CN103965069B - 被叔乙酰胺污染的叔甲酰胺的纯化 - Google Patents

被叔乙酰胺污染的叔甲酰胺的纯化 Download PDF

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Abstract

本发明使用氯化剂如氯亚铵物种移除或中和叔甲酰胺溶剂中作为污染物存在的叔乙酰胺。可以将以这种方式纯化或处理的叔甲酰胺溶剂用作反应媒介物用于蔗糖-6-酰化物的氯化，从而提高所需三氯半乳蔗糖-6-酰化物(在三氯半乳蔗糖的制备中的中间体)的产率。

Description

被叔乙酰胺污染的叔甲酰胺的纯化
本申请是申请日为2010年6月18日、发明名称为“被叔乙酰胺污染的叔甲酰胺的纯化”、国际申请号为PCT/US2010/039142并且中国国家申请号为201080027613.4的申请的分案申请。
发明背景
本发明涉及被叔乙酰胺如二甲基乙酰胺污染的叔甲酰胺如二甲基甲酰胺的纯化。本发明还涉及将蔗糖-6-酰化物氯化的改进方法，所述蔗糖-6-酰化物是在三氯半乳蔗糖的生产中有用的中间体。
三氯半乳蔗糖(4，1＇，6＇-三氯-4，1＇，6＇-三脱氧半乳蔗糖)，一种由蔗糖制备的高强度甜味剂，可以用在许多食品和饮料应用中。
三氯半乳蔗糖
已经开发了用于制备三氯半乳蔗糖的许多不同合成路线，其中首先将位置6处的反应性羟基用酰基封闭以形成蔗糖-6-酰化物。所述酰基可以是用来在氯化过程中保护6-羟基的任何酰基。优选脂族或碳环芳族酰基，更优选苯甲酰基或乙酰基，并且最优选乙酰基。将蔗糖-6-酰化物氯化以用氯原子取代4、1＇和6＇位的羟基以生成4，1＇，6＇-三氯-4，1＇，6＇-三脱氧半乳蔗糖-6-酰化物(本文中称为三氯半乳蔗糖-6-酰化物)，随后水解以除去酰基取代基并从而生成三氯半乳蔗糖。用于形成蔗糖-6-酰化物的数种合成路线包括锡介导的酰化反应，其说明性实例公开在美国专利号4,950,746、5,023,329、5,089,608、5,034,551和5,470,969中，将它们的全部以其用于所有目的的全部内容通过援引结合在本文中。
可以使用多种氯化剂氯化蔗糖-6-酰化物，且最普遍地将使用Vilsmeier型盐，诸如Arnold试剂(氯化N，N-二甲基氯甲亚铵(N，N-dimethylchloroformiminiumchloride))。Walkup等(美国专利号4,980,463)公开了一种合适的氯化工艺，该专利的全部以其用于所有目的的全部内容通过援引结合在本文中。该方法使用叔甲酰胺，典型地N，N-二甲基甲酰胺(“DMF”)，作为氯化反应溶剂。在氯化完成后，用含水碱中和(“猝灭”)Arnold试剂在基础蔗糖部分上的加合物和过量氯化剂，以提供水溶液中的三氯半乳蔗糖-6-酰化物，伴有叔酰胺溶剂以及从氯化剂的反应产生的盐。之后将三氯半乳蔗糖-6-酰化物脱酰基以制备三氯半乳蔗糖。一种合适的脱酰基方法由Navia等，美国专利号5,498,709教导，其全部公开内容以其用于所有目的的全部内容通过援引结合在本文中。
在工业工艺中，将叔甲酰胺溶剂从蔗糖-6-酰化物反应产物混合物(或者直接在氯化之后或者在一个或多个后续处理/反应步骤之后)回收并且之后将这种回收的叔甲酰胺再循环用于作为反应媒介物使用(例如，作为用于将蔗糖-6-酰化物氯化和/或将蔗糖酯化以获得蔗糖-6-酰化物的反应媒介物)将是经济上所希望的。如本文所使用的，术语“反应媒介物”意指在其中进行反应的稀释剂或溶剂；所述稀释剂或溶剂不需要完全溶解发生反应的所有组分或反应中所产生的所有产物。然而，依赖于所选择的特定试剂和处理条件，所回收的叔甲酰胺典型地被不同量的可以作为工艺副产物形成的叔乙酰胺如二甲基乙酰胺(“DMAc”)污染。当将叔甲酰胺再循环并重新使用时，DMAc的水平倾向于随时间积累。
我们现在发现当将蔗糖-6-酰化物氯化时，DMAc作为污染物在作为反应媒介物使用的DMF中的存在对所需氯化产物的产率具有显著的不良影响。当根据上面提到的Walkup等的专利中描述的方法进行氯化过程时，对于DMF中存在的每1重量％的DMAc，观察到大约8至10％的产物产率损失(即，产率从约60％下降至约50-52％)。这间接地表明在这种氯化过程中DMAc以某种方式积极地参与，以至于干扰蔗糖-6-酰化物中的羟基至氯化物基团的所需转化。鉴于一般而言叔酰胺以前已经被推荐作为用于在这种氯化工艺中使用的合适的溶剂的这一事实，当使用DMF作为反应媒介物将蔗糖-6-酰化物氯化时获得的DMAc对产物产率的不良影响是令人惊讶的。
我们现在已经发现，将回收自蔗糖-6-酰化物氯化工艺的含DMF的流中的DMAc水平在将所述流作为反应媒介物重新使用之前减少，使得所需的三氯半乳蔗糖-6-酰化物的产率提高。换言之，控制这样的再循环流中DMAc含量有助于确保三氯半乳蔗糖-6-酰化物产率保持为与使用纯DMF作为反应媒介物的产率基本上相同。不幸地，因为DMF和DMAc具有类似地性质和接近的沸点(在大气压下分别为153℃和166℃)，通过分馏纯化回收的DMF流是困难的、能量密集的，并且需要昂贵的蒸馏设备，从而增加制备三氯半乳蔗糖的成本。
于是，开发纯化DMF以移除DMAc的备选的、较不昂贵的方法，或者开发在蔗糖-6-酰化物氯化工艺中使用DMAc污染的DMF同时保持当使用纯DMF作为溶剂时能得到的产率的方法将因而是非常适宜的。
发明概述
在一个方面，本发明提供一种方法，所述方法包括：
a)将包含叔甲酰胺和叔乙酰胺的粗再循环溶剂流(其中所述粗再循环溶剂流没有或基本上没有任何含蔗糖部分的化合物)从包含比叔甲酰胺和叔乙酰胺更不易挥发的至少一种物质(例如，含蔗糖部分的化合物如三氯半乳蔗糖、除三氯半乳蔗糖之外的氯化的蔗糖化合物、三氯半乳蔗糖-6-酰化物、除三氯半乳蔗糖-6-酰化物之外的氯化的蔗糖-6-酰化物化合物、或者可直接或间接从蔗糖衍生出的其他化合物)、所述叔甲酰胺和所述叔乙酰胺的混合物回收(例如通过蒸馏)；
b)降低所述粗再循环溶剂流中叔乙酰胺的浓度以提供纯化的再循环溶剂流；以及
c)将所述纯化的再循环溶剂流再循环而作为反应媒介物使用。
在另一方面中，本发明提供一种方法，其中使含有叔乙酰胺作为污染物的被污染的叔甲酰胺与氯化剂如氯亚铵(chloroiminium)物种在有效地使叔乙酰胺选择性地与氯化剂反应的条件下接触以形成反应产物混合物。可以将纯化的叔甲酰胺通过蒸馏从反应产物混合物容易地回收。
在再另一方面中，提供了一种用于制备三氯半乳蔗糖-6-酰化物的方法。该方法包括：a)形成蔗糖-6-酰化物在由叔甲酰胺和叔乙酰胺组成的反应媒介物中的混合物；b)分析所述反应媒介物或所述混合物以测定其中含有的叔乙酰胺的量；以及c)使所述混合物与一定量的氯化剂在有效地使所述叔乙酰胺和所述蔗糖-6-酰化物与所述氯化剂反应的条件下接触，其中根据所述反应媒介物或所述混合物中含有的叔乙酰胺的量选择所述氯化剂的所述量。换言之，当反应媒介物或混合物被测定为具有相对高浓度的叔乙酰胺时，将氯化剂的量增加，从而至少部分地补偿否则将由于氯化剂与叔乙酰胺的竞争反应出现的三氯半乳蔗糖-6-酰化物的产率上的损失。
发明详述
能够根据本发明纯化或利用的叔甲酰胺包括本领域中已知的其中氮原子由两个烷基和/或芳基取代的任意N-甲酰胺。二甲基甲酰胺是尤其合适的叔甲酰胺。其他叔甲酰胺包括N-甲酰基哌啶、N-甲酰基吗啉和N，N-二乙基甲酰胺。
在叔甲酰胺中作为污染物初始存在的叔乙酰胺将典型地为N-乙酰胺，它是叔甲酰胺的类似物。例如，在二甲基甲酰胺是叔甲酰胺的情况下，叔乙酰胺污染物可以是二甲基乙酰胺。典型地，叔乙酰胺是被污染的叔甲酰胺的相对微量的组分，在本发明的一个实施方案中，所述叔甲酰胺是从蔗糖-6-酰化物氯化反应产物混合物回收的，并且想要在这样的氯化工艺中再循环并且再使用。例如，被污染的叔甲酰胺可以含有约0.5至约7重量％叔乙酰胺，余量主要为叔甲酰胺(虽然也可以以小量存在其他组分，例如，总计少于约5重量％或少于约2重量％)。在本发明的多个实施方案中，被污染的叔甲酰胺或粗再循环溶剂流包含至少0.5重量％叔乙酰胺，或者至少0.8重量％叔乙酰胺，或者至少1.0重量％叔乙酰胺。
在本发明中使用的氯化剂可以是能够在叔甲酰胺的存在下与叔乙酰胺反应以将叔乙酰胺转化为能够，例如使用如闪蒸的分离方法而与叔甲酰胺分离的产物的任意物种。在一个实施方案中，氯化剂为氯亚铵物种。优选地，氯亚铵物种是Vilsmeier型试剂，例如，由下式表示的氯化N，N-二烷基(氯甲亚铵)或氯化N，N-烷基芳基(氯甲亚铵)：
[HClC＝N+R1R2]Cl-
其中R1和R2是相同的或不同的，并且各自独立地表示典型地具有1至4个碳原子的烷基；备选地，R1表示烷基并且R2表示苯基。
可以通过多种方法中的一种制备Vilsmeier试剂，例如，通过N-甲酰胺如DMF与氯化剂如光气(COCl2)、光气二聚体(Cl-CO-O-CCl3)、光气三聚体(Cl3C-O-CO-O-CCl3)、草酰氯(Cl-CO-CO-Cl)、五氯化磷(PCl5)、磷酰氯(POCl3)或亚硫酰氯(SOCl2)反应。可以原位产生氯亚铵物种，例如通过将氯化剂加入至叔乙酰胺污染的叔甲酰胺(借此通过氯化剂与一部分叔甲酰胺的反应形成氯亚铵物种)。备选地，可以独立地制备氯亚铵物种并且之后将其与叔乙酰胺污染的叔甲酰胺合并。
其他合适的氯化剂包括酰氯类、磷氯化物类、硫氯化物类等，如光气、光气二聚体、光气三聚体、五氯化磷、磷酰氯、亚硫酰氯和草酰氯。
在本发明的一个方面中，可以在使用纯化的叔甲酰胺作为溶剂(例如作为反应媒介物)之前使用氯化剂(例如，氯亚铵物种)进行叔乙酰胺污染的叔甲酰胺的纯化。在这个实施方案中，将氯化剂与被污染的叔甲酰胺在有效地使叔乙酰胺的至少一部分(优选地，全部或者基本上全部)反应以形成反应产物混合物的条件下接触，从所述反应产物混合物将纯化的叔甲酰胺回收。在本发明的多个实施方案中，选择这种接触步骤的条件以使得被污染的叔甲酰胺中初始存在的叔乙酰胺反应至少50％、60％、70％、80％或90％。据相信氯化剂将叔乙酰胺污染物转化为更不易挥发的物种，所述物种与初始存在的叔乙酰胺污染物比较能够更容易地与叔甲酰胺分离。例如，在被污染的叔甲酰胺用氯亚铵物种的处理之后，可以使用闪蒸或简单蒸馏将含有减少量的叔乙酰胺的叔甲酰胺(或者它甚至没有或基本上没有叔乙酰胺)回收，从而避免对于使用昂贵的分馏设备和处理以将所需的叔甲酰胺与叔乙酰胺分离的需求。在本领域中简单蒸馏或闪蒸方法是众所周知的并且可以容易地使其适宜于在本发明中使用。
备选地，可以在不进行进一步处理或分离的情况下仅仅将反应产物混合物带到下一步并用作反应媒介物。例如，可以利用反应产物混合物作为用于将蔗糖-6-酰化物氯化以产生三氯半乳蔗糖-6-酰化物的反应媒介物。将蔗糖-6-酰化物氯化的方法在本领域中是众所周知的，并且被描述在，例如，US4,980,463、US4,380,476、US2006-0205936和US2007-0100139中，它们的每一个以其用于所有目的的全部内容通过援引结合在本文中。用于这种氯化反应的蔗糖-6-酰化物起始材料的制备在本领域是众所周知的，并且被公开在，例如，US4,783,526、US4,950,746、US4,889,928、US5,023,329、US5,089,608、US5,034,551、US5,470,969、US5,440,026、US6,939,962和US2007-0227897中，它们的公开全部以其用于所有目的的全部内容通过援引结合在本文中。
通常，通常适宜地是相对于叔甲酰胺中存在的叔乙酰胺污染物的量使用过量的氯化剂(例如，氯亚铵物种)，以便获得叔乙酰胺的完全或接近完全的反应。典型地，例如，它将适宜地降低叔乙酰胺的浓度至不多于约0.4、0.3或0.2重量％的水平。在本发明的特定实施方案中，例如，氯化剂∶叔乙酰胺的当量比为至少约1.5/n∶1，或者至少约2/n∶1或者至少约2.5/n∶1，其中n是氯化剂能够与叔乙酰胺反应的每分子的氯原子数。例如，在氯化剂为氯亚铵物种或光气的情况下，n＝1。氯化剂∶叔乙酰胺的当量比可以在约2/n∶1至约3.5/n∶1的范围内(例如，氯亚铵物种或光气与二甲基乙酰胺的当量比可以是约2∶1至约3.5∶1)。
氯化剂与叔乙酰胺污染的叔甲酰胺反应的条件被相信不是特别关键，并且在某种程度上将依赖于所选择的氯化剂与叔乙酰胺的反应性。在一个实施方案中，将温度选择为在这样的范围内：其中叔乙酰胺的所需反应以可接受的速率进行(例如，其中该反应在约3小时内基本上完成)，同时避免任何不希望有的副反应(例如，除了作为例如氯亚铵物种由叔甲酰胺的原位制备的结果可能出现的叔甲酰胺之外的叔甲酰胺的反应，其中使用这种氯亚铵物种作为氯化剂)。例如，可以使氯化剂与叔乙酰胺污染的叔甲酰胺在约-50℃至约200℃的温度范围内接触约1分钟至约1天的范围之内的时间段。在其中叔乙酰胺为二甲基乙酰胺，叔甲酰胺为二甲基甲酰胺，并且氯化剂为氯亚铵物种如Arnold试剂的更具体的实例中，约-20℃至约30℃的温度和约5分钟至约2小时的反应时间典型地是合适的。可以成份或逐渐地将氯化剂加入至被污染的叔甲酰胺。在被污染的叔甲酰胺与氯化剂接触的同时对其进行搅动或搅拌将通常是适宜的。
在本发明的另一方面中，提供了一种用于制备三氯半乳蔗糖-6-酰化物的方法，其中使蔗糖-6-酰化物在由叔甲酰胺和叔乙酰胺组成的反应媒介物中的混合物与氯化剂(例如，氯亚铵物种)在有效地使叔乙酰胺与蔗糖-6-酰化物与氯化剂反应的条件下接触(例如，在约-50℃至约200℃的范围内的温度下，在约1分钟至约1天的范围内的时间期间内，依赖于所选择的特定氯化剂的反应性和其他因素)。在本发明的该实施方案中，使用氯化剂以同时移除作为污染物的叔乙酰胺(通过将叔乙酰胺转化为与氯化剂无反应性的不同物种)并且在蔗糖-6-酰化物上引入氯原子。可以以逐步方式进行这种工艺。例如，可以将该混合物与氯化剂在有效地使氯化剂与叔乙酰胺反应的第一组条件下接触，并且之后在有效地完成蔗糖-6-酰化物的氯化的第二组条件下接触。第一组条件典型地将包含比第二组条件中使用的反应温度低的反应温度。为说明该实施方案，可以首先使混合物与作为氯化剂的氯亚铵物种在约-20至约30℃的范围内的温度下接触。在这样的温度范围内，氯亚铵物种与叔乙酰胺反应，虽然氯亚铵物种也可以与蔗糖-6-酰化物的羟基反应而形成加合物。然而，通常在第一组条件下蔗糖-6-酰化物的氯化(即，用氯原子取代羟基)是受到限制的。在使得所有或基本上所有的叔乙酰胺反应之后(典型地，这可以花费约5分钟至约12小时)，可以将反应混合物的温度增加至足以实现蔗糖-6-酰化物的所需氯化的温度(以典型地将反应混合物保持在该较高的温度约5分钟至约18小时范围内的时间期间)。可以使用多种反应条件以获得这种氯化。例如，美国专利号4,980,463(以其用于所有目的的全部内容通过援引结合在本文中)描述了两步方法，其中在两个不同温度下进行蔗糖-6-酰化物的氯化：不高于约85℃的温度和至少约100℃但是不高于约130℃的温度。作为另一个实例，美国专利申请号2007/0100139(以其用于所有目的的全部内容通过援引结合在本文中)公开了一种方法，其中将反应混合物在75℃至100℃之间加热以完成氯化。通常，约85℃至130℃之间的反应温度是优选的，以便确保所需三氯半乳蔗糖-6-酰化物的高产率，虽然在一些情况下低于该范围的初始反应温度可以提供特定益处。
可以将氯亚铵物种原位产生，例如通过将氯化剂如光气加入至蔗糖-6-酰化物与叔乙酰胺污染的叔甲酰胺的混合物(借此通过氯化剂与一部分叔甲酰胺的反应形成氯亚铵物种)。备选地，可以分开制备氯亚铵物种并且将其与蔗糖-6-酰化物与叔乙酰胺污染的叔甲酰胺的混合物合并。在一个实施方案中，将叔乙酰胺污染的叔甲酰胺首先用氯化剂处理并且之后将其与蔗糖-6-酰化物合并。例如，可以将光气与叔乙酰胺污染的叔甲酰胺合并并且使其反应并与叔甲酰胺的一部分形成氯化氯甲亚铵盐。氯化氯甲亚铵盐与叔乙酰胺反应，并使其后所得到的混合物与蔗糖-6-乙酸酯或蔗糖-6-苯甲酸酯接触并反应(可以将蔗糖-6-酰化物加入至该混合物，或者可以将该混合物加入至蔗糖-6-酰化物)。在另一个实施方案中，将蔗糖-6-酰化物与叔乙酰胺污染的叔甲酰胺的混合物用氯化剂(例如，氯亚铵物种或光气)处理。
本发明的一个实施方案提供一种用于制备三氯半乳蔗糖-6-酰化物的方法，其中所述方法至少包括以下步骤：
a)形成蔗糖-6-酰化物在由叔甲酰胺和叔乙酰胺组成的反应媒介物中的混合物；
b)分析所述反应媒介物或混合物以测定其中含有的叔乙酰胺的量；
以及
c)将所述混合物与一定量的氯化剂在有效地使叔乙酰胺和蔗糖-6-酰化物与氯化剂反应的条件下接触，其中根据反应媒介物或混合物中含有的叔乙酰胺的量选择所述氯化剂的量。
可以使用任何合适的分析方法例如气相色谱法容易地测量反应媒介物或混合物中叔乙酰胺的量。使用从而测得的叔乙酰胺浓度以调整与混合物接触的氯化剂的量，从而提高作为氯化反应的结果获得的三氯半乳蔗糖-6-酰化物的产率，同时也避免了不必要的生产成本。例如，如果所测得的叔乙酰胺含量相对高，那么在步骤c)中使用更大的氯化剂的量以帮助补偿将出现的叔乙酰胺与氯化剂的竞争反应，并且所述竞争反应将减少能够将蔗糖-6-酰化物氯化的氯化剂的量。然而，如果反应媒介物或混合物中叔乙酰胺含量相对低，那么可以将所使用的氯化剂的量相应地减少，从而避免将不会显著地提高所需三氯半乳蔗糖-6-酰化物的产率的过量氯化剂的浪费使用。因此，可以随在蔗糖-6-酰化物氯化工艺中作为反应媒介物使用的再循环的含叔甲酰胺的流中叔乙酰胺的测得水平调整所使用的氯化剂的当量。
在本发明的一个方面中，所使用的氯化剂的摩尔量大于或等于：
7·1/n·(蔗糖-6-酰化物的摩尔量)+2·1/n·(叔乙酰胺的摩尔量)其中n是每分子氯化剂能够参加与蔗糖-6-酰化物和叔乙酰胺的氯化反应的氯原子数。例如，在氯化剂是氯亚铵物种或光气的情况下，n＝1。
在另一方面中，所使用的氯化剂的摩尔量在以下范围内：
[7·1/n·(蔗糖-6-酰化物的摩尔量)+2·1/n·(叔乙酰胺的摩尔量)]至[8·1/n·(蔗糖-6-酰化物的摩尔量)+3.5·1/n·(叔乙酰胺的摩尔量)]
其中n是每分子氯化剂能够参加与蔗糖-6-酰化物和叔乙酰胺的氯化反应的氯原子数。
在氯化之后，可以将从而获得的反应混合物随后根据本领域中已知的用于制备和纯化三氯半乳蔗糖的任何方法处理并加工，并且回收溶剂以及在这种方法中可能使用的其它材料。例如，可以将氯化反应混合物用含水碱中和(“猝灭”)以提供在水溶液中的三氯半乳蔗糖-6-酰化物。之后可以将三氯半乳蔗糖-6-酰化物脱酰以制备三氯半乳蔗糖。可以将叔甲酰胺溶剂通过水溶液的蒸馏回收(例如，汽提)，或者在三氯半乳蔗糖合成和纯化工艺中的其他步骤中回收，并且之后将其再循环用于在另外的蔗糖-6-酰化物氯化反应中使用。如果所回收的叔甲酰胺溶剂被不可接受地高水平的叔乙酰胺污染，可以在作为反应媒介物重新使用该溶剂之前，对其进行纯化以通过分离或根据本发明使叔乙酰胺反应，以减少叔乙酰胺浓度。
以下专利和申请中描述了用于处理和加工通过蔗糖-6-酰化物的氯化获得的含有叔甲酰胺溶剂和三氯半乳蔗糖-6-酰化物的反应混合物的方法，它们的每一个以其用于所有目的的全部内容通过援引结合在本文中：US2007-0100139、US4,980,463、US5,498,709、US5,530,106、US2006-0276639、US2005-0170069、US2008-0227971和US2009-0264633。
上面描述的其中处理含有叔乙酰胺作为污染物的被污染的叔甲酰胺以使叔乙酰胺反应以便提供具有降低含量叔乙酰胺的叔甲酰胺的方法和步骤可以用在用于制备三氯半乳蔗糖(包括制备可用于制备三氯半乳蔗糖的中间体)的综合工艺中。该工艺可以包括以下步骤：
a)通过蒸馏将包含叔甲酰胺和叔乙酰胺的粗再循环溶剂流从包含比叔甲酰胺和叔乙酰胺更不易挥发的至少一种物质(例如，含蔗糖部分的化合物)、所述叔甲酰胺和所述叔乙酰胺的混合物回收(其中所述粗再循环溶剂流没有或基本上没有任何含蔗糖部分的化合物)；
b)降低粗再循环溶剂流中叔乙酰胺的浓度以提供纯化的再循环溶剂流；以及
c)再循环所述纯化的再循环溶剂流用于作为反应媒介物使用。
可以通过使本领域中用于回收已经作为用于蔗糖-6-酰化物氯化的反应媒介物使用过的溶剂的任何已知方法的适用而实施步骤a)。蒸馏技术是尤其合适的，其中将包含叔甲酰胺和叔乙酰胺的馏出物流从塔顶取出，并将初始混合物的比叔甲酰胺和叔乙酰胺更不易挥发的组分作为蒸馏残留物的一部分回收。例如，馏出物流优选没有或基本上没有任何含蔗糖部分的化合物如三氯半乳蔗糖-6-酰化物。
为描述本发明的该实施方案，可以使蔗糖-6-酰化物与氯化剂在包含叔甲酰胺的反应媒介物中在有效地制备产物流的条件下反应，所述产物流包含三氯半乳蔗糖-6-酰化物、叔甲酰胺、叔乙酰胺污染物，以及，典型地，其他反应产物和副产物如除了三氯半乳蔗糖-6-酰化物之外的氯化的蔗糖-6-酰化物。如之前提到的，在特定条件下在氯化过程中产生叔乙酰胺。然而，也可能的是产物流中的叔乙酰胺的至少一些在氯化之前就存在于初始反应媒介物中(虽然，如在此申请中别处所述，如果反应媒介物被叔乙酰胺污染，有益的是在进行蔗糖-6-酰化物的氯化之前降低这种污染物的水平，或者在氯化中使用更多过量的氯化剂以补偿叔乙酰胺在三氯半乳蔗糖-6-酰化物的产率上的不良影响)。
可以将上述产物流用含水碱猝灭。在一个实施方案中，在猝灭步骤之前将一部分叔甲酰胺(与作为污染物存在的叔乙酰胺的一部分一起)移除(即，与三氯半乳蔗糖-6-酰化物分离)，如在例如2009年3月30日递交的美国临时申请号61/164703(它的公开以其用于所有目的的全部内容通过援引结合在本文中)中所描述的。可以通过蒸馏包括在减压下的蒸馏完成叔甲酰胺和叔乙酰胺的移除。之后可以将所回收的馏出物(它优选没有或基本上没有三氯半乳蔗糖-6-酰化物)用作根据本发明的粗再循环溶剂流，其中将叔乙酰胺浓度降低以提供可以再循环用于作为反应媒介物使用的纯化的再循环溶剂流。适宜的是在这种重新使用之前对粗再循环溶剂流进行其他或另外的纯化步骤；例如，如果粗再循环溶剂流含有氯化氢，可以对其用碱处理以移除或中和氯化氢。
在另一个实施方案中，将包含三氯半乳蔗糖-6-酰化物、叔甲酰胺、叔乙酰胺以及可能的其他反应产物和副产物的产物流在移除叔乙酰胺污染的叔甲酰胺之前用含水碱等猝灭，以提供另外包含水的产物流。可以将三氯半乳蔗糖-6-酰化物在叔甲酰胺的移除之前或之后脱酰(以形成三氯半乳蔗糖)。可以通过汽提进行叔甲酰胺(典型地与作为污染物的叔乙酰胺一起)从该含水产物流的移除。例如在美国专利号5,498,709和5,530,106(它们的公开以其用于所有目的的全部内容通过援引各自结合在本文中)中描述了这种方法。也可以使用其他移除方法，如分馏或使用非极性有机溶剂萃取。再另一种可能的程序将是在氯化反应的猝灭之后移除所有液体(例如使用搅动薄膜干燥器或喷雾干燥器)以提供固体残留物，之后从所述固体残留物回收三氯半乳蔗糖，如在WO2005/090376和WO2005/090374(它们的每一个以其用于所有目的的全部内容通过援引结合在本文中)中所描述的。可以将回收的液体用作粗再循环溶剂流的来源。如果需要或希望，可以对通过上述程序的实施而回收的馏出物流或其他液体(例如，蒸汽馏分或含有机溶剂的萃取液)进行进一步加工以便提供粗再循环溶剂流，所述粗再循环溶剂流将被处理以根据本发明在再循环并作为反应媒介物再使用之前减少叔乙酰胺浓度。例如，当将再循环的叔甲酰胺作为反应媒介物再使用时，可以在将叔乙酰胺与叔甲酰胺分离，或者处理该混合物以将叔乙酰胺转化为将不干扰蔗糖-6-酰化物氯化反应的物种之前，将蒸汽馏出物中存在的水移除。
降低粗再循环溶剂流中叔乙酰胺的浓度以提供纯化的再循环溶剂流可以通过任何合适的方法进行，但是优选通过以下方法完成这种降低，所述方法包括：使粗再循环溶剂流与氯化剂如氯亚铵物种在根据本发明如之前所描述的有效地使叔乙酰胺污染物与氯化剂反应的条件(例如，约-50℃至约200℃、历时约5分钟至约1天)下接触。可以直接使用(不进一步加工)从而获得的反应产物混合物作为反应媒介物。备选地，可以通过合适的方法如蒸馏将叔甲酰胺从反应产物混合物分离，其中将通过氯化剂与叔乙酰胺的反应形成的更不易挥发的一种或多种产物保留为蒸馏残留物，并且将纯化的循环溶剂流作为馏出物流回收并且之后再循环用于作为反应媒介物使用。
在本发明的多个实施方案中，纯化的再循环溶剂流中存在的残留的叔乙酰胺的量有益地不大于约0.4、0.3或0.2重量％。这种水平典型地显著低于从中获得了纯化的再循环溶剂流的被污染的叔甲酰胺中初始存在的叔乙酰胺的浓度。例如，可以将粗再循环溶剂流或被污染的叔甲酰胺中叔乙酰胺浓度减少至少约50％、60％、70％、80％或90％。
可以将纯化的再循环溶剂流作为反应媒介物在希望使用叔甲酰胺溶剂的任何反应或过程中使用，但是在一个特别有益的实施方案中，将纯化的再循环溶剂流在三氯半乳蔗糖制备工艺的一个或多个步骤中作为反应媒介物使用。例如，当将蔗糖酰化以形成蔗糖-6-酰化物和/或当将蔗糖-6-酰化物氯化以形成三氯半乳蔗糖时可以将纯化的再循环溶剂流作为反应媒介物使用。可以将新鲜部分的纯叔甲酰胺的与纯化的再循环溶剂流合并以提供反应媒介物，如果需要这样(例如，以补偿叔甲酰胺在三氯半乳蔗糖制备工艺或随后的溶剂回收、纯化和再循环步骤中的任何损失)。
尽管在本文中参考具体实施方案说明并描述本发明，但是本发明不意欲限定于所示具体内容。相反地，在不偏离本发明的条件下，可以在权利要求的范围及其等价范围内详细地进行多种改变。
实施例
实施例1
配备有搅拌杆的250mL圆底烧瓶装有97.0克的试剂级二甲基甲酰胺(DMF)和3.0克的二甲基乙酰胺(DMAc)(34.4毫摩尔)。将该混合物冷却至0℃，并且分批加入8.4克的Arnold试剂(68.9毫摩尔)。在完成添加之后，将该混合物在0℃下搅拌45分钟，并且在真空下使用旋转式蒸发器收集溶剂。DMF的回收量为87克，并且分析指出所回收的DMF没有DMAc。
实施例2
配备有搅拌杆的250mL圆底烧瓶装有13.0克的Arnold试剂(AR)(0.101摩尔)。在室温下加入含有4.4重量％DMAc(50.4毫摩尔)的粗DMF(100.0克)。在完成添加之后，将混合物搅拌2小时，并且通过真空下的蒸馏将溶剂回收。所获得的结果列出在表1中的试验1和试验2下。
表1
试验序号 1 2 3 4
AR∶DMAc当量 2 2 2.5 2.5
％回收的DMF 87.2 90.5 84.8 88.0
回收的DMF中存在的％DMAc 0.33 0.54 0.00 0.03
实施例3
配备有搅拌杆的250mL圆底烧瓶装有16.1克的Arnold试剂(0.126摩尔)。在室温下加入含有4.4重量％DMAc(50.4毫摩尔)的粗DMF(100.0克)。在完成添加之后，将混合物搅拌2小时，并且通过真空下的蒸馏将溶剂回收。所获得的结果列出在表1中的试验3和试验4下。
实施例2和3(试验1-4)表明了相对于DMAc的量Arnold试剂的量对将作为污染物的DMAc从DMF移除的效力的影响。在试验1和2中，在相对于DMAc以2/1的当量比使用Arnold试剂的情况下，所回收的DMF中DMAc含量下降至0.33-0.54重量％。然而，当Arnold试剂/DMAc的比例增加至2.5/1时，在试验3中未发现DMAc，而在试验4中所回收的DMF中存在痕量的DMAc。
实施例4
配备有搅拌杆、温度计和50mL滴液漏斗的250mL多颈烧瓶装有悬浮在25mL的DMF中的23.2g的Arnold试剂(0.181摩尔)。将悬浮物冷却至3℃。通过在15mL的DMF中溶解20.0g的蔗糖-6-乙酸酯(20.2％重量/重量测定)和1.97g的DMAc(22.6毫摩尔)(总DMAc含量为加入后的DMF的5重量％)制备混合物。将该混合物在20分钟的期间内缓慢地加入至悬浮物中。在加入完成之后，在一夜中使该混合物缓慢地升温至室温。将该反应混合物在1小时的期间内加热至105℃，之后将其在该温度下保持另外的5小时期间。将该反应混合物冷却至室温，之后通过双流猝灭法在pH9.75下在20℃下使用11％NaOH和随后50g的1∶1DMF/水来猝灭。对该混合物测定4，1＇，6＇-三氯半乳蔗糖(TGS6A)。将该过程进行总计三次。三次中的TGS6A的平均产率为70.0％。
实施例5(比较)
配备有搅拌杆、温度计和50mL滴液漏斗的250mL多颈烧瓶装有悬浮在25mL的DMF中的14.2g的Arnold试剂(0.111摩尔)。将悬浮物冷却至3℃。通过在15mL的DMF中溶解20.0g的蔗糖-6-乙酸酯(20.2％重量/重量测定)制备混合物。将该混合物在20分钟的期间内缓慢地加入至悬浮物中。在加入完成之后，使该混合物过夜缓慢地升温至室温。将该反应混合物在1小时的期间内加热至105℃，之后将其在该温度下保持另外的5小时期间。将该反应混合物冷却至室温，之后通过双流猝灭法在pH9.75下在20℃下使用11％NaOH和随后50g的1∶1DMF/水来猝灭。对该混合物测定4，1＇，6＇-三氯半乳蔗糖(TGS6A)。将该过程进行总计三次。三次中的TGS6A的平均产率为68.6％。
实施例4和5表明了通过调节所使用的Arnold试剂的量以抵偿DMAc的量，从而在DMAc的存在下(在作为用于氯化的溶剂使用的DMF中作为污染物存在)进行S6A(蔗糖-6-乙酸酯)的氯化以制备TGS6A(4，1＇，6＇-三氯半乳蔗糖)的益处。在使用纯DMF作为反应溶剂(即，未被DMAc污染的DMF)的实施例5中，TGS6A的平均产率为68.6％。在先研究已经发现如果使用被5重量％DMAc污染的DMF重复该程序将导致TGS6A产率的显著下降。然而，实施例4显示如果使用额外量的Arnold试剂(以提供除了在实施例5中所使用的氯化剂的常规量以外的1/3的DMAc/Arnold试剂当量比)，发现在完全保持了产率的情况下进行了氯化反应。

Claims (15)

1.一种方法，所述方法包括：
a)将包含叔甲酰胺和叔乙酰胺的粗再循环溶剂流从包含比所述叔甲酰胺和所述叔乙酰胺更不易挥发的至少一种物质、所述叔甲酰胺和所述叔乙酰胺的混合物中回收；
b)使所述粗再循环溶剂流与氯亚铵物种接触以提供反应产物混合物；c)通过所述反应产物混合物的蒸馏获得纯化的再循环溶剂流；和
d)将所述纯化的再循环溶剂流再循环用于作为反应媒介物使用；其中，所述叔甲酰胺是其中氮原子被两个烷基基团取代的N-甲酰胺；并且所述叔乙酰胺为是所述叔甲酰胺的类似物的N-乙酰胺。
2.一种方法，所述方法包括：
a)将包含叔甲酰胺和叔乙酰胺的粗再循环溶剂流从包含比所述叔甲酰胺和所述叔乙酰胺更不易挥发的至少一种物质、所述叔甲酰胺和所述叔乙酰胺的混合物中回收；
b)使所述粗再循环溶剂流中所述叔乙酰胺的至少一部分与氯亚铵物种反应以提供反应产物混合物；
c)将所述反应产物混合物用作纯化的再循环溶剂流；和
d)将所述纯化的再循环溶剂流再循环用于作为反应媒介物使用；其中，所述叔甲酰胺是其中氮原子被两个烷基基团取代的N-甲酰胺；并且所述叔乙酰胺为是所述叔甲酰胺的类似物的N-乙酰胺。
3.权利要求1或2所述的方法，其中所述比所述叔甲酰胺和所述叔乙酰胺更不易挥发的至少一种物质包括至少一种含蔗糖部分的化合物。
4.权利要求1或2所述的方法，其中将所述纯化的溶剂流再循环用于在蔗糖-6-酰化物氯化中作为反应媒介物使用。
5.权利要求1或2所述的方法，其中通过蔗糖-6-酰化物在包含叔甲酰胺的反应媒介物中的氯化获得所述包含比所述叔甲酰胺和所述叔乙酰胺更不易挥发的至少一种物质、所述叔甲酰胺和所述叔乙酰胺的混合物。
6.权利要求4所述的方法，其中所述蔗糖-6-酰化物为蔗糖-6-乙酸酯或蔗糖-6-苯甲酸酯。
7.权利要求1或2所述的方法，其中所述叔甲酰胺为二甲基甲酰胺。
8.权利要求1或2所述的方法，其中所述氯亚铵物种为氯化N，N-二甲基氯甲亚铵。
9.权利要求1或2所述的方法，其中所述氯亚铵物种为氯化氯甲亚铵。
10.权利要求1或2所述的方法，其中所述氯亚铵物种是在所述粗再循环溶剂流中通过使所述叔甲酰胺与氯化剂反应而原位形成的，所述氯化剂选自：光气、光气二聚体、光气三聚体、五氯化磷、亚硫酰氯和草酰氯。
11.权利要求1或2所述的方法，其中如此使用所述氯亚铵物种的量以至于提供至少1.5∶1的氯亚铵物种∶叔乙酰胺的当量比。
12.权利要求1或2所述的方法，其中如此使用所述氯亚铵物种的量以至于提供2∶1至3.5∶1的氯亚铵物种∶叔乙酰胺的当量比。
13.权利要求1或2所述的方法，其中所述接触在-10℃至40℃的温度范围内进行。
14.权利要求1或2所述的方法，其中所述叔乙酰胺在所述粗再循环溶剂流中以0.5至7重量％的浓度存在。
15.权利要求1或2所述的方法，其中所述叔甲酰胺选自由二甲基甲酰胺、N-甲酰基哌啶、N-甲酰基吗啉和N，N-二乙基甲酰胺组成的组。
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