려져 있다. 조성물은 용매 내 성분들의 혼합물, 다시 말해 액체 또는 유화액이다. 콜레스테릴 설페이트와 캐리어를 포함하는 지혈제용 조성물 및/또는 막으로서 존재하는 조성물들은 개시되지 않았다.
JP 51139634호는 콜레스테릴 설페이트가 개시된 활성을 넘어서 지혈에 긍정적 효과를 갖는다는 것 및/또는 콜레스테릴 설페이트가 캐리어 물질과 결합하여 막 형태로 조성물을 이룬다는 것에 대하여 전혀 개시하고 있지 않다.
혈장의 응고계와 혈소판 두 가지 모두에 미치는 콜레스테릴 설페이트의 영향에 관한 조사는 문헌에 설명되어있다. Factor XII와 프리칼리크레인(prekallikrein)의 활성화를 통하여 콜레스테릴 설페이트가 내재적 응고계를 강하게 촉발시킨다는 것이 증명된 바 있다(Shimada, 1985). 따라서, 콜레스테릴 설페이트는 혈소판의 응집을 가속화 시킬 수 있는 것이다.
혈소판이 콜레스테릴 설페이트에 의해 활성화되면, 그들은 강한 집합도를 나타낸다. 명백히, 그러한 효과는 매우 특정적으로 콜레스테릴 설페이트에 한하여 나타나는 것 외에는 유사 분자들의 사용으로 인하여 야기되지는 않는다( Merten, 2001; Blache 1995).
트롬빈을 방해하는 효과를 갖는 콜레스테릴 설페이트에 대한 설명이 있으나, 이 효과가 발생하기 위해서는 먼저 트롬빈을 콜레스테릴 설페이트와 함께 배양해야 한다(Iwamori, 1999). 여기에 설명된 콜레스테릴 설페이트의 작용 방식에 대한 조사는 선택된 조절계와 응고의 캐스케이드(cascade) 중 매우 특정한 부분에 제한되어 있고, 각 경우에서 고도로 특정된 개별 반응들은 아주 복잡하고 포괄적인 상호작용 중의 일부를 구성할 뿐이어서, 심지어 부분적으로 모순되는 결과가 얻어지기도 한다.
대신에 Hidekatsu Yanai 등(2004)은 콜레스테릴 설페이트의 혈액 응고과 섬유소분해에 영향을 주는 능력과 혈소판 부착을 돕는 것으로 보여지는 인간 혈소판에의 효과를 언급한다. 그럼에도 불구하고 이 문헌은 지혈제로서의 용도로 콜레스테릴 설페이트와 캐리어 물질을 포함하는 조성물에 대해 언급하지도 않고 콜레스테릴 설페이트와 캐리어 물질을 함유하는 막의 형태를 가진 조성물도 개시하지 않는다.
마찬가지로 Mamoru Kyogashima (2007)의 조사에서 콜레스테롤-3-설페이트는 완충용액에 용해되어 정맥주사로 투여되었고 그 응고 활성도가 조사되었다. 밝혀진 것은 일반적인 콜레스테릴 설페이트의 지혈 작용 뿐이었고 본 발명에서 찾을 수 있는 지혈 용도로 캐리어 물질과의 조합 및/또는 콜레스테릴 설페이트와 캐리어를 포함하는 막의 형태로 된 조성물은 개시사항에 없었다.
JP 10324633호에 지혈 약제 용도로 국부적인 혈액 응고 촉진제가 알려져 있다. 혈액 응고 촉진제는 콜레스테롤 설퍼이다. 이 문헌은 지혈 용도를 위한 콜레스테릴 설페이트 및/또는 캐리어를 포함하는 조성물이나 막의 형태로 된 조성물 어떤 것도 개시하고 있지 않다.
본 발명에 따라, 이제 하나 이상의 캐리어 물질 내 또는 캐리어 물질 상에 콜레스테릴 설페이트를 함유하는 조성물이 효과적인 지혈 수단으로 사용하기에 특별한 적합성을 나타낸다는 것이 밝혀졌다. 이에 더하여, 콜레스테릴 설페이트와 캐리어 물질과의 조합은 가능한 최상의 투약 형태를 제공한다. 콜라겐, 알긴산염 또는 키토산 같은 적합한 캐리어 물질을 선택함으로써, 지혈 특성은 더 긍정적으로 개선될 수 있다. 지혈제로서 응용하기 위한 콜레스테릴 설페이트와 캐리어 물질의 조합은 앞서 간행된 선행 기술에서는 찾아 볼 수 없다.
공지의 지혈제들은 예컨대 트롬빈이나 피브리노겐과 같은 응고 캐스케이드(csscade) 중의 물질이나 활성화 인자를 포함하는 조성물들에 기초하고 있다. 따라서 WO 03/094983호의 주제는 트롬빈-방출 구체이다. 트롬빈 또는 트롬빈 전구체들을 포함하는 지혈 콜라겐 스폰지(sponges)가 EP 0891193호 또는 US 4,948,540호로부터 알려져 있다. 예를 들어 EP 0485210과 EP 1053756에는 지혈제로서 피브리노겐과 캐리어 물질들의 조합이 개시되어 있다.
반면, 이 지혈계들은 습도, pH 수치와 온도와 같은 외부 영향에 대하여 지혈 활성 물질인 트롬빈과 피브리노겐이 고도의 민감성과 낮은 안정성을 갖는다는 결점이 있다. 게다가, 이 활성 약제들은 인간 또는 동물 유래 물질들에 기초하기 때문에 잠재적으로 원료 물질로부터 기원된 바이러스와 같은 잠재적인 병원성 물질들의 매개체가 될 수 있다. 게다가, 이 활성 약제들을 수득하고 처리하는 것은 매우 복잡하고 고비용이며, 또한 감염의 위험도 높다.
순수한 콜라겐 또는 키토산으로 만들어진 스폰지와 같은 특정 캐리어 물질들의 지혈 효과가 예를 들어 US 6,454,787호와 WO 2005/062896호와 같은 선행 기술로부터 알려져 있다.
순수한 콜라겐 또는 키토산에 기초한 그러한 순수 지혈용 캐리어 물질들은 비교적 낮은 지혈 기능을 나타낸다. 특히 트롬빈이나 피브리노겐과 같은 매우 강력한 활성 약제들과 비교했을 때, 또는 더하여 활성 약제를 투여한 계와 비교되는 경우, 순수한 캐리어 물질들은 그 지혈 기능과 관련하여 열등하다. 그러나, 빠르고 효과적인 응고 효과는 특히 출혈이 심한 상처의 경우 특히 유리하다.
선행 기술에 기초하여, 본 발명에서 해결해야 할 목표는 효과적인 지혈을 가능하게 하기 위해 적합한 기존 원재들에 대하여 좋은 적용 용이성, 높은 수준의 안전성과 좋은 효용성을 갖는 적합한 조성물을 제공하는 데 있다. 본 발명의 발명자들은 상기 기술된 선행 기술의 문제점들이 콜레스테릴 설페이트와 적합한 캐리어 물질들의 조합에 의해 해결될 수 있다는 것을 알아내었다.
따라서 본 발명은 적용성과 효능이 우수하고, 제조 면에서도 종래 약제들 보다 제조단가가 더 저렴하고, 위험성도 덜한 효과적인 지혈제를 제공한다.
뿐만 아니라 본 발명은 콜레스테릴 설페이트와 캐리어 물질을 포함하는 막 형태의 새로운 조성물을 제시한다. 전술된 선행 기술은 콜레스테릴 설페이트가 캐리어 물질을 통해 적용 또는 제공되는 조성물 및/또는 막으로서 존재하는 조성물을 제공하지 않는다. 논의된 문헌들은 단지 경구 투여를 위한 액체 또는 가루형태의 조성물 또는 정제, 알약 또는 캡슐을 언급한 것에 불과하다.
WO 01/24839호는 만성적이고 특히 감염된 피부 손상 치료를 위한 상처 드레싱 디바이스로서의 용도로 약학적 조성물을 언급하고 있다. 이 발명의 한 가지 목적은 교차 결합된 중합체와 겔화되지 않는 폴리사카라이드 매트릭스를 포함하는 상처 드레싱 장치인데, 이것은 콜레스테릴 설페이트로부터 선택될 수 있는 수분 손실 조절 약제를 더 포함한다. 그러므로 콜레스테릴 설페이트는 교차 결합된 중합체와 겔화되지 않는 폴리사카라이드로 이루어진 매우 특정한 상처 드레싱 매트릭스에 필요한 특성과, 나아가 만성적이고 감염된 상처 치료 분야에서 그러한 상처 처치 매트릭스의 매우 특정한 적용에 필수적인 특정한 물리-화학적 특성(수분 손실 조절)을 나타낸다. 따라서 이 문헌은 약학적으로 활성인 성분으로서 콜레스테릴 설페이트와 캐리어 물질을 포함하는 막 형태인 조성물을 언급하고 있지 않다. 오로지 하나의 천연 또는 합성 중합체로 구성된 캐리어 또는 동결 건조된 콜라겐 매트릭스, 동결 건조된 알긴산염 매트릭스, 동결 건조된 히알루론산 매트릭스, 동결 건조된 키토산 매트릭스, 동결 건조된 콜라겐-알긴산염 매트릭스, 동결 건조된 알긴산-히알루론산 매트릭스, 동결 건조된 알긴산-폴리아크릴산 매트릭스 또는 플리스 직포(woven fleeces), 습포 또는 거즈로부터 특히 선택된 캐리어와 콜레스테릴 설페이트의 조합도 또한 WO 01/24839호에 개시되어 있지 않다.
따라서 본 발명의 과제는 콜레스테릴 설페이트와 하나 이상의 캐리어 물질을 포함하는 지혈 약제(때때로 지혈제로도 언급된다)용 조성물, 콜레스테릴 설페이트와 캐리어 물질(여기에서는 교차 결합된 중합체와 겔화되지 않는 폴리사카라이드와의 혼합물을 포함하는 캐리어 물질은 제외한다)을 포함하는 막으로 존재하는 조성물, 및 그러한 조성물의 제조 방법 및 사용 방법이다.
각각 콜레스테롤 설페이트 또는 5-콜레스텐-3-β-올-설페이트 혹은 콜레스테롤-3-설팻으로도 일컬어지는 콜레스테릴 설페이트는 특징적인 스테로이드 골격과 설페이트 기를 갖는 콜레스테롤의 유도체이다.
여기서 M은 알칼리 또는 알칼리 토금속(후자의 경우 2가 금속 M은 당연히 반(half)당량에 상응한다)으로 구성된 군으로부터 선택되거나, M+는 암모늄 양이온 NH4 + 또는 모노, 디, 트리 혹은 테트라유기암모늄이다. 바람직하게는, M은 알칼리 금속 특히 나트륨 또는 칼륨 등이다.
더 바람직하게는, 콜레스테릴 설페이트는 칼륨 또는 나트륨 염으로 존재한다. 소듐 콜레스테릴 설페이트와 비교할 때, 포타슘 콜레스테릴 설페이트는 안정성이 더 큰 반면 예컨대 메탄올에서 덜 가용성이다. 소듐 콜레스테릴 설페이트는 본 발명에서 가장 선호되는데, 이는 특히 나트륨이 칼륨보다 생리학적으로 안전하기 때문이다. 소듐 콜레스테릴 설페이트 및 포타슘 콜레스테릴 설페이트 모두 시판되고 있다.
캐리어 물질은 바람직하게는 친수성 물질, 즉 물에 쉽게 젖는 물질이다. 바람직하게는, 소위 수성콜로이드(hydrocolloid)로 불리는, 부분적으로 물에 녹거나 물에서 팽윤되는 천연 또는 합성 중합체이다. 특히 단백질, 폴리사카라이드, 글리코사미노글리칸 및/또는 합성 중합체와 발포체로 된 군(group)으로부터 선택되는 수성 콜로이드가 좋다.
바람직하게는, 캐리어 물질은 예컨대 콜라겐, 젤라틴, 엘라스틴, 케라틴, 피브로인, 알부민, 락토글로불린 등의 글로불린, 카세인과 같은 우유 단백질, 또는 이들의 혼합물 등의 단백질 군으로부터 선택되는데, 콜라겐이 특히 선호된다. 콜라겐계 캐리어 물질은 예를 들어 DE 4028622호 같은 선행 기술에서 알려진 방법에 의해 처리, 제조된 것이 바람직하다. 본 발명에 의하여 선호되는 콜라겐 캐리어 물질은, 특히 우수한 수화성과 좋은 흡수성에 의하여 특징지워질 수 있고, 이는 예를 들어 출혈이 심한 상처의 경우 다량의 액체를 흡수해야 하는 것과 관련하여 특히 이점을 가질 수 있다. 인간의 피부 및 인간의 조직과의 구조적 유사성에 기인하여, 피부와 조직에서 발견되는 콜라겐 타입, 특히 타입 I,III 및 V가 특히 선택된다. 이것은 본 발명에 따른 이러한 콜라겐 캐리어 물질의 특별히 양호한 호환성과 생체 적합성의 근거가 된다. 게다가, 이러한 방식으로 얻어지는 약제들은 상처부위에 남을 경우, 체내에서 생물분해되어 자연적 방식으로 대사될 수 있다. 그러므로 이러한 캐리어 물질들은 임플란트용 지혈제를 제조하는데 특히 적합하다. 본 발명에서 사용되는 그러한 캐리어 물질들은 소, 말, 돼지 유래의 콜라겐 재료로부터 얻어진 것이 좋다. 더 더욱 바람직하게는 소의 콜라겐이 좋다. 콜라겐은 피부 및 힘줄과 같은 일반적 재료로부터 일반적 방법으로 얻을 수 있다. 예를 들어 콜라겐과 젤라틴의 혼합물 또는 더 바람직하게는 콜라겐과 엘라스틴의 혼합물 또한 사용될 수 있다. 나아가 본 발명에 따라 교차 결합 처리된 콜라겐 물질도 사용될 수 있다. 이 경우, 열 교차 결합, 소위 탈수소 열 교차 결합이 선호 되나, 혹은 예를 들어 글루타르알데히드등의 알데히드, EDC등의 카보디이미드, 이소시아네이트, 에폭시드 또는 이미다졸과 같은 화학적 교차 결합 약제를 이용한 교차 결합 또한 이용될 수 있고, 화학적 교차 결합 약제 군 중에서는 특히 에폭시드가 선호된다.
폴리사카라이드 군으로부터의 캐리어 물질은 예를 들어 알긴산염(특히 알긴산 나트륨), 카라긴, 펙틴, 트래거캔스 고무, 구아 고무, 캐럽 고무, 한천 배지, 아라비아 고무, 크산탄 고무, 천연 및 변형 녹말, 덱스트란, 덱스트린, 말토덱스트린, 키토산, β-1,3-글루칸 또는 β-1,4-글루칸등의 글루칸, 셀룰로오스 등의 동형글리칸(homoglycanes) 또는 이형글리칸(heteroglycanes)을 들 수 있다. 특별히 선호되는 폴리사카라이드는 알긴산염이며, 특히 알긴산 나트륨과 알긴산 칼슘이좋다.
글루코사미노글리칸(뮤코폴리사카라이드)으로는 예를 들어 히알루론산, 콘드로이친 설페이트, 데르마탄 설페이트, 케라탄 설페이트, 헤파란 설페이트, 헤파린을 들 수 있다. 히알루론산이 특히 좋다.
합성 중합체 군은 예를 들어 셀룰로오스 에테르, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 카복시셀룰로오스, 소듐 카복시메틸셀룰로오스 같은 카복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 하이드록시프로필셀룰로오스 같은 셀룰로오스 에테르 등의 합성 셀룰로오스 유도체들, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리(메틸메타크릴레이트)(PMMA), 폴리메타크릴레이트(PMA),폴리에틸렌 글리콜, 폴리우레탄, 폴리우레아 화합물 등을 포함한다. 특히 스폰지 및 아크릴레이트의 발포체가 좋다.
몇몇 캐리어 물질들의 혼합물도 또한 사용될 수 있다. 이 경우 특히 예를 들어 알긴산 칼슘과 같은 알긴산염과 콜라겐의 혼합물 또는 알긴산염과 히알루론 산의 혼합물, 또는 알긴산염과 폴리아크릴산염 또는 폴리아크릴산과의 혼합물이 특히 바람직하며 2종 이상의 캐리어 물질 성분을 갖는 혼합물도 또한 본 발명에 따른 조성물의 구성요소가 될 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 실시상태에서 캐리어는 동결 건조된 콜라겐 매트릭스, 동결 건조된 알긴산염 매트릭스, 동결 건조된 히알루론산 매트릭스, 동결 건조된 키토산 매트릭스, 동결 건조된 콜라겐-알긴산염 매트릭스, 동결 건조된 알긴산염-히알루론산 매트릭스, 동결 건조된 알긴산염-폴리아크릴산 매트릭스로부터 선택된다. 바람직하게는 이러한 동결 건조된 매트릭스들은 시트(sheets), 막(layer), 패드(pads), 필름(films), 발포체(foams)의 형태로 존재한다.
종래의 상처 드레싱 군 중의 캐리어 물질도 또한 선호된다. 이러한 종래 상처 드레싱들은 일반적으로 물에 잘 젖는 드레싱 물질 또는 상처 드레싱, 특히 직조되거나 섬유질을 포함하는 플리스(fleeces), 면, 무명, 셀룰로오스, 비스코스, 인조섬유, 아크릴 섬유, 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 폴리아미드, 폴리우레탄, 폴리우레아 화합물 또는 그들의 혼합물로 만들어진 습포 또는 거즈에 기초한 것들이다. 캐리어 물질로 사용될 수 있는 이러한 종래 상처 드레싱의 예들은 예를 들어 "Wundauflagen fur die Kitteltasche" (-A. Vasel-Biergans, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 2nd edition, 2006.)에서 볼 수 있다.
본 발명의 한 가지 구체예는 콜레스테릴 설페이트와 캐리어 물질(다만, 교차 결합된 중합체 및 겔화되지 않는 폴리사카라이드의 혼합물로 이루어진 캐리어 물질은 제외된다)을 포함하는 막으로서 존재하는 조성물이다.
겔화되지 않는 폴리사카라이드로는 구아 고무, 루세른, 호로파(fenugreek), 허니 로커스트 빈 검(honey locust bean gum), 화이트 클로버 빈 검(white clover bean gum) 및 캐럽 로커스트 빈 검(carob locust bean gum)같은 겔화되지 않는 갈락토만난 거대 분자들을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예는 캐리어 물질이 전술한 캐리어 물질 중 오직 하나의 캐리어만을 포함하는 것들 중에서 선택되고, 혼합물은 포함하지 않는 것들로부터 선택된 것인 조성물이다. 바람직하게는 이러한 실시 상태는 천연 또는 합성 중합체 군으로부터 선택된 오직 하나의 캐리어 물질만을 포함한다. 가장 바람직한 것은 캐리어 물질이 콜라겐 또는 키토산 또는 알긴산염으로부터 선택된 것과 같은 실시 상태들이다. 특히 시트, 막, 패드, 필름 또는 발포체 형태로 존재하는 동결 건조된 매트릭스 형태의 콜라겐, 키토산 또는 알긴산염 캐리어가 바람직하다.
그럼에도 오직 하나의 캐리어 물질을 포함하는 이러한 실시 상태들은 그 자체로 치료적 및/또는 약학적 활성 성분으로 분류되는 콜레스테릴 설페이트 외에 추가적으로 1종 이상의 부가적인 성분 및/또는 하나 이상의 보조 물질을 포함할 수 있다.
마찬가지로 본 발명의 또 다른 구체예는 캐리어 물질이 동결 건조된 콜라겐 매트릭스, 동결 건조된 알긴산염 매트릭스, 동결 건조된 히알루론산 매트릭스, 동결 건조된 키토산 매트릭스, 동결 건조된 콜라겐-알긴산염 매트릭스, 동결 건조된 알긴산염-히알루론산 매트릭스, 동결 건조된 알긴산염-폴리아크릴산 매트릭스 또는 플리스, 습포 또는 거즈인 조성물들이다. 바람직하게는 이러한 캐리어 물질들은 시트, 막, 패드, 필름 또는 발포체의 형태로 존재한다.
혈액 응고는 연달아 활성화되는 일련의 효소 단계로써 혈액 응고 개시를 위한 자극을 우선적으로필요로 하는, 결국은 응혈(clot)의 형성을 일으키는 계(system)이다. 조직 인자(트롬보플라즈민)에 의한 부대적 경로(extrinsic pathway)의 활성화는 일반적으로 혈장의 응고를 촉발시킨다고 여겨진다. 별개의 단계는 인자XII(factor XII)를 통한 자극 뿐만 아니라 혈소판의 활성을 포함하며, 이 기전의 생체 내 혈액 응고에 대한 실제적인 영향의 정도는 논쟁의 여지가 있는 문제이다.
일단 혈액 응고가 시작되면, 그것은 응혈이 형성될 때까지 캐스케이드 방식으로 진행되는데, 여기서 효소의 촉매 효과는 일반적으로 선형이라기보다 기하급수적인 방식으로 영향을 미친다. 본래의 응고계에서는, 응고는 일반적으로 자가-지지(self-supporting)되고, 기타 자극은 단지 제한적 효과를 미칠 뿐이다.
그럼에도 불구하고, 본 발명자들은 놀랍게도 지혈 약제로서 콜레스테롤 설페이트와 지혈 활성을 갖는 캐리어 물질을 포함하는 조성물들이, 시너지 또는 개선된 응고 효과를 나타낸다는 것을 발견했다. 이는 지혈 약제로서 콜레스테릴 설페이트와 지혈 캐리어 물질의 조합이, 콜레스테릴 설페이트 단독 또는 캐리어 물질 단독인 경우와 비교하여 증가된 혈액 응고 효과를 나타냄을 의미한다.
그러므로 본 발명에 따르면 캐리어 물질로는 그 자체로 이미 지혈 효과를 나타내는, 예를 들어 콜라겐, 알긴산염 또는 키토산 같은 것이 선호되고 특히 콜라겐과 키토산이 좋다.
본 발명에 따른 조성물은 그 자체로 치료적 및/또는 약학적 활성이 있는 약제로 분류될 수 있는 콜레스테릴 설페이트 외에, 하나 이상의 추가적인 치료적 및/또는 약학적 활성 약제를 포함할 수 있다. 이들은 약품법(the Drugs Act)의 의도 내에서, 무엇보다도, 질병, 고통, 신체적 결손 또는 병리적 통증 호소를 치료하고, 완화시키며 예방하는 것을 목표로 하는 활성 약제들이다. 이러한 추가적인 활성 약제들은 예를 들어 또한 지혈 효과가 있는 트롬빈 및 피브리노겐과 같은 물질들일 수 있다. 나아가, 부대적(extrinsic) 및/또는 고유의(intrinsic) 응고 캐스케이드(cascade)의 인자들 및 물질들을 활성화시키는 효과를 갖는 약제들, 예를 들어 인지질, 카올린, 아프로티닌, 인자들 또는 인자 농축액, 조직 인자 또는 칼슘 이온과 같은 것들이 추가적인 활성 약제로 사용될 수 있다. 기타 효과를 갖는 활성 약제들, 예를 들어 멸균제, 항균제, 항곰팡이제, 항기생충제, 항바이러스제, 진통제, 소염제, 마취제, 면역억제제 또는 기타 유익한 활성 특성을 갖는 약제들 또한 사용하는 것이 가능하다.
본 발명에 따른 조성물은 임의로 하나 이상의 보조 물질들을 더 포함한다. 보조 물질로는 예를 들어 광물성 오일, 파라핀 오일 또는 바세린 오일, 실리콘 오일, 정제된 또는 비정제된 식물 오일, 식물 레시틴(예를 들어, 콩 레시틴), 식물로부터 추출된 스핑고리피드/세라마이드, 동물 오일 또는 지방, 지방산 에스테르, 지방 알코올의 에스테르와 피부 온도에 상응하는 녹는점을 갖는 왁스(동물 왁스, 광물 왁스와 합성 왁스)등의 지방성 물질들 뿐만 아니라 CTFA 보고서, Cosmetic Ingredient Handbook, 1st ed., 1988, The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association, Inc., Washington에서 언급한 것과 같은 화장품용 및 의약품 목적에 적합한 모든 오일들, 다가 불포화 지방산, 필수 지방산, 분산제, 유화제 등과 같은 계면 활성제, 충전제(fillers), 완충 물질과 같은 pH 조절제, 안정제, 코솔벤트(cosolvent), 약학적 및 화장품용 일반 성분 또는 기타 착색제와 색소, 방부제, 유연제(softening agents), 윤활제, 또는 미끄럼 증강제(slip additive agents)등을 포함한다. 특히 선호되는 보조 물질들은 pH 조절제 군으로부터 선택되는데, 예컨대 히피스(HEPES) 또는 인산 완충 용액 등의 완충 용액, 또는 젖산 또는 아세트 산과 같은 휘발성 산 또한 특히 보조 물질로 선호된다.
전술한 물질들을 본 발명의 문맥상 보조 물질의 범주로 분류하였다 해서, 이들 보조 물질들이 또한 어떤 치료적 효과를 갖지 않는 다는 것은 아니다.
본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 시트, 막, 직물, 필름, 습포 또는 반창고로 제공된다. 그러나, 본 발명의 조성물은 과립 형태 또는 발포체 또는 플레이트의 형태 또는 여하한 기하학적 형태의 성형품으로든 제공될 수 있다. 발포체 혹은 플레이트는 캐리어 물질을 두꺼운 형태로 제공함으로써 얻어진다. 성형품은 두꺼운 형태의 캐리어 물질들, 예를 들어 플레이트 또는 발포체를 성형하거나 절단하여 얻을 수 있다. 막, 매트릭스, 발포체 또는 패드 형태의 조성물이 특히 좋다.
본 발명에 따라 특히 선호되는 조성물은 다음 특징들 중 하나, 몇몇 또는 전부를 갖는다:
- 하나 이상의 캐리어 물질, 바람직하게는 천연 수화 콜로이드 군의 캐리어 물질, 특히 콜라겐을 적어도 50 중량% 함유한다.
- 콜레스테릴 설페이트, 바람직하게는 소듐 콜레스테릴 설페이트를 적어도 0.03 중량% 함유한다.
- 하나 이상의 추가 활성 약제 0 내지 40 중량% 를 함유한다.
- 하나 이상의 보조 물질 0 내지 40 중량%을 함유한다.
- 바람직하게는 물을 25 중량%이하, 더 바람직하게는 20 중량%이하, 훨씬 더 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 함유한다.
여기서, 각 경우의 중량 상세는 총 조성물에 대한 것이다.
이에 더하여, 예컨대 상기 언급한 하나 이상의 캐리어 물질, 콜레스테릴 설페이트, 바람직하게는 소듐 콜레스테릴 설페이트 및 필요에 따라 하나 이상의 추가적 활성 약제 및 필요에 따라 하나 이상의 보조 물질들을 포함하는 본 발명에 따른 조성물은, 다음의 특징들 중 적어도 한 가지를 갖는 것이 좋다:
- 시트, 플리스, 막, 드레싱, 습포 또는 반창고의 기하학적 외형을 가질 것,
- 두께(두 지점 간의 최단 거리, 즉, 막 두께)가 0.04mm 내지 50mm의, 바람직하게는 0.1mm 내지 20mm의, 훨씬 더 바람직하게는 0.4mm 내지 10mm일 것,
- 표면적(가장 긴 두 측면 길이 간의 표면)이 0.25cm2 내지 1200cm2, 바람직하게는 0.5cm2 내지 500cm2까지, 훨씬 더 바람직하게는 1cm2 내지 200cm2일 것.
콜레스테릴 설페이트, 바람직하게는 소듐 콜레스테릴 설페이트는 조성물 내에서 총 조성물에 대하여 최소 0.03 중량%의 함량으로 존재하고, 바람직하게는 대략 25 중량%의 함량까지 포함될 수 있다. 여기서, 콜레스테릴 설페이트는 균질한 분포로 캐리어 물질 내에 존재하거나 캐리어물질 표면에 예를 들어 코팅 또는 함침됨으로써 캐리어 물질에 도포된다.
이 경우에서, 균질한 분포는 전 조성물을 통틀어서 통계적 변동 폭이 적은, 균등한 분포를 의미하는 것으로 이해된다. 이를 위하여, 콜레스테릴 설페이트는 캐리어 물질 용액, 캐리어 물질 현탁액 또는 캐리어 물질 매스(mass), 바람직하게는 콜라겐 매스(mass) 안으로 혼합됨으로써 캐리어 물질 내로 도입될 수 있으며, 콜레스테릴 설페이트는 혼합되기 전에 적합한 용매내에 용해, 분산, 슬러리화 되거나 적합한 캐리어 입자상에 도입된다.
선호되는 실시상태에서, 콜레스테릴 설페이트는 수성 소포체 용액의 형태로 포함된다.
본 발명의 한 구체예에서 콜레스테릴 설페이트와 캐리어 물질을 포함하는 조성물, 특히 조성물 전체에 걸쳐 콜레스테릴 설페이트가 균질하게 분포된 조성물을 제공하는 것이 선호된다. 이러한 조성물들은 화장품용, 의약 또는 약학적 용도에 적합하다.
또 다른 선호되는 실시 상태에서, 콜레스테릴 설페이트는 적합한 캐리어 입자, 바람직하게는 젤라틴으로 만들어진 캐리어 입자상에 도입되게 된다. 그러나 예를 들면 폴리사카라이드, 특히, 알긴산염 등과 같은 천연 중합체에 기초한 입자나 또는 유리 또는 플라스틱 입자와 같은 다른 적합한 입자들 역시도 사용될 수 있다. 특히, 생체 적합성 있는 물질 및/또는 구조적으로 혹은 화학적으로 캐리어 물질과 유사한 물질 중에서 캐리어 입자(여기서 캐리어 입자는 콜레스테릴 설페이트로 코팅된 후 캐리어 물질로 도입된다)를 선택할 수 있다.
본 발명은 또한 콜레스테릴 설페이트가 적합한 캐리어 물질에 도포된 조성물에 관한 것이다. 이 목적을 위하여, 캐리어 물질을 콜레스테릴 설페이트 또는 그의 염 용액에 침지(dipping), 침액(steeping) 또는 적하(dripping)시킨 다음, 임의로 건조시킴으로써 함침되게 할 수 있다.
그러나, 코팅에 의한 도포 또한 가능하다. 캐리어 물질 표면을 코팅할 때, 캐리어 물질의 표면으로부터, 표면으로부터 먼 캐리어 물질의 지점들까지의 콜레스테릴 설페이트의 농도 구배가 예상된다. "캐리어 물질의 표면"은 조성물의 모든 외부 표면을 뜻한다. 처리 과정 중에서, 콜레스테릴 설페이트는 하나 이상의 외부 표면 또는 적어도 그들의 일부분에 도포된다. 더하여, 캐리어 물질은 또한 몇몇 선택된 또는 모든 외부 표면에 또는 그들의 몇몇 다른 부분들에 콜레스테릴 설페이트로 코팅될 수 있다. 바람직하게는 코팅은 캐리어 물질에 콜레스테릴 설페이트를 분무함으로써 수행되며, 소위 분무 코팅이다. 이 목적을 위하여는, 소위 에어 브러쉬 기법(airbrush technique)이 특히 좋다. 알코올 용액들, 특히 바람직하게는 콜레스테릴 설페이트의 메탄올 용액들이 분무 또는 분무 코팅을 위해 적합한 캐리어 물질에 분사되고 선택적으로 건조된다. 그러나, 또한 콜레스테릴 설페이트 또는 그의 염 용액을 스크린 인쇄(screen printing), 패드 인쇄(pad printing) 또는 평면 스퀴징(plane squeegeeing)같은 인쇄 기술에 의해 코팅하고, 그 후에 선택적으로 캐리어 물질을 건조시켜 코팅하거나 함침시키는 것도 가능하다. 콜레스테릴 설페이트의 도포 이후 선택적으로 뒤따르는 건조 단계는 종래의 건조 기법, 특히 바람직하게는 동결 건조 단계를 갖는 건조 기법에 의해 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 다음 단계를 포함하는 방법에 의해 얻는다:
1. 하나 이상의 캐리어 물질의 수용액 또는 현탁액을 제조하는 단계,
2. 콜레스테릴 설페이트를 임의로 하나 이상의 활성 약제들 및/또는 보조 물질들과 혼합하는 단계,
3. 2단계로부터 혼합물을 주입하는 단계,
4. 혼합물을 건조하는 단계
이 경우, 3단계의 주입은 주형 안으로 또는 종래 드레싱 및 반창고 물질의 제조 분야에서 알려진 방법으로 수행될 수 있다. 추가적인 캐리어 물질, 예를 들어 합성 필름, 부착 막을 가지는 반창고 덮개 또는 유사한 것 등 캐리어 물질에 혼합물을 주입하는 것도 또한 가능하다.
2단계로부터의 혼합물이 주형 내로 주입된 다음, 혼합물을 주형 내에서 동결시키고, 4단계의 건조를 성형품이 형성되는 동안 동결된 혼합물을 동결 건조함으로써 실시하는 방법이 특히 바람직하다. 그 결과 얻어진 성형품은 선택적인 절단 또는 적층(laminating)에 의해 더 다듬어 질 수 있다.
이 단계들 사이에 임의로 추가적인 단계들을 수행할 수 있다. 특히 선택된 추가적 활성 약제 또는 보조 물질의 최적 균질화 및 혼합 또는, 임의적인 안정화 또한 가능하도록 단계 중에 용액 또는 현탁액의 pH 수치를 조정하는 것이 가능하다. 필요에 따라, 매스(mass)는 2단계 후에 균질화 목적으로 추가적인 기계적 공정을 거칠 수 있다.
편의상, 제조 과정은 우선 1단계에서 캐리어 물질의 수용액 또는 현탁액을 제조한 후, 원하는 추가적인 활성 약제들과 보조 물질들을 더하고 혼합함으로써 수행된다. 선택적으로, 처리 과정은 사용된 활성 약제들과 보조 물질들의 유형과 안정성에 따라 온도 및/또는 pH 수치를 감안하여 수행될 수 있다.
이어서 2단계에서는, 콜레스테릴 설페이트는 콜레스테릴 설페이트, 바람직하게는 소듐 콜레스테릴 설페이트에 혼합됨으로서 첨가된다.
본 방법의 바람직한 변형법에서는, 콜레스테릴 설페이트, 특히 소듐 콜레스테릴 설페이트를 콜레스테릴 설페이트의 수성 소포체 용액의 형태로 혼합한다. 이러한 소포체 용액은 물에 콜레스테릴 설페이트를 현탁하고 이 현탁액을 초음파로 처리함으로써 제조될 수 있다. 이 과정에서, 소포체 내부에 양전하 분포를 갖고 소포체 외부에 음전하 분포를 갖는 미셀-유사(micelle-like) 소포체가 형성된다. 이러한 수성 소포체 용액을 제조하기 위하여 0.5 내지 4 중량% 양의 소듐 콜레스테릴 설페이트 또는 포타슘 콜레스테릴 설페이트를 80 ℃ 이상, 더 바람직하게는 85 ℃ 이상, 더 더욱 바람직하게는 90 ℃ 이상의 온도에서, 10-75와트, 바람직하게는 50-70와트로, 예를 들어 소노트로드(sonotrode)가 구비된 초음파기기로, 예를 들어 반델린(Bandelin) 사의 소노플러스 기기(Sonoplus-device)로 음파처리한다. 소듐 콜레스테릴 설페이트와, 포타슘 콜레스테릴 설페이트 는 두 가지 모두 동일하게 소포체 용액을 제조하는데 적합하다. 이어서 소포체 용액을 캐리어 물질의 용액 또는 현탁액, 바람직하게는 콜라겐 매스(mass) 내로 혼합한다. 이러한 콜레스테릴 설페이트 소포체 용액은 종래 수용액에 비해 고농도의 콜레스테릴 설페이트를 안정한 용액 또는 현탁액 내로 전달할 수 있다는 장점을 갖는다. 본 발명에 따라 선호되는 포타슘 콜레스테릴 설페이트와 특히 선호되는 소듐 콜레스테릴 설페이트는 양자 모두 매우 낮은 수용성이 특징이므로, 유효 콜레스테릴 설페이트는 극히 제한된 비율로만 수용액 내에서 사용 가능하다. 이와 대조적으로, 본 발명에 따르면, 수용성 매질에서 콜레스테릴 설페이트 소포체를 제조함으로써 대량의 활성 약제들을 수용성 매질에서 더 높은 수준으로 그리고 충분히 제공할 수 있다. 예를 들어 메탄올 같은 알코올성 용매 중에서의 포타슘 콜레스테릴 설페이트 및 소듐 콜레스테릴 설페이트의 용해도는 물에서의 그것보다 높을 수 있지만, 예를 들어 메탄올과 같은 그러한 알코올성 용매의 사용은 잠재적인 독성 문제로 인하여 불리하다. 게다가, 본 발명에 따른 생산 방법 중에서 바람직하게 사용되는 수용성 매질은 조작성 측면에서 상당히 간단하고, 더 무해하고 더 편리하다. 특히 건조 단계로서 동결 건조 과정을 포함하는 방법에서는, 알코올 함유 용매 또는 알코올성 매질의 사용은 좋지 않다. 본 발명에 따라 제조된 수용성 콜레스테릴 설페이트 소포체 용액을 사용함으로써, 용해도 및 가능한 독성 문제 또는 기술적 유용성의 결여에 관한 이러한 문제점들은 회피될 수 있다.
본 발명의 또 다른 선호되는 변형법에서는, 혼합(mixing-in)은 콜레스테릴 설페이트로 코팅된 캐리어 입자들을 첨가하는 방법으로 수행된다. 캐리어 물질로 콜라겐을 사용할 경우, 바람직하게는 나트륨염 형태의 콜레스테릴 설페이트의 알코올 용액, 바람직하게는 메탄올 용액을, 젤라틴 내 콜레스테릴 설페이트의 중량비율이 2:1 이하가 되도록 젤라틴 입자에 첨가한다. 예를 들어 메탄올 같은 용매가 증발에 의해 제거되면, 콜레스테릴 설페이트는 젤라틴 입자 위에 남는다. 콜레스테릴 설페이트는 또한 유사한 방법으로 다른 적합한 캐리어 입자들에 도포될 수 있다. 용액 또는 현탁액의 총량에 대한 중량 기준으로, 캐리어 입자에 도포된 콜레스테릴 설페이트 0.0016 중량% 내지 0.16 중량%가 캐리어 물질의 용액 또는 현탁액에 첨가된다.
본 발명에 따른 조성물의 캐리어 물질로서 식물성 폴리사카라이드 기반의 수성콜로이드가 사용될 경우, 구조적으로 관련있는 물질들, 예컨대 알긴산염과 같은 폴리사카라이드 군으로부터, 캐리어 입자들이 선택된다.
3단계에서, 이와 같이 얻어진 하나 이상의 캐리어 물질, 콜레스테릴 설페이트 및 임의로 추가적인 활성 약제 및/또는 보조 물질들을 포함하는 용액 또는 현탁액이 주입된다. 이것은 또한 예를 들어 적합한 추가적인 캐리어 물질에의 도포를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 용액 또는 현탁액은 3단계에서 주형 내에서 성형되는 것이 좋다.
4단계에서는, 3단계에서 얻은 용액 또는 현탁액을 적합하고 알려진 건조 방법으로 직접 건조 또는 특히 선호되는 실시 상태로 주형 내에서 동결하고 동결 건조한다.
용액 또는 현탁액은 실제로 임의적 방법으로 주형 내에서 냉각 또는 동결될 수도 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따라 바람직하게 사용되는 방법에서 냉각은 냉각판을 이용하여 실시하는 것이 좋다. 기타 방법들은 예를 들어, 찬 공기로 송풍 또는 주형을 액체 질소 같은 액체 가스 내로 담그는 것을 포함한다. 처리과정 중의 냉각 속도는 형성되는 얼음 결정의 크기에 영향을 미친다. 그들은 결국 형성되는 성형품의 기공(pore) 크기 분포에 영향을 미친다. 큰 결정이 얼마 안 생기면, 성형품에도 큰 기공이 얼마 안 생긴다. 작은 결정이 많이 형성되면, 성형품도 작은 기공을 많이 갖는다. 용액이나 현탁액의 냉각 속도가 빠를수록 더 작은 결정이 형성된다.
필요한 동결 온도는, 무엇보다도, 용액 또는 현탁액 내에 포함된 활성 약제나 보조 물질들로 인하여 어는점이 얼마나 많이 내려가는지에 달려있다. 편의상, 그 온도는 물의 어느점 아래 액체 질소의 온도((- 196℃)까지 내려간다. 바람직하게는, 동결 온도는 약 - 20℃ 에서 - 80℃ 이다.
본 방법의 선호되는 실시 상태에서, 4단계에서 상기 매스(mass)를 동결 및 동결 건조시킨다. 이것은 예컨대 DE 4328329 C2호 또는 DE 4028622 C2호에 설명된 것과 같이 알려진 방법 그 자체로 이루어 질 수 있다. 처리과정의 변수와 관련하여, 약 0.1에서 0.3 mbar의 진공 하에 - 20 에서 + 100℃의 범위의 건조 온도가 선택되는 것이 좋다. 동결 건조 과정은 바람직하게는 약 15에서 90시간의 시간에 걸쳐 수행된다. 동결 건조 과정에 따라 본 발명에 따른 조성물은 보통 10%이하의 수분 잔여량, 더 바람직하게는 5%이하, 더 더욱 바람직하게는 1%이하의 수분 잔여량을 갖는다. 동결 건조된, 일반적으로 다공성 주형 조성물은 적층(laminating), 절단, 펀칭(punching) 또는 스탬핑(stamping) 등 추가적 후처리를 받을 수 있다. 동결 건조된 조성물이 충분한 기계적 안정성을 갖기 위해서는 일반적으로 그 용액 또는 현탁액은 소정 농도의 캐리어 물질을 가질 것이 요구된다. 물론, 이 농도는 수성콜로이드의 유형에 달려있다. 편의상, 이 농도는 용액 또는 현탁액 의 총량에 대하여 최소한 약 0.2 중량%, 바람직하게는 약 0.4 중량% 내지 약 8.0 중량%, 더 바람직하게는 약 1.0 중량% 내지 4.0 중량%까지(용액 또는 현탁액의 총 중량에 대한 캐리어 물질의 중량)이다. 더 높거나 낮은 농도는 좋지 않은데, 그 이유는 그러한 경우, 용액 또는 현탁액의 점도(viscosity)가 너무 낮거나 너무 높아서, 용액 또는 현탁액을 처리하기 더 어렵게 하기 때문이다. 용액 또는 현탁액에 함유된 캐리어 물질의 양은 얻어지는 조성물의 밀도(조성물의 기하학적 모양의 부피에 대한 조성물의 중량)에 결정적인 영향을 미친다. 밀도는 결국 조성물의 흡수성 또는 액체 흡수 용량에 있어 중요한 양이다.
용액 또는 현탁액 중의 캐리어 물질의 농도가 높을수록, 밀도는 높아지고, 조성물의 다공도(degree of porosity)는 낮아지며, 그 역도 마찬가지다. 밀도/다공도 또는 흡수성/액체 흡수 용량의 관점에서, 1단계에서 제조되는 용액 또는 현탁액 내의 캐리어 물질의 농도는 바람직하게는 용액 또는 현탁액에 대하여 약 1.0 중량% 내지 약 3.0 중량%의 범위에서 선택된다. 바람직하게 사용되는 단백질 수성콜로이드(proteinogen hydrocolloid) 콜라겐의 농도는 용액 또는 현탁액에 대하여 바람직하게는 0.5 내지 5, 더 바람직하게는 1 내지 3 중량%인 것이 좋다. 예를 들어 알긴산염, 특히 알긴산 나트륨과 같은 폴리사카라이드-기반의 수성콜로이드가 캐리어 물질로 사용된다면, 이는 바람직하게는 용액 또는 현탁액에 대하여 0.5 중량% 내지 5.0 중량%의 양으로 존재한다.
편의상, 본 발명에 따른 이 방법에 의하여 얻어진 조성물의 밀도는 약 0.005 g/㎤내지 1.0 g/㎤ 바람직하게는 약 0.01 g/㎤ 내지 0.5 g/㎤ 바람직하게는 약 0.02 g/㎤ 내지 0.2 g/㎤이다. 현재 사용되는 것처럼 밀도라는 용어는 조성물의 기하학적 외형의 부피에 대한 조성물의 중량을 의미한다.
본 발명에 따른 조성물은 약 10 내지 150 ㎛, 더 바람직하게는 약 20 내지 110 ㎛의 기공 크기 분포를 갖는다.
본 발명에 따른 방법에 의해 얻어지는 조성물의 흡수성 또는 액체 흡수 용량은 액체를 흡수하는 능력을 뜻하고, 특히 이 흡수된 액체를 저장하고 보유하는 능력과 조합된다. 본 발명에 따르면, 조성물 자체 중량의 1내지 200배, 바람직하게는 10내지 100배에 해당하는 액체량을 흡수하고 저장하는 능력을 가진 조성물들이 선호된다.
본 발명에 따른 조성물을 제조하는 기타 방법은 콜레스테릴 설페이트를 캐리어 물질에 도포, 또는 코팅하거나 캐리어 물질을 콜레스테릴 설페이트로 함침시키는 것으로 구성된다. 코팅은 예를 들어 콜레스테릴 설페이트 용액을 캐리어 물질에 분무 또는 인쇄하거나, 캐리어 물질에 콜레스테릴 설페이트 용액을 스퀴징(squeegeeing)한 다음 용매를 제거하기 위하여 건조시킴으로써 실시한다. 바람직하게는, 코팅은 분무 코팅, 예를 들어 에어 브러쉬 기법(air brush technique)으로, 용액, 바람직하게는 콜레스테릴 설페이트의 메탄올 용액을 이용하여 수행된다.
함침은 예를 들어, 캐리어 물질을 콜레스테릴 설페이트 용액에 침지 또는 침액시키거나 그 위로 콜레스테릴 설페이트 용액을 적하시킴으로써 수행될 수 있고, 선택적으로 용매를 제거하기 위한 건조 단계가 뒤따른다. 바람직하게는, 동결 건조된 형태로 존재하는 콜라겐 시트에 기반한 캐리어 물질들과 종래 상처 드레싱들을 분무 코팅에 의해 콜레스테릴 설페이트로 코팅하거나 함침시키는 것이 좋다. 그 과정에서, 예를 들어 0.1 중량% 내지 1.2 중량%의 콜레스테릴 설페이트 농도를 갖는 메탄올 용액을 캐리어 물질 상에 분무하고, 그 결과 예를 들어 조성물의 총 중량에 대하여 0.01 중량% 내지 10 중량%의 콜레스테릴 설페이트를 포함하는 조성물을 얻는다.
또 다른 선호되는 실시 상태로, 예를 들어 바람직하게는 동결 건조된 콜라겐 시트 같은 캐리어 물질을 콜레스테릴 설페이트의 수성 소포체 용액에 침액시킨다. 그 과정에서, 예를 들면 전술한 방법에 따라 제조될 수 있는, 0.01 내지 5 중량%, 더 바람직하게는 0.1내지 2 중량%의 콜레스테릴 설페이트 수성 용액을 캐리어 물질 1 ㎤ 당 바람직하게는 0.1 내지 20ml, 더 바람직하게는 0.5 내지 5ml 이용한다. 침액과 캐리어 물질에 의해 액체 흡수가 완전히 이루어진 후, 그 다음은 건조, 특히 바람직하게는 동결 건조가 이루어진다.
본 발명에 따른 조성물의 사용 단위당 중량은 일반적으로 10mg 내지 6g, 바람직하게는 20mg 내지 600mg, 더 더욱 바람직하게는 50mg 내지 300mg이다. 예를 들어 시트, 막 또는 플리스 형태의 디자인에 있어, 조성물의 길이와 너비는 두께의 최소 10배, 바람직하게는 최소 20배인 것이 좋으며, 절단 또는 천공하거나 스탬프로 찍을 수 있고, 바람직하게는 최소 약 25 cm2, 더 바람직하게는 최소 약 50 cm2, 더 더욱 바람직하게는 최소 100 cm2의 표면적을 갖는 것이 좋다.
콜레스테릴 설페이트는 특별히 캐리어 물질, 특히 예를 들어 콜라겐, 알긴산염 또는 키토산 시트와 같은 막, 시트, 매트릭스, 패드 또는 포말 형태의 캐리어 물질 또는 다른 종래 상처 드레싱 물질에 도포되거나 그들에 스며들었을 때 최적의 적용 기능을 갖는 지혈 디바이스로 사용되기에 대단히 적합한 것으로 알려져 있다.
본 발명에 따라 사용된 캐리어 물질에 콜레스테릴 설페이트를 도포함으로써 나아가 콜레스테릴 설페이트의 지혈 효과를 더 개선시킬 수 있다. 특히 그 자체로 지혈제로 작용하는 캐리어 물질과 콜레스테릴 설페이트의 조합은 개선된 혈액 응고 활성을 갖는 지혈제 제공에 적합하다. 이 문맥에서 응고의 캐스케이드를 시작하기 위해서는 그러므로 일차적 촉발 과정의 가능한 가장 강력한 활성화가 일반적으로 시도된다는 것을 강조할 필요가 있다. 이것은 콜레스테릴 설페이트와 지혈 캐리어 물질의 조합에 관해, 그러나, 시너지 효과가 명백하게 추정된다고 할 수 없음을 의미한다. 더구나, 오히려 경쟁적 상황이 일어나고 더 효과적인 자극제가 응고의 캐스케이드를 촉발시키는데 기여하게 되는 반면, 덜 활성인 물질은 시너지 활성이 되지도 않고, 오히려 어떤 연관성도 나타내지 않을 것이 예상된다. 게다가, 물질들의 시너지 효과가 고립된 부분적 계에서는 관찰될 수 있으나 혈액 응고의 효율성과 관련하여 어떤 역할도 하지 않을 수도 있다. 이 점에서, Cvern 등의 연구(2007)가 예를 들어 언급될 수 있다. 이 연구는, 트롬빈 또는 조직인자와 콜라겐의 조합이 혈소판 응고에 실제로 시너지 효과를 갖지만, 혈액 응고에 있어 총 효과에 대한 평가에 있어서 두 시약의 개별적 효과나 또는 조합된 효과 사이에 어떤 주목할 만한 차이점이 수반되지 않는다는 것을 트롬보엘라스토그람(thromboelastogramm)으로 보여줄 수 있었다. 이 관점 하에서, 각각 효과적인 두 자극제의 경우, 그들이 조합되었을 때 향상된 효과를 나타낸다고 직접적 결론을 이끌어 낼 수는 없다는 것이 명백해진다.
음성(negative) 표면 전하의 존재 하에서 혈액 응고의 속도가 증가한다는 것은 상식이다. 상시 pH에서 콜레스테릴 설페이트는 또한 음전하를 나타내어, 이 물질의 혈액 응고 가속화 성질에 기여한다. 본 발명자들의 발견에 따른 캐리어 물질도 또한 양으로 하전될 수 있는데, 특히 산성 콜라겐과 키토산이 그러하다. 놀랍게도 캐리어 물질과 콜레스테릴 설페이트의 표면 전하가 반대임에도 캐리어 물질과 콜레스테릴 설페이트의 조합에 의해 혈액 응고를 가속화하는 능력은 심지어 증가한다는 것이 밝혀졌다.
그러나, 지혈 활성을 갖는 콜레스테롤 설페이트와 캐리어 물질을 포함하는 본 발명의 조성물들의 경우, 놀랍게도 이러한 시너지 또는 개선된 응고 효과가 관찰될 수 있다.
이에 더하여, 이러한 콜레스테릴 설페이트를 포함하는 캐리어 조성물들은 특히 캐리어 물질의 탁월한 가변성과 형태 가능성으로 특징지워지며, 그 결과 필요한 적용 장소 또는 적용 유형에 최적으로 적응될 수 있다. 예를 들어, 중간 깊이 또는 표면의 경미한 지혈을 위한, 본 발명에 따른 콜레스테릴 설페이트와 하나 이상의 캐리어 물질의 조성물의 사용은 예를 들어 출혈이 심한 상처 또는 내부 출혈과는 다른 캐리어 물질의 사용을 요구한다. 캐리어 물질의 탁월한 가변성으로 인하여, 지혈을 위하여 외부 뿐만 아니라 내부적 사용 둘 모두를 위한 국부 적용계가 제공될 수 있다. 예를 들어, 더 간단하고 더 얇고 더 가벼운 드레싱 물질, 예를 들어 간단하고 안정하고 탄성있는 밴드 같은,예를 들어 면 또는 면사 거즈, 흡수 습포, 또는 심지어 반창고 형태의 물질까지, 드레싱 물질로 가능하고, 그 피부 및 표피에의 적용으로 인하여, 일단 지혈이 완료되면 쉽게 제거될 수 있다. 그러나, 심한 출혈은 잠재적으로 두껍고 높은 흡수력을 갖는 드레싱 물질로 처리할 것을 요구한다. 게다가 출혈은 또한 내부적으로 일어날 수 있다; 특히, 수술의 경우, 종종 심한 내부 출혈을 신속하고 효과적으로 멈추게 할 필요가 있다. 이에, 내부 적용을 위해 만들어진 지혈제가 특히 필요하게 된다. 예를 들어, 수술 상처와 같은, 그러한 내부 출혈은 혈액 응고 및 응혈 형성이 고착되고 난 후 바람직하게는 상처 부위에 남아서, 그곳에서 대사될 수 있는 생체 적합성을 갖는 물질로의 처리를 필요로 하게 된다. 상처에 남아서 다시 제거되지 않는 이러한 특별한 생체 적합성을 갖고 분해 가능한 상처 드레싱 물질들은 임플란트(implants) 군으로 나뉜다. 특히 콜라겐계 캐리어 물질은 임플란트로 적합하다. 인간 또는 동물 조직의 천연 구성물질인 콜라겐은 상처에 일반적인 주변 인자와 탁월한 호환성 및 생체 적합성을 갖는다. 자연적인 상처 치유 및 내인적 신진대사 활동 중에, 추가적인 치유 과정 동안 캐리어 물질은 서서히 그리고 완만하게 분해된다. 각각 상처 안 또는 위에서 형성된 응혈, 또는 각각 상처 위 캐리어 물질 안에서 응혈되고 고체화 된 물질은 상처 폐쇄를 일으키고, 따라서 이런 응고와 고체화로 인하여 출혈의 정지를 이끌어 내게 되고, 상처 위에서 상처의 자연적인 마개로서 남을 수 있다. 그러나 생체 적합성이 없거나 몸 안에서 분해될 수 없는 물질들은 임플란트로 사용될 수 없다. 지혈이 고착되고 나면, 임플란트는 상처 또는 수술 부위로부터 제거되어야 한다. 이는 상처에 달라붙은 응혈이 뜯기면서, 상처가 다시 찢어져 열릴 위험을 수반한다. 이는 생체 적합하고, 분해 가능한 캐리어 물질의, 특히 이런 특별한 형태의 임플란트의 응용법에 있어서의 장점을 명백하게 보여준다.
이에 더하여, 콜레스테릴 설페이트는, 특히 추가적으로 하나 이상의 캐리어 물질과 임의로 추가적인 활성 약제들 및 보조 물질들을 포함하는 조성물 중에서, 상기 물질 또는 조성물이 살균 후에도 이렇다 할 활성 손실을 보이지 않는 한 약학적 응용에 아주 적합하다. 특히, 감마 살균(gamma sterilisation)이 본 발명에 따른 조성물에 사용될 수 있다.
조성물의 저장 또한 안정성에 부정적인 영향을 미치지는 않는다.
콜레스테릴 설페이트 및 콜레스테릴 설페이트와 하나 이상의 캐리어 물질의 조성물의 특별한 지혈 효과를 하기 실시예들을 통해 설명한다. 이 실시예들은 지혈제로서 콜레스테릴 설페이트의 보기 드문 적합성을 증명한다. 여러 가지 캐리어 물질들과의 조합도 또한 지혈과 관련하여 좋은 특성을 나타낸다. 그러므로 콜레스테릴 설페이트 및 하나 이상의 캐리어 물질을 포함하는 이러한 조성물들은 지혈제로서 특히 적합하다.
도 1:
시험 1: 소듐-콜레스테릴 설페이트의 존재 하 돼지 혈액의 응혈 시간 (소노클랏에서의 ACT)
도 2:
시험 1: 소듐-콜레스테릴 설페이트의 존재 하 돼지 혈액의 응혈 형성률 (소노클랏에서의 응혈률)
도 3:
시험 2: 소듐-콜레스테릴 설페이트의 존재 하 돼지 혈액의 응혈 시간 (소노클랏에서의 ACT)
도 4:
시험 2: 소듐-콜레스테릴 설페이트의 존재 하 돼지 혈액의 응혈 형성률 (소노클랏에서의 응혈률)
도 5:
콜레스테릴 설페이트의 수성 소포체 용액을 캐리어 물질에 혼합하여 제조된 콜라겐 캐리어 물질 내의 소듐-콜레스테릴 설페이트의 조성물의 존재 하 돼지 혈액의 응혈 시간 (하월 응혈 시험)
도 6:
콜레스테릴 설페이트로 코팅된 젤라틴 입자를 캐리어 물질에 혼합하여 제조된 콜라겐 캐리어 물질 내의 소듐-콜레스테릴 설페이트의 조성물의 존재 하 돼지 혈액의 응혈 시간 (하월 응혈 시험)
도 7:
소듐-콜레스테릴 설페이트 소포체 용액에 침액되고 재차 동결 건조된 콜라겐 캐리어 물질의 조성물의 존재 하 돼지 혈액의 응혈 시간 (하월 응혈 시험)
도 8:
소듐-콜레스테릴 설페이트 소포체 용액에 침액되고 재차 동결 건조된 콜라겐 캐리어 물질의 조성물의 존재 하 인간 전혈의 응고 시간 (하월 응혈 시험)
도 9:
소듐-콜레스테릴 설페이트로 분무 코팅된 콜라겐 캐리어 물질의 조성물의 존재 하 돼지 혈액의 응혈 시간 (하월 응혈 시험)
도 10:
소듐-콜레스테릴 설페이트로 분무 코팅된 콜라겐 캐리어 물질의 조성물의 존재 하 인간 전혈의 응혈 시간 (하월 응혈 시험)
도 11:
소듐-콜레스테릴 설페이트로 코팅 또는 함침된 상처 드레싱 물질들의 조성물의 존재 하 돼지 혈액의 응혈 시간 (하월 응혈 시험)
도 12:
소듐-콜레스테릴 설페이트로 분무 코팅된 콜라겐 캐리어 물질의 조성물의 존재 하, g-멸균된 경우 및 멸균하지 않은 경우의 돼지 혈액의 응혈 시간 (하월 응혈 시험)
도 13:
캐리어 물질 또는 소듐-콜레스테릴 설페이트 각각과 비교한 소듐-콜레스테릴 설페이트로 코팅된 선택된 캐리어 물질의 조성물의 존재 하 돼지 혈액의 응혈 시간 (하월 응혈 시험)
도 14:
캐리어 물질 또는 소듐-콜레스테릴 설페이트 각각과 비교한 소듐-콜레스테릴 설페이트로 코팅된 선택된 캐리어 물질의 조성물 하 돼지 혈액의 응혈 시간 (하월 응혈 시험)
시험 1: 소듐-콜레스테릴 설페이트의 존재 하 돼지 혈액의 응혈 시간 (소노클랏에서의 ACT)
도 2:
시험 1: 소듐-콜레스테릴 설페이트의 존재 하 돼지 혈액의 응혈 형성률 (소노클랏에서의 응혈률)
도 3:
시험 2: 소듐-콜레스테릴 설페이트의 존재 하 돼지 혈액의 응혈 시간 (소노클랏에서의 ACT)
도 4:
시험 2: 소듐-콜레스테릴 설페이트의 존재 하 돼지 혈액의 응혈 형성률 (소노클랏에서의 응혈률)
도 5:
콜레스테릴 설페이트의 수성 소포체 용액을 캐리어 물질에 혼합하여 제조된 콜라겐 캐리어 물질 내의 소듐-콜레스테릴 설페이트의 조성물의 존재 하 돼지 혈액의 응혈 시간 (하월 응혈 시험)
도 6:
콜레스테릴 설페이트로 코팅된 젤라틴 입자를 캐리어 물질에 혼합하여 제조된 콜라겐 캐리어 물질 내의 소듐-콜레스테릴 설페이트의 조성물의 존재 하 돼지 혈액의 응혈 시간 (하월 응혈 시험)
도 7:
소듐-콜레스테릴 설페이트 소포체 용액에 침액되고 재차 동결 건조된 콜라겐 캐리어 물질의 조성물의 존재 하 돼지 혈액의 응혈 시간 (하월 응혈 시험)
도 8:
소듐-콜레스테릴 설페이트 소포체 용액에 침액되고 재차 동결 건조된 콜라겐 캐리어 물질의 조성물의 존재 하 인간 전혈의 응고 시간 (하월 응혈 시험)
도 9:
소듐-콜레스테릴 설페이트로 분무 코팅된 콜라겐 캐리어 물질의 조성물의 존재 하 돼지 혈액의 응혈 시간 (하월 응혈 시험)
도 10:
소듐-콜레스테릴 설페이트로 분무 코팅된 콜라겐 캐리어 물질의 조성물의 존재 하 인간 전혈의 응혈 시간 (하월 응혈 시험)
도 11:
소듐-콜레스테릴 설페이트로 코팅 또는 함침된 상처 드레싱 물질들의 조성물의 존재 하 돼지 혈액의 응혈 시간 (하월 응혈 시험)
도 12:
소듐-콜레스테릴 설페이트로 분무 코팅된 콜라겐 캐리어 물질의 조성물의 존재 하, g-멸균된 경우 및 멸균하지 않은 경우의 돼지 혈액의 응혈 시간 (하월 응혈 시험)
도 13:
캐리어 물질 또는 소듐-콜레스테릴 설페이트 각각과 비교한 소듐-콜레스테릴 설페이트로 코팅된 선택된 캐리어 물질의 조성물의 존재 하 돼지 혈액의 응혈 시간 (하월 응혈 시험)
도 14:
캐리어 물질 또는 소듐-콜레스테릴 설페이트 각각과 비교한 소듐-콜레스테릴 설페이트로 코팅된 선택된 캐리어 물질의 조성물 하 돼지 혈액의 응혈 시간 (하월 응혈 시험)
1. 돼지 전혈(whole blood)에 대한 소듐 콜레스테릴 설페이트(SCS)의 효과
콜레스테릴 설페이트의 지혈 효과를 Sonoclot®Coagulation & Platelet Function Analyzer by Scienco®Inc 을 이용하여 응혈 시간(ATC) 및 응혈율에 관하여 조사하였다. 이 경우, ATC 수치는 최초로 혈액의 농축(thickening)이 시작되기까지의 시간을 나타내는데, 이것은 상기 계에 의해, 최초로 응혈이 생성될 때까지 소요되는 시간과 일치한다. 응혈률은 응혈이 고체화되는 속도를 나타내고, 따라서 피브린 형성의 척도가 된다.
이 실시예에 설명된 조사를 위해, 나트륨염 형태의 콜레스테릴 설페이트를 여러가지 양으로 메탄올에 용해시키고, 분획들은 반응 용기로 옮겼다. 메탄올을 증발시키자, 콜레스테릴 설페이트가 반응 용기 바닥에 막으로 침전되었다. 그 후 360 ㎕의 돼지의 구연산염(citrate) 혈액을 반응 용기에 넣고, 0.2M 염화 칼슘 용액 20 ㎕를 그 후 칼슘재침착을 위하여 첨가하였다. 응고에 걸리는 시간(ATC) 뿐 아니라 응혈 형성율 모두 소노클랏 분석기(Sonoclot Analyzer)로 측정되었다.
실험은 두 개의 서로 다른 돼지 혈액 샘플로 수행하였다. 상기 시험 결과는 도1 내지 4에서 볼 수 있다.
2. 돼지 전혈에 대한 콜라겐 캐리어 물질 내에서의 소듐 콜레스테릴 설페이트(SCS)의 효과
또한 콜레스테릴 설페이트를 콜라겐 캐리어 물질 내에 포함하는 조성물의 지혈 효과를 조사하였다. 이 조성물은 다음 단계들을 포함하는 본 발명에 따른 선호되는 방법에 의하여 얻을 수 있었다:
1. 수성 콜라겐 현탁액의 준비 단계
2. a) 콜레스테릴 설페이트의 수성 소포체 용액을
b) 콜레스테릴 설페이트로 코팅된 젤라틴 입자와
혼합하는 단계
3. 주형 안으로 혼합물을 주입하는 단계
4. 주형 안에서 혼합물을 동결하고 본 발명에 따른 조성물이 형성되는 동안 혼합물을 동결 건조하는 단계
이렇게 제조된 조성물은 소위 "하월(HOWELL)에 따른 전혈의 칼슘재침착 시간의 결정"(W. Rick, Klinische Chemie und Mikroskopie, 5. ed, Springer Verlag, Berlin, p 110)의 변형법인 "하월 응혈 시험(HOWELL clotting test)"을 이용하여 조사하였다. 여기서, 하월 시험은 유리 용기 대신 플라스틱 용기를 사용하는 것으로 변형되었다. 표시된 콜레스테릴 설페이트의 양은 최종 총 동결 건조된 조성물에 대하여 중량 %를 나타낸다.
a) 수성 소포체 용액의 혼합
수성 소포체 용액을 제조하기 위하여, 소듐 콜레스테릴 설페이트를 물에서 현탁하고 85℃의 일정한 온도에서 50와트로 4 x 1분 동안 소노트로드(sonotrode) 수단으로 초음파(반델린 사의 소노플러스 기기(device Sonoplus by Bandelin ))에 노출시킴으로써, 안정한 소포체 용액을 형성시킨다.
다양한 농도의 수성 소포체 용액들을 예를 들어 DE 4028622호와 같은 선행 기술로부터 알려진 바와 같이 콜라겐 현탁액 내로 혼합하고, 균질화 시켜, 최종 조성물에 대하여 0.5% 및 1.0% 양의 소듐-콜레스테릴 설페이트를 갖는 조성물을 얻었다. 이 물질들의 "하월 응혈 시험"에서의 응혈률은 도5에서 볼 수 있다.
b) 콜레스테릴 설페이트로 코팅된 젤라틴 입자의 혼합
콜레스테릴 설페이트를 도입하는 또 다른 방법은 콜레스테릴 설페이트를 불활성의 캐리어 물질 위에 도포하고 그 후에 이를 캐리어 물질의 용액 또는 현탁액에 넣는 것으로 구성된다. 특히 캐리어 매스(mass)로서 콜라겐을 사용할 때, 간단한 방법으로 콜레스테릴 설페이트를 도포할 수 있는 젤라틴 입자가 특히 적합하다. 이 목적을 위하여, 소듐 콜레스테릴 설페이트(SCS)의 메탄올 용액을 젤라틴 용액 또는 젤라틴 파우더에 첨가한다. 이어서, 메탄올을 증발시키면, SCS가 입자 위에 도포된다. 여기서, 최대 로딩 밀도는 코팅된 입자에 대하여 50 중량%이므로 코팅된 젤라틴은 젤라틴:SCS의 중량비가 2:1이 되는 비율로 존재하게 된다. 이렇게 코팅된 입자는 콜라겐 매스(mass)로 쉽고 균일하게 포함된다. 이렇게 제조된, 최종 조성물에 대하여 0.1내지 8.3%의 소듐 콜레스테릴 설페이트양을 갖는 조성물의 "하월 응혈 시험" 결과는 도6에서 볼 수 있다.
하월 응혈 시험:
화학물질:
구연산염 완충용액(혈액 보존용, 혈액의 조기 응혈을 방지한다):
구연산 삼나트륨 이수화물(Trisodium Citrate Dihydrate): 1.6 g / 50 ml 탈염수
전혈 500ml를 저장하기에 적합한 스크류 마개를 가진 PE-바이알 내
염화 칼슘
육수화물
(
Calcium
Chloride
Hexahydrate
):
4.38 g / 100 ml 탈염수
장비:
물 중탕기(37 ℃)
멸균 팔콘 반응용기(Sterile Falcon reaction vessels) (15 ml)
멸균 희석 고리(Sterile diluting loop)
핀셋(Tweezers)
펀치(Punch) (1 cm diameter)
망치
테플론 코팅 판(Teflon-coated board)
피펫 스테퍼(Pipette stepper)
피펫(Pipette (Eppendorf)) 100 - 1000 ㎕
스크류 마개를 갖는 PE-바이알(PE-vial with screw cap) (500 ml)
시험 실행:
50ml 구연산염 완충용액(citrate buffer)이 들어있는 스크류 마개가 구비된 PE-바이알에 신선한 돼지 혈액을 모은다. 구연산염은 칼슘-잡개(catcher)로 쓰이고 혈액의 조기 응혈을 방지한다.
3.5ml의 전혈을 반응 용기에 피펫 스테퍼로 채운다. 혈액 샘플을 37 ℃ 물 중탕기에서 5분간 배양한다.
1cm 지름의 펀치로 시험용 조성물과 캐리어 물질을 천공한다.
칼슘재침착
:
칼슘재침착을 위하여, 처리된 전혈을 0.2ml의 염화 칼슘(calcium chloride) 용액과 혼합한다.
희석 고리를 사용하여 혈액을 담고 있는 반응 용기 내에서 고리를 위아래로 움직임으로써 응혈을 개시하고, 혈액은 계속 유동시킨다. 염화 칼슘 용액을 첨가할 때부터 혈액 응고까지의 시간을 측정한다.
염화 칼슘 용액을 첨가하기 직전에 전혈에 조성물 또는 캐리어 물질이 2조각(1cm 지름) 첨가된 샘플에서도 같은 과정을 실행한다.
염화 칼슘의 첨가로부터 응혈까지의 시간을 비교한다.
3. 돼지 전혈 및 인간 혈액에 대한 소듐 콜레스테릴 설페이트(SCS)로 코팅된 캐리어 물질의 효과
본 발명에 따른 조성물을 제조하는 또 다른 방법은 원하는 캐리어 물질 위에 콜레스테릴 설페이트를 도포하는 것으로 구성된다.
예를 들어 침지, 침액 또는 적하와 같은 함침 말고도, 에어 브러쉬 기법의 수단에 의한 분무 코팅과 같은 코팅 방법 또는 기타 인쇄 방법 역시 적합하다.
선호되는 실시 상태에서, 동결 건조된 콜라겐 시트를 수성 콜레스테릴 설페이트 소포체 용액에 함침시켰다.
이를 위하여, 전술한 바 대로 수성 소포체 용액을 제조하고, 콜라겐 시트를 그 안에 침액시키는데, 캐리어 물질 1 cm3당 소포체 용액 1ml를 다양한 농도로 사용한다. 침액된 시트는 그 후 또 다른 동결 건조 과정을 거친다. 이렇게 제조된, 돼지 혈액에서의, 최종 조성물에 대한 소듐 콜레스테릴 설페이트의 함량이 2.9내지 13%인 콜라겐 시트의 "하월 응혈 시험" 결과는 도7에서 볼 수 있다. 인간 전혈에서의 응혈 시간의 결과는 도8에 나타내었다.
또 다른 선호되는 실시 상태로, 콜레스테릴 설페이트는 원하는 캐리어 물질 위에 분무 코팅으로 도포된다. 소듐 콜레스테릴 설페이트(SCS)는 고 휘발성 메탄올에 잘 녹기 때문에, 이는 예를 들어 종래 상처 드레싱 또는 동결 건조된 콜라겐, 알긴산염 또는 키토산 시트와 같은 캐리어 물질에 이 용매-활성-약제-혼합물을 분무하는데 있어 좋은 선택권을 제시한다. 특히 본 발명의 분무 코팅된 콜라겐 시트에 따른 선호되는 실시 상태에서, 이 방법은 어떤 표면의 심한 변화나 시트 물질의 구조적 붕괴의 발생 없이 보기 드물게 잘 적용될 수 있다. 이러한 분무 코팅된 콜라겐 시트의 선호되는 실시 상태를 위하여, 선행 기술, 예를 들어 DE 4028622호에 따라 얻을 수 있는 2mm 두께를 갖는 콜라겐 시트를 캐리어 상에 고정하고 4내지 6ml의 메탄올 SCS 용액을 분무한 다음, 실온에서 완전히 건조시킨다. 이 방법으로, 0.5내지 110mg 양의 SCS를 크기 210 x 148 mm, 두께 2 mm 및 시트당 1.5g의 평균 중량을 갖는 시트에 도포한다. 따라서, 총 조성물에 대하여, 0.03내지 7 중량%의 SCS가 로드되었다. 이렇게 얻어진 코팅된 콜라겐 물질의 응혈 기능을 "하월 응혈 시험" 수단으로 조사하였다. 응혈 시간에 관한 몇몇 결과를 도9에서 볼 수 있다. 도10은 인간 전혈에서의 응혈 시간의 결과를 나타낸다.
기타 캐리어 물질, 특히 종래 상처 드레싱들도 또한 이 방법을 이용하여 SCS로 코팅될 수 있다. 여기서, 함침은 분무 코팅 수단 뿐만 아니라 예를 들어 SCS를-포함하는 용액을 캐리어 물질 위로 적하한 다음 캐리어 물질을 실온에서 건조함으로써도 수행할 수 있고 이에 따라 코팅 또는 함침 될 수 있다. 다양한 코팅된 또는 함침된 캐리어 물질들의 응고 효과는 도 11에 비교되어 있다. 여기서, 하기 물질들을 100 ㎠ 당 6.7mg SCS의 농도로 준비하여, 돼지 혈액 전혈 및 코팅되지 않은 물질에 대한 이들의 응혈 기능을 조사하였다.
4. 멸균 안정성
또한, 본 발명에 따른 물질들은 멸균 처리를 거치는 경우 안정하다. 도 12는 1 중량%(총 조성물에 대하여) 또는 6.4 mg/ 100 cm2 의 소듐 콜레스테릴 설페이트로 분무 코팅되고 20 kGy 로 γ-멸균된 콜라겐 캐리어 물질의 "하월 응혈 시험"을 통한 응고 효과의 결과를 보여준다.
5. 개선된 효과/ 시너지 효과
5.1 돼지 전혈에 대한 SCS를 포함하는 콜라겐의 소노클랏-분석(Sonoclot-analysis)
혈액 응고에 있어서, 지혈 약제로서 콜레스테릴 설페이트 및 콜라겐 등의 지혈 캐리어 물질의 조합이 개선된 효과를 나타냄을 보여주기 위하여 실시예1에 따라 소노클랏-시험(Sonoclot-Test)를 수행하였다.
시험 조건과 물질들은 실시예 1에 따랐다.
동결 건조된 캐리어 물질로, Dr. Suwelack Skin & Health Care AG (SHC)사의 가공 콜라겐 및 Sigma Aldrich사의 소 힘줄 콜라겐을 소노클랏-분석기에서 콜레스테릴 설페이트 및 콜라겐과 콜레스테릴 설페이트(SCS)의 조합에 대하여 시험하였다.
콜라겐 캐리어 물질의 시험을 위하여 1.1mg의 캐리어 물질을 360 ml의 돼지 전혈을 포함하는 반응 용기에 넣었다. 그 후 12.5 ml의 등삼투 염 용액(NaCl)을 혼합한 다음 칼슘재침착을 위하여 20 ㎕의 0.2 M 염화 칼슘 용액을 첨가하였다. 응고까지의 시간(ACT) 및 응혈 형성률 모두 소노클랏 분석기로 측정하였다. 응혈률이 높다는 것은 피브린 형성이 신속히 일어나고, 그에 따라, 응혈 형성도 빨리 일어남을 가리킨다.
콜레스테릴 설페이트와 조합된 콜라겐 캐리어 물질의 시험을 위하여 등삼투 염 용액 대신 4 중량%의 콜레스테릴 설페이트를 포함하는 12.5 ml 의 콜레스테릴 설페이트 소포체 용액을 캐리어 물질과 혼합하였다. 콜레스테릴 설페이트의 시험을 위하여 4 중량%의 소포체 용액을 단독으로 이에 준하여 시험하였다.
소포체 용액은 실시예 2, Nr.2 a)에서 기재된 대로 제조하였다.
결과는 다음과 같다:
5.2 돼지 전혈에서 SCS로 분무 코팅된 콜라겐의 하월 응혈 분석
SCS로 분무 코팅된 캐리어 물질의 개선된 응혈 활성을 보여주는 조사를 실시예 2에서 기술한 바와 같이 하월-시험으로 수행하였다.
분무 코팅된 캐리어 물질의 제조는 실시예3에서 기술한 바와 같이 수행되었다.
SCS를 캐리어 물질 상에 a)1배 및 b)3배의 양으로 코팅하였다.
더하여 SCS 단독의 경우도 시험 용기당 a)와 b)에 따른 양으로 시험하였다.
각 시험 용기당 1cm 지름의 각 2조각씩을 코팅된 물질로부터 절단하였다. 그에 따라, 각 시험 용기에는 캐리어 물질에 각각 a)1배 또는 b)3배의 SCS가 코팅된 캐리어 물질이 포함되었다.
SCS 코팅된 시험 용기는 SCS의 메탄올 용액을 준비하고 반응 용기를 회전시키면서 질소 가스로 메탄올을 증발시킴으로써 수행되었다. 이에 따라 시험 용기당 유사한 양의 a) 및 b)로 SCS 코팅된 시험 용기를 얻었다.
결과는 도 13에서 볼 수 있다.
5.3 돼지 전혈에 대한 SCS로 분무 코팅된 콜라겐의 하월 응혈 분석
SCS로 분무 코팅된 캐리어 물질의 개선된 응혈 활성을 보여주는 조사를 실시예 2에서 기술한 바와 같이 하월-시험으로 수행하였다.
분무 코팅된 캐리어 물질의 제조는 실시예3에서 기술한 바와 같이 수행되었다.
캐리어 물질 위에 분무 코팅된 SCS의 양은 각각 DIN A5 시트당 20mg 또는 60mg이고, 이것은 시험 용기당 0.104mg 또는 0.314mg에 준하는 것이다. 시험 용기당 10mm 지름 및 1mm 두께를 갖는 시편 2조각씩을 코팅된 물질로부터 절단하였다. 이에 따라 각 시험 용기는 캐리어 물질에 코팅된 SCS를 각각 0.104mg 또는 0.314mg 양으로 포함하였다.
0.314mg의 SCS를 포함하는 SCS 코팅된 시험 용기의 제조는 실시예 5.2에서 기술한 바와 같이 수행되었다.
결과는 도 14에서 볼 수 있다.
전술한 모든 실험들에서, 혈액 샘플과의 접촉 이래 개시된 응고 활성화 또는 그 가속화만이 측정될 수 있도록 사용된 샘플의 사전-활성화(pre-activation)를 방지하려는 시도를 행하였다. 오직 혈액 샘플과의 접촉으로 시작된 것만이 측정될 수 있다. 이와 관련하여, 놀랍게도 아래와 같은 사실이 밝혀졌다는 것에 주목해야 한다:
1.) 콜레스테롤 설페이트는 비-활성화 계에서도 혈액응고를 촉진하는 효과를 갖는다(이것은 상기 인용된 문헌과 대조적이다), 그리고
2.) 응혈의 신속한 개시를 위하여, 콜레스테롤 설페이트를 예비 배양할 필요도 없다.
본 실험의 결과 특히 실시예 5에서 수행된 결과는, SCS 단독 또는 캐리어 물질 단독으로는 SCS와 캐리어의 조합보다 약한 혈액응고 활성을 나타낸다는 것을 보여준다.
이러한 맥락에서 생화학적 혈액 응고 캐스케이드에 관하여 상기 설명을 참조하여야 하며, 그에 따라 선형 시너지 효과가 예상될 수 없었다는 것에 주목해야 할 필요가 있다. 오히려 각각 효과적인 두 자극제(콜레스테릴 설페이트와 캐리어)의 경우, 이들이 조합되었을 때 개선된 효과를 나타내리라는 어떠한 직접적인 결론도 도출될 수 없었다. 그럼에도 불구하고 실시예 5의 결과는 캐리어 물질 또는 콜레스테릴 설페이트 단독의 경우와 비교하여 콜레스테릴 설페이트 및 캐리어 물질을 포함하는 조성물의 그러한 예상치 못한 개선된 효과를 명백하게 보여준다.
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Claims (33)
- 콜레스테릴 설페이트와 하나 이상의 캐리어 물질을 포함하는 지혈 약제용 조성물.
- 제1항에 있어서, 캐리어 물질은 친수성인 것인 조성물.
- 제1항 내지 제2항 중의 어느 하나의 항에 있어서, 캐리어 물질은 천연 및/또는 합성 중합체 또는 그의 혼합물로부터 선택되는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 캐리어 물질은 폴리사카라이드, 글루코사미노글리칸, 단백질 및/또는 합성 중합체 또는 그의 혼합물 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 캐리어 물질은 콜라겐인 것인 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 캐리어 물질은 종래의 상처 드레싱인 것인 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 콜레스테릴 설페이트는 소듐 콜레스테릴 설페이트인 것인 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하나 이상의 추가적인 활성 약제 및/또는 하나 이상의 보조 물질을 더 포함하는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 캐리어 물질 중의 성분들의 분포가 균일한 것인 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 콜레스테릴 설페이트가 캐리어 물질 위에 도포된 것인 조성물.
- 제10항에 있어서, 도포는 분무 코팅에 의하여 이루어지는 것인 조성물.
- 제10항에 있어서, 도포는 캐리어 물질을 콜레스테릴 설페이트를 포함하는 용액에 침액시킴으로써 이루어지는 것인 조성물.
- 제12항에 있어서, 도포는 콜레스테릴 설페이트의 수성 소포체 용액에 침액시킴으로써 이루어지는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 동결 건조된 매트릭스 조성물의 형태로 존재하는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제9항 및 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 캐리어 물질, 콜레스테릴 설페이트 및, 임의로, 추가적 활성 약제들 및/또는 보조 물질들의 현탁액 또는 용액을 제조한 다음, 상기 현탁액 또는 용액을 건조함으로써 얻어지는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물의 총량에 대하여
- 최소한 50 중량%의 캐리어 물질
- 최소한 0.03 중량%의 콜레스테릴 설페이트
- 0 내지 40 중량%의 하나 이상의 추가적 활성 약제들
- 0 내지 40 중량%의 하나 이상의 보조 물질들, 및
- 25 중량% 이하의 물
을 포함하는 조성물. - 캐리어 물질 및 콜레스테릴 설페이트를 포함하며 막으로서 존재하는 조성물: 단, 상기 캐리어 물질에서 교차 결합된 중합체 및 겔화되지 않는 폴리사카라이드의 혼합물로 된 캐리어 물질은 제외함.
- 제17항에 있어서, 캐리어 물질은 하나의 천연 또는 합성 중합체를 포함하는 것들 중에서 선택되는 것인 조성물.
- 제17항 또는 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, 캐리어 물질은 동결 건조된 콜라겐 매트릭스, 동결 건조된 알긴산염 매트릭스, 동결 건조된 히알루론산 매트릭스, 동결 건조된 키토산 매트릭스, 동결 건조된 콜라겐-알긴산염 매트릭스, 동결 건조된 알긴산염-히알루론산 매트릭스, 동결 건조된 알긴산염-폴리아크릴산 매트릭스 또는 직조된 플리스, 습포 또는 거즈 중에서 선택되는 것인 조성물.
- 다음 단계를 포함하는 제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 기재된 조성물의 제조 방법:
1. 하나 이상의 캐리어 물질의 수용액 또는 현탁액을 제조하는 단계,
2. 콜레스테릴 설페이트 및, 임의로, 하나 이상의 활성 약제들 및/또는 보조 물질들을 혼합하는 단계,
3. 2단계의 혼합물을 주입하는 단계, 및
4. 혼합물을 건조시키는 단계 - 제20항에 있어서, 2단계에서, 콜레스테릴 설페이트는 수성 소포체 용액의 형태로 혼합되는 것인 방법.
- 제20항에 있어서, 2단계에서, 콜레스테릴 설페이트는 콜레스테릴 설페이트로 코팅된 캐리어 입자의 형태로 혼합되는 것인 방법.
- 제22항에 있어서, 코팅된 입자는 젤라틴 입자인 것인 방법.
- 제20항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에 있어서, 4단계는 주형 안으로 주입하는 단계를 포함하고, 5단계는 혼합물을 주형 내에서 동결 및 동결 건조시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 콜레스테릴 설페이트를 막-유사 캐리어 물질 위에 도포함으로써 지혈제를 제조하는 방법.
- 제25항에 있어서, 도포는 분무 코팅에 의해 이루어지는 방법.
- 제25항에 있어서, 도포는 캐리어 물질을 콜레스테릴 설페이트를 포함하는 용액 내에 침액시킨 다음 건조시킴으로써 이루어지는 것인 방법.
- 제20항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 기재된 방법에 의하여 얻어지는 조성물.
- 제1항 내지 제19항 또는 제28항 중 어느 하나의 항에 기재된 조성물의 의약으로서의 용도.
- 제29항에 있어서, 지혈제로서 사용되기 위한 것인 용도.
- 제30항에 있어서, 국부용 및/또는 외용 지혈을 위한 것인 용도.
- 제30항에 있어서, 임플란트로서 사용되기 위한 것인 용도.
- 제29항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물을 상처에 도포하는 단계를 포함하는 것인 용도.
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