FI68403B - Foerfarande foer framstaellning av 4,1',6'-triklor-4,1',6'-trideoxi-galaktosackaros - Google Patents

Description

68403

Menetelmä 4,1',6'-trikloori-4,l',6'-trideoksi-galaktosakkaroosin valmistamiseksi Förfarande för framställning av 4,l,,6'-triklor-4,1' , 6'-trideoxi-galaktosackaros Tämä keksintö koskee menetelmää 2,3,6,31,4'-penta-0-asetyyli-sakka-roosin valmistamiseksi ja tästä johtuen tehokkaan makeutusaineen 4,1',6'-trikloori-4,l',6'-trideoksi-galaktosakkaroosin, tai täsmällisesti l,6-dikloori-l,6-dideoksi-D-fruktofuranosyyli-4-kloori-4-5 deoksi-D-galaktopyranosidin valmistamiseksi. Edellä mainittu trikloori-galaktosakkaroosi, josta jäljempänä käytetään lyhennettä TGS, on tehokas makeutusaine, jonka makeus on useita satoja kertoja sakkaroosin makeus. Sen käyttö makeutusaineena ja sitä sisältävät ma-keutuskoostumukset ilmenevät patenttijulkaisusta GB 1 543 167.

10 Pääongelma TGS:n synteesissä koskee sakkaroosimolekyylin asemien 4,1* ja 6' klooraamista siten, etteivät muut asemat klooraudu. Eräs tapa tämän aikaansaamiseksi on kloorata sakkaroosijohdannainen, jonka 2,3,6,3' ja 4' asemat on suojattu, sopivasti esteröimällä niin, että 15 ainoastaan 4,1' ja 6' asemat ovat tarjolla kloorattaviksi. Tällaisen välituotteen kloorausta vaikeuttaa se tosiseikka, että niistä kolmesta hydroksyyliryhmästä, jotka korvataan klooriatomeilla, yksi on reaktiivinen primäärinen hydroksyyliryhmä (6'-ryhmä), yksi on huomattavasti vähemmän reaktiivinen primäärinen ryhmä (1'-ryhmä) ja kolmas on sekun-20 däärinen hydroksyyliryhmä.

Kirjallisuudessa esitetty reitti (Fairclough et.ai, Carbohydrate Research, 40, (1975), 285-298) käsittää saakkaroosin 6,l*,6'-tri-trityylijohdannaisen muodostamisen, mitä seuraa molekyylin perasety-25 lointi. Saadusta tritrityyli-penta-asetaatista poistetaan sitten tri-tyyliryhmät yhdessä vaiheessa, olosuhteissa, jotka aiheuttavat 4-asemassa olevan asetyyliryhmän siirtymisen yhden poistuvan trityyli-ryhmän vapaaksi jättämään 6-asemaan. Tämän detritylointireaktion selos- 2 68403 tivat ensimmäisinä McKeown et.ai. (Canadian Journal of Chemistry, 35 (1957), 28-36) ja reaktio käsittää tritrityyli-penta-asetaatin liuottamisen jääetikkaan ja kuumentamisen tarvittavaa aikaa. Näissä olosuhteissa detrityloidun penta-asetaatin saanto ei yleensä ole 5 suurempi kuin noin 55 % teoreettisesta, alhaisen saannon johtuessa ilmeisesti erilaisten kilpailevien sivutuotteiden muodostumisesta. McKeown et^_al. ilmoittivat, että optimisaanto voitaisiin saavuttaa refluksoimalla noin 30 minuutin ajan. Lyhyempi tai pidempi aika johti saannon pienenemiseen, kunnes 120 minuutin refluksoinnilla ei saa-10 tu käytännöllisesti lainkaan haluttua tuotetta.

Vaihtoehtoisen menettelytavan aikaansaada 4-asetyyli-ryhmän siirtyminen 6-asemaan osoittivat Bredereck et.ai. (Chem. Ber., 91 (1958), 2824). Tässä kaksivaiheisessa menetelmässä tritrityyli-penta-asetaatti 15 detrityloitiin ensin selektiivisesti reaktiolla bromivedyn kanssa etikkahapossa kylmässä, isomerisoitumattoman penta-asetaatin saamiseksi. Tätä vuorostaan käsiteltiin jääetikalla korotetussa lämpötilassa isomerisoituneen penta-asetaatin saamiseksi suhteellisen alhaisella saannolla (24 %). Reaktion kokonaissaanto tritrityyli-penta-20 asetaatista isomerisoituneeksi penta-asetaatiksi oli noin 19 %.

Näistä julkaisuista ilmenee, että yhdistetty detritylointi ja ase-tyylin siirto antaa isomerisoitunutta penta-asetaattia paremmalla saannolla kuin erillinen detritylointi ja sitä seuraava isomerointi.

25

Olemme nyt yllättäen huomanneet, että tiettyjen reaktio-olosuhteiden valinta asetyylin siirtovaiheessa voi antaa kaksivaiheiselle menetelmälle huomattavasti yksivaiheista, yhdistettyä menetelmää korkeamman saannon.

30

Esillä olevan keksinnön mukaisesti tarjotaan menetelmä 4,1',6'-trikloori-4,11,6’-trideoksi-galaktosakkaroosin valmistamiseksi, käsittäen seuraavat vaiheet: (a) 2,3,4,3',4'-penta-O-asetyylisakka-roosin isomeroinnin 2,3,6,3’,4’-penta-0-asetyylisakkaroosiksi; 35 (b) isomeroidun asetaatin kloorauksen 4-,l’- ja 61-asemissa; ja (c) klooratun tuotteen deasetyloinnin, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että isomerointivaihe (a) suoritetaan käsittelemällä 3 68403 2,3,4,3',A'-penta-O-asetyylisakkaroosin liuosta inertissä liuotti-messa heikolla hapolla, korotetussa lämpötilassa.

Heikko happo on edullisesti karboksyylihappo, erityisesti alifaatti-5 nen karboksyylihappo, kuten etikkahappo. Yleensä mikä tahansa happo, jonka happamuus käytetyissä olosuhteissa on samaa luokkaa kuin etik-kahapon, on tyydyttävä.

Reaktiolämpötila tulisi kohottaa ympäristön lämpötilaa korkeammaksi, 10 hyväksyttävän reaktioajan saamiseksi. Yleensä on lämpötila noin 80°C-150°C sopiva, edullisesti 100°C-130°C.

Inertti liuotin on mikä tahansa penta-O-asetyylisakkaroosin liuotin, joka pysyy nesteenä valitussa korotetussa lämpötilassa, esim. lämpö-15 tilassa alueella 100-140°C. Ketoniliuottimet ovat erityisen edullisia, erityisesti metyyli-isobutyyliketoni, joka kiehuu noin 126°C:ssa. Käyttökelpoisia ovat myös riittävän korkean kiehumispisteen omaavat esteriliuottimet, esim. n-butyyliasetaatti. Erityisen mielenkiintoisia ovat myös aromaattiset hiilivedyt, kuten tolueeni tai ksyleeni.

20

Hapon laimea liuos liuottimessa on sopiva, esim. 2-10 p-%:nen, erityisesti noin 5 p-%:nen liuos. Tämä laimennus on sopiva reaktion sakkaroosin penta-asetaatin kanssa, joka on liuotettuna pitoisuuteen enintään 30 pesim. noin 20 p-%.

25

Reaktioaika luonnollisesti riippuu valitusta lämpötilasta, mutta lämpötilassa noin 110-130°C on tyydyttäväksi havaittu 2-4 tunnin reaktio.

Tämän keksinnön mukaisessa reaktiossa voidaan vaiheessa (a) saavut-30 taa ainakin saanto 75 % teoreettisesta. Koska 6,1',6'-tritrityyli-sakkaroosin penta-asetaatin detritylointi (ilman siirtymistä) voidaan aikaansaada hyvinkin yli 90 %:n saannolla, saadaan näin tri-trityylipenta-asetaatista noin 70 %:n kokonaissaanto. 6,l',6'-tri-trityylisakkaroosin penta-asetaatin detritylointi voidaan aikaan-35 saada yksinkertaisesti käsittelemällä hapolla inertissä liuottimessa, alhaisessa lämpötilassa, esim. noin 0°C:ssa. Niinpä esimerkiksi 68403 ketoniliuotin; kuten metyyli-isobutyyliketoni yhdessä jääetikan kanssa ja tehtynä happamemmaksi mineraalihapolla; kuten kloorivetyhapol1 a, tarjoaa käytännöllisen happaman väliaineen detritylointia varten.

5 Kuten edellä on selitetty, toinen ratkaisevan tärkeä menetelmävaihe TGS:n synteesissä käsittää sakkaroosin penta-asetaatin 4—,1'— ja 6'-asemien kloorauksen. On välttämätöntä käyttää kloorausreagenssia, joka aikaansaa kloorautumisen kaikissa kolmessa asemassa. Riittämätön kloorautuminen ei johda ainoastaan alhaiseen saantoon, vaan myös kloo-10 rattujen johdannaisten seoksesta koostuvaan tuotteeseen, joka on vaikeasti eroitettavissa. Monet hiilihydraattien yhteydessä käytettävät, tunnetut kloorausreagenssit ovat teholtaan riittämättömiä antaakseen trikloorijohdannaista hyvällä saannolla ja tavanomainen menetelmä käsittää sulfuryylikloridin käytön. Tätä kloorausreagenssia käytetään 15 orgaanisen amiiniemäksen, kuten pyridiinin ja klooratun hiilivedyn, kuten kloroformin, seoksessa. Reaktion tapahtuessa muodostuu kloori-sulfaattiestereitä, jotka sitten hajoitetaan kloorijohdannaisten muodostamiseksi. Fairclough et.ai. (op.cit) käyttämään menetelmään kuuluu pienen sulfuryylikloridin ylimäärän käyttö täydellisen kloorautumisen 20 varmistamiseksi sekä alhainen lämpötila, esim. -75°C, joka lopuksi kohoaa huoneen lämpötilaan. Olemme nyt huomanneet, että suurempi sulfuryylikloridin ylimäärä (esim. 2-5 ml/1 g sakkaroosin penta-asetaattia, vastakohtana noin 1 ml/1 ml penta-asetaattia) sekä paljon korkeampi reaktiolämpötila (esim. 20°C:sta aina noin 55°C:een ja yli-25 kin) antavat paremmat saannot, tyypillisesti noin 75 %.

Esillä olevan keksinnön erään lisäpiirteen mukaisesti tarjotaan menetelmä TGS:n valmistamiseksi kuten edellä on määritelty, jolle menetelmälle on lisäksi tunnusomaista, että kloorausvaihe (b) suoritetaan käyt-30 täen 2-5 ml sulfuryylikloridia / 1 g sakkaroosin penta-asetaattia, reaktiolämpötilassa 20-80°C.

Kuitenkin tämän menetelmän eräs todellinen haitta on, että orgaanisella amiinilla, erityisesti pyridiinillä, on taipumus kloorautua sulfuryyli-35 kloridin vaikutuksesta, mikä johtaa ei-toivottujen, vaikeasti eroitet-tavien sivutuotteiden muodostumiseen. Olemme nyt huomanneet, että tiettyjä toisia kloorausreagensseja, joilla ei odottaisi saatavan haluttua 5 68403 tuotetta, voidaan itse asiassa käyttää korkeiden saantojen saamiseksi yksinkertaisemmalla reaktioj ärj estelyllä.

Tunnetaan joukko triaryylifosfiineista ja hiilitetrakloridista johdet-5 tuja kloorausreagensseja hiilihydraattien klooraamiseksi. Tavallisesti reagenssia käytetään suhteellisen lievissä olosuhteissa, jotta aikaansaataisiin vain reaktiivisempien primääristen hydroksyyliryhmien selektiivinen kloorautuminen. Niinpä saatettaessa yksi mooliekvivalentti hydroksyyliyhdistettä reagoimaan kolmen mooliekvivalentin trifenyyli-10 fosfiinia ja 1,5 mooliekvivalentin hiilitetrakloridia kanssa pyridii-nissä, 0°C:ssa, saadaan sakkaroosista 6,6'-dikloori-6,6'-dideoksi-sakkaroosia; kun taas uridiinista, metyyli-a-D-glukopyranosidista, inosiinista ja muista samankaltaisista hiilihydraateista saadaan kloorattuja johdannaisia, joissa primäärinen hydroksyyliryhmä on kor-15 vautunut kloorilla selektiivisesti (Kashem et.ai., Carbohydrate Research, 61 (1978), 511-518). Tämän tyyppinen reaktio on reagenssin normaali käyttötapa ja reagenssia pidetään yleisesti selektiivisenä, reaktiivi-sempien primääristen asemien kloorausaineena. Ankarammissa olosuhteissa, so. käytettäessä enemmän kloorausainetta ja korkeampia lämpötilo-20 ja, sakkaroosi ei vieläkään klooraudu sekä 1'- että 4-asemissa, vaan näyttää sen sijaan hajoavan.

Tämän reagenssin muunnoksen ovat selostaneet Regen ja Lee (J. Org. Chem., 40 (1975), 1669-1670). Tässä tapauksessa on yksi fosfiinimolekyylin 25 aryylisubstituenteista korvattu silloitetun polystyreenin styreeni- ryhmällä. Täten reagenssista tulee itse asiassa hartsiin sidottu tri-aryylifosfiini, joka käyttäytyy kuten tavallinen triaryylifosfiini. "Immobilisoidun" reagenssin suuri etu on se, että se voidaan helposti poistaa reaktioseoksesta (joko reagoimattomana tai sivutuotteen, tri-30 aryylifosfiinioksidin muodossa) ja sivutuote voidaan regeneroida.

Olemme nyt huomanneet, että triaryylifosfiini/hiilitetrakloridi-tyyppistä primääristä kloorausreagenssia voidaan käyttää 2,3,6,3',4'-penta-O-asetyylisakkaroosin klooraamiseen menetelmässä TGS:n valmista-35 miseksi olosuhteissa, joissa odottaisi vain reaktiivisempien primääristen hydroksyyliryhmien kloorautuvan. Mikä yllättävintä, primäärinen 1’-hydroksyyliryhmä korvautuu klooriatomilla, toisin kuin itse sakka- 68403 roosin 1'-hydroksyyliryhmä, joka ei reagoi tämän reagenssin kanssa, ja sekundäärinen 4-hydroksyyliryhmä korvautuu myös kloorilla, kuten 6'-hydroksyyliryhmäkin.

5 Esillä olevan keksinnön erään lisäpiirteen mukaisesti on edellä määritellylle, keksinnön mukaiselle menetelmälle TGS:n tuottamiseksi lisäksi tunnusomaista, että vaiheessa (b) penta-asetaatti saatetaan reagoimaan yleisen kaavan 10 P R^R3 (I) 1.2. 3 (jossa R ja R tarkoittavat aryyliryhmiä ja R tarkoittaa aryyliryh- mää tai hartsiin sidottua aryyliryhmää) mukaisen fosfiinijohdannaisen ja hiilitetrakloridin kanssa, orgaanisessa amiiniemäksessä ja lämpö-15 tilassa ympäristön lämpötilasta seoksen kiehumislämpötilaan, edullisesti suhteessa noin 2 mooliekvivalenttia fosfiinijohdannaista 1 mooli-ekvivalenttia hiilitetrakloridia kohti ja edullisesti käyttäen vähintään 6 mooliekvivalenttia fosfiinijohdannaista sakkaroosin penta-asetaatin mooliekvivalenttia kohti.

20

Fosfiinijohdannaiset voidaan jakaa kahteen tyyppiin: 12. 3 (a) kaavan (I) mukaiset, joissa R , R ja R kaikki ovat aryyliryhmiä, kuten fenyyli- tai alkyylifenyyliryhmiä; 1 . 2 (b) kaavan (I) mukaiset, joissa R ja R ovat kuten tyypissä (a), 3 25 kun taas R tarkoittaa hartsiin sidottua aryyliryhmää, kuten hiilivetypolymeeriin liittynyttä fenyyliryhmää, esim. polysty-reenihartsin fenyyliryhmää.

Tyyppiä (b) olevan reagenssin, nimittäin polystyryylidifenyylifosfiinin, 30 ovat kuvanneet Regen ja Lee, op.cit. Tätä reagenssia voidaan pitää trifenyylifosfiinina, joka on sitoutunut yhden fenyyliryhmän välityksellä hartsiin; tai vaihtoehtoisesti polystyreenihartsina, jonka fenyy-liryhmistä osa on substituoitu difenyylifosfinoryhmillä. Tämä sekä itse trifenyylifosfiini ovat parhaat reagenssit.

35

Orgaaninen amiiniemäs on edullisesti tertiäärinen amiini, erityisesti heterosyklinen tertiäärinen amiini, kuten pyridiini. Yleensä, käytet-u 7 68403 tettäessä suhdetta 2 moolia fosfiinijohdannaista hiilitetrakloridi-moolia kohti emäksessä, kuten pyridiinissä, ovat olosuhteet ne, joita käytetään tunnetussa tekniikassa selektiiviseksi klooraamiseksi primäärisissä keskuksissa. Tosin käytettäessä näitä olosuhteita itse sak-5 karoosille vain 6- ja 6'-asemat kloorautuvat. Olemme yllättäen huomanneet, että lämpötilassa ympäristön lämpötilasta seoksen kiehumislämpö-tilaan tämä reagenssi aiheuttaa kloorautumisen jokaisessa sakkaroosin pentaesterin kolmessa vapaassa keskuksessa, mukaanluettuina vaikeammin luoksepäästävä l'-asema sekä sekundäärinen 4-asema. Tuote saadaan 10 hyvällä saannolla ja se on olennaisesti vapaa muista klooratuista j ohdannaisista.

Reaktioseosta voidaan sopivasti käsitellä lisäämällä siihen alempaa alkanolia, kuten metanolia, ja haihduttamalla sitten seos kuiviin.

15 Jäännös pestään sitten hapolla emäksisen aineksen poistamiseksi ja uudelleen kiteytetään sopivasta liuottimesta. Jos fosfiinijohdannai-nen on hartsiin sidottu, voidaan reagoimaton lähtöaine ja fosfiini-oksidi-sivutuote poistaa yksinkertaisesti suodattamalla reaktioseos.

20 Toinen kloorausaineiden ryhmä, jota voidaan käyttää esillä olevan keksinnön mukaisen menetelmän vaiheessa (b), käsittää N,N-dialkyyli (kloorimetaani-iminium) kloridit, joilla on yleinen kaava: [xcic = +nr23 Cl" (II) 25 (jossa R tarkoittaa alkyyliryhmää, tyypillisesti metyyli- tai etyyli-ryhmää; ja X tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää).

Tämän tyyppiset reagenssit valmistetaan epäorgaanisen happokloridin reak-30 tiolla Ν,Ν-dialkyyliformamidin tai N,N-dialkyyliasetamidin kanssa. Epäorgaaninen happokloridi voi tyypillisesti olla fosforipentakloridi, fosgeeni tai tionyylikloridi.

On erityisen yllättävää, että tämä reagenssi klooraa turvallisesti sak-35 karoosimolekyylin 4-,lT- ja 6'-asemissa, koska tämä happamien reagens-sien ryhmä on yleensä tunnettu spesifisyydestään aktiivisempien primääristen hydroksyyliyhdisteiden kloorausaineena. Niinpä esim. saatettaessa 8 68403 Ν,Ν-dimetyyli (kloorimetaani-iminium) kloridi reagoimaan uridiinin kanssa, saatiin 5-kloori-uridiinia ilman havaittavaa kloorautumista kahdessa mahdollisessa sekundäärisessä asemassa (Dods ja Roth, Tetrahedron Letters, 1969, 165-168). Edelleen sellaisen sakkaridin, jossa 5 primäärinen hydroksyyliryhmä ja kolme tarjolla olevista neljästä sekundäärisestä hydroksyyliryhmästä oli suojattu asetaalinmuodos-tuksella yhden sekundäärisen hydroksyyliryhmän jättämiseksi vapaaksi, reaktio antoi itse asiassa tulokseksi klooratun tuotteen, jossa primäärinen hydroksyyliryhmä oli korvautunut kloorilla suojaavan asetaa-10 Iin siirryttyä sekundääriseen asemaan. Täsmällisemmin sanottuna, 1,2:5,6-di-0-isopropylideeni-a-D-glukofuranoosista saatiin 6-kloori- 6-deoksi-l,2:3,5-di-0-isopropylideeni-a-D~glukofuranoosia yli 70 1:n saannolla (Hanessian ja Plessas, J.Org.Chem., 34^ (1969), 2163-2170).

15 Olemme nyt huomanneet, että kyseiset reagenssit voidaan saattaa reagoimaan 2,3,6,3',4'-penta-O-asetyylisakkaroosin kanssa vastaavan tri-kloorijohdannaisen (so. TGS:n penta-asetaatin) saamiseksi hyvinkin yli 80 %:n saannoin.

20 Esillä olevan keksinnön erään lisäpiirteen mukaisesti on edellä määritellylle, keksinnön mukaiselle menetelmälle TGS:n tuottamiseksi lisäksi tunnusomaista, että vaiheessa (b) penta-asetaatti saatetaan reagoimaan reagenssin kanssa, jolla on kaava: 25 [XC1C =+NR2^ Cl~ (II) (jossa X tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää ja R tarkoittaa al-kyyliryhmää) ja joka on muodostettu epäorgaanisen happokloridin reaktiolla kaavan 30 r2ncox (jossa X ja R ovat edellä määritellyt) mukaisen N,N-dialkyyliamidin kanssa.

35

Reaktio suoritetaan edullisesti pienellä kloorausreagenssin ylimäärällä (esim. noin 4 moolia reagenssia / mooli sakkaroosin pentaesteriä) 68403 inertissä 1iuottimessa. Inertti liuotin voi olla esimerkiksi kloorattu hiilivety, kuten 1,2,2-tri-kloorietaani tai aromaattinen hiilivety-liuotin, kuten tolueeni. Reaktio suoritetaan sopivasti palautusjääh-dyttäen ja edullisesti typpeä suojakaasuna käyttäen, kuivien reaktio-5 olosuhteiden ylläpitämiseksi. Reaktioseosta voidaan hyvin yksinkertaisesti käsitellä haihduttamalla se kuiviin ja uudelleenkiteyttämäilä liuottimesta, kuten etanolista, jolloin on suotavaa suorittaa värinpoisto, kuten suodatus puuhiilen läpi.

10 Kaavan (III) mukainen reagenssi muodostetaan sopivasti rn situ reak-tioastiassa, saattamalla epäorgaaninen happokloridi suoraan kosketuksiin amidin kanssa. Reagenssi voidaan vaihtoehtoisesti muodostaa etukäteen ja lisätä sellaisenaan reaktioastiaan. Reagenssin muodostus voidaan aikaansaada happokloridin, esim. fosforipentakloridin tai 15 tionyylikloridin, reaktiolla amidin kanssa, sopivasti joko likimääräisesti stökiömetrisissä suhteissa tai käyttäen ylimäärin amidia liuottimena. Vaihtoehtoisesti, koska amidi regeneroituu kloorausreak-tion aikana, on mahdollista käyttää tarvittava määrä happokloridia ja "katalyyttinen" määrä amidia, niin että kloorausreagenssi jatkuvasti 20 uudistuu reaktion aikana.

Tämä kloorausmenetelmä tarjoaa siten yksinkertaisen, nopean ja helposti aikaansaatavan reaktion, jolla saadaan haluttua kloorattua sakka-roosiesteriä korkein saannoin.

25

Vielä eräs ryhmä kloorausaineita, jotka ovat käyttökelpoisia esillä olevan keksinnön mukaisen menetelmän vaiheessa (b), käsittää trisubsti-tuoidut dikloorifosforaanit, joilla voidaan saada tuotetta korkein saannoin, usein tavallisessa huoneenlämpötilassa, selektiivisesti ja no-30 peasti.

Esillä olevan keksinnön vielä erään lisäpiirteen mukaisesti on keksinnön mukaiselle menetelmälle TGS:n tuottamiseksi kuten edellä on selostettu lisäksi tunnusomaista, että penta-asetaatti saatetaan reagoimaan 35 dikloorifosforaanijohdannaisen kanssa, jolla on yleinen kaava 10 68403 Y3PC12 (III) (jossa Y tarkoittaa aryyliryhmää, esim. substituoitua tai substituoi-matonta fenyyliryhmää, erityisesti substituoimatonta fenyyliryhmää; 5 tai aryylioksiryhmää, esim. substituoitua tai substituoimatonta fe-noksiryhmää, erityisesti substituoimatonta fenoksiryhmää).

Kaavan (III) mukaiset reagenssit, joissa Y on aryylioksiryhmä, voidaan valmistaa yleisen kaavan Y^P (jossa Y on aryylioksiryhmä) mukaisen 10 triaryylifosfiitin reaktiolla kaasumaisen kloorin kanssa. Tämä reaktio voidaan aikaansaada yksinkertaisesti kuplittamalla kloorikaasua nestemäiseen triaryylifosfiittiin. Vaihtoehtoisesti voidaan kaasu kuplit-taa triaryylifosfiitin liuokseen inertissä liuottimessa. Kaavan (ITI) mukaiset reagenssit, joissa Y on aryyliryhmä, voidaan vastaavasti val-15 mistaa yleisen kaavan Y^P (jossa Y on aryyliryhmä) mukaisen triaryylifosf iinin reaktiolla kloorikaasun kanssa. Tässä tapauksessa on kuitenkin suotavaa käyttää triaryylifosfiinille liuotinta, esimerkiksi kloorattua hiilivetyä kuten hiilitetrakloridia, joka voidaan välittömästi poistaa haihduttamalla ennenkuin reagenssi käytetään.

20

Triaryylioksidikloorifosforaanit ovat tunnettu yhdisteryhmä. Niinpä esimerkiksi trifenoksidikloorifosforaanille on Chemical Abstracts antanut CAS rekisterinumeron 15493-07-9 ja Coe et.ai. (J. Chem. Soc., 1954, 2281) ovat ilmoittaneet sen olevan hyvä kloorausreagenssi alko-25 holeille. Tämän yhdisteen on kuitenkin ilmoitettu tuottavan polymeerejä dihydroksyyliyhdisteiden kanssa kondensoitaessa (Osake Kogyo Gijutsu Shikensho Kiho, 1967, 18, 117-122). On siten yllättävää, että tämä reagenssiryhmä klooraa turvallisesti edellämainitun sakkaroosin penta-asetaatin kolme hydroksyyliryhmää.

30

Myös triaryylidikloorifosforaanit ovat tunnettu yhdisteryhmä. Trifenyyli-dikloorifosforaanilla on Chemical Abstracts CAS rekisterinumero 2526-64-9 ja sen on ilmoitettu olevan kloorausaine alkoholeille, esimerkiksi Wiley et^al., J.Am.Chem.Soc., 86 (1964), 964. Sitä on käytet-35 ty myös eettereiden lohkaisuun sekä aldehydien ja ketonien klooraukseen ja sen voitaisiin näin ollen odottaa olevan sopimaton sakkaroosi-johdannaisten klooraukseen.

68403

Kaavan (III) mukainen reagenssi muodostetaan edullisesti välittömästi ennen käyttöä klooraamalla triaryylifosfiitti tai triaryylifosfiini kuten edellä on selostettu. Sokeriesterin klooraus aikaansaadaan sopivasti emäksisessä liuottimessa, esim. tertiäärisessä amiinissa, 5 kuten pyridiinissä. Reaktio triaryylioksidikloorifosforaanin kanssa aikaansaadaan sopivasti ympäristön lämpötilassa tai sen yli, esim. 15-60°C:ssa, mahdollisesti jäähdyttäen, mikäli tarpeellista, koska reaktio on lievästi eksoterminen; reaktio triaryylidikloorifosforaanin kanssa vaatii kuitenkin korkeamman lämpötilan, esim. 50-95°C.

10

Reaktioseosta voidaan sopivasti käsitellä kaatamalla se veteen ja uuttamalla orgaanisella liuottimella kuten dikloorimetaanilla. Uutteista saadaan, kun ne on pesty hapolla ja emäksellä, kuivattu ja haihdutettu, tuote, joka voidaan edelleen puhdistaa kromatografialla, 15 esimerkiksi piigeelillä, jolloin saadaan trikloorattua esteriä lähes 80 Z:n saannolla.

Seuraavat esimerkit valaisevat edelleen keksintöä. Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteina. Amberlite ja Amberlyst ovat rekisteröityjä 20 tavaramerkkejä.

Esimerkki 1 2,3,6,3',4'-penta-Q-asetyylisakkaroosin (lähtöaine) valmistus 25 (a) Metyyli-isobutyyliketöniä käyttäen 2,3,4,31,4'-penta-0-asetyylisakkaroosi (2 g) liuotettiin metyyli-isobutyyliketoniin (20 ml) ja lisättiin etikkahappo (1 ml). Reaktio-seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen (noin 126°C) 3 tuntia.

30 Jäähdytettäessä tuote kiteytyi, jolloin saatiin 1,5 g (75 %) 2,3,6,3’,4'-penta-0-asetyylisakkaroosia.

(b) Tolueenia käyttäen 35 2,3,4,3',4'-penta-O-asetyylisakkaroosi (2 g; puhtaus 83,63 %) ja jää- etikka (0,2 litraa) lisättiin tolueeniin (10,0 litraa) ja seos kuumen- i2 68403 nettiin palautusjäähdytyslämpötilaan, jossa sitä pidettiin 6 tuntia tai kunnes asetyylin siirtyminen oli päättynyt. Liuos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja saostuma poistettiin suodattamalla, pestiin tuoreella tolueenilla ja kuivattiin tyhjöuunissa 40°C:ssa, jolloin 5 saatiin 2,3,6,31 »V-penta-O-asetyylisakkaroosia (13,90 g; puhtaus 87,65 %) kokonaissaannolla 83,3 %.

Esimerkki 2 4,1',6'-trikloori-4,1',6'-trideoksigalaktosakkaroosin valmistus 10

Vaihe 1 Tritylointi ja asetylointi

Sakkaroosi (100 g) ja trityylikloridi (270 g) lisättiin kuivaan pyri-diiniin (600 ml) ja sekoitettiin kuumentaen 65°C:ssa 18 tuntia. Pyri-15 diini poistettiin sitten tyhjössä ja siirappimainen tuote asetyloi-tiin lisäämällä etikkahappoanhydridiä (600 ml) sekoittaen huoneen lämpötilassa 12 tuntia. Reaktioseos kaadettiin sitten jääveteen sekoittaen ja saostunut tuote poistettiin suodattamalla ja kuivattiin vakio-painoon. Tämä saostuma liuotettuna dikloorimetaaniin (1 litra) kui-20 vattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin siirapiksi, joka toistuvasti liuotettiin metanoliin, laimennettiin tolueenilla ja väkevöitiin, pyridiinijännösten poistamiseksi. Tuote kiteytettiin sitten asetoni/ metanolista (1:9, 500 ml) 0°C:ssa, jolloin saatiin 6,1',6'-tri-0-trityylisakkaroosin penta-asetaattia (260 g, 70 %).

25

Vaihe 2a Detritylointi 6,1',6'-tri-O-trityylisakkaroosin penta-asetaatti (50 g) liuotettiin dikloorimetaaniin (500 ml) ja etikkahappoon (500 ml), liuos jäähdy-30 tettiin 0°C:een ja siihen lisättiin väkevöityä kloorivetyhappoa (10 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 0°C:ssa 2 tuntia ja neutraloitiin sitten lisäämällä Amberlite IR 45 (OM) hartsia. Seosta hämmennettiin 1 tunti, se väkevöitiin siirapiksi ja lisättiin metanolia (200 ml). 3 tunnin jälkeen 0°C:ssa trifenyylimetanoli (27,6 g; 96 %), joka oli saostunut, 35 poistettiin suodattamalla ja liuos väkevöitiin siirapiksi. Lisättiin asetonia (400 ml) ja liuos valkaistiin puuhiilellä, minkä jälkeen se väkevöitiin ohueksi siirapiksi. Lisättiin eetteriä (300 ml) ja 13 68403 2,3,4,3',4'-penta-O-asetyylisakkaroosi kiteytyi huoneenlämpötilassa (saanto: 20,5 g, 95 %) .

Vaihe 2b Asetyylin siirto 5 2,3,4,3',4'-penta-0-asetyylisakkaroosi (20 g) liuotettiin metyyli-isobutyyliketoniin (200 ml) ja lisättiin etikkahappo (10 ml). Reak-tioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 125°C:ssa 2,75 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin sitten 60°C:seen ja lisättiin petrolieette-10 riä (60-80°C; 200 ml). Edelleen jäähdytettäessä kiteytyi 2,3,6,3',4'-penta-O-asetyylisakkaroosi. 16 tunnin jälkeen 0°C:ssa kiteinen tuote poistettiin suodattamalla, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin. Saanto 15,2 g (75 %).

15 Vaihe 3 Klooraus sulfuryylikloridi1la

Sulfuryylikloridin (15 ml) liuos 1,2-dikloorietaanissa (15 ml) lisättiin 2,3,6,3',4'-penta-O-asetyylisakkaroosin (5 g) liuokseen pyridii-nissä (15 ml) ja 1,2-dikloorietaanissa (15 ml) ilman ulkoista jääh-20 dytystä. Eksoterminen reaktio aiheutti lämpötilan nousun 45-55°C:een. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia, minkä jälkeen se jäähdytettiin ja lisättiin dikloorietaania (50 ml). Saatu liuos pestiin peräjälkeen 10 % kloorivetyhapolla (100 ml), vedellä ja 10 % natriumvetykarbonaattiliuoksella neutraaliksi. Orgaaninen 25 faasi kuivattiin, väkevöitiin siirapiksi ja kiteytettiin tolueenista (25 ml), jolloin saatiin 4,1',61-trikloori-4,1',6'-trideoksigalakto-sakkaroosin penta-asetaattia. Saanto: 4,1 g (75 %).

Vaihe 4 Deasetylointi 30 4,1*,6*-trikloori-4,1',6'-trideoksigalaktosakkaroosin penta-asetaatti (20 g) liuotettiin metanoliin (200 ml) ja I.O.N. natriummetoksidia metanolissa lisättiin kunnes pH oli 9. Reaktioseosta hämmennettiin huoneenlämpötilassa 4 tuntia ja neutraloitiin sitten Amberlyst 15 (H+) 35 ioninvaihtohartsilla, suodatettiin ja väkevöitiin kuiviin. Kiinteä tuote liuotettiin tislattuun veteen (60 ml) sameaksi liuokseksi, joka suodatettiin, jolloin saatiin kirkas, väritön liuos. TGS:n vesiliuos 14 68403 väkevöitiin sitten kuiviin. Saanto: 12,6 g (96 %). Kokonaissaanto sakkaroosista oli 36 %.

Esimerkki 3 5 Klooraus käyttäen polymeeriin sidottua trifenyylifosfiinia

Polymeeriin sidotun trifenyylifosfiinin (Regen ja Lee, J.Org.Chem., 40, (1975), 1669; 8g, 6 mooliekvivalenttia otaksuttaessa likimääräisesti 80 % substituutio) suspensioon pyridiinissä (38 ml) lisättiin 0°C:ssa 10 hiilitetrakloridi (2 g, 3 mooliekvivalenttia) ja 2,3,6,3’,4'-penta-0-asetyylisakkaroosi (2,3 g, 1 mooliekvivalentti). Seos kuumennettiin sitten 80°C:een neljäksi tunniksi, jäähdytettiin ja suodatettiin. Polymeerirakeet pestiin dikloorimetaanilla ja yhdistetyt suodos ja pesunesteet haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin dikloorimetaa-15 niin ja liuos pestiin peräjälkeen 1-molaarisella kloorivetyhapolla, kyllästetyllä 1-molaarisella kloorivetyhapon vesiliuoksella, kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin sitten natriumsulfaatilla. Liuos suodatettiin puuhiilen läpi ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2,3 g raakaa trikloorattua tuotetta. Kitey-20 tettäessä raaka tuote etanolista, saatiin 1,4 g (67 %) kiteistä 4,1’,6'— trikloori-4,1',61-trideoksi-2,3,6,3',4'-penta-O-asetyyligalaktosakka-roosia. Lisää ainetta oli saatavissa emäliuoksesta.

Esimerkki 4 25 Klooraus käyttäen trifenyylifosfiinia 2,3,6,31^'-penta-O-asetyylisakkaroosin (4,9 g; 1 mooliekvivalentti) liuokseen pyridiinissä (100 ml) lisättiin 0°C:ssa trifenyylifosfiini (13,1 g; 6 mooliekvivalenttia) ja hiilitetrakloridi (3,9 g; 3 mooli-30 ekvivalenttia). Seosta kuumennettiin noin 70°C:ssa 3 tuntia ja se jäähdytettiin. Kylmään seokseen lisättiin metanoli (120 ml) ja seosta käsiteltiin haihduttamalla kuiviin, liuottamalla jäännös metyleeni-kloridiin, pesemällä peräjälkeen 1 M HC1- ja NaHCO^-liuoksilla, kuivaamalla Na2SO^:lla, suodattamalla puuhiilen läpi ja lopuksi haihdut-35 tamalla jälleen, jolloin saatiin siirappi. Jäännökseen lisättiin asetonia ja liukenematon aines poistettiin suodattamalla. Liuos haihdutettiin jälleen ja jäännös kiteytettiin eetteristä. Nämä kiteet eivät si- 68403 sältäneet sokeriainesta ja ne heitettiin pois, kun taas liuos haihdutettiin ja kiteytettiin sitten eetteri/petroolista, jolloin saatiin 3,4 g (60 %) trikloorisakkaroosin penta-asetaattia, jossa oli epäpuhtautena hieman trifenyylifosfiinioksidia. Uudelleenkiteyttä-5 mällä saatiin puhdas tuote (2,3 g; 40%).

Esimerkki 5 4,1' »ö^trikloori^,!1 ,h'-trideoksigalaktosakkaroosin 2,3,6,31,4'-penta-O-asetaatti käyttäen PCl^:sta ja dimetyyliformamidista 10 johdettua reagenssia

Fosforipentakloridi (50 g; 0,24 moolia) lisättiin pieninä erinä dimetyyliformamidiin (140 g; 1,92 moolia/ sekoittaen, jolloin lämpötila nousi noin 120°C:een. Seos jäähdytettiin sitten 0°C:een, 15 Ν,Ν-dimetyyli-kloorimetaani-iminiumkloridi kiteytyi ja poistettiin suodattamalla (kts. Hepburn ja Hudson, J.C.S. Perkin I, 1976, 754).

1,1,2-trikloorietaaniin (120 ml) lisättiin N,N-dimetyyli-kloorimetaani-iminiumkloridi (14 g; 4 mooliekvivalenttia). Tämä seos jäähdytettiin 0°C:een ja lisättiin 2,3,6,3',4'-penta-O-asetyylisakkaroosi (15 g; 20 1 mooliekvivalentti), saatua seosta hämmennettiin palautusjäähdyttäen, typpeä suojakaasuna käyttäen, 4 tuntia ja annettiin sitten jäähtyä. Jäähtynyt reaktioseos suodatettiin puuhiilikerroksen läpi, joka sitten pestiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt suodos ja pesunesteet haihdutettiin sitten kuiviin ja jäännös uudelleenkiteytettiin etanolista, 25 jolloin saatiin 13,45 g (82 %) triklooripenta-asetaattia.

Esimerkki 6 2,3,6,3',4'-penta-O-asetyylisakkaroosin reaktio tionyylikloridistä ja DMF:sta johdetun Vilsmeierin reagenssin kanssa 30

Tionyylikloridi (8,5 ml) lisättiin DMF:iin (8,4 ml), joka kuumeni, ja seos haihdutettiin tyhjössä 50°C:ssa, jolloin saatiin siirappi. Tähän lisättiin sitten 1,1,2-trikloorietaani (120 ml) ja seos jäähdytettiin 0°C:een. Lisättiin sakkaroosin 2,3,6,3',4'-penta-asetaatti (15 g) ja 35 tätä seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia, jäähdytettiin ja suodatettiin puuhiilen läpi ja punaruskea suodos haihdutettiin kuiviin. Saatu siirappi kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 11,8 g (72 %) 16 68403 lievästi värjääntyneitä kiteitä. Uudelleenkiteyttämällä saatiin 10,9 g (70 %) lähes väritöntä kiteistä trikloorisakkaroosin penta-asetaattia.

5 Esimerkki 7 4,1',6'-trikloori-A,1',6'-trideoksigalaktosakkaroosin penta-asetaatin valmistus käyttäen in situ muodostettua Vilsmeierin reagenssia 2,3,6,3',6'-penta-0-asetyylisakkaroosi (5 g, puhtaus 80 %) liuotettiin 10 tolueenin (40 ml) ja dimetyyliformamidin (8,6 ml) seokseen. Tionyyli-kloridin (8,3 ml) liuos tolueenissa (15 ml) lisättiin vähitellen hämmennettyyn reaktiosekseen 15 minuutin kuluessa, jona aikana lämpötila nousi 40°C:een. Lisäämisen päätyttyä seosta hämmennettiin edelleen 15 minuuttia ja kuumennettiin sitten kiehumispisteeseen ja keitettiin 15 palautusjäähdyttäen 5-6 tuntia. Reaktion kulkua seurattiin ohutkerros-kromatografiällä. Reaktion mentyä loppuun lisättiin puuhiiltä, lämmintä seosta hämmennettiin 20 minuuttia ja suodatettiin sitten suoda-tustyynyn läpi. Pulloon jäänyt jäännös pestiin pienellä määrällä tolueenia, joka myös suodatettiin. Yhdistetyt suodokset ja pesunesteet 20 haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin tolueenista (20 ml), jolloin saatiin 4,1',6'-trikloori-4,1',6'-trideoksigalaktosakkaroosin penta-asetaattia (4,32 g; puhtaus 85,5 %) kokonaissaannolla 84 %.

Esimerkki 8 25 2,3,6,3’,4'-penta-0-asetyylisakkaroosin reaktio tionyylikloridista ja katalyyttisestä määrästä DMF:a johdetun Vilsmeierin reagenssin kanssa

Sakkaroosin 2,3,6,3',4'-penta-asetaattiin (2,75 g) 1,1,2-trikloori-30 etaanissa (20 ml) lisättiin DMF (n. 0,15 ml) ja seos saatettiin kiehumaan palautusjäähdyttäen. Tionyylikloridi (1,7 ml) 1,1,2-trikloori-etaanissa (10 ml) lisättiin n. 45 minuutin kuluessa ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen edelleen 5 tuntia. Vielä 0,15 ml DMF:a ja 1 ml sulfuryylikloridia lisättiin kerralla seokseen, jota keitettiin 35 edelleen 3 tuntia. Musta reaktioseos suodatettiin puuhiilen läpi ja punaruskea suodos haihdutettiin siirapiksi, joka kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 6,3 g (40 %) trikloorisakkaroosin penta-asetaattia harmahtavina kiteinä.

17 68403

Esimerkki 9

Sakkaroosin 2,3,6,31,41-penta-O-asetaatin klooraus käyttäen trifenoksidikloorifosforaania 5 Kloorikaasua kuplitettiin trifenyylifosfiittiin (3,1 g; 2,6 ml; 4 mooliekvivalenttia, toimittaja Aldrich Chemical Co. Ltd.) sekoittaen, kunnes todettu painonlisäys oli 0,7 g. Neste tuli kloorin lisäämisen aikana varsin kuumaksi ja jähmettyi jäähtyessään. Jäähtynyt aine liuotettiin pyridiiniin (20 ml) ja sakkaroosin 2,3,6,3',4'-10 penta-asetaatti (1,4 g; 1 mooliekvivalentti) lisättiin ja liuotettiin. Kiteinen saostuma muodostui melkein välittömästi ja seos tuli varsin lämpimäksi. 10 minuutin kuluttua näytteestä löytyi ohutkerroskromato-grammissa (eetteri/petrooli) yksi päätuote (R^ 0,5) vastaten TGS:n penta-asetaattia, sekä kaksi sivutuotetta (R^ 0,3 ja 0,0). Seosta 15 hämmennettiin edelleen tunnin ajan ja sitten se kaadettiin veteen ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uute pestiin 0,1-N HCl:lla ja natrium-vetykarbonaattiliuoksella ja kuivattiin (natriumsulfaatti), suodatettiin puuhiilen läpi ja haihdutettiin vaalean keltaiseksi siirapiksi. Tämä siirappi kromatografoitiin piigeelikolonnissa, eluoitiin dietyyli-20 eetteri/40°-60° petroolieetterillä (4:1), jolloin saatiin TGS:n penta- asetaattia (1,2 g; 78 7,), joka kiteytettiin etanolista ja havaittiin identtiseksi alkuperäisen näytteen kanssa.

Esimerkki 10 25 Sakkaroosin 2,3,6,31,41-penta-O-asetaatin klooraus käyttäen trifenyylidikloorifosforaania

Kloorikaasua kuplitettiin trifenyylifosfiinin (5,6 g; 8 mol.ekv.) liuokseen hiilitetrakloridissa (20 ml) 0°C:ssa sekoittaen, kunnes 30 todettu painonlisäys oli 1,4 g. Varottiin kaasunjohtoputken tukkeutumista reaktion kuluessa muodostuneesta reagenssista. Käytettiin jonkin verran ulkopuolista jäähdytystä, koska reaktioseos tuli varsin kuumaksi. Jäljellä oleva liuotin hihdutettiin ja jäännös liuotettiin pyridiiniin (10 ml). Tähän hämmennettyyn liuokseen lisättiin sakkaroosin 35 penta-asetaatti (1,4 g; 1 mol.ekv.), joka liukeni kehittäen hieman lämpöä. Liuos jätettiin huoneen lämpötilaan 2,5 tunniksi ja kuumennettiin sitten 55°C:een 2 tunniksi ja edelleen 85°C:een 3 tunniksi, jossa 68403 18 ajassa seos oli tullut hyvin tummaksi. Ohutkerroskromatografinen analyysi (eetteri/petrooli; 4:1) osoitti tällöin, että läsnä oli yksi yhdiste (R^ 0,5), vastaten TGS:n penta-asetaattia. Pyridiini haihdutettiin ja jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin, pestiin 5 0,1-N HCltlla ja NaHCO^-liuoksella sekä kuivattiin (natriumsulfaatti), suodatettiin puuhiilen läpi, jolloin saatiin väritön suodos ja haihdutettiin 6,5 g:ksi siirappia. Tämä kromatografoitiin kuten esimerkissä 8, jolloin saatiin 1,1 g TGS:n penta-asetaattia, joka kiteytyi etanolista 75 %:n saannolla.

Claims (8)

68403

1. Menetelmä 4,1',6'-trikloori-4,l',6'-trideoksigalaktosakkaroosin valmistamiseksi, käsittäen vaiheet: (a) 2,3,4,3',4'-penta-O-asetyylisakkaroosin isomeroinnin 2,3,6,3',4'- penta-O-asetyylisakkaroosiksi käsittelemällä hapolla 5 (b) isomeroidun asetaatin kloorauksen 4-,l'- ja 6'-asemissa ja (c) saadun klooratun tuotteen deasetyloinnin, tunnettu siitä, että isomerointivaihe (a) suoritetaan käsittelemällä 2,3,4,3',4'-penta-O-asetyylisakkaroosin liuosta inertissä liuottimessa heikolla laimennetulla hapolla, lämpötilassa 80-150°C. 10

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että happo on etikkahappo.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 15 että lämpötila on 100-130°C.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sakkaroosin penta-asetaatin pitoisuus on enintään 30 paino-% ja hapon pitoisuus on 2-10 paino-%. 20

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että klooraus vaiheessa (b) suoritetaan saattamalla sakkaroosin penta-asetaatti reagoimaan sulfuryylikloridin kanssa, suhteessa 2-5 ml sulfuryylikloridia / 1 g sakkaroosin penta-asetaattia, reaktiolämpö- 25 tilassa 20-80°C.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että klooraus vaiheessa (b) suoritetaan saattamalla sakkaroosin penta-asetaatti reagoimaan fosfiinijohdannaisen kanssa, jolla on yleinen 30 kaava: 12 3 PRRR (1) 12 3 (jossa R ja R tarkoittavat aryyliryhmiä ja R tarkoittaa aryyli- 35 ryhmää tai hartsiin sidottua aryyliryhmää) yhdessä hiilitetrakloridin 68403 kanssa, orgaanisessa amiiniemäksessä ja lämpötilassa ympäristön lämpötilasta seoksen kiehumispisteeseen.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 5 että klooraus vaiheessa (b) suoritetaan saattamalla sakkaroosin penta-asetaatti reagoimaan reagenssin kanssa, jolla on yleinen kaava: [xcic = +nr2] Cl~ (II) 10 (jossa X tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää ja R tarkoittaa alkyyliryhmää), inertissä liuottimessa.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että klooraus vaiheessa (b) suoritetaan saattamalla sakkaroosin penta- 15 asetaatti reagoimaan reagenssin kanssa, jolla on yleinen kaava: y3pci2 (III) (jossa Y tarkoittaa aryyliryhmää tai aryylioksiryhmää). 68403