JP2012530717A - 第三級アセトアミドで汚染された第三級ホルムアミドの精製 - Google Patents

Abstract

クロロイミニウム種等の塩素化剤を、第三級ホルムアミド溶媒中に汚染物質として存在する第三級アセトアミドを除去又は中和するために使用する。このようにして精製又は処理した第三級ホルムアミド溶媒は、スクロース−６−アシレートの塩素化の反応媒体として使用することができ、それにより所望のスクラロース−６−アシレート（スクラロースの製造における中間体）の収率が向上する。
【選択図】なし

Description

本発明は、ジメチルアセトアミド等の第三級アセトアミドで汚染されたジメチルホルムアミド等の第三級ホルムアミドの精製に関する。本発明は、スクラロースの製造において有用な中間体であるスクロース−６−アシレートを塩素化する改良された方法に更に関する。

スクロースから作られる高甘味度甘味料であるスクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）は、多くの食品用途及び飲料用途で使用することができる。

スクラロース調製のための多数の異なる合成経路が開発されているが、これらの経路では、６位の反応性ヒドロキシルが初めにアシル基でブロックされ、スクロース−６−アシレートが形成される。アシル基は、塩素化中に６−ヒドロキシ基を保護する働きをする任意のアシル基であり得る。アシル基は、好ましくは脂肪族アシル基又は炭素環式芳香族アシル基、より好ましくはベンゾイル基又はアセチル基、最も好ましくはアセチル基である。スクロース−６−アシレートは塩素化され、４位、１’位、及び６’位のヒドロキシル基が塩素原子で置換されて、４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース−６−アシレート（本明細書中ではスクラロース−６−アシレートと称する）が生じ、続いて加水分解によってアシル置換基が除去され、それによりスクラロースが生じる。スクロース−６−アシレート形成のための幾つかの合成経路は、スズ媒介アシル化反応を伴い、その具体例は特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、及び特許文献５（これらの全ての文献の全体が、全ての目的のために参照により本明細書中に援用される）に開示されている。

様々な塩素化剤をスクロース−６−アシレートを塩素化するために使用することができるが、最も一般的にはアーノルド試薬（Ｎ，Ｎ−ジメチルクロロホルムイミニウムクロリド）等のビルスマイヤー型の塩が使用される。好適な塩素化プロセスの一つがWalkup et al.（特許文献６（その全体が全ての目的のために参照により本明細書中に援用される））によって開示されている。このプロセスでは第三級ホルムアミド、通常はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）が塩素化反応溶媒として使用される。塩素化が完了した後、基礎となるスクロース部分上のアーノルド試薬の付加体、及び過剰の塩素化試薬が塩基水溶液で中和（「クエンチ」）され、塩素化試薬の反応により得られる第三級アミド溶媒及び塩とともに、水溶液中にスクラロース−６−アシレートが生じる。次いで、スクラロース−６−アシレートが脱アシル化され、スクラロースが生じる。好適な脱アシル化プロセスの一つは、Navia et al.（特許文献７（その開示全体が全ての目的のために参照により本明細書中に援用される））によって教示されている。

商業的なプロセスでは、第三級ホルムアミド溶媒をスクロース−６−アシレート反応生成物混合物から（塩素化の直後又は１回若しくは複数回の後続の加工／反応工程の後に）回収し、次いでこのように回収された第三級ホルムアミドを反応媒体として（例えば、スクロース−６−アシレートの塩素化及び／又はスクロース−６−アシレートを得るためのスクロースのエステル化の反応媒体として）使用するために再生することが経済的に望ましい。本明細書中で使用される場合、「反応媒体」という用語は、その中で反応が行われる希釈剤又は溶媒を意味する。希釈剤又は溶媒は、反応させる全ての成分又は反応中に生じる全ての生成物を必ずしも完全に溶解する必要はない。しかしながら、選択される特定の試薬及び加工条件に応じて、回収される第三級ホルムアミドは通常、プロセスの副生成物として形成され得る様々な量の第三級アセトアミド（ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡｃ」）等）で汚染されている。ＤＭＡｃのレベルは、第三級ホルムアミドが再生及び再使用されるにつれて時間とともに高まる傾向がある。

今回、スクロース−６−アシレートを塩素化する際に反応媒体として使用されるＤＭＦ中に汚染物質としてＤＭＡｃが存在することが、所望の塩素化生成物の収率に対して重大な悪影響を与えることを発見した。上述のWalkup et al.の特許に記載されるプロセスに従って塩素化プロセスを行った場合、ＤＭＦ中にＤＭＡｃが１重量％存在する毎に、およそ８％〜１０％の生成物収率の損失が観察される（すなわち、収率は約６０％から約５０％〜５２％までに減少する）。このことから、ＤＭＡｃがかかる塩素化に何らかの形で積極的に関与し、所望されるスクロース−６−アシレート中のヒドロキシル基の塩化物基への変換を妨げることが示唆される。反応媒体としてＤＭＦを使用してスクロース−６−アシレートを塩素化する際に得られる生成物収率に対するＤＭＡｃの悪影響は、概して第三級アミドがかかる塩素化プロセスに使用するのに好適な溶媒であることが以前に提案されていることに鑑みて、驚くべきものであった。

今回、スクロース−６−アシレート塩素化プロセスから回収されるＤＭＦ含有流中のＤＭＡｃのレベルを、その流を反応媒体として再使用する前に低下させることによって、所望のスクラロース−６−アシレートの収率の増大がもたらされることが見出された。すなわち、かかる再生流中のＤＭＡｃ含量を管理することは、スクラロース−６−アシレート収率を純粋なＤＭＦを反応媒体として使用した場合とほぼ同じレベルに維持することを確実にすることの助けとなる。残念なことに、ＤＭＦとＤＭＡｃとは同様の特性を有し、沸点が近い（それぞれ大気圧で１５３℃及び１６６℃）ため、回収されたＤＭＦ流を分留によって精製することは困難であり、大量のエネルギーを消費し、高価な蒸留装置を必要とし、それによりスクラロースを製造するコストが増大する。

米国特許第４，９５０，７４６号 米国特許第５，０２３，３２９号 米国特許第５，０８９，６０８号 米国特許第５，０３４，５５１号 米国特許第５，４７０，９６９号 米国特許第４，９８０，４６３号 米国特許第５，４９８，７０９号

したがって、ＤＭＦを精製してＤＭＡｃを除去する、より費用のかからない代替的な方法を開発すること、又は純粋なＤＭＦを溶媒として使用した場合に可能な収率を保ったままスクロース−６−アシレート塩素化プロセスにおいてＤＭＡｃで汚染されたＤＭＦを使用する方法を開発することが非常に望ましい。

一態様では、本発明は、
ａ）第三級ホルムアミドと第三級アセトアミドとを含む粗再生溶媒流を、該第三級ホルムアミド及び該第三級アセトアミドよりも揮発性が低い少なくとも１つの物質（例えばスクラロース、スクラロース以外の塩素化スクロース化合物、スクラロース−６−アシレート、スクラロース−６−アシレート以外の塩素化スクロース−６−アシレート化合物、又はスクロースから直接的若しくは間接的に誘導可能な他の化合物等のスクロース部分含有化合物）と、上記第三級ホルムアミドと、上記第三級アセトアミドとを含む混合物から（例えば蒸留によって）回収すること（ここで、粗再生溶媒流はいかなるスクロース部分含有化合物も含まないか、又は本質的に含まない）、
ｂ）粗再生溶媒流中の第三級アセトアミドの濃度を低下させ、精製再生溶媒流を得ること、並びに
ｃ）上記精製再生溶媒流を反応媒体として使用するために再生すること
を含むプロセスを提供する。

別の態様では、本発明は、汚染物質として第三級アセトアミドを含有する汚染された第三級ホルムアミドをクロロイミニウム種等の塩素化剤と、該第三級アセトアミドを該塩素化剤と選択的に反応させるのに効果的な条件下で接触させて、反応生成物混合物を形成する、接触させることを含む方法を提供する。精製第三級ホルムアミドは、反応生成物混合物から蒸留によって容易に回収することができる。

さらに別の態様では、スクラロース−６−アシレートを製造する方法が提供される。この方法は、ａ）第三級ホルムアミド及び第三級アセトアミドから構成される反応媒体中のスクロース−６−アシレートの混合物を形成すること、ｂ）上記反応媒体又は上記混合物を分析して、その中に含有される第三級アセトアミドの量を決定すること、並びにｃ）上記混合物を或る量の塩素化剤と、上記第三級アセトアミド及び上記スクロース−６−アシレートを上記塩素化剤と反応させるのに効果的な条件下で接触させることを含み、上記塩素化剤の量は上記反応媒体又は上記混合物中に含有される第三級アセトアミドの量に従って選択される。すなわち、反応媒体又は混合物が比較的高い濃度の第三級アセトアミドを有することが決定された場合に塩素化剤の量を増大させ、それによって、そうでなければ塩素化剤と第三級アセトアミドとの競合反応のために生じるスクラロース−６−アシレートの収率損失を少なくとも部分的に補償する。

本発明に従って精製又は利用することが可能な第三級ホルムアミドは、窒素原子が２つのアルキル基及び／又はアリール基で置換された、当該技術分野で既知の任意のＮ−ホルミルアミドを含む。ジメチルホルムアミドが特に好適な第三級ホルムアミドである。他の第三級ホルムアミドとしては、Ｎ−ホルミルピペリジン、Ｎ−ホルミルモルホリン及びＮ，Ｎ−ジエチルホルムアミドが挙げられる。

第三級ホルムアミド中に汚染物質として最初に存在する第三級アセトアミドは通常、第三級ホルムアミドの類似体であるＮ−アセチルアミドである。ジメチルホルムアミドが第三級ホルムアミドである場合、例えば第三級アセトアミド汚染物質はジメチルアセトアミドであり得る。通常は、第三級アセトアミドは汚染された第三級ホルムアミドの比較的微量の成分であるが、本発明の一実施形態では、これをスクロース−６−アシレート塩素化反応生成物混合物から回収し、かかる塩素化プロセスにおいて再生及び再使用することが意図される。例えば、汚染された第三級ホルムアミドは、約０．５重量パーセント〜約７重量パーセントの第三級アセトアミドを含み、その残りは主に第三級ホルムアミドであり得る（ただし、他の成分が例えば合計で約５重量パーセント未満又は約２重量パーセント未満という少量で存在していてもよい）。本発明の様々な実施形態では、汚染された第三級ホルムアミド又は粗再生溶媒流は、少なくとも０．５重量パーセントの第三級アセトアミド、又は少なくとも０．８重量パーセントの第三級アセトアミド、又は少なくとも１．０重量パーセントの第三級アセトアミドを含む。

本発明において使用される塩素化剤は、第三級ホルムアミドの存在下で第三級アセトアミドと反応させて、第三級アセトアミドを例えばフラッシュ蒸留等の分離方法を用いて第三級ホルムアミドから分離することが可能な生成物へと変換することが可能な任意の化学種であり得る。一実施形態では、塩素化剤はクロロイミニウム種である。好ましくは、クロロイミニウム種はビルスマイヤー型の試薬、例えば下記式によって表されるＮ，Ｎ−ジアルキル（クロロホルムイミニウム）クロリド又はＮ，Ｎ−アルキルアリール（クロロホルムイミニウム）クロリドである：
［ＨＣｌＣ＝Ｎ^＋Ｒ^１Ｒ^２］Ｃｌ⁻
（式中、Ｒ^１及びＲ^２は同じであるか、又は異なり、各々独立して、１個〜４個の炭素原子を通常有するアルキル基を表す；代替的には、Ｒ^１はアルキル基を表し、Ｒ^２はフェニル基を表す）

ビルスマイヤー試薬は様々な方法のうちの１つ、例えばＤＭＦ等のＮ−ホルミルアミドと、ホスゲン（ＣＯＣｌ_２）、ホスゲン二量体（Ｃｌ−ＣＯ−Ｏ−ＣＣｌ_３）、ホスゲン三量体（Ｃｌ_３Ｃ−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−ＣＣｌ_３）、塩化オキサリル（Ｃｌ−ＣＯ−ＣＯ−Ｃｌ）、五塩化リン（ＰＣｌ_５）、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）又は塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２）等の塩素化剤との反応によって調製することができる。クロロイミニウム種は、例えば塩素化剤を第三級アセトアミドによって汚染された第三級ホルムアミドに添加すること（それによって、クロロイミニウム種が塩素化剤と第三級ホルムアミドの一部との反応によって形成される）によってｉｎ ｓｉｔｕで生成させることができる。代替的には、クロロイミニウム種を別に調製した後、第三級アセトアミドによって汚染された第三級ホルムアミドと合わせてもよい。

他の好適な塩素化剤としては、塩化アシル、塩化リン、塩化硫黄等、例えばホスゲン、ホスゲン二量体、ホスゲン三量体、五塩化リン、オキシ塩化リン、塩化チオニル及び塩化オキサリルが挙げられる。

本発明の一態様では、塩素化剤（例えばクロロイミニウム種）を、精製第三級ホルムアミドを溶媒として（例えば反応媒体として）使用する前に、第三級アセトアミドによって汚染された第三級ホルムアミドの精製を行うために使用することができる。この実施形態では、第三級アセトアミドの少なくとも一部（好ましくは全て又は本質的に全て）を反応させて、反応生成物混合物（そこから精製第三級ホルムアミドを回収する）を形成するのに効果的な条件下で、塩素化剤を汚染された第三級ホルムアミドと接触させる。本発明の様々な実施形態では、このような接触工程の条件は、汚染された第三級ホルムアミド中に最初に存在する第三級アセトアミドの少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％が反応するように選択される。塩素化剤によって、第三級アセトアミド汚染物質が、最初に存在する第三級アセトアミド汚染物質よりも容易に第三級ホルムアミドから分離することが可能な、揮発性のより低い化学種へと変換されると考えられる。例えば、クロロイミニウム種による汚染された第三級ホルムアミドの処理の後、含有する第三級アセトアミドの量が減少した（又は更には第三級アセトアミドを含まないか、若しくは本質的に含まない）第三級ホルムアミドをフラッシュ蒸留又は単蒸留を用いて回収し、それにより所望の第三級ホルムアミドを第三級アセトアミドから分離するのに高価な分留装置及び加工を利用する必要性を回避することができる。単蒸留又はフラッシュ蒸留の方法は当該技術分野で既知であり、本発明での使用に容易に適合させることができる。

代替的には、反応生成物混合物を更に処理又は分離することなく単に先に進めて、反応媒体として使用することができる。例えば、反応生成物混合物を、スクロース−６−アシレートを塩素化する反応媒体として利用して、スクラロース−６−アシレートを得ることができる。スクロース−６−アシレートを塩素化する方法は当該技術分野で既知であり、例えば特許文献６、米国特許第４，３８０，４７６号、米国特許出願公開第２００６−０２０５９３６号及び米国特許出願公開第２００７−０１００１３９号（各々、その全体が全ての目的のために参照により本明細書中に援用される）に記載されている。かかる塩素化反応のためのスクロース−６−アシレート出発物質の調製は当該技術分野で既知であり、例えば米国特許第４，７８３，５２６号、特許文献１、米国特許第４，８８９，９２８号、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、米国特許第５，４４０，０２６号、米国特許第６，９３９，９６２号及び米国特許出願公開第２００７−０２２７８９７号（これらの開示は全て、その全体が全ての目的のために参照により本明細書中に援用される）に開示されている。

概して、完全な又はほぼ完全な第三級アセトアミドの反応を達成するためには、通常は第三級ホルムアミド中に存在する第三級アセトアミド汚染物質の量に対して過剰の塩素化剤（例えばクロロイミニウム種）を使用することが望ましい。通常は例えば、第三級アセトアミドの濃度を約０．４重量パーセント以下、０．３重量パーセント以下又は０．２重量パーセント以下のレベルまで低下させることが望ましい。本発明の或る特定の実施形態では、例えば塩素化剤：第三級アセトアミドの当量比は、少なくとも約１．５／ｎ：１、又は少なくとも約２／ｎ：１、又は少なくとも約２．５／ｎ：１（ここで、ｎは第三級アセトアミドと反応させることが可能な塩素化剤１分子当たりの塩素原子の数である）である。例えば、塩素化剤がクロロイミニウム種又はホスゲンである場合、ｎ＝１である。塩素化剤：第三級アセトアミドの当量比は、約２／ｎ：１〜約３．５／ｎ：１の範囲内であり得る（例えば、クロロイミニウム種又はホスゲンとジメチルアセトアミドとの当量比は、約２：１〜約３．５：１であり得る）。

塩素化剤を第三級アセトアミドによって汚染された第三級ホルムアミドと反応させる条件は、特に重要ではないと考えられ、選択される塩素化剤の第三級アセトアミドとの反応性に或る程度依存する。一実施形態では、温度は、任意の望ましくない副反応（例えば、例えばかかる第三級ホルムアミドからのクロロイミニウム種（かかるクロロイミニウム種は塩素化剤として利用される）のｉｎ ｓｉｔｕ調製の結果として生じ得るもの以外の第三級ホルムアミドの反応）を回避しながら、所望される第三級アセトアミドの反応が許容可能な速度で進行する（例えば、反応が約３時間以内に実質的に完了する）ような範囲内となるように選択される。例えば、塩素化剤と第三級アセトアミドによって汚染された第三級ホルムアミドとを、約−５０℃〜約２００℃の温度範囲で約１分〜約１日の範囲の期間接触させることができる。第三級アセトアミドがジメチルアセトアミドであり、第三級ホルムアミドがジメチルホルムアミドであり、塩素化剤がアーノルド試薬等のクロロイミニウム種である、より具体的な例では、約−２０℃〜約３０℃の温度及び約５分〜約２時間の反応時間が通常は好適である。塩素化剤は汚染された第三級ホルムアミドに複数回に分けて（in portions）又は徐々に添加され得る。汚染された第三級ホルムアミドを、塩素化剤と接触させながらかき混ぜるか、又は撹拌することが概して望ましい。

本発明の別の態様では、第三級ホルムアミド及び第三級アセトアミドから構成される反応媒体中のスクロース−６−アシレートの混合物を、第三級アセトアミド及びスクロース−６−アシレートを塩素化剤と反応させるのに効果的な条件下で（例えば、選択される特定の塩素化剤の反応性及び他の因子に応じて、約−５０℃〜約２００℃の範囲内の温度で約１分〜約１日の範囲内の期間）、塩素化剤（例えばクロロイミニウム種）と接触させる、スクラロース−６−アシレートを製造する方法が提供される。本発明のこの実施形態では、塩素化剤は、汚染物質である第三級アセトアミドを（第三級アセトアミドを塩素化剤と非反応性の異なる化学種に変換することによって）除去し、かつ塩素原子をスクロース−６−アシレート上に導入するために使用される。かかるプロセスは段階的に行うことができる。例えば、塩素化剤を第三級アセトアミドと反応させるのに効果的な第１の条件下、その後スクロース−６−アシレートの塩素化を達成するのに効果的な第２の条件下で混合物を塩素化剤と接触させることができる。第１の条件は通常は、第２の条件で利用される反応温度よりも低い反応温度を含む。この実施形態を説明すると、混合物は初めに塩素化剤であるクロロイミニウム種と約−２０℃〜約３０℃の範囲内の温度で接触し得る。かかる温度範囲内では、クロロイミニウム種は第三級アセトアミドと反応するが、クロロイミニウム種はスクロース−６−アシレートのヒドロキシル基とも反応して、付加体を形成し得る。しかしながら、概して、スクロース−６−アシレートの塩素化（すなわち、塩素原子によるヒドロキシル基の置換）は第１の条件下では制限される。全て又は実質的に全ての第三級アセトアミドを反応させた後（通常は、これには約５分〜約１２時間かかり得る）、反応混合物の温度を、所望されるスクロース−６−アシレートの塩素化を達成するのに十分な温度まで上昇させてもよい（反応混合物を通常はこのより高い温度に約５分〜約１８時間の範囲の期間維持する）。かかる塩素化を達成するために多数の反応条件を使用することができる。例えば、特許文献６（その全体が全ての目的のために参照により本明細書中に援用される）は、スクロース−６−アシレートの塩素化を２つの異なる温度（約８５℃以下の温度及び少なくとも約１００℃であるが約１３０℃以下の温度）で行う２段階プロセスを記載している。別の例としては、米国特許出願公開第２００７／０１００１３９号（その全体が全ての目的のために参照により本明細書中に援用される）は、反応混合物を７５℃〜１００℃に加熱して、塩素化を達成するプロセスを開示している。概して、所望のスクラロース−６−アシレートの高い収率を確実にするには約８５℃〜１３０℃の反応温度が好ましいが、場合によってはこの範囲より低い初期反応温度が或る特定の利点をもたらす場合もある。

クロロイミニウム種は、例えばホスゲン等の塩素化剤をスクロース−６−アシレートと第三級アセトアミドによって汚染された第三級ホルムアミドとの混合物に添加すること（それによって、クロロイミニウム種が塩素化剤と第三級ホルムアミドの一部との反応によって形成される）によってｉｎ ｓｉｔｕで生成させることができる。代替的には、クロロイミニウム種を別に調製した後、スクロース−６−アシレートと第三級アセトアミドによって汚染された第三級ホルムアミドとの混合物と合わせてもよい。一実施形態では、第三級アセトアミドによって汚染された第三級ホルムアミドを初めに塩素化剤で処理し、その後スクロース−６−アシレートと合わせる。例えば、ホスゲンを第三級アセトアミドによって汚染された第三級ホルムアミドと合わせて、第三級ホルムアミドの一部と反応させ、クロロホルムイミニウムクロリド塩を形成することができる。クロロホルムイミニウムクロリド塩を第三級アセトアミドと反応させて、得られる混合物をその後スクロース−６−アセテート又はスクロース−６−ベンゾエートと接触させ、反応させる（スクロース−６−アシレートを混合物に添加しても、又は混合物をスクロース−６−アシレートに添加してもよい）。別の実施形態では、スクロース−６−アシレートと第三級アセトアミドによって汚染された第三級ホルムアミドとの混合物を、塩素化剤（例えば、クロロイミニウム種又はホスゲン）で処理する。

本発明の一実施形態は、スクラロース−６−アシレートを製造する方法であって、
ａ）第三級ホルムアミド及び第三級アセトアミドから構成される反応媒体中のスクロース−６−アシレートの混合物を形成する工程、
ｂ）反応媒体又は混合物を分析して、その中に含有される第三級アセトアミドの量を決定する工程、並びに
ｃ）混合物を或る量の塩素化剤と、第三級アセトアミド及びスクロース−６−アシレートを塩素化剤と反応させるのに効果的な条件下で接触させる工程
を少なくとも含み、上記塩素化剤の量が反応媒体又は混合物中に含有される第三級アセトアミドの量に従って選択される、スクラロース−６−アシレートを製造する方法を提供する。

反応媒体又は混合物中の第三級アセトアミドの量は、任意の好適な分析法、例えばガスクロマトグラフィー等を使用して容易に測定することができる。それにより決定された第三級アセトアミド濃度を利用して、混合物と接触させる塩素化剤の量を調整し、それにより不要な製造コストも回避しながら、塩素化反応の結果として得られるスクラロース−６−アシレートの収率を向上させる。例えば、測定された第三級アセトアミド含量が比較的高い場合、スクロース−６−アシレートを塩素化するのに利用可能な塩素化剤の量を低下させる、起こり得る第三級アセトアミドと塩素化剤との競合反応を補償するのを助けるために、より多量の塩素化剤を工程ｃ）で利用する。しかしながら、反応媒体又は混合物中の第三級アセトアミド含量が比較的低い場合、利用される塩素化剤の量を、それに応じて低下させることができ、それにより過剰の塩素化剤の無駄な使用（これは所望のスクラロース−６−アシレートの収率を大幅には向上させない）が回避される。したがって、使用される塩素化剤の当量は、スクロース−６−アシレートの塩素化プロセスにおいて反応媒体として利用される、再生した第三級ホルムアミド含有流中の測定された第三級アセトアミドのレベルに応じて調整することができる。

本発明の一態様では、下記の量以上のモル量の塩素化剤を使用する：
７×１／ｎ×（スクロース−６−アシレートのモル量）＋２×１／ｎ×（第三級アセトアミドのモル量）
（式中、ｎはスクロース−６−アシレート及び第三級アセトアミドとの塩素化反応に関与することが可能な、塩素化剤１分子当たりの塩素原子の数である）。例えば、塩素化剤がクロロイミニウム種又はホスゲンである場合、ｎ＝１である。

別の態様では、下記の範囲のモル量の塩素化剤を使用する：
［７×１／ｎ×（スクロース−６−アシレートのモル量）＋２×１／ｎ×（第三級アセトアミドのモル量）］〜［８×１／ｎ×（スクロース−６−アシレートのモル量）＋３．５×１／ｎ×（第三級アセトアミドのモル量）］
（式中、ｎはスクロース−６−アシレート及び第三級アセトアミドとの塩素化反応に関与することが可能な、塩素化剤１分子当たりの塩素原子の数である）。

塩素化の後、それにより得られる反応混合物を、続いて当該技術分野で既知の任意の方法に従って処理及び加工して、スクラロースを製造及び精製し、溶媒及び場合によってはかかる方法に使用される他の材料を回収してもよい。例えば、塩素化反応混合物を塩基水溶液で中和（「クエンチ」）して、水溶液中のスクラロース−６−アシレートを得ることができる。次いで、スクラロース−６−アシレートを脱アシル化して、スクラロースを得ることができる。第三級ホルムアミド溶媒を、水溶液の蒸留（例えば水蒸気ストリッピング）によって、又はスクラロース合成及び精製プロセスの他の工程で回収し、次いで更なるスクロース−６−アシレート塩素化反応に使用するために再生することができる。回収された第三級ホルムアミド溶媒が許容不可能なほど高いレベルの第三級アセトアミドで汚染されている場合、反応媒体として溶媒を再使用する前に本発明に従って第三級アセトアミドを分離するか、又は反応させることによって精製し、第三級アセトアミド濃度を低下させてもよい。

スクロース−６−アシレートの塩素化によって得られる第三級ホルムアミド溶媒及びスクラロース−６−アシレートを含有する反応混合物を処理及び加工する方法は、以下の特許及び出願（各々、その全体が全ての目的のために参照により本明細書中に援用される）に記載されている：米国特許出願公開第２００７−０１００１３９号、特許文献６、特許文献７、米国特許第５，５３０，１０６号、米国特許出願公開第２００６−０２７６６３９号、米国特許出願公開第２００５−０１７００６９号、米国特許出願公開第２００８−０２２７９７１号及び米国特許出願公開第２００９−０２６４６３３号。

汚染物質として第三級アセトアミドを含有する汚染された第三級ホルムアミドを処理して、第三級アセトアミドを反応させ、第三級アセトアミドの含量が減少した第三級ホルムアミドを得る上述の方法及び工程は、スクラロースの製造（スクラロースの製造に有用な中間体の製造を含む）のための統合プロセスに利用され得る。このプロセスは、
ａ）第三級ホルムアミドと第三級アセトアミドとを含む粗再生溶媒流を、該第三級ホルムアミド及び該第三級アセトアミドよりも揮発性が低い少なくとも１つの物質（例えばスクロース部分含有化合物）と、上記第三級ホルムアミドと、上記第三級アセトアミドとを含む混合物から蒸留によって回収する工程（ここで、粗再生溶媒流は任意のスクロース部分含有化合物を含まないか、又は本質的に含まない）、
ｂ）粗再生溶媒流中の第三級アセトアミドの濃度を低下させ、精製再生溶媒流を得る工程、並びに
ｃ）上記精製再生溶媒流を反応媒体として使用するために再生する工程
を含み得る。

工程ａ）は、スクロース−６−アシレートの塩素化に反応媒体として使用された溶媒を回収する、当該技術分野で既知の任意の方法を適合させることによって行うことができる。第三級ホルムアミド及び第三級アセトアミドを含む蒸留物流を塔頂から（overhead）取り出し、第三級ホルムアミド及び第三級アセトアミドよりも揮発性が低い初期混合物の成分を蒸留残分（distillation bottoms）の一部として回収する蒸留技法が特に好適である。例えば、蒸留物流は、好ましくはスクラロース−６−アシレート等の任意のスクロース部分含有化合物を含まないか、又は本質的に含まない。

本発明のこの実施形態を説明すると、スクロース−６−アシレートを第三級ホルムアミドを含む反応媒体中の塩素化剤と、スクラロース−６−アシレート、第三級ホルムアミド、第三級アセトアミド汚染物質、並びに通常は他の反応生成物及び副生成物（スクラロース−６−アシレート以外の塩素化スクロース−６−アシレート等）を含む生成物流を生じさせるのに効果的な条件下で反応させることができる。先に言及したように、或る特定の条件下では第三級アセトアミドが塩素化中に生成される。しかしながら、生成物流中の少なくとも幾らかの第三級アセトアミドが塩素化前に初期反応媒体中に存在していることも考え得る（ただし、本願の他の部分に記載されているように、反応媒体が第三級アセトアミドで汚染されている場合、スクロース−６−アシレートの塩素化を行う前にかかる汚染物質のレベルを低下させるか、又はスクラロース−６−アシレートの収率に対する第三級アセトアミドの悪影響を補償するために塩素化中により過剰の塩素化剤を使用することが有利である）。

上述の生成物流は塩基水溶液でクエンチすることができる。一実施形態では、例えば２００９年３月３０日付けで出願された米国仮出願第６１／１６４７０３号（その開示全体が全ての目的のために参照により本明細書中に援用される）に記載されているように、クエンチ工程の前に第三級ホルムアミドの一部（及び汚染物質として存在する第三級アセトアミドの一部）を除去する（すなわち、スクラロース−６−アシレートから分離する）。第三級ホルムアミド及び第三級アセトアミドの除去は蒸留（減圧下での蒸留を含む）によって達成することができる。次いで、回収された蒸留物（好ましくはスクラロース−６−アシレートを含まないか、又は本質的に含まない）を、本発明に従って粗再生溶媒流として利用することができ、ここで第三級アセトアミド濃度を低下させて、反応媒体として使用するために再生することのできる精製再生溶媒流を得る。粗再生溶媒流をかかる再使用の前に他の又は更なる精製工程に供することが望ましい場合もある。例えば、粗再生溶媒流が塩化水素を含有する場合、粗再生溶媒流を塩基で処理して塩化水素を除去又は中和することができる。

別の実施形態では、スクラロース−６−アシレート、第三級ホルムアミド、第三級アセトアミド、並びに場合によっては他の反応生成物及び副生成物を含む生成物流を、第三級アセトアミドによって汚染された第三級ホルムアミドを除去する前に塩基水溶液等でクエンチして、水を更に含む生成物流を得る。スクラロース−６−アシレートを第三級ホルムアミドの除去の前又は後に脱アシル化（してスクラロースを形成）することができる。この水含有生成物流からの第三級ホルムアミド（及び通常は汚染物質である第三級アセトアミド）の除去は、水蒸気ストリッピングによって行うことができる。かかる方法は、例えば特許文献７及び米国特許第５，５３０，１０６号（その開示全体が各々、全ての目的のために参照により本明細書中に援用される）に記載されている。分留又は非極性有機溶媒を使用する抽出等の他の除去方法を使用してもよい。更に別の可能な手法は、国際公開第２００５／０９０３７６号及び国際公開第２００５／０９０３７４号（各々、その全体が全ての目的のために参照により本明細書中に援用される）に記載されるように、塩素化反応のクエンチの後に（例えば撹拌薄膜乾燥機又は噴霧乾燥機を用いて）全ての液体を除去して、固体残留物を得た後、そこからスクラロースを回収することであり得る。回収された液体を粗再生溶媒流の供給源として利用することができる。必要又は所望に応じて、上述の手順を行うことによって回収された蒸留物又は他の液体（例えば、水蒸気蒸留物又は有機溶媒含有抽出物）を更なる加工に供して粗再生溶媒流を得て、これを本発明に従う反応媒体として再生及び再使用する前に処理して、第三級アセトアミド濃度を低下させることができる。例えば、再生した第三級ホルムアミドを反応媒体として再使用する場合に、第三級ホルムアミドから第三級アセトアミドを分離するか、又は混合物を処理して第三級アセトアミドをスクロース−６−アシレートの塩素化反応を妨げない化学種に変換する前に、水蒸気蒸留物中に存在する水を除去してもよい。

精製再生溶媒流を得るために粗再生溶媒流中の第三級アセトアミド濃度を低下させることは、任意の好適な方法によって行うことができるが、好ましくはかかる低下は、粗再生溶媒流をクロロイミニウム種等の塩素化剤と、先に記載したように第三級アセトアミド汚染物質を本発明に従って塩素化剤と反応させるのに効果的な条件下で（例えば、約−５０℃〜約２００℃で約５分〜約１日間）接触させることを含むプロセスによって達成される。それにより得られる反応生成物混合物は、反応媒体として（更に加工することなく）直接使用することができる。代替的には、第三級ホルムアミドを反応生成物混合物から蒸留等の好適な方法によって分離してもよく、この場合、塩素化剤と第三級アセトアミドとの反応によって形成される、より揮発性の低い生成物（複数も可）が蒸留残分として残留し、蒸留物として回収された精製再生溶媒流を次いで反応媒体として使用するために再生する。

本発明の様々な実施形態では、精製再生溶媒流中に存在する残留第三級アセトアミドの量は、有利には約０．４重量パーセント未満、０．３重量パーセント未満又は０．２重量パーセント未満である。かかるレベルは通常は、汚染された第三級ホルムアミド（そこから精製再生溶媒流を得た）中に最初に存在する第三級アセトアミドの濃度よりも大幅に低い。例えば、粗再生溶媒流又は汚染された第三級ホルムアミド中の第三級アセトアミド濃度を少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％低下させることができる。

精製再生溶媒流は、第三級ホルムアミド溶媒を使用することが所望される任意の反応又はプロセスにおいて反応媒体として使用することができるが、特に有利な一実施形態では、精製再生溶媒流はスクラロース製造プロセスの１つ又は複数の工程において反応媒体として利用される。例えば、スクロースをアシル化してスクロース−６−アシレートを形成する場合、及び／又はスクロース−６−アシレートを塩素化してスクラロースを形成する場合、精製再生溶媒流を反応媒体として使用することができる。所望される場合に（例えばスクラロース製造プロセス、又は後続の溶媒回収、精製及び再生工程における第三級ホルムアミドの任意の損失を埋め合わせるために）、純粋な第三級ホルムアミドの新たな部分を精製再生溶媒流と合わせて、反応媒体を得てもよい。

本明細書中で具体的な実施形態を参照して本発明を説明及び記載しているが、示される詳細な記載に本発明が限定されることを意図するものではない。むしろ、特許請求の範囲の均等物の範囲（scope and range）内で、本発明を逸脱することなく、様々な修正を詳細に行うことができる。

実施例１
撹拌子を備える２５０ｍＬ容丸底フラスコに、９７．０グラムの試薬グレードのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及び３．０グラムのジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）（３４．４ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を０℃まで冷却し、８．４グラムのアーノルド試薬（６８．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ（portion-wise）添加した。添加が完了した後、混合物を０℃で４５分間撹拌し、溶媒を真空下でロータリーエバポレーターを用いて回収した。ＤＭＦの回収量は８７グラムであり、分析によって、回収されたＤＭＦがＤＭＡｃを含まないことが示された。

実施例２
撹拌子を備える２５０ｍＬ容丸底フラスコに、１３．０グラムのアーノルド試薬（ＡＲ）（０．１０１ｍｏｌ）を充填した。４．４重量％のＤＭＡｃ（５０．４ｍｍｏｌ）を含有する粗ＤＭＦ（１００．０グラム）を室温で添加した。添加が完了した後、混合物を２時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸留によって回収した。得られた結果を表１の試験１及び試験２に挙げる。

実施例３
撹拌子を備える２５０ｍＬ容丸底フラスコに、１６．１グラムのアーノルド試薬（０．１２６ｍｏｌ）を充填した。４．４重量％のＤＭＡｃ（５０．４ｍｍｏｌ）を含有する粗ＤＭＦ（１００．０グラム）を室温で添加した。添加が完了した後、混合物を２時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸留によって回収した。得られた結果を表１の試験３及び試験４に挙げる。

実施例２及び実施例３（試験１〜試験４）によって、ＤＭＦから汚染物質であるＤＭＡｃを除去する効果に対する、ＤＭＡｃの量に対するアーノルド試薬の量の影響が実証される。アーノルド試薬をＤＭＡｃに対して２：１の当量比で使用した試験１及び試験２では、回収されたＤＭＦ中のＤＭＡｃ含量は、０．３３重量％〜０．５４重量％まで減少した。しかしながら、アーノルド試薬：ＤＭＡｃの比を２．５：１に増大した場合、試験４では回収されたＤＭＦ中に微量のＤＭＡｃが観察されたが、試験３ではＤＭＡｃは観察されなかった。

実施例４
撹拌子、温度計及び５０ｍＬ添加漏斗を備える２５０ｍＬ容多頚フラスコに、２５ｍＬのＤＭＦ中に懸濁した２３．２ｇのアーノルド試薬（０．１８１ｍｏｌ）を充填した。懸濁液を３℃まで冷却した。１５ｍＬのＤＭＦに２０．０ｇのスクロース−６−アセテート（２０．２％（ｗｔ／ｗｔ）アッセイ（assay））及び１．９７ｇのＤＭＡｃ（２２．６ｍｍｏｌ）を溶解することによって混合物を調製した（全ＤＭＡｃ含量は添加したＤＭＦの５重量％である）。この混合物を懸濁液に２０分かけてゆっくりと添加した。添加が完了した後、混合物を一晩ゆっくりと室温まで温めた。反応混合物を１時間かけて１０５℃まで加熱した後、更に５時間この温度に維持した。反応混合物を室温まで冷却した後、１１％ＮａＯＨ及び５０ｇのＤＭＦ／水ヒール（heel）（１：１）を用いてｐＨ９．７５、２０℃で二重流クエンチ方法によってクエンチした。混合物を４，１’，６’−トリクロロガラクトスクロース（ＴＧＳ６Ａ）についてアッセイした。この手順を合計３回行った。３回の実行におけるＴＧＳ６Ａの平均収率は７０．０％であった。

実施例５（比較例）
撹拌子、温度計及び５０ｍＬ添加漏斗を備える２５０ｍＬ容多頚フラスコに、２５ｍＬのＤＭＦ中に懸濁した１４．２ｇのアーノルド試薬（０．１１１ｍｏｌ）を充填した。懸濁液を３℃まで冷却した。１５ｍＬのＤＭＦに２０．０ｇのスクロース−６−アセテート（２０．２％（ｗｔ／ｗｔ）アッセイ）を溶解することによって混合物を調製した。この混合物を懸濁液に２０分かけてゆっくりと添加した。添加が完了した後、混合物を一晩ゆっくりと室温まで温めた。反応混合物を１時間かけて１０５℃まで加熱した後、更に５時間この温度に維持した。反応混合物を室温まで冷却した後、１１％ＮａＯＨ及び５０ｇのＤＭＦ／水ヒール（１：１）を用いてｐＨ９．７５、２０℃で二重流クエンチ方法によってクエンチした。混合物を４，１’，６’−トリクロロガラクトスクロース（ＴＧＳ６Ａ）についてアッセイした。この手順を合計３回行った。３回の実行におけるＴＧＳ６Ａの平均収率は６８．６％であった。

実施例４及び実施例５によって、ＤＭＡｃの量を補償するために使用するアーノルド試薬の量を調整することによって、ＤＭＡｃ（塩素化の溶媒として使用されるＤＭＦ中に汚染物質として存在する）の存在下で、Ｓ６Ａ（スクロース−６−アセテート）の塩素化を行い、ＴＧＳ６Ａ（４，１’，６’−トリクロロガラクトスクロース）を生成させるという利点が実証される。反応溶媒として純粋なＤＭＦ（すなわち、ＤＭＡｃで汚染されていないＤＭＦ）を使用する実施例５では、ＴＧＳ６Ａの平均収率は６８．６％であった。先の研究から、この手順を５重量％のＤＭＡｃで汚染されたＤＭＦを用いて繰り返した場合に、ＴＧＳ６Ａ収率の劇的な減少が得られることが見出されている。しかしながら、実施例４は、（実施例５で使用される通常の量の塩素化剤に加えて１：３というＤＭＡｃ：アーノルド試薬の当量比を得るために）更なる量のアーノルド試薬を利用した場合に、収率が完全に維持されたまま塩素化反応が進行することが見出されたことを示している。

Claims (39)

1. ａ）第三級ホルムアミドと第三級アセトアミドとを含む粗再生溶媒流を、該第三級ホルムアミド及び該第三級アセトアミドよりも揮発性が低い少なくとも１つの物質と、該第三級ホルムアミドと、該第三級アセトアミドとを含む混合物から回収すること、
   ｂ）前記粗再生溶媒流中の第三級アセトアミドの濃度を低下させ、精製再生溶媒流を得ること、並びに
   ｃ）前記精製再生溶媒流を反応媒体として使用するために再生すること
   を含むプロセス。
2. 前記第三級ホルムアミド及び前記第三級アセトアミドよりも揮発性が低い前記少なくとも１つの物質が、少なくとも１つのスクロース部分含有化合物を含む、請求項１に記載のプロセス。
3. 前記精製溶媒流を、スクロース−６−アシレートの塩素化において反応媒体として使用するために再生する、請求項１に記載のプロセス。
4. 前記粗再生溶媒流中の第三級アセトアミドの濃度を、該第三級アセトアミドの少なくとも一部を該粗再生溶媒流から除去することによって低下させる、請求項１に記載のプロセス。
5. 前記粗再生溶媒流中の第三級アセトアミドの濃度を、該第三級アセトアミドの少なくとも一部を反応させることによって低下させる、請求項１に記載のプロセス。
6. 工程ｂ）において、前記第三級アセトアミドの少なくとも一部を前記粗再生溶媒流から分留によって分離する、請求項１に記載のプロセス。
7. 工程ｂ）において、前記粗再生溶媒流を塩素化剤と接触させる、請求項１に記載のプロセス。
8. 前記粗再生溶媒流を塩素化剤と接触させて反応生成物混合物を得て、該反応生成物混合物の蒸留によって前記精製再生溶媒流を得る、請求項１に記載のプロセス。
9. 前記粗再生溶媒流中の前記第三級アセトアミドの少なくとも一部を塩素化剤と反応させて反応生成物混合物を得て、該反応生成物混合物を前記精製再生溶媒流として利用する、請求項１に記載のプロセス。
10. 前記混合物が、第三級ホルムアミドを含む反応媒体中のスクロース−６−アシレートの塩素化によって得られたものである、請求項１に記載のプロセス。
11. 汚染物質として第三級アセトアミドを含有する汚染された第三級ホルムアミドを塩素化剤と接触させ、該第三級アセトアミドと該塩素化剤とを反応させて、反応生成物混合物を形成する、接触させることを含む方法。
12. 前記第三級ホルムアミドを前記反応生成物混合物から蒸留によって除去することを更に含む、請求項１１に記載の方法。
13. スクロース−６−アシレートの塩素化を、前記反応生成物混合物を該塩素化の反応媒体として用いて行うことを更に含む、請求項１１に記載の方法。
14. 前記塩素化の後、前記第三級ホルムアミドを蒸留によって回収することを更に含む、請求項１３に記載の方法。
15. 前記塩素化剤を前記スクロース−６−アシレートの塩素化に使用する、請求項１３に記載の方法。
16. 前記スクロース−６−アシレートがスクロース−６−アセテート又はスクロース−６−ベンゾエートである、請求項１３に記載の方法。
17. 前記第三級ホルムアミドがジメチルホルムアミドである、請求項１１に記載の方法。
18. 前記塩素化剤がクロロイミニウム種である、請求項１１に記載の方法。
19. 前記塩素化剤がＮ，Ｎ−ジメチルクロロホルムイミニウムクロリドである、請求項１１に記載の方法。
20. 前記塩素化剤がクロロホルムイミニウムクロリドである、請求項１１に記載の方法。
21. 前記クロロイミニウム種が、前記汚染された第三級ホルムアミド中で該第三級ホルムアミドと、ホスゲン、ホスゲン二量体、ホスゲン三量体、五塩化リン、塩化チオニル及び塩化オキサリルからなる群から選択される塩素化剤とを反応させることによってｉｎ ｓｉｔｕで形成される、請求項１８に記載の方法。
22. 塩素化剤：第三級アセトアミドの当量比が少なくとも約１．５：１となるような量の前記塩素化剤を使用する、請求項１１に記載の方法。
23. 塩素化剤：第三級アセトアミドの当量比が約２：１〜約３．５：１となるような量の前記塩素化剤を使用する、請求項１１に記載の方法。
24. 前記接触を約−１０℃〜約４０℃の温度範囲内で行う、請求項１１に記載の方法。
25. 前記第三級アセトアミドが、前記汚染された第三級ホルムアミド中に約０．５重量パーセント〜約７重量パーセントという濃度で存在する、請求項１１に記載の方法。
26. スクラロース−６−アシレートを製造する方法であって、
    ａ）第三級ホルムアミド及び第三級アセトアミドから構成される反応媒体中のスクロース−６−アシレートの混合物を形成すること、
    ｂ）前記反応媒体又は前記混合物を分析して、その中に含有される第三級アセトアミドの量を決定すること、並びに
    ｃ）前記混合物を或る量の塩素化剤と接触させて、前記第三級アセトアミド及び前記スクロース−６−アシレートを前記塩素化剤と反応させること
    を含み、前記塩素化剤の量が前記反応媒体又は前記混合物中に含有される第三級アセトアミドの量に従って選択される、スクラロース−６−アシレートを製造する方法。
27. 前記混合物を、前記塩素化剤と前記第三級アセトアミドとを反応させるのに効果的な第１の条件下、その後前記スクロース−６−アシレートを塩素化するのに効果的な第２の条件下で前記塩素化剤と接触させる、請求項２６に記載の方法。
28. 下記の量以上のモル量の前記塩素化剤を使用する：
    ７×１／ｎ×（スクロース−６−アシレートのモル量）＋２×１／ｎ×（第三級アセトアミドのモル量）
    （式中、ｎは前記スクロース−６−アシレート及び前記第三級アセトアミドとの塩素化反応に関与することが可能な、塩素化剤１分子当たりの塩素原子の数である）、請求項２６に記載の方法。
29. 下記の範囲のモル量の前記塩素化剤を使用する：
    ［７×１／ｎ×（スクロース−６−アシレートのモル量）＋２×１／ｎ×（第三級アセトアミドのモル量）］〜［８×１／ｎ×（スクロース−６−アシレートのモル量）＋３．５×１／ｎ×（第三級アセトアミドのモル量）］
    （式中、ｎは前記スクロース−６−アシレート及び前記第三級アセトアミドとの塩素化反応に関与することが可能な、塩素化剤１分子当たりの塩素原子の数である）、請求項２６に記載の方法。
30. 前記接触の後、前記第三級ホルムアミドを蒸留によって回収する、請求項２６に記載の方法。
31. 前記接触によって初期反応混合物が得られ、これを塩基水溶液で処理する、請求項２６に記載の方法。
32. 前記塩基水溶液による前記初期反応混合物の処理の前に、前記第三級ホルムアミドを蒸留によって回収する、請求項３１に記載の方法。
33. 前記塩基水溶液による前記初期反応混合物の処理の後に、前記第三級ホルムアミドを蒸留によって回収する、請求項３１に記載の方法。
34. 前記スクロース−６−アシレートがスクロース−６−アセテート又はスクロース−６−ベンゾエートである、請求項２６に記載の方法。
35. 前記第三級ホルムアミドがジメチルホルムアミドである、請求項２６に記載の方法。
36. 前記塩素化剤がクロロホルムイミニウムクロリドである、請求項２６に記載の方法。
37. 前記塩素化剤がＮ，Ｎ−ジメチルクロロホルムイミニウムクロリドである、請求項２６に記載の方法。
38. 前記塩素化剤がクロロイミニウム種である、請求項２６に記載の方法。
39. 前記クロロイミニウム種が、前記混合物中で該第三級ホルムアミドと、ホスゲン、ホスゲン二量体、ホスゲン三量体、五塩化リン、塩化チオニル及び塩化オキサリルからなる群から選択される塩素化剤とを反応させることによってｉｎ ｓｉｔｕで形成される、請求項３８に記載の方法。