NO313553B1

NO313553B1 - Kromatografisk rensing av klorert sukrose

Info

Publication number: NO313553B1
Application number: NO19993920A
Authority: NO
Inventors: Stephen J Catani; Duane Leinhos; Thomas O'connor
Original assignee: Mcneil Ppc Inc
Priority date: 1997-02-13
Filing date: 1999-08-13
Publication date: 2002-10-21
Also published as: WO1998035974A1; ES2231964T3; NO993920D0; NZ337573A; EP0970096A1; NO993920L; KR100619874B1; JP5132665B2; DE69827482D1; TR199902413T2; ATE282044T1; BR9807377B1; KR20000071081A; EP0970096B1; BR9807377A; KR20050093860A; DK0970096T3; PT970096E; JP2010090160A; CA2280784A1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for rensing av klorert sukrose, for eksempel det høyintense søtningsmiddel sukralose, ved kromatografi.

Selektiv modifisering av sukrose utgjør en stor syntetisk utfordring på grunn av multi-plisiteten av reaktive OH-grupper og syrelabiliteten for den glykosidiske binding. Når målet av interesse er det kommersielt viktige, ikke-nærende søtningsmiddel sukralose, dvs. 4,r,6'-triklor-4,r,6'-trideoksygalaktosukrose (i prosessen for fremstilling av forbindelsen blir stereokonifgurasjonen i 4-posisjon reversert, derfor er sukralosen en ga-laktosukrose), henger vanskeligheten sammen med et behov for klorering av de mindre reaktive 4- og 1 '-posisjonene mens man lar den mere reaktive 6-posisjon forbli intakt.

I stedet for de tallrike strategier som er utviklet for på forhånd å blokkere 6-posisjonen, vanligvis ved å tildanne et sukrose-6-acylat som sukrose-6-acetat, og deretter å fjerne blokkeringsdelen, for eksempel ved hydrolyse efter klorering og derved minimalisere sidereaksjoner, inneholder det klorerte råprodukt uunngåelig fremdeles noen uønskede di-, tri- og tetra-klorerte sukroser, (herefter respektivt kalt di'er, tri'er og tefer) såvel som det høytkokende oppløsningsmiddel som benyttes i reaksjonen og kloridsaltene som dannes i nøytraliseringen efter kloreringstrinnet. Som en sum representerer disse et multifasetert renseproblem og en alvorlig bekymring når det gjelder den totale økonomi ved fremstilling av sukralose.

Den kjente teknikk beskriver forskjellige kombinasjoner av destillering, væske-væske-ekstrahering, krystallisering og/eller derivatisering for å bevirke nevnte rensing. Det er nå funnet at man kan anvende adsorbsjonsteknologi som utnytter de forskjellige affinite-ter hos de assosierte forbindelser for særlig faste adsorbenter, i forskjellige væske-fast-stoffoppsett, alene eller i kombinasjon med de ovenfor nevnte prosesser, for derved å oppnå signifikante driftsfordeler i forhold til den kjente teknikk.

Den enkleste form av adsorbsjonsteknologi er pulsmetoden, der en enkelt, konsentrert blanding innføres på en adsorberende kolonne og derefter separeres i sine forskjellige komponenter under gjennomføring av en egnet desorbent. Aksial- eller radial-strøm-innretninger kan benyttes avhengig av det trykkfall som er nødvendig i systemet.

Fig. 1 viser en generisk separering ved denne metode av en blanding av komponenter (eller bånd av komponenter), A, B og C, der affiniteten for adsorbenten følger rekkeføl-gen A>B>C, og T0 til Tnangir den økende elueringstid (eller kolonnelengde). Drifts-messig kan avtrekkingsåpningen anbringes ved T3eller senere, hvis alle tre bånd trenger oppløsning; eller ved et hvilket som helst punkt langs strekningen T0->• T3hvis en viss grad av overlapping er tolerert. I det sistnevnte tilfelle og hvis fokus kun er rettet mot å rense A og C uten hensyn til B, er en mulighet kun å fjerne de tidlige og sene spor av den overlappende profil ved T2, og så å blande senterkuttet med friskt råstoff og å resir-kulere blandingen til den samme kolonne eller i kaskade videre til en andre kolonne. I disse kontinuerlige pulsmetoder søkes maksimal produktivitet ved å arbeide nær den minste akseptable oppløsning, og å minimalisere intervallet mellom matepulsene; i ef-fekt å minimalisere mengden desorbent som benyttes til den som akkurat holder den førende kant av én puls fra å ta igjen den etterhengende kant av den umiddelbart foregående puls.

Virkelig kontinuerlig drift som krever samtidig flyt av føde, desorbent og avtrukket materiale er også mulig. I en tilnærmelse, kalt kontinuerlig ringkromatografi (continuous annular chromatography = CAC), blir en ringformet kolonne langsomt dreiet rundt sin akse for å forårsake at føde og desorbent, som injiseres fra toppen, skiller seg i skrue-formede bånd i ringrommet og som så trekkes av gjennom adskilte åpninger ved bunnen. Selv om driften er kontinuerlig, ligner dette oppsett på puls-oppsett på grunn av den mindre enn effektive bruk av adsorbent. Et alternativt mekanisk arrangement, kalt simulert bevegelig sjikt (simulated mo ving bed = SMB), er sterkt foretrukket på grunn av minimalisering av adsorbent- og desorbent-forbruk og maksimalisering av avtrek-kingskonsentrasjoner. Denne metode består av et fast sjikt omfattende flere serieseksjo-ner eller kolonner i en lukket sløyfe, der hver individuelt er i stand til å motta og å avgi væskestrøm. I drift beveger desorbent, føde og avtreknings-åpninger, holdt i fast arrangement i forhold til hverandre, seg fremover i et på forhånd fiksert tidsintervall (kalt trinntiden) i en retning medstrøms med væskestrømmen, og simulerer derved en mot-strømsbevegelse for væske-adsorbentkontakten. Denne konstruksjon har fått vid aksept ved fremstilling av et bredt område av viktige kjemikalier som xylen, etylbenzen, høy-fruktose, maissirup og sukker, med kommersielle driftsenheter opp til en diameter på rundt 22 fot. I en ytterligere metode, kalt kontinuerlig medstrøm, (continuous cocurrent = SMB), er også beskrevet for kontinuerlig å bringe overlapprfaksjonene i kaskade gjennom et antall kolonner under anvendelse av et ventilkoplingsarrangement av SMB-typen.

Fra diskusjonen ovenfor vil det være klart at for å anvende noen av eller alle disse ad-sorbsjonsteknikker for en spesiell ytelse må man først finne et adsorbent-desorbent-par som er i stand til å tilveiebringe den krevde separering, og at enkeltpulsmetoden, strip-pet for den mekaniske kompleksitet for de mer kontinuerlige tilnærmelser, gir det ibo-ende bilde av den relative separering av de involverte faktorer. Dette bilde eller kroma togram gjengir konsentrasjonen av hver bestanddel i individuelle fraksjoner, samlet langs en volumetrisk linje, som angir desorbent-strømmen. Der eluerings-rekkefølgen direkte reflekterer den økende polaritet for forbindelsen, er det generelt akseptert at pro-filen kalles "normal fase". Dette skjer når en polar adsorbent kombineres med en ikke-polar desorbent, for eksempel cykloheksan på silikagel. På den annen side beskriver uttrykket "reversert fase" parringen av en apolar adsorbent med en polar desorbent, og en elueringsrekkefølge med synkende polaritet.

Det kan tenkes en bred diversitet av anvendelser, både hva angår posisjonen og sam-mensetningen av den virkelige strøm som behandles. I tilfeller der adsorbsjons-trinnet kan befinne seg i benigne, vandige omgivelser, er organiske harpikser tillatt. Der omgi-velsene inneholder et sterkt organisk oppløsningsmiddel, er man begrenset til de mere inerte adsorbenter som molekylsikter, silikagel, zeolitter og aktivert karbon. Det er nå funnet at begge klasser adsorbent, kombinert med egnede desorbenter, kan benyttes i systemer anvendelige for et vidt spektrum av sukralose-renseoppgaver.

I henhold til dette tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for væskefaseseparering væskefaseseparering av en klorert sukrose fra en reaksjonsblanding av

klorert sukrose der blandingen består av en første klorert sukrose og minst én ytterligere komponent valgt fra gruppen bestående av minst en annen klorert sukrose forskjellig fra den første klorerte sukrose, salt og oppløsningsmiddel, og denne fremgangsmåte karak-teriseres ved injisering av reaksjonsblandingen på et fast sjikt av fast adsorbent og behandling med en desorbent, slik at: (a) den første, klorerte sukrose passerer gjennom adsorbenten til en første gjenvinnbar produktstrøm som er rik på nevnte første klorerte sukrose, i en mengde som er forskjellig fra den hastighet med hvilken: (b) de ytterligere komponenter passerer gjennom adsorbenten til minst en andre, gjenvinnbar strøm som er rik på den ytterligere komponent.

Oppfinnelsen skal beskrives nærmere under henvisning til de vedlagte tegninger, der:

Fig. 1 skjematisk illusterer separering av en blanding via adsorbsjon.

Fig. 2 er et kromatogram med natriumsulfonsyreharpiks, 4% DVB, som adsorbent, og vann som desorbent. Fig. 3 er et kromatogram med natriumsulfonsyreharpiks, 2% DVB, som adsorbent, og vann som desorbent. Fig. 4 er et kromatogram med natriumsulfonsyreharpiks, 6% DVB, som adsorbent, og vann som desorbent. Fig. 5 er et kromatogram med silikagel som adsorbent, og etylacetat (2% vann) som desorbent. Fig. 6 er et kromatogram med silikagel som adsorbent, og etylacetat (2% vann) som desorbent. Fig. 7 er et kromatogram med silikagel som adsorbent, og etylacetat (5% metanol) som desorbent. Fig. 8 er et kromatogram med natriumsulfonsyreharpiks, 4% DVB, som adsorbent, og vann som desorbent. Fig. 9A er et diagram som viser adsorbsjonsteknologi-muligheter efter deblokkering, med fjerning av oppløsningsmiddel. Fig. 9B er et diagram som viser adsorbsjonsteknologi-muligheter efter deblokkering, med fjerning av oppløsningsmiddel. Fig. 9C er et diagram som viser adsorbsjon som et utbytteforbedrende tillegg til derivatisering og krystallisering.

I et foretrukket aspekt benyttes fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for å rense sukralose. Ved gjennomføring av opprinnelsens prosess for rensing av sukralose vil en typisk, klorert sukroseblanding inneholde en blanding av klorerte di-, tri- og tetra-klorerte sukroser med formelen:

der for de forskjellige klorerte sukroser:

4, 6'- : R2, R7= Cl; Ri, R4, Re = OH; R3, R5= H

1', 6'- : R4, R7= Cl; R,, R3, Re = OH; R2, R5= H

4,1'- : R2, R4= C1; R,, Re, R7= OH; R3, R5= H

6,6'- : R,, R7= C1; Ru R4, Re = OH; R2, R5= H

4, 1', 6' - : R2, R4, R7 = Cl; Ri, Re, = OH; R3, R5 = H

4, 1', 6' - : R3, R,, R7<=>Cl; Ru Re, = OH; R2, R5=H

6, 1', 6' - : R,, R4, R7 = Cl; R3, Re, = OH; R2, R5 = H

4, 6, 6' - : Ri, R2, R7Cl; R4, Re, = OH; R3, R5= H

6,4,1', 6' - : R,, R2, R4, R7= Cl; Re, = OH; R3, R5= H

4,1,4', 6' - : R2, R4, R5, R7= Cl; Ri, = OH; R3, Re = H.

Som illustrerende forklaring representeres 4,6'-diklorsukrose ved den formel der R2og R7= C1; Ri, R4og Ré = OH; og R3ogR5= H. Den andre oppføring for 4',6-klorerte sukrose stammer fra en inversjon av substituentene på karbonatom nr. 4, noe som resulterer i 4,r,6'-triklorsukrose, den 6. oppførte forbindelse, formelt en epimer av sukralose, nemlig 4,r,6'-triklorgalaktosukrose, den 5. oppførte forbindelse.

Foreliggende oppfinnelse benytter en reaksjonsblanding som omfatter en første klorert

sukrose og minst en ytterligere komponent valgt fra gruppen bestående av minst en andre klorert sukrose, forskjellig fra den første klorerte sukrose, salt og oppløsnings-middel. Benyttet for å rense sukralose kan reaksjonsblandingen som benyttes ifølge oppfinnelsen

være det nøytraliserte reaksjonsprodukt av den sukrose-6-esterklorering som er beskrevet av Walkup et al., i U.S. 4,980,463. I dette tilfelle vil reaksjonsblandingen inneholde sukralose-6-ester (som sukralose-6-acetat eller sukralose-6-benzoat), sannsynligvis minst en annen klorert sukrose (inkludert estere derav); det tertiære amid-oppløsnings-middel for kloreringsreaksjonen (fortrinnsvis N,N-dimetyl-formamid); forskjellige salt-biprodukter fra klorerings- og nøytraliserings-reaksjonen (inkludert alkalimetall-, klor-alkalimetall-, ammonium- og alkylammonium-klorider, for eksempel natriumklorid og dimetylamin-hydroklorid, såvel som alkalimetallformater som natriumformat); og vann. Sukralose-6-ester representeres ved formelen som vist ovenfor, der R2, R4og R7= Cl; R! = en acyloksygruppe som acetoksy eller benzoyloksy; R^= OH, og R3og R5= H. Reaksjonsblandingen kan i dette tilfelle inneholde andre klorerte sukroser som også er forestret i 6-posisjon.

Alternativt kan klorerings-reaksjonsblandingen (fremstilt ved fremgangsmåten ifølge Walkup et al.) underkastes dampstripping eller lignende for å fjerne det tertiære amid-oppløsningsmiddel (som beskrevet av Navia et al. i U.S. 5,530,106), fulgt av hydrolyse for å fjerne 6-acyladelen, og for derved å fremstille en ytterligere reaksjonsblanding som så kan benyttes i renseprosessen ifølge oppfinnelsen. I dette tilfelle vil reaksjonsblandingen som benyttes i prosessen ifølge oppfinnelsen inneholde sukralose; sannsynligvis andre klorerte sukroser; forskjellige salt-biprodukter fra klorerings- og nøytraliserings-reaksjonen (inkludert alkalimetall-, jordalkalimetall-, ammonium- og alkylammonium-klorider, som natriumklorid og dimetylamin-hydroklorid, såvel som alkalimetallformater som natriumformat); vann; sannsynligvis en liten mengde (mindre enn 1 eller 2 vekt-% av reaksjonsblandingen) av det tertiære amid-oppløsningsmiddel; og eventuelt noen gjenværende sukrose-6-ester-forbindelser (i det tilfelle der hydrolysen for å fjerne 6-acyldelen ikke var fullstendig).

En ytterligere reaksjonsblanding som kan benyttes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan fremstilles fra det dampstrippede og hydrolyserte produkt, fra den fremgangsmåte som er beskrevet av Navia et al., ved omkrystallisering (som også er beskrevet av Navia et al.) for å fjerne salter og noen av de andre (dvs. ikke-sukralose) klorerte sukroser, for det meste di'er. I dette tilfelle vil reaksjonsblandingen som benyttes ifølge oppfinnelsen inneholde sukralose og andre klorerte sukroser (for det meste tri'er og tetra'er); et organisk oppløsningsmiddel som etylacetat; og en liten mengde vann.

Fig. 9A viser diagramatisk et sett av skjemaer, spesielt for en situasjon der først det høytkokende klorerings-oppløsningsmiddel, typisk et amid som N,N-dimetylformamid, fjernes og klorerings-råproduktet deblokkeres (for eksempel ved alkalisk hydrolyse for å fjerne acylgruppen fra for eksempel, sukralose-6-acetat). Den utgående vandige strøm kan renses for uønskede salter, di'er, tri'er og tet'er på en hvilken som helst av fire ge-nerelle måter, der tre involverer forskjellige former for splitting av rensebelastningen mellom ekstrahering og adsorbsjon, idet rekkefølgen av disse ikke er vesentlige. Det

fjerde eksempel som kun benytter adsorbsjon vil gjenkjennes som den primære utførel-sesform for å demonstrere foreliggende oppfinnelse, da den involverer det videste spektrum av bestanddeler som skal separeres; adsorbsjonsbelastningen i hver av de andre tre eksempler er kun tillegg.

Fig. 2 viser de resultater som oppnås med et reversert fasesystem som benytter en poly-styrenbasert natriumsulfonharpiks, fornettet med 4% divinylbenzen som adsorbsjons-middel og rent vann som desorbent. En eluerings-rekkefølge: salt > di'er > 6,6' > sukralose > 6,1 ',6, > 4,4,4' > tefer vises her. Foreliggende oppfinner har funnet at graden av fornetting og dennes resulterende innflytelse på diffusjonsnivåene er viktig ved bruk av disse organiske harpiks-adsorbenter: 2% (fig. 3) og 4% (fig. 2), divinylbenzen gir

god separering, 6% (fig. 4) og derover viser liten eller ingen diskriminering. Videre er det funnet at separeringseffektiviteten er invariant når det gjelder valg av kation, idet det ikke finnes noen signifikant differanse mellom alkali- eller jordalkali-metaller. Dette står i markert motsetning til andre karbohydratsystemer som er mere sensitive overfor selektivitets- eller stabilitets-betraktningen. Således er de to-verdige jordalkalimetaller foretrukket i den kjente teknikk:

(a) når det gjelder fruktose/glukose, der separeringsgraden i stor grad stammer fra den relative letthet med hvilken disse monosakkharider kan orientere sine hydroksylgrupper, for på koordinativ måte å erstatte vannmolekylene som holdes i den kationiske hydrati-seringssfære, og (b) når det gjelder oligosakkharider, der alkalimetallene gir radikal hydrolytisk destrue-ring av substrater.

Et ytterligere punkt for distinksjon fra den kjente teknikk ligger i modusen for observert interaksjon. Til forskjell fra harpiks-interaksjoner av (a) glukose-fruktose, (b) sukrose/- raffinose og oligosakkharider, som alle viser en eluerings-rekkefølge med økende mole-kylstørrelse, noe som reflekterer de relative hastigheter for penetrering/-diffusjon gjennom kulene, antyder elueringsprofilene for de klorerte sukroser heller den økende hyd-rofobisitet for komponenten som den avgjørende faktor, mere indikativt for interaksjoner av van der Waals-typen på overflaten. De større enheter i foreliggende system, altså Tet'er, eluerer således i stedet for tidlig i linje med størrelses-eksklusjons-oppførselen ifølge kjent teknikk, tvert imot sent, på grunn av den sterkt hydrofobe art, og vice versa eluerer Di'ene tidlig, på grunn av den mere hydrofile art, i stedet for sent, slik man skul-le vente på grunn av den mindre størrelse.

Fig. 9B viser et ytterligere sett av utførelsesformer som bygger på de ifølge fig. 9A og utvider rammen av adsorbsjonsbrukbarhet videre bakover i sukralose-fremstillingspro-sessen til en posisjon før fjerning av klorerings-oppløsningsmidlet. Nok en gang utgjør den gren som anvender kun adsorbsjon den primære utførelsesform; de som involverer assistanse fra ekstrahering og/eller en andre runde med adsorbsjon, er subsidiær. Her, som vist i fig. 5, har en kombinasjon av silikagel som adsorbent og etylacetat som desorbent vist en ny tilnærmelse for separering av det høytkokende klorerings-oppløs-ningsmiddel. Det svakt tilbakeholdte amid løper foran karbohydratene nær desorbent-fronten; der den destilleres fraksjonert efter avtrekking blir etylacetat resirkulert som desorbent og amidet flashet fritt for oppløst materiale. Dette gir et mindre energiintensi-tivt alternativ til dampstripping, slik det beskrives i den kjente teknikk (Navia et al., supra).

Når det videre åpnes opp et kromatografisk vindu på dette system (fig. 5-7), som også inkluderer separering av karbohydratsonen fra hverandre med en elueringsrekkefølge: Tefer > 6,6' > DMF > 6,1', 6' > sukralose > 4,6,6' > Di'er, dannes det en videre brukbarhet der man kan konfigurere en varietet av adsorbsjonsbaserte renseprosesser. En generell tilnærmelse er først å spyle de kromatografiske ekstremer, enten ved adsorbsjon alene (for eksempel via suksessive binær-separeringer) eller ved en kombinasjon av adsorbsjon og væske-væske-ekstraksjon. Under disse væske-væske-ekstraheringer ligger den vide disparitet i hydrofilitet slik man ser det mellom de tre brede, homologe klasser som følger en rekkefølge: Di'er > Tri'er > Tefer, i linje med det synkende antall hydroksylgrupper som forblir på suksessiv substituering med klor. I det resulterende oppsett av det isomere senterkutt, krymper imidlertid slike hydrofilisitets-differen-ser mellom bestanddelene (6,6'- > sukralose > 6,1',6'-, 4,6,6'-) til der antallet like-vektstrinn som er nødvendig (for væske-væske-ekstrahering) blir kommersielt prohibi-tiv. I denne nøkkeltjeneste har søker nå oppdaget at adsorbsjon skiller seg meget merk-bart fra alle andre prosessteknologier når det gjelder utbytte og driftsytelse. Den assy-metriske elueringsrekkefølge (sukralose > 6,1', 6'- > 4,6,6'-) som ble funnet med det reverserte fasesystem (fig. 2), viser seg spesielt positivt idet det tillater sammenfallende fjerning av 4,6', 6'- og 6,l-,6'-urenhetene med en enkel binær splitt på et SMB-arrangement, som omfatter (som beskrevet tidligere) alle de inherente effektiviteter ved kontinuerlig drift og maksimal anvendelse av adsorbent og desorbent. Den normale fasetilnærmelse (fig. 5-7) som viser en symmetrisk elueringsrekkefølge (6,1', 6'- > sukralose > 4,6,6'-) er også en mulighet selv om den krever to slike binære SMB-separeringer eller en enkelt variant i stand til multipel take-off.

I hvert tilfelle vil det være klart at den isomere sukraloseseparering som nå er funnet ikke finnes i den kjente teknikk. Krystallisering, den eneste andre direkte konkurrent, og som i stor grad benyttes, resulterer i avgjorte utbytter som begrenser seg selv ved den "forgiftnings"-aktivitet som oppstår på grunn av de uønskede isomerer som bygger seg opp i moderluten, selv når man benytter andre innhøstningsstrategier. Denne resulterende moderlut inneholdende gripbare mengder sukralose kan kun oppløses direkte via adsorbsjon som ovenfor (Fig. C). Derivatisering av det isomere senterkutt er selvfølge-lig også gjennomførbart selv med den ekstra driftskompleksitet og reagensforbruk for-bundet med tilføyelse av to nye kjemiske trinn, nemlig blokkering og deblokkering (fig. D og E). Videre blir det derivatiserte intermediat, karakteristisk en perester, renset ved krystallisering der moderluttapene fremdeles tilsvarer om enn er noe mindre enn de som oppstår med den ikke-deriverte sukralose. Det beskrives ytterligere illustrerende utfør-elsesformer i fig. C-E som tilbyr foreliggende adsorbsjonsteknologi som utbytteforbedrende tilføyelser til disse krystalliserings- og/eller derivatiserings-muligheter. Til slutt viser deg seg også mulig med de muligheter for å konstruere ennå mer radikale renseprosesser ved å anvende adsorbsjonsteknologi på forestrede reaksjonsblandinger før hydrolyse, slik de finnes for eksempel i Walkup's 4.980,463 og Navia's 5,530,106 supra. Særlig kan, som angitt i fig. 8, som viser en elueringsrekkefølge sukralose > DiCl-monoacetater > sukralose-6-acetat, eksploiteres på flere måter for å rense sukralose-6-acetatet, slik at det etterfølgende deacetyleirngstrinn gir ren sukralose direkte.

Claims

1. Fremgangsmåte for væskefaseseparering av en klorert sukrose fra en reaksjonsblanding av klorert sukrose der blandingen består av en første klorert sukrose og minst en ytterligere komponent valgt fra gruppen bestående av minst en annen klorert sukrose forskjellig fra den første klorerte sukrose, salt og oppløsningsmiddel,karakterisert vedinjisering av reaksjonsblandingen på et fast sjuct av fast adsorbent og behandling med en desorbent, slik at: (a) den første, klorerte sukrose passerer gjennom adsorbenten til en første gjenvinnbar produktstrøm som er rik på nevnte første klorerte sukrose, i en mengde som er forskjellig fra den hastighet med hvilken: (b) de ytterligere komponenter passerer gjennom adsorbenten til minst en andre, gjenvinnbar strøm som er rik på de ytterligere komponenter.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat reaksjonsblandingen inkluderer minst to klorerte sukroser valgt fra gruppen omfattende diklorerte sukroser, triklorerte sukroser og tetraklorerte sukroser, med formelen:

der for de forskjellige klorerte sukroser: 4, 6'- : R2, R7= Cl; R,, R4, Re = OH; R3, R5= H

1', 6'- : R4, R7 = Cl; Ri, R3, Re = OH; R2, R5 = H

4, r - : R2, R4= Cl; R,, Re, R7= OH; R3, R5=H

6,6'- : Ri, R7= C1; Ru R4, R6= OH; R2, R5= H

4, 1', 6'- : R2, R4,R7 = C1; R,, Re, = OH; R3, R5=H

4,1', 6' - : R3, R4, R7= Cl; Ri, Re, = OH; R2, R5= H

6,1', 6' - : R,, R4, R7= Cl; R3, Re, = OH; R2, R5= H

4, 6, 6' - : R,, Ra, R7 = Cl; R4, Re, = OH; R3, R5 = H

6,4, 1', 6' - : Ri, R2, R4, R7= Cl; Re, = OH; R3, R5= H

4, 1, 4', 6' - : R2, R», R5, R7= Cl; R,, = OH; R3, Re = H.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat reaksjonsblandingen er en reell prosesstrøm som benyttes ved fremstilling av sukralose.

4. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat saltet inkluderer et salt valgt fra gruppen alkalimetall-, jordalkalimetall-, ammonium- og allcylammoniumklorider.

5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3,karakterisert vedat oppløsningsmidlet er et tertiært amid.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5,karakterisert vedat det tertiære amid er N,N-dimetylformamid.

7. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3,karakterisert vedat det faste adsorbsjonsmiddelsjikt er silikagel og desorbenten er et organisk oppløsningsmiddel.

8. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3,karakterisert vedat oppløsningsmidlet er en porøs gel-kationbytte-harpiks og desorbenten er vann.

9. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat den kromatografiske separering gjennomføres ved en puls-, kontinuerlig puls- eller kontinuerlig modus.

10. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3,karakterisert vedat det faste adsorbentsjikt inneholdes i en kolonne, idet føde og desorbent injiseres i en ende og separerte eller anrikede fraksjoner som følger en aksial travers, samles ved den andre ende.

11. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3,karakterisert vedat det faste adsorbentsjikt er inneholdt i en kolonne, idet føde og desorbent injiseres ved omkretsen og de separerte eller anrikede fraksjoner som følger en radial travers, samles gjennom en indre kanal i sentrum.

12. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3,karakterisert vedat det faste adsorbentsjikt inneholdes i en kolonne, føde og desorbent injiseres gjennom en indre kanal ved sentrum og de separerte eller anrikede fraksjoner som følger en radial travers, samles ved omkretsen.

13. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3,karakterisert vedat det faste sjikt av fast adsorbent inneholdes i en vertikalt mon-tert, roterende ring»idet føde og desorbent injiseres ved toppen og separerte eller anrikede fraksjoner samles ved bunnen.

14. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3,karakterisert vedat det faste bed av fast adsorbent er inneholdt i flere seriedeler eller -kolonner i en lukket sløyfe, der hver individuelt er i stand til å motta og å avgi fluid, og utstyrt med et fast arrangement av føde-, desorbens- og take off-åpninger, som beveger seg fremover i faste intervaller i en retning sammenfallende med væskestrøm-men for å simulere motstrømsbevegelse av fastsjikt-adsorbenten.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 3,karakterisert vedat den første klorerte sukrose er representert ved formelen:

der R2, R4og R7= Cl; Ri = en acyloksygruppe; Re = OH; og R3og R5= H.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 15,karakterisert vedat acyloksygruppen er en acetoksygruppe.

17. Fremgangsmåte ifølge krav 15,karakterisert vedat acyloksygruppen er en benzoyloksygruppe.