JP2001511812A - 塩化スクロースのクロマトグラフィー精製 - Google Patents

塩化スクロースのクロマトグラフィー精製

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JP2001511812A JP53598198A JP53598198A JP2001511812A JP 2001511812 A JP2001511812 A JP 2001511812A JP 53598198 A JP53598198 A JP 53598198A JP 53598198 A JP53598198 A JP 53598198A JP 2001511812 A JP2001511812 A JP 2001511812A
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Abstract

(57)【要約】 1番目の塩化スクロースを含有しかつ上記1番目の塩化スクロースとは異なる他の少なくとも1種の塩化スクロース、塩および溶媒から成る群から選択される少なくとも1種の追加的成分を含有する反応混合物を固体状吸着材の固定床の上に注入しそしてそれを(a)上記1番目の塩化スクロースが上記吸着材の中をある速度で通ることで上記1番目の塩化スクロースを豊富に含有する1番目の回収可能生成物流れが生じそして上記速度とは異なる速度で(b)上記追加的成分の少なくとも1つが上記吸着材の中を通ることで上記追加的成分を豊富に含有する2番目の回収可能流れが少なくとも1つ生じるように脱離剤で処理することによって上記反応混合物を液相中で分離する方法。

Description

【発明の詳細な説明】 塩化スクロースのクロマトグラフィー精製 本発明は、塩化スクロース(chlorinated sucrose)、例 えば非常に強力な甘味剤であるスクラロース(sucralose)などをクロ マトグラフィーで精製する方法に関する。発明の背景 スクロースの選択的修飾は、反応性OH基が多数存在しかつグリコシド結合は 酸に不安定なことから、大きな合成挑戦を意味する。興味の標的が商業的に重要 な非栄養性(non−nutritive)甘味剤であるスクラロース、即ち4 ,1’,6’−トリクロロ−4,1’,6’−トリデオキシガラクトスクロース [この化合物を製造している過程で4位の所の立体配置が反転し、従ってスクラ ロースはガラクトースクロースである]である場合、反応性が低い4位および1 ’位を塩素化する必要があると同時に反応性が高い6位を無傷のまま残す必要が あることから、困難さが複合している。6位を前以てブロックする(prebl ock)目的で数多くの手段が開発された[通常は、スクロース−6−アシレー ト、例えばスクロース−6−アセテートを生じさせそして塩素化後に加水分解を 受けさせることなどでブロッキング部分(blocking moiety)を 除去することで行われており、そのようにして副反応を最小限にしている]にも 拘らず、粗塩化生成物には望まれない二塩化、三塩化および四塩化スクロース類 (本明細書では以降それぞれDi’s、Tri’sおよびTet’sと呼ぶ)が 不可避的にいくらかまだ含まれているばかりでなく反応で使用した高沸点溶媒お よび塩化段階後の中和で生じた塩化物塩が含まれている。それらは、概して、多 面的(multi−faceted)精製問題になっておりかつスクラロース製 造の全体的経済性にとって重要な関心になっている。上記精製を遂行する目的で 蒸留、液−液抽出、結晶化および/または誘導化(derivatizatio n)をいろいろに組み合わせることが従来技術に教示されている。我々は、ここ に、関連した成分が個々の固体状吸着材に対して異なる親和性を示すことを利用 した吸着技術をいろいろな液体−固体デザインで単独でか或は上述した方法と組 み合わせて適用すると従来技術に比べて大きな操作的利点が得られることを見い 出した。最も簡単な形態の吸着技術は断続様式(pulse mode)であり 、この場合、単独の濃混合物を吸着材カラムの上に導入した後、適切な脱離剤( desorbent)を通すことで、上記混合物をそれのいろいろな成分に分け る。装置の圧力降下必要性に応じて軸方向流れまたは半径方向流れの装置を用い ることができる。図1に、成分(または成分帯)AとBとCの混合物[ここで、 吸着材がそれらに対して示す親和性は下記の順である:A>B>C]を上記様式 で分離する時の一般的分離を示し、ここで、t0からtnは増加する溶離時間(ま たはカラムの長さ)を表す。操作上、3つの帯全部の分解(resolving )を行う必要がある場合には取り出し口をt3またはそれ以降の所に位置させて もよいか、或はある程度のオーバーラップが許容される場合にはt0 からt3の連続に沿った任意地点に取り出し口を位置させてもよい。後者の場合 に、焦点が単にAおよびCを精製することのみである(Bには関心がない)なら ば、1つの任意選択は、t2の所の重なり合うプロファイルの前方部分(ear ly slices)と後方部分(late slices)のみを取り除きそ して中心の溜分を新鮮な供給材料と混 合し;この混合物を上記に再循環させて戻すか或は2番目のカラムに送ると言っ た選択である。このような連続−断続様式の場合、容認され得る最低限の分解能 に近くなるように操作を行いかつ供給断続と供給断続の間の間隔を最小限にする ことで最大限の生産性を探求し;脱離剤の使用量を最小限にしようとする時には 、1つの断続の前縁(leading ege)が直前の断続の後縁に追い付か ないほどにちょうど維持される度合まで間隔を最小限にする。 また、供給材の流れと脱離剤の流れと取り出し流れ(複数)が同時に要求され る真に連続運転も可能である。連続環状クロマトグラフィー(CAC)と呼ぶ1 つのアプローチでは、環状のカラムがそれの軸の回りをゆっくりと回転するよう にして供給材料と脱離剤を上部に注入してそれが環内の螺旋帯に別れるようにし 、そしてそれを下部に位置する個々の出口に通して正しく取り出す。このような 設計は、操作の点では連続的であるが、吸着材の使用効率が低い点で断続に類似 している。代替の機械的配置[模擬移動床(simulated moving bed)(SMB)と呼ぶ]が非常に好適であり、吸着材と脱離剤の使用量が 最小限で取り出し濃度が最大限になる。これを密封ループ(closed lo op)内に位置させた数個の連続セクションまたはカラムを含んで成る固定床で 構成させて、上記セクションまたはカラムの各々が個別に液体流れを受け取りか つ解放する能力を持つようにする。脱離剤用口と供給用口と取り出し用口(これ らは互いに関して固定配置に保持されている)は、運転中、液体の流れの方向と 並流の方向に向かって(従って、液体−吸着材接触の向流移動を模擬するように )、決まった時間的間隔(ステップタイムと呼ぶ)でラチェット式に作動する( ratch et forward)。このような設計は幅広い範囲の化学商品、例えばキシ レン、エチルベンゼン、高フルクトースのコーンシロップおよび糖などの製造で 幅広く受け入れられていて、使用されている商業的装置は直径で22フィートに 及んでいる。また、SMB型のバルブ切り替え配置を利用して重なり合う画分を 複数のカラムに通して連続的に送る更に別の様式[連続並流SMBと呼ぶ]も記 述されている。 このような吸着技術のいずれかか或は全部を個々の運転に適用しようとする時 には必要な分離をもたらす能力を有する吸着材−脱離剤対を最初に見付け出す必 要がありそして単独の断続様式(より連続的なアプローチの機械的複雑さがない )を用いて必要な相対的分離要因の固有図を得る必要があることがこの上の考察 から分かるであろう。この図、即ちクロマトグラムを用いて、体積ライン(vo lumetric line)(脱離剤の流れを表す)に沿って集められた個々 の画分に入っている各成分の濃度を記録する。慣習により、溶離の順が成分が有 する極性の増大を直接示す場合、このようなプロファイルを「正常相(norm al phae)」と呼ぶ。これは、極性のある吸着材と非極性の脱離剤を組み 合わせた時に得られ、例えばシリカゲルとシクロヘキサンを組み合わせた時に得 られる。それとは対照的に、用語「逆相」は、非極性の吸着材と極性のある脱離 剤の対を記述する用語であり、溶離の順は極性が低下する順である。 処理を受けさせる実際の流れの位置および組成の両方に関して幅広く多様な適 用が可能である。吸着段階を優しい水性環境内に置くことができる場合には有機 樹脂が使用可能である。環境にとって苛酷な有機溶媒が含まれている場合の使用 は、より不活性な吸着材、例えばモレキュラ ーシーブ、シリカゲル、ゼオライト類および活性炭などの使用に限定される。我 々は、ここに、両方の種類の吸着材を適当な脱離剤と組み合わせるとそれらを幅 広い範囲のスクラロース精製運転に適用可能な装置で利用することができること を見い出した。発明の簡単な要約 本発明は、1番目の塩化スクロースを含有しかつ上記1番目の塩化スクロース とは異なる他の少なくとも1種の塩化スクロース、塩および溶媒から成る群から 選択される少なくとも1種の追加的成分を含有する反応混合物を液相中で分離す る方法を提供し、ここでは、この方法を、上記反応混合物を固体状吸着材の固定 床の上に注入しそしてそれを (a)該1番目の塩化スクロースが該吸着材の中をある速度で通ることで上記1 番目の塩化スクロースを豊富に含有する1番目の回収可能生成物流れが生じ、該 速度とは異なる速度で、 (b)上記追加的成分の少なくとも1つが該吸着材の中を通ることで上記追加的 成分を豊富に含有する2番目の回収可能流れが少なくとも1つ生じるように、 脱離剤で処理することによって行う。図の簡単な説明 図1は、吸着による混合物の一般的な具体的分離である。 図2は、DVBが4%のスルホン酸ナトリウム樹脂を吸着材として用いかつ水 を脱離剤として用いた時のクロマトグラムである。 図3は、DVBが2%のスルホン酸ナトリウム樹脂を吸着材として用いかつ水 を脱離剤として用いた時のクロマトグラムである。 図4は、DVBが6%のスルホン酸ナトリウム樹脂を吸着材として用 いかつ水を脱離剤として用いた時のクロマトグラムである。 図5は、吸着材としてシリカゲルを用いかつ脱離剤として酢酸エチル(水が2 %)を用いた時のクロマトグラムである。 図6は、吸着材としてシリカゲルを用いかつ脱離剤として酢酸エチル(水が2 %)を用いた時のクロマトグラムである。 図7は、吸着材としてシリカゲルを用いかつ脱離剤として酢酸エチル(メタノ ールが5%)を用いた時のクロマトグラムである。 図8は、DVBが4%のスルホン酸ナトリウム樹脂を吸着材として用いかつ水 を脱離剤として用いた時のクロマトグラムである。 図Aは、溶媒の除去を伴う脱ブロッキング(deblocking)後の吸着 技術任意選択を示すチャートである。 図Bは、溶媒の除去を伴わない脱ブロッキング(deblocking)後の 吸着技術任意選択を示すチャートである。 図Cは、結晶化に付随した収率向上としての吸着を示すチャートである。 図Dは、結晶化に付随した収率向上としての吸着および誘導化を示すチャート である。 図Eは、誘導化および結晶化に付随した収率向上としての吸着を示すチャート である。発明の詳細な説明 好適な面では、本発明の方法を用いてスクラロースを精製する。スクラロース の精製で本発明の方法を実施する時の典型的な塩化スクロース混合物は、塩素化 を受けた式:[式中、いろいろな塩化スクロース類に関して: ] で表される二塩化スクロース類と三塩化スクロース類と四塩化スクロース類の混 合物を含有するであろう。 具体的説明として、4,6’−ジクロロスクロースは、R2およびR7=Cl; R1、R4およびR6=OH;そしてR3およびR5=Hの上記式で表される。4, 1’,6塩化スクロースに関して2番目に記載したものは炭素番号4上の置換基 の反転で生じ、その結果として4,1’,6’−トリクロロスクロース、即ち6 番目に挙げた化合物、形式的にはス クラロースのエピマー(epimer)、即ち4,1’,6’−トリクロロ−ガ ラクトスクロース、即ち5番目に挙げた化合物がもたらされる。 本発明では、1番目の塩化スクロースを含有しかつ上記1番目の塩化スクロー スとは異なる他の少なくとも1種の塩化スクロース、塩および溶媒から成る群か ら選択される少なくとも1種の追加的成分を含有する反応混合物を用いる。本発 明で用いる反応混合物をスクラロースの精製で用いる場合、上記混合物は、Wa lkup他の米国特許第4,980,463号(これの開示は引用することによ って本明細書に組み入れられる)に開示されているスクロース−6−エステルの 塩素化で生じる反応生成物を中和したものであってもよい。その場合の反応混合 物はスクラロース−6−エステル(例えばスクラロース−6−アセテートまたは スクラロース−6−ベンゾエート)、恐らくは他の少なくとも1種の塩化スクロ ース(それらのエステルを包含)、塩素化反応用の第三級アミド溶媒(好適には N,N−ジメチルホルムアミド)、塩素化反応および中和反応で生じるいろいろ な塩副生成物(これにはアルカリ、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびアル キルアンモニウムの塩化物、例えば塩化ナトリウムおよび塩酸ジメチルアミンな どばかりでなく、アルカリ金属の蟻酸塩、例えば蟻酸ナトリウムなどが含まれる )、および水が入っているであろう。スクラロース−6−エステルは、R2、R4 およびR7=Cl;R1=アシルオキシ基、例えばアセトキシまたはベンゾイルオ キシ;R6=OH;そしてR3およびR5=Hの上記式で表される。この場合の反 応混合物は他の塩化スクロース(またこれらも6位がエステル化される)を含有 している可能性がある。 別法として、塩素化反応混合物(Walkup他の方法で生じる)に 蒸気脱溶媒(steam stripping)などを受けさせて第三級アミド 溶媒を除去[Navia他の米国特許第5,530,106号(これの開示は引 用することによって本明細書に組み入れられる)に開示されているように]した 後、加水分解で6−アシル部分を除去することを通して、本発明の精製方法で使 用可能な別の反応混合物を生じさせることも可能である。この場合の本発明の方 法で用いる反応混合物には、スクラロース、恐らくは他の塩化スクロース、塩素 化反応および中和反応で生じるいろいろな塩副生成物(これにはアルカリ、アル カリ土類金属、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムの塩化物、例えば塩化 ナトリウムおよび塩酸ジメチルアミンなどばかりでなく、アルカリ金属の蟻酸塩 、例えば蟻酸ナトリウムなどが含まれる)、水、恐らくは少量(反応混合物の1 もしくは2重量%未満)の第三級アミド溶媒、そして恐らくは残存する数種のス クロース−6−エステル化合物(6−アシル部分を除去するための加水分解が完 全でなかった場合)が入っているであろう。 本発明の方法で使用可能な別の反応混合物は、Navia他が開示した方法の 生成物に蒸気脱溶媒と加水分解を受けさせたものに再結晶化(またNavia他 に開示されているように)を受けさせて塩類および他の(即ちスクラロースでな い)塩化スクロース類の数種(大部分はdi’s)を除去することで生じさせた 混合物であり得る。この場合の本発明の方法で用いる反応混合物には、スクラロ ースおよび他の塩化スクロース(大部分はtri’sおよびtetra’s)、 有機溶媒、例えば酢酸エチルなど、そして少量の水が入っているであろう。 図Aは、特に、高沸点の塩素化用溶媒、典型的にはアミド、例えばN, N−ジメチルホルムアミドなどを最初に除去しそして粗塩素化生成物に脱ブロッ クを受けさせた(deblocked)(例えばスクラロース−6−アセテート からアシル基を除去するためのアルカリ加水分解などによって)場合の1組の案 の図解である。出て来る水流れに4種類の幅広い方法[これらの中の3つは、精 製の負荷を抽出と吸着(これらの順は重要でない)の間で多様に分けることを伴 う]のいずれかで精製を受けさせて望まれない塩、Di’s、Tri’sおよび Tet’sを除去してもよい。4番目の例(吸着を単独で配備)が本発明の立証 の目的で主要な態様(このように、分離すべき成分の最も幅広い範囲を包含する )であることは認識されるであろう[他の3例の各々における吸着負荷はそれの サブセット(subset)である]。 図2に、ポリスチレンを基としていてジビニルベンゼンを4%用いて架橋させ たスルホン酸ナトリウム樹脂を吸着材として用いかつ純水(straight water)を脱離剤として用いた逆相系(reversed phase s ystem)を利用した場合に得た結果を示す。従って、溶離順:塩>Di’s >6,6’>スクラロース>6,1’,6>4,6,6’>Tet’sであるこ とが分かる。我々は、このような有機樹脂である吸着材を用いる時には架橋度合 そしてその結果としてそれが拡散レベルに対して与える影響が重要であることを 見い出し、2%(図3)および4%(図2)のジビニルベンゼンが良好な分離を 与え、6%(図4)およびそれ以上にすると、分離がほとんどか或は全く起こら ないことが分かる。更に、我々は、分離の効率はカチオンの選択に対して不変で あることを見い出し、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の間に有意な差がな いことを確認した。このことは、選択性または 安定性の考慮に対してより高い感受性を示す他の炭水化物系とは極めて対照的で あることに一致している。従って、従来技術では二価のアルカリ土類金属が下記 の点で好ましいとされていた:(a)フルクトース/グルコースの場合の分離度 合は、このような単糖類がそれらのヒドロキシル基を配向させてカチオン性水和 球(cationic hydration sphere)内に保持されてい る水分子を配位的に追い出すのが比較的容易であることに大きく由来し、そして (b)オリゴ糖の場合にアルカリ金属を用いると基質が加水分解で極度に破壊さ れる。従来技術とは異なるさらなる点は、観察される相互作用の様式に関する。 樹脂と(a)グルコース/フルクトース、(b)スクロース/ラフィノースおよ びオリゴ糖[これらの全部が示す溶離の順は分子のサイズが大きくなる順であり 、これはビーズ(beads)を通る浸透/拡散の相対速度を反映している]の 相互作用とは異なり、塩化スクロースの溶離プロファイルは、むしろ、成分が示 す疎水性の増大が決定要因であることを示唆しており、ファンデルワールス型の 相互作用が表面で起こることをより大きく示している。従って、我々の系では、 より大きな構成要素、即ちTet’sは高い疎水性を示すことから後期に溶離し て来るが、従来技術のサイズエクスクルージョン(size exclusio n)挙動では一致してむしろ早期に溶離し、そしてその逆も当てはまり、Di’ sは、サイズがより小さいことで期待されるように、より高い親水性を示すこと から、後期ではなくむしろ早期に溶離して来る。 図Bに、図Aの態様を基に組み立てて吸着の利用範囲をスクラロース製造過程 で塩素化溶媒を除去する前の位置にまで更に戻して拡張したさらなる組の態様を 示す。再び、吸着を単独で配備した支流が主要な態様 を構成していて、補足的抽出および/または2番目の吸着の補助を伴う。ここで は、図5に示すように、吸着材としてのシリカゲルと脱離剤としての酢酸エチル の組み合わせが高沸点の塩素化用溶媒を分離する新規なアプローチであることが 分かった。弱く保持されるアミドが脱離剤前線(front)に近い所で炭水化 物より前に流出し、それを取り出した時点でそれを分溜し、酢酸エチルを脱離剤 として再利用しそして上記アミドをフラッシュ洗浄(flashed)でそれの 溶質から取り除く。これは、従来技術(この上に引用したNavia他)に教示 されている蒸気脱溶媒の代替を提供するものであり、これはあまりエネルギー集 中的でない。 更に、我々は上記系(図5−7)に関するクロマトグラフィーウインド(ch romatographic window)を広げて炭水化物を互いからTe t’s>6,6’>DMF>6,1’,6’>スクラロース>4,6,6’>D i’sの溶離順で分離することも包含させたことから、上記系の利用度が幅広く なり、それによって、我々は吸着を基とする多様な精製過程を形作ることが可能 になった。1つの一般的アプローチは、吸着単独(例えば連続的二成分分離によ る)でか或は吸着と液体−液体抽出の組み合わせのいずれかでクロマトグラフィ ーの極端物(extremes)を最初にパージ洗浄するアプローチである。こ のような液体−液体抽出の補強は、下記の順:Di’s>Tri’s>Tet’ s[塩素で連続的に置換した後に残存するヒドロキシル基の数が少なくなること に一致する]に従う上記3種類の幅広い相同種に見られる親水性の幅広い相違で ある。しかしながら、その結果として異性体の中心溜分(isomeric c enter cut)を設定する時、 成分間のそのような親水性の差(6,6’−>スクラロース>6,1’,6’− 、4,6,6’−)は、必要な平衡段階の数(液体−液体抽出に必要な)が商業 的に法外である度合にまで縮まる。このような鍵となる運転において、我々は、 吸着の差自身が収率および操作上の性能の意味で他の全ての工程技術とは極めて 顕著に異なることを見い出した。逆相系(図2)で見い出した非対称的溶離順( スクラロース>6,1’,6’−>4,6,6’−)が特にSMB配置[連続操 作の固有効率を全部持ちそして吸着材と脱離剤を最大限に利用する(冒頭で記述 したように)]を基にした単一の二成分分離によって4,6,6’−および6, 1’,6’−不純物の同時除去を可能にする点で実用的であることが分かる。 また、対称的溶離順(6,1’,6’−>スクラロース>4,6,6’−)を示 す正常相アプローチ(図5−7)も任意選択である[そのような二成分SMB分 離を2回行うか或は複数の取り出しを可能にする単一変形が要求されるが]。 いずれの場合にも、この見い出したスクラロース異性体分離は従来技術に比類 がないものであることは認識されるであろう。幅広く配備されている他のただ1 つの直接的な競争者である結晶化では、結果として、母液中に蓄積する望まれな い異性体が示す「毒」作用によって自己制限されることによって収率が限定され る[2回目の収穫を行う方策を含めたとしても]。結果として生じる母液にはス クラロースがかなりの量で入っているが、それの直接的分解を可能にするのは、 この上に示した如き吸着による分解のみであり得る(図C)。また、勿論、異性 体中心溜分の誘導化(derivatization)も可能である[2つの新 しい化学段階、即ちブロッキングおよび脱ブロッキング(図DおよびE) を加えることに関連した余分な操作上の複雑さおよび作用剤の使用を伴うが]。 更に、この誘導化を受けさせた中間体、典型的にはパーエステルを結晶化で精製 すると、更に母液の損失が生じる[スクラロースに誘導化を受けさせない場合に 遭遇する損失より少ないが、それに類似する]。我々は図C−Eにさらなる説明 的態様を示し、ここでは、そのような結晶化および/または誘導化アプローチの 収率を向上させる付随技術として我々の吸着技術を配備する。最後に、また、加 水分解を受けさせる前のエステル化反応混合物、例えば冒頭で引用したWalk up他の米国特許第4,980,463号の方法そしてNavia他の米国特許 第5,530,106号の方法に見られる如き混合物に吸着技術を適用すること を通して、更により徹底的な精製過程を設計する機会を得ることができることも 分かるであろう。特に、次に行う脱アセチル化で高純度のスクラロースが直接得 られるようにスクラロース−6−アセテートを精製する目的で、図8に詳述した 如き逆相クロマトグラフィー図[スクラロース>DiCl−モノアセテート>ス クラロース−6−アセテートの溶離順を示す]を多方面に渡って利用することが できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE, DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L U,MC,NL,PT,SE),AL,AM,AT,A U,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,CA,CH ,CN,CU,CZ,DE,DK,EE,ES,FI, GB,GE,GH,HU,IL,IS,JP,KE,K G,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS,LT ,LU,LV,MD,MG,MK,MN,MW,MX, NO,NZ,PL,PT,RO,RU,SD,SE,S G,SI,SK,SL,TJ,TM,TR,TT,UA ,UG,UZ,VN,YU,ZW (72)発明者 オコナー,トーマス アメリカ合衆国ジヨージア州30606アセン ズ・ホリーヒルズドライブ169

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1. 1番目の塩化スクロースを含有しかつ上記1番目の塩化スクロースとは 異なる他の少なくとも1種の塩化スクロース、塩および溶媒から成る群から選択 される少なくとも1種の追加的成分を含有する反応混合物を液相中で分離する方 法であって、上記反応混合物を固体状吸着材の固定床の上に注入し、そしてそれ を、 (a)該1番目の塩化スクロースが該吸着材の中をある速度で通ることで、上記 1番目の塩化スクロースを豊富に含有する1番目の回収可能生成物流れが生じ、 該速度とは異なる速度で、 (b)上記追加的成分の少なくとも1つが該吸着材の中を通ることで、上記追加 的成分を豊富に含有する2番目の回収可能流れが少なくとも1つ生じるように、 脱離剤で処理することによる方法。 2. 該反応混合物が式: [式中、いろいろな塩化スクロース類に関して:] で表される二塩化スクロース類、三塩化スクロース類および四塩化スクロース類 から成る群から選択される少なくとも2種類の塩化スクロース類を含有する請求 の範囲第1項記載の方法。 3. 該反応混合物がスクラロースの製造で用いられる実際の工程流れである 請求の範囲第1項記載の方法。 4. 該塩がアルカリ、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびアルキルアン モニウムの塩化物から成る群から選択される塩を包含する請求の範囲第1、2ま たは3項記載の方法。 5. 該溶媒が第三級アミドである請求の範囲第1、2または3項記載の方法 。 6. 該第三級アミドがN,N−ジメチルホルムアミドである請求の範囲第5 項記載の方法。 7. 該固定床の固体状吸着材がシリカゲルでありそして該脱離剤が有機溶媒 である請求の範囲第1、2および3項記載の方法。 8. 該固定床の固体状吸着材が多孔質ゲルのカチオン交換樹脂であ りそして該脱離剤が水である請求の範囲第1、2または3項記載の方法。 9. 該クロマトグラフィー分離を断続、連続−断続または連続様式で実施す る請求の範囲第1、2または3項記載の方法。 10. 該固定床の吸着材がカラム内に入っており、供給材料および脱離剤を 1つの末端部の所で注入して軸方向に移動させた後、分離を受けたか或は豊富に なった画分をもう一方の末端部の所で集める請求の範囲第1、2または3項記載 の方法。 11. 該固定床の吸着材がカラム内に入っており、供給材料および脱離剤を 周囲の所で注入して半径方向に移動させた後、分離を受けたか或は豊富になった 画分を中心部に位置する内部路に通して集める請求の範囲第1、2または3項記 載の方法。 12. 該固定床の吸着材がカラム内に入っており、供給材料および脱離剤を 中心部に位置する内部路に通して注入して半径方向に移動させた後、分離を受け たか或は豊富になった画分を周囲の所で集める請求の範囲第1、2または3項記 載の方法。 13. 該固体状吸着材の固定床が垂直に取り付けられた回転する環内に入っ ており、供給材料および脱離剤を上部の所で注入し、そして分離を受けたか或は 豊富になった画分を下部の所で集める請求の範囲第1、2または3項記載の方法 。 14. 該固体状吸着材の固定床が密封ループ内に位置する数個の連続セクシ ョンまたはカラム内に入っていて、該セクションまたはカラムの各々が個別に流 体を受け取りかつ解放する能力を有しかつそれに供給材料用口と脱離剤用口と取 り出し用口の固定配列が備わっていて、該固定配列が、該固定床の吸着材の向流 移動を模擬するように、液体の流れ の方向と並流の方向に向かって決まった間隔で作動するラチェット式になってい る請求の範囲第1、2または3項記載の方法。 15. 上記1番目の塩化スクロースが式:[式中、 R2、R4およびR7=Cl;R1=アシルオキシ基、R6=OH;そしてR3および R5=H] で表される請求の範囲第1または3項記載の方法 16. 該アシルオキシ基がアセトキシ基である請求の範囲第15項記載の方 法。 17. 該アシルオキシ基がベンゾイルオキシ基である請求の範囲第15項記 載の方法。
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