DK155946B - Fremgangsmaade til fremstilling af 4,1',6'-trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosaccharose - Google Patents

Description

i

DK 155946 B

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af det kraftige sødemiddel 4,1',6'-trichlor-4,1,,6'-tridesoxygalactosaccha-rose, eller mere korrekt, 1,6-dichlor-l,6-didesoxy-fS-D-fructofurano-syl-4-chlor-4-desoxy-a-D-galactopyranosid. Det ovenfor nævnte tri-5 chlorgalactosaccharose, i det nedenstående benævnt TGS, er et kraftigt sødemiddel, der har en sødhed adskillige hundrede gange større end saccharose. Dets anvendelse som sødemiddel og sødepræparater, som indeholder det, er beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.543.167.

Hovedproblemet ved syntesen af TGS ligger i chloreringen af 4,1'- og 10 6'-stillingerne i saccharosemolekylet uden at chlorere de andre stillinger. En måde at opnå dette er at chlorere et saccharosederivat, i hvilket 2-, 3-, 6-, 3'- og 4'-stillingerne er blokeret, hensigtsmæssigt ved esterif i kation, så at kun 4-, V- og 6'-stillingerne er tilgængelige for chlorering. Chloreringen af et sådant mellemprodukt er komplice-15 ret derved, at af de tre hydroxygrupper, der skal erstattes med chloratomer, er den ene en reaktiv primær hydroxygruppe (6'-grup-pen), den anden en væsentligt mindre reaktiv primær gruppe (1’-gruppen), og den tredje gruppe er en sekundær hydroxygruppe.

Den i litteraturen beskrevne fremgangsmåde (Fairclough et al., 20 Carbohydrate Research, 40 (1975) 285-298) indebærer dannelsen af 6,V,6'-tritritylderivatet af saccharose efterfulgt af peracetylering af molekylet. Det vundne tritritylpentaacetat de-tritrityleres derefter i ét trin under betingelser, der bevirker en flytning af acetylgruppen fra 4-stillingen til 6-stillingen, der frigøres af én af de udtrædende 25 tritylgrupper. Denne detrityleringsreaktion beskrives først af McKeown et al. (Canadian Journal of Chemistry, 35 (1957) 28-36) og indebærer opløsning af tritritylpentaacetatet i iseddike og opvarmning i det nødvendige tidsrum. Under disse betingelser er udbyttet af detrityleret pentaacetat sædvanligvis ikke større end ca. 55% af det 30 teoretiske, idet det lave udbytte tilsyneladende skyldes dannelsen af forskellige konkurrerende biprodukter. McKeown et al. beskriver, at et optimalt udbytte kan opnås ved at tilbagesvale i ca. 30 minutter.

Alle kortere eller alle længere behandlingstider fører til en reduktion af udbyttet, indtil der ved 120 minutters tilbagesvaling i det væsent-35 lige ikke fås noget ønsket produkt.

:; ” ' ; 2

> DK 155946 B

En alternativ fremgangsmåde til opnåelse af flytningen af 4-acetyl-gruppen til 6-stillingen påvises af Bredereck et al., (Chem.Ber., 91 (1958) 2824), I denne totrinsfremgangsmåde detrityleres tritrityl-pentaacetatet først selektivt ved omsætning med hydrogenbromid i 5 eddikesyre i kulden til dannelse af ikke-isomeriseret pentaacetat.

Dette behandles på sin side med iseddike ved forhøjet temperatur til dannelse af det isomeriserede pentaacetat i relativt lavt udbytte (24%). Det totale udbytte for reaktionen fra tritritylpentaacetatet til isomeriseret pentaacetat er ca. 19% af det teoretiske.

10 Af disse publikationer fremgår det, at den kombinerede detritylering og acetyl-flytning giver bedre udbytte af det isomeriserede pentaacetat end separat detritylering og efterfølgende isomerisering.

Det har nu overraskende vist sig, at der ved valg af specifikke reaktionsbetingelser for acetylflytningen kan opnås væsentlig højere total-15 udbytter for totrinsprocessen end for den kombinerede ettrinsproces.

I henhold til den foreliggende opfindelse tilvejebringes en fremgangsmåde til produktion af 4,1’,6'-trichlor-4,1,,6,-trideoxygalactosaccha-rose, hvilken fremgangsmåde omfatter trinnene a) isomerisering af 2,3,4,3’,4'-penta-0-acetylsaccharose til 2,3,6,3^4^ 20 penta-O-acetyisaccharose med en svag syre, b) chlorering af det isomeriserede acetat i 4-, V- og 6’-stillingerne, og c) desacetylering af det resulterende chlorerede produkt, kendetegnet ved, at isomeriseringstrinnet a) udføres ved 25 at behandle en opløsning af 2,3,4,3',4'-penta-0-acetylsaccharose i en koncentration på op til 30 vægtprocent i et inert opløsningsmiddel med en svag syre i en koncentration på 2 - 10 vægtprocent ved en temperatur i området fra 80 til 150°C.

Den svage syre er fortrinsvis en carboxylsyre, især en aliphatisk 30 carboxylsyre såsom eddikesyre. Generelt vil en hvilken som helst syre, der har en syrestyrke af samme størrelsesorden som eddikesyre under de anvendte betingelser, kunne anvendes.

Som anført er reaktionstemperaturen fra 80 til 150°C, fortrinsvis fra 100 til 130°C for at give acceptabel reaktionstid.

3

DK 155946 B

Det irierte opløsningsmiddel er et hvilket som helst opløsningsmiddel for penta-O-acetylsaccharosen, der forbliver flydende ved den valgte 5 højere temperatur, f.eks. en temperatur i området fra 100 til 140°C. Ketonopløsningsmidler foretrækkes særlig, især methylisobutylketon, der tilbagesvaler ved ca. 126°C. Esteropløsningsmidler med tilstrækkeligt højt kogepunkt er også nyttige, f.eks. n-butylacetat. Aromatiske carbonhydrider såsom toluen eller xylen er også af særlig inter-10 esse.

Som anført anvendes en fortyndet opløsning af syren i opløsningsmidlet fra 2 til 10 vægtprocent, især ca. 5 vægtprocent. Denne fortyndingsgrad er passende for reaktionen med saccharose-pentaacetat opløst i den anførte koncentration på op til 30 vægtprocent, f.eks.

15 ca. 20 vægtprocent.

Reaktionstiden vil naturligvis afhænge af den valgte temperatur, men ved en temperatur på fra ca. 110 til 130°C har en reaktionstid på 2 -4 timer vist sig tilfredsstillende.

Ved omsætningen ifølge den foreliggende opfindelse kan der opnås et 20 udbytte på mindst 75% af det teoretiske i trin a). Da detrityleringen af 6,V,6’-tritritylsaccharose-pentaacetat (uden flytning) kan opnås i godt over 90%'s udbytte, giver dette et totaludbytte fra trrtritylpenta-acetat på ca. 70%. Detrityleringen af G/I^G'-tritritylsaccharosepenta-acetat kan simpelt hen udføres ved behandling med syre i et inert 25 opløsningsmiddel ved en lav temperatur, f.eks. ca. 0°C. Et ketonisk opløsningsmiddel såsom methylisobutyl keton i kombination med iseddike syrnet yderligere med en mineralsyre såsom saltsyre er således et hensigtsmæssigt surt medium til detrityleringen.

Som beskrevet ovenfor indebærer et andet nøgletrin i syntesen af 30 TGS chloreringen af 4-, V- og 6’-stillingerne i saccharosepentaacetat.

Det er nødvendigt at anvende et chloreringsmiddel, som vil bevirke 4

DK 155946 B

chlorering i alle tre stillinger. Utilstrækkelig chlorering fører ikke kun til et lavt udbytte, men også til et produkt, der indeholder en blanding af chlorerede derivater, der er vanskelige at adskille. Mange velkendte chloreringsmidler anvendt inden for carbonhydratkemien er 5 utilstrækkeligt aktive til at give et godt udbytte af trichlorderivatet, og den sædvanlige fremgangsmåde indebærer anvendelsen af sulfuryl-chlorid. Dette chloreringsmiddel anvendes i en blanding af en organisk aminbase såsom pyridin og et chloreret carbonhydrid såsom chloroform. Denne omsætning forløber ved dannelse af chlorsulfates-10 tere, som derefter sønderdeles til dannelse af chlorderivater. Den af Fairclough et al., (op.cit.) anvendte fremgangsmåde indebærer anvendelsen af et lille overskud af sulfurylchlorid for at sikre fuldstændig chlorering ved en lav temperatur, f.eks. -75°C, stigende til slut til stuetemperatur. Det har nu vist sig, at et større overskud af 15 sulfurylchlorid, f.eks. 2 - 5 ml pr, gram saccharosepentaacetat i modsætning til ca. 1 ml pr. ml pentaacetat og en langt højere reaktion stemperatur, f.eks. fra 20 og op til ca. 55°C eller derover, giver forbedrede udbytter, typisk ca. 75%.

Ved én udførelsesform af fremgangsmåden ifølge den foreliggende 20 opfindelse foretrækkes det, at chloreringstrinnet b) udføres under anvendelse af 2 - 5 ml sulfurylchlorid pr. gram saccharosepentaacetat ved en reaktionstemperatur på 20 - 80aC.

En ulempe ved denne fremgangsmåde er imidlertid, at den organiske amin, især pyridin, har en tilbøjelighed til at blive chloreret af sul-25 furylchlorid, hvilket fører til dannelse af uønskede biprodukter, der er vanskelige at fraskille. Det har nu vist sig, at visse andre chloreringsmidler, der ikke skulle ventes at give det ønskede produkt, faktisk kan anvendes til dannelse af høje udbytter ved en mere enkel rea ktionsprocedirre.

30 En klasse af chloreringsmidler afledt af triarylphosphiner og carbon-tetrachlorid kendes indenfor chloreringen af carbon hydrater. Reagenten anvendes sædvanligvis under relativt milde betingelser for at få en selektiv chlorering af kun de mere reaktive primære hydroxygrup-per. Når således et mol ækvivalent af hydroxyforbindelsen omsættes 5

DK 155946 B

med 3 mol ækvivalenter triphenylphosphin, og 1,5 mol ækvivalent carbontetrachlorid i pyridin ved 0°C, giver saccharose 6,6'-dichlor-6,6’-didesoxysaccharose, medens uridin, methyl-a-D-glucopyranosid, inosin og andre lignende carbonhydrater giver chlorerede derivater, 5 hvori den primære hydroxygruppe selektivt er erstattet med et chlor-atom (Kashem et al., Carbohydrate Research 61, (1978) 511-518). En reaktionsprocedure af denne type er den normale måde, på hvilket reagenten anvendes, og reagenten betragtes sædvanligvis som et selektivt chloreringsmiddel til mere reaktive primære stillinger. Under 10 mere tvingende betingelser, f.eks. større mængder chloreringsmiddel og højere temperaturer, chloreres saccharose stadig ikke i både 1- og 4-stillingerne sammen, men synes at nedbrydes ί stedet for.

En variation af reagenten beskrives af Regen & Lee (J.Org.Chem. UO 1669-1670, 1975). I dette tilfælde er én af arylsubstituenterne i phos-15 phinmolekylet erstattet med en styrengruppe i en tværbunden polystyren. Reagenten bliver således faktisk harpiksbunden triarylphos-phin, som opfører sig på samme måde som sædvanligt triarylphosphin.

Den store fordel ved den "immobiliserede" reagent er, at det let kan fjernes fra reaktionsmaterialet (enten uomsat eller i form af triaryl-20 phosphinoxid-biprodukt), og biproduktet kan regenereres.

Det har nu vist sig, at et primært chloreringsmiddel af triarylphos-phin/carbontetrachlorid-typen kan anvendes til at chlorere 2,3,6,3',4’-penta-0-acetylsaccharose ved fremgangsmåden til fremstilling af TGS under betingelser, der skulle forventes kun at chlorere 25 de mere reaktive primære hydroxygrupper. Mest overraskende erstattes den primære l'-hydroxygruppe med et chloratom til forskel fra l'-hydroxygruppen i saccharose selv, som ikke reagerer med denne reagent, og den sekundære 4-hydroxygruppe erstattes også med et chloratom ligesom 6'-hydroxygruppen.

30 Ifølge et andet aspekt af den foreliggende opfindelse foretrækkes det, at pentaacetatet i trin b) omsættes med et phosph i nderivat med den almene formel I

P R1R2R3 I

6

DK 155946 B

12 3 hvor R og R betegner arylgrupper, og R betegner en arylgruppe eller en harpiksbunden arylgruppe, sammen med carbontetrachlorid i en organisk aminbase og ved en temperatur fra stuetemperatur til systemets tilbagesvalingstemperatur, fortrinsvis i et forhold på fra 5 ca. 2 mol ækvivalenter phosphinderivat til 1 mol ækvivalent carbontetrachlorid og fortrinsvis under anvendelse af mindst 6 mol ækvivalenter phosphinderivat pr. mol ækvivalent saccharosepentaacetat.

Phosphinderivaterne kan inddeles i følgende to typer: 12 3 a) Sådanne med formlen I, hvor R , R og R alle betegner aryl- 10 grupper såsom phenylgrupper eller alkylphenyl, 1 2 b) sådanne med formlen I, hvor R og R har den under a) beskrev- 3 ne betydning, medens R betegner en arylgruppe bundet til en harpiks såsom en phenylgruppe bundet til et polymert carbonhydrid, f.eks. en phenylgruppe i en polystyrenharpiks.

15 En reagent af type b) beskrives af Regen og Lee (op.cit.), nemlig polystyryldiphenylphosphin. Denne reagent kan betragtes som tri-phenylphosphin forbundet ved en phenylgruppe til en harpiks eller alternativt som en polystyren harpiks, i hvilken en del af phenyl-grupperne er substitueret med diphenylphosphingrupper. Denne og 20 triphenylphosphin selv er de foretrukne reagenter.

Den organiske aminbase er fortrinsvis en tertiær amin, især en hete-rocyclisk tertiær amin såsom pyridin. Generelt er betingelserne, når der anvendes et forhold på 2 mol phosphinderivat pr. mol carbontetrachlorid i en base såsom pyridin dem, der er velkendte inden for 25 den kendte teknik til selektiv chlorering ved primærcentre. Når disse betingelser anvendes på saccharose selv, chloreres faktisk kun 6- og e’-stillingerne. Det har nu overraskende vist sig, at ved en temperatur fra stuetemperatur til systemets tilbagesvalingstemperatur, vil denne reagent chlorere ved alle tre tilgængelige centre i saccharose-30 pentaesteren, herunder den mindre tilgængelige V-stilling og den sekundære 4-stilling. Produktet fås i godt udbytte og er i det væsentlige fri for andre chlorerede derivater.

7

DK 155946 B

Reaktionsblandingen kan hensigtsmæssigt oparbejdes ved tilsætning af en lavere alkanol såsom methanol til reaktionsblandingen og derefter inddampning af reaktionsblandingen til tørhed. Remanensen omkrystalliseres derefter af et egnet opløsningsmiddel efter vask med syre til 5 fjernelse af basiske materialer. Når phosphinderivatet er harpiksbundet, kan det uomsatte udgangsmateriale og phosphinoxidbiproduktet simpelt hen fjernes ved filtrering af reaktionsblandingen.

En anden klasse af chloreringsmidler, der kan anvendes i trin b) i fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, omfatter N,N-di-10 alkyl(chlormethaniminium)chlorider med den almene formel II

[XC1C=N(R)2] Cl' II

hvor R betegner en alkylgruppe, typisk methyl eller ethyl, og X betegner hydrogen eller methyl.

15 Reagenter af denne type fremstilles ved omsætning af et uorganisk syrechlorid med et N, N-dialkylformamid eller Ν,Ν-dialkylacetamid. Det uorganiske syrechlorid kan typisk være phosphorpentachlorid, phos-gen eller thionylchlorid.

Det er især overraskende, at denne reagent vil chlorere sikkert i 4-, 20 Γ- og 6'-stillingerne i et saccharosemolekyle, da denne klasse sure reagenter generelt er velkendt for sin specificitet som chlorerings-middel af mere aktive primære hydroxyforbindelser. Således fås, når f.eks. N,N-dimethyl(chlormethaniminium)chlorid omsættes med uridin, 5-chloruridin uden nogen tilsyneladende chlorering i de to mulige 25 sekundære stillinger (Dods & Roth, Tetrahedron Letters 165-168, 1969). Endvidere giver omsætningen af et saccharid, i hvilket den primære hydroxygruppe og tre af de fire tilgængelige sekundære hydroxygrupper er beskyttet ved acetaldannelse, så at der efterlades en fri sekundær hydroxygruppe, faktisk til et chloreret produkt, 30 hvor den primære hydroxygruppe er erstattet med chlor, idet beskyt-telsesacetalen er flyttet til den sekt .ære stilling. Mere specifikt giver 1,2:5,6-di-0-isopropyliden-o-D-giucofuranose 6-chlor-6-desoxy-1,2:3,5-di-0-isopropyliden-o-D-glucofuranose i et udbytte på over 70% (Hanessian og Plessas, J.Org.Chem. 54, 2163-2170, 1969).

8

DK 155946 B

Det har nu vist sig, at de pågældende reagenter kan omsættes med 2,3,6,3',4'-penta-0-acetylsaccharose til dannelse af det tilsvarende tr'rchlorderivat (dvs. TGS pentaacetat) i udbytter på godt over 80%.

I henhold til et yderligere aspekt af den foreliggende opfindelse er 5 fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af TGS som defineret ovenfor yderligere kendetegnet ved, at i trin b) omsættes pentaacetatet med en reagent med formlen II

+

[XCIC=N(R)2] Cl' II

10 hvor X betegner hydrogen eller methyl, og R betegner alkyl, dannet ved omsætning af et uorganisk syrechlorid med et N,N-dialkylamid med formlen

(R)2NCOX

hvor X og R har den ovenfor angivne betydning.

15 Omsætningen udføres fortrinsvis med et lille overskud af chlorerings-reagenten (f.eks. ca. 4 mol reagent pr. mol saccharosepentaester) i et inert opløsningsmiddel. Det inerte opløsningsmiddel kan f.eks. være et chloreret carbonhydrid såsom 1,2,2-trichlorethan eller et aromatisk ’carbonhydridopløsningsmiddel såsom toluen. Omsætningen 20 udføres hensigtsmæssigt under tilbagesvaling og fortrinsvis under en nitrogenatmosfære for at bevare tørre reaktionsbetingelser. Reaktionsblandingen kan meget simpelt oparbejdes ved inddampning til tørhed og omkrystallisation af et opløsningsmiddel såsom ethanol, fortrinsvis med et affarvningstrin såsom filtrering gennem aktivkul.

25 Reagenten med formlen II dannes hensigtsmæssigt in situ i reaktionsbeholderen ved direkte kontakt mellem det uorganiske syrechlorid og amidet. Reagenten kan alternativt dannes i forvejen og sættes som sådant til reaktionsbeholderen. Dannelserr..af reagenten kan opnås ved at omsætte syrechloridet, f.eks. phosphorpentachlorid eller thionyl- 30 chlorid, med amidet, hensigtsmæssigt enten i næsten støkiometriske mængder eller under anvendelse af et overskud af amidet som opløs- 9

DK 155946 B

ningsmiddel. Da amidet regenereres under chloreringsreaktionen, er det alternativt muligt at anvende den nødvendige mængde syrechlorid og en "katalytisk" mængde af amidet, så at chloreringsreagenten konstant gendannes under reaktionen.

5 Denne chloreringsfremgangsmåde giver således en simpel, hurtig og let oparbejdelig omsætning, der giver høje udbytter af den ønskede chlorerede saccharoseester.

En anden nyttig klasse af chloreringsmidler i trin b) i fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse omfatter de trisubstituerede 10 dichlorphosphoraner, som kan give høje produktudbytter, ofte ved sædvanlige stuetemperaturer, på selektiv og hurtig måde.

I henhold til yderligere et aspekt af den foreliggende opfindelse er fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af TGS ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde yderligere kendetegnet ved, at 15 pentaacetatet omsættes med et dichlorphosphoranderivat med den almene formel III

y3pci2 III

hvor Y betegner en arylgruppe, f.eks. en substitueret eller usub-stitueret phenylgruppe, især en usubstitueret phenylgruppe, eller en 20 aryloxygruppe, f.eks. en substitueret eller usubstitueret phenoxy- gruppe, især en usubstitueret phenoxygruppe.

Reagenter med formlen III, hvor Y betegner en aryloxygruppe, kan fremstilles ved at omsætte et triarylphosphit med den almene formel YgP, hvor Y betegner en aryloxygruppe, med gasformigt chlor.

25 Denne omsætning kan udføres ved simpelt hen at boble chlorgas gennem det flydende triarylphosphit. Gassen kan alternativt bobles gennem en opløsning af triarylphosphitet i et inert opløsningsmiddel. Reagenter med formlen III, hvor Y betegner en arylgruppe, kan på lignende måde fremstilles ved at omsætte en triarylphosphin med 30 formlen Y^P, hvor Y betegner en arylgruppe, med chlorgas. I dette tilfælde er et opløsningsmiddel for triarylphosphinen imidlertid ønskelig, f.eks. et chloreret carbonhydrid såsom carbontetrachlorid, der derefter kan afdampes, før reagenten anvendes.

DK 155946 B

10

Triaryloxydichlorphosphoraner er en kendt klasse af forbindelser. Således har f.eks. triphenoxydichlorphosphoran fået CAS register nr. 15493-07-9 af Chemical Abstracts og angives af Coe et al. (J.Chem.

Soc. 1954, side 2281) at være en god chloreringsreagent for alkoho-5 ler. Det er imidlertid beskrevet (Osake Kogyo Gijutsu Shikensho Kiho, 1967, 18, 117-122), at denne forbindelse giver polymerer, når den kondenseres med dihydroxyforbindelser.

Det er således overraskende, at denne reagentklasse vil chlorere sikkert de tre hydroxygrupper i det ovenfor nævnte saccha rosepen -10 taacetat.

Triaryldichlorphosphoraner er også en kendt klasse af forbindelser. Triphenyldichlorphosphoran har Chemical Abstracts CAS register nr. 2526-64-9 og er f.eks. af Wiley et al., J.Am.Chem.Soc. 86, 964 (1964) beskrevet som et chloreringsmiddel for alkoholer. Det er også 15 blevet anvendt til spaltning af ethere og chloreringen af aldehyder og ketoner og skulle således kunne forventes at være usikkert til chloreringen af saccha rosederivater.

Reagenten med formlen III dannes fortrinsvis umiddelbart før anvendelsen ved chlorering af et triarylphosphit eller en triarylphosphin 20 som beskrevet ovenfor. Chloreringen af sukkeresteren udføres hensigtsmæssigt i et basisk opløsningsmiddel, f.eks. en tertiær amin såsom pyridin. Omsætningen med en triaryloxydichlorphosphoran kan hensigtsmæssigt udføres ved stuetemperatur eller derover, f.eks. ved 15 - 60°C, eventuelt under køling, om nødvendigt, da reaktionen er 25 svag exoterm; omsætningen med en triaryldichlorphosphoran behøver imidlertid højere temperaturer, f.eks. fra 50 til 95°C.

Reaktionsblandingen kan hensigtsmæssigt oparbejdes ved udhældning i vand og ekstraktion med et organisk opløsningsmiddel såsom dichlor-methan. Ekstrakterne vaskes med syre og med base, tørres og ind-30 dampes, hvorved fås et produkt, der kan renses yderligere ved chromatografi, f.eks. på silicagel, hvorved fås et udbytte af den trichlorerede ester på op imod 80%.

DK 155946 B

π

Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse belyses nærmere ved nedenstående eksempler.

Eksempel 1.

Fremstilling af 2,3,6,3',4'-penta-0-acetylsaccharose (udgangsmate-5 riale).

a) Under anvendelse af methylisobutylketon.

2 g 2,3,4,3,,4'-penta-0-acetylsaccharose opløses i 20 ml methyliso-butylketon, og der tilsættes 1 ml eddikesyre. Reaktionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling (ca. 126°C) i 3 timer. Ved afkøling 10 krystalliserer produktet, hvorved fås et udbytte på 1,5 g (75% af det teoretiske) 2,3,6,3',4'-penta-0-acetylsaccharose.

b) Under anvendelse af toluen.

2 g 2,3,4,3’,4,-penta-0-acetylsaccharose (renhed 83,63%) og 0,2 liter iseddike sættes til 10,0 liter toluen, og blandingen opvarmes til til-15 bagesvaling og holdes ved tilbagesvaling i 6 timer, eller indtil acetyl-flytningen er fuldendt. Opløsningen afkøles til stuetemperatur, og bundfaldet frafiltreres, vaskes med frisk toluen og tørres i en vakuumovn ved 40°C, hvorved fås 15,90 g (renhed 87,65%) 2,3,6,3’,4'-penta-O-acetylsaccharose i et totaludbytte på 83,3%.

20 Eksempel 2.

Fremstilling af 4,1,,6,-trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosaccharose.

Trin 1. Tritylering og acetylering.

100 g saccharose og 270 g tritylchlorid sættes til 600 ml tørt pyridin og omrøres under opvarmning ved 65°C i 18 timer. Pyridinet afdampes 25 derefter i vakuum, og det sirupagtige produkt acetyleres ved tilsætning af 600 ml acetanhydrid under omrøring ved stuetemperatur

DK 155946 B

12 i 12 timer. Reaktionsblandingen hældes derefter ud i isvand under omrøring, og det udfældede produkt frafiltreres og tørres til konstant vægt. En opløsning af dette bundfald i 1 liter dichlormethan tørres over natriumsulfat og inddampes til en sirup, der gentagne gange 5 opløses i methanol, fortyndes med toluen og inddampes til fjernelse af spor af pyridin. Produktet krystalliseres derefter af 500 ml acetone-methanol (1:9) ved 0°C, hvorved fås 260 g (70% af det teoretiske) 6,1 ’,6’-tri-0-tritylsaccharosepentaacetat.

Trin 2a. Detritylering.

10 50 g 6,1’,6’-tri-0-tritylsaccharosepentaacetat opløses i 500 ml dichlor methan og 500 ml eddikesyre, og opløsningen afkøles til 0°C, og der tilsættes 10 ml koncentreret saltsyre. Reaktionsblandingen omrøres ved 0°C i 2 timer, neutraliseres derefter ved tilsætning af "Amber-lite" IR 45 (OM) harpiks. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time og 15 inddampes til en sirup, og der tilsættes 200 ml methanol. Efter 3 timer ved 0°C frafiltreres 27,6 g (96% af det teoretiske) triphenylme-thanol, der er udfældet, og opløsningen inddampes til en sirup. Der tilsættes 400 ml acetone, og opløsningen affarves med aktivkul og inddampes derefter til en tynd sirup. Der tilsættes 300 ml ether, og 20 2,3,4,3,,4'-penta-0-acetylsaccharose udkrystalliserer ved stuetemperatur, udbytte 20,5 g (95% af det teoretiske).

Trin 2b. Acetylflytning.

20 g 2,3,4,3',4'-penta-0-acetylsaccharose opløses i 200 ml methyliso-butylketon, og der tilsættes 10 ml eddikesyre. Reaktionsblandingen 25 opvarmes under tilbagesvaling ved 125°C i 2 3/4 timer. Reaktionsblandingen afkøles derefter til 60°C, og der tilsættes 200 ml petrole-umsether (kogepunktsinterval 60 - 80°C). Ved yderligere afkøling udkrystalliserer 2,3,6,3',4,-penta-0-acetylsaccharose. Efter 16 timer ved 0°C frafiltreres det krystallinske produkt, vaskes med diethyl-30 ether og tørres, udbytte 15,2 g (75% af det teoretiske).

13

DK 155946 B

Trin 3. Chlorering med sulfurylchlorid.

En opløsning af 15 m! sulfurylchlorid i 15 ml 1,2-dichlorethan sættes til en opløsning af 5 g 2,3,6,3',4'-penta-0-acetylsaccharose i 15 ml pyridin og 15 ml 1,2-dichlorethan uden ekstern køling. En exoterm 5 reaktion får temperaturen til at stige til 45 - 55°C. Reaktionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer, afkøles derefter og tilsættes 50 ml dichlorethan. Den resulterende opløsning vaskes med 100 ml 10%’s saltsyre, vand og med 10%’s natriumhydrogencarbonatop-løsning til neutral reaktion i den nævnte rækkefølge. Den organiske 10 fase tørres, inddampes til en sirup og krystalliseres af 25 ml toluen, hvorved fås 4,T,6,-trichlor-4,T,6'-tridesoxygalåctosaccharosepentaace-tat, udbytte 4,1 g (75% af det teoretiske).

Trin 4. Desacetylering.

20 g 4,1 ',6'-trichlor-4,1 ',6'-tridesoxygalactosaccharosepentaacetat 15 opløses i 200 ml methanol, og I.O.N natriummethoxid i methanol tilsættes til pH-værdi 9. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetem- φ -f- peratur i 4 timer, neutraliseres derefter med "Amberlyst" 15 (H ) ionbytterharpiks, filtreres og inddampes til tørhed. Det faste produkt opløses i 60 ml destilleret vand, hvorved fås en uklar opløsning, der 20 filtreres til dannelse af en klar farveløs opløsning. Den vandige opløsning af TGS inddampes derefter til tørhed, udbytte 12,6 g (96% af det teotiske). Totaludbyttet ud fra saccharose er 36%.

Eksempel 3.

Chlorering under anvendelse af polymerbundet triphenylphosphin.

25 Til en suspension af 8 g (6 molekylækvivalenter under forudsætning af ca. 80%'s substitution) polymerbundet triphenylphosphin (Regen &

Lee J.Org.Chem. 40 (1975) 1669) i 38 ml pyridin ved 0°C sættes 2 g (3 molekylækvivalenter) carbontetrachlorid efterfulgt af 2,3 g (1 molekylækvivalent) 2,3,6,3’,4'-penta-0-acetylsaccharose.

DK 155946B

14

Blandingen opvarmes derefter til 80°C i 4 timer, afkøles og filtreres. Polymerkuglerne vaskes med dichlormethan, og de forenede filtrat- og vaskevæsker inddampes til tørhed. Remanensen opløses i dichlormethan, og opløsningen vaskes med en 1 molær saltsyre, mættet vandig 5 natriumhydrogencarbonatopløsning og vand i den nævnte rækkefølge og tørres derefter over natriumsulfat. Opløsningen filtreres derefter gennem aktivkul og inddampes, hvorved fis 2,3 g rit trichlorpro-dukt. En krystallisation af det ri produkt af ethanol giver 1,4 g (67% af det teoretiske) krystallinsk 4,1,,6,-trichlor-4,1’,6,-tridesoxy-10 2,3,6,3,,4’-penta-0-acetyl-galactosaccharose. Yderligere materiale kan fis fra moderluden.

Eksempel 4.

Chlorering under anvendelse af triphenylphosphin.

Til en opløsning af 4,9 g (1 molekylækvivalent) 2,3,6,3,,4’-penta-0- 15 acetylsaccharose i 100 ml pyridin sættes ved 0°C 13,1 g (6 mole- kylækvivalenter) triphenylphosphin efterfulgt af 3,9 g (3 molekylæk-vivalenter) carbontetrachlorid. Blandingen opvarmes ved ca. 70°C i 3 timer og afkøles derefter. 120 ml methanol sættes til den afkølede blanding, som oparbejdes ved inddampning til tørhed, opløsning af 20 remanensen i methylenchlorid, vask med 1M saltsyre- og natriumhy-drogencarbonatopløsninger i den nævnte rækkefølge, tørring over natriumsulfat, filtrering gennem aktivkul og til slut atter inddampning til dannelse af en sirup. Til remanensen sættes acetone, og eventuelt uopløst materiale frafiltreres. Opløsningen inddampes atter, og rema-25 nensen krystalliseres af ether. Disse krystaller indeholder intet sukkermateriale og kasseres, medens opløsningen inddampes og derefter krystalliseres af ether/benzin, hvorved fis 3,4 g (60% af det teoretiske) trichlorsaccharosepentaacetat, der er lidt forurenet med triphenylphosphinoxid. Ved omkrystallisation fås 2,3 g (40% af det 30 teoretiske) rent produkt.

15

DK 155946 B

Eksempel 5.

4,1', 6’-Trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosaccharose-2,3,6,3',4'-penta- O-acetat ud fra reagent afledt af phosphorpentachlorid og dimethyl-formamid.

5 50 g (0,24 mol) phosphorpentachlorid sættes i små portioner til 140 g (1,92 mol) dimethylformamid under omrøring, hvorunder temperaturen stiger til ca. 120°C. Blandingen afkøles derefter til 0°C, og N,N-di-methyl-chiormethaniminiumchlorid udkrystalliserer og frafiltreres.

(Jfr. Hepburn og Hudson, J.C.S. Perkin 1, 754, 1976). Til 120 ml 10 1,1,2-trichlorethan sættes 14 g (4 molekylækvivalenter) N,N-dime- thyl-chlormethaniminiumchlorid. Denne blanding afkøles til 0°C, og 15 g (1 molekylækvivalent) 2,3,6,3',4'-penta-0-acetylsaccharose tilsættes derefter, og den forenede blanding omrøres og opvarmes under tilbagesvaling under nitrogen i 4 timer og lades derefter afkøle. Den 15 afkølede reaktionsblanding filtreres gennem en aktivkulkage, der derefter vaskes med dichlormethan. De forenede filtrat- og vaskevæsker inddampes derefter til tørhed, og remanensen omkrystalliseres af ethanol, hvorved fås 13,45 g (82% af det teoretiske) trichlorpenta-acetat.

20 Eksempel 6.

Omsætning af 2,3,6,3',4'-penta-0-acetylsaccharose med Vilsmeier-reagent afledt af thionylchlorid og dimethylformamid.

8,5 ml thionylchlorid sættes til 8,4 ml dimethylformamid, der bliver varmt, og blandingen inddampes i vakuum ved 50°C til en sirup. Til 25 denne sættes derefter 120 ml 1,1,2-trichlorethan, og blandingen afkøles til 0°C. 15 g saccharose-2,3,6,3',4,-pentaacetat tilsættes, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer, afkøles og filtreres gennem aktivkul, og det rødbrune filtrat inddampes til tørhed.

Den resulterende sirup krystalliseres af ethanol, hvorved fås 11,8 g 30 (72% af det teoretiske) let farvede krystaller. Ved en om krystallisation fås derefter 10,9 g (70% af det teoretiske) næsten farveløst krystallinsk trichlorsaccharose-pentaacetat.

16

DK 155946 B

Eksempel 7.

Fremstilling af 4,1',6'-trichlor-4, V,6’-tridesoxygalactosaccharosepen-taacetat under anvendelse af en Viismeier-reagent dannet in situ.

5 g 2,3,6,3’,6'-penta-0-acetylsaccharose (renhed 80%) opløses i en 5 blanding af 40 ml toluen og 8,6 ml dimethylformamid. En opløsning af 8,3 ml thionylchlorid i 15 ml toluen sættes gradvis til den omrørte reaktionsblanding i løbet af en periode på 15 minutter, hvorunder temperaturen stiger til 40°C. Efter fuldendelsen af tilsætningen omrøres blandingen i yderligere 15 minutter, og opvarmes derefter til 10 tilbagesvaling og tilbagesvales i 5 - 6 timer. Reaktionens forløb registreres ved tyndtlagschromatografi. Når omsætningen er fuldendt, tilsættes aktivkul, og den varme blanding omrøres i 20 minutter og filtreres derefter igennem en filterkage. Den i kolben vundne remanens vaskes med lidt toluen, der også filtreres. De forenede filtrat-15 og vaskevæsker inddampes, og remanensen krystalliseres af 20 ml toluen, hvorved fås 4,32 g (renhed 85,5%) 4,V,6'-trichlor-4,1’,6’-tri-desoxygalactosaccharosepentaacetat i et totaludbytte på 84%.

Eksempel 8.

Omsætning af 2,3,6,3',4'-penta-0-acetylsaccharose med en Vilsmeier-20 reagent afledt af thionylchlorid og en katalytisk mængde dimethylformamid.

Til 2,75 g saccharose-2,3,6,3’,4’-pentaacetat i 20 ml 1,1,2-trichlor-ethan sættes ca. 0,15 ml dimethylformamid, og blandingen opvarmes til tilbagesvaling. 1,7 ml thionylchlorid i 10 ml 1,1,2-trichlorethan tilsæt-25 tes i løbet af ca. 45 minutter, og blandingen opvarmes under tilbage-svaling i yderligere 5 timer. Der sættes yderligere på én gang 0,15 ml dimethylformamid og 1 ml sulfurylchlorid til blandingen, som opvarmes under tilbagesvaling i yderligere 3 timer.

Den sorte reaktionsblanding filtreres gennem aktivkul, og det brun-30 røde filtrat inddampes til en sirup, der krystalliseres af ethanol, 17

DK 155946 B

hvorved fås 6,3 g (40% af det teoretiske) trichlorsaccharosepentaace-tat i form af off-white krystaller.

Eksempel 9.

Chlorering af saccharose-2,3,6,3',4'-penta-0-acetat under anvendelse 5 af triphenoxydichlorphosphoran.

Chlorgas bobles ind i 3,1 g (2,6 ml, 4 mol ækvivalenter) triphenyl-phosphit (forhandles af Aldrich Chemical Co. Ltd.) under omrøring, indtil der iagttages en vægtforøgelse på 0,7 g. Væsken bliver helt varm under tilsætningen af chlor og størkner ved afkøling. Det afkø-10 lede materiale opløses i 20 ml pyridin, og der tilsættes og opløses 1,4 g (1 mol ækvivalent) saccharose-2,3,6,3',4'-pentaacetat. Et krystallinsk bundfald dannes næsten omgående, og blandingen bliver ret varm. Efter 10 minutter viser en prøve på tyndtlagsehromatografi (ether/benzin) et enkelt hovedprodukt (R^-værdi 0,5) svarende til 15 pentaacetatet af TGS sammen med to mindre bestanddele (R^-værdi 0,3 og 0,0). Blandingen omrøres i yderligere 1 time og hældes derefter ud på vand og ekstraheres med dichlormethan. Ekstrakten vaskes «ned 0,1N saltsyre og med natriumhydrogencarbonatopløsning og tørres derefter over natriumsulfat, filtreres gennem aktivkul og inddampes 20 til en bleggul sirup. Denne sirup chromatograferes på en søjle af silicagel, elueres med diethylether/petroleumsether (kogepunktsinterval 40 - 60°C) (4:1), hvorved fås 1,2 g (78% af det teoretiske) TGS-pentaacetat, der krystalliseres af ethanol og viser sig at være identisk med en autentisk prøve.

25 Eksempel 10.

Chlorering af saccharose-2,3,6,3',4'-penta-0-acetat under anvendelse af triphenyldichlorphosphoran.

Chlorgas bobles ind i en opløsning af 5,6 g (8 mol ækvivalenter) fcri-phenylphosphin i 20 ml carbontetrachlorid ved 0°C, medens der om-

Claims (7)

10 Tyndtlagschromatografisk analyse (ether/benzin, 4:1) indicerer nu, at en enkelt forbindelse (R^-værdi 0,5) svarende til TGS-pentaacetat er til stede. Pyridinet afdampes, og remanensen opløses i dichlormethan og vaskes med 0,1N saltsyre og natriumhydrogencarbonatopløsning og tørres derefter over natriumsulfat, filtreres gennem en aktivkulkage 15 til dannelse af et farveløst filtrat og inddampes, hvorved fås 6,5 g af en sirup. Denne chromatograferes som i eksempel 8, hvorved fås 1,1 g TGS-pentaacetat, der krystalliseres af ethanol i 75%'s udbytte.

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 4,1',6'-trichlor-4,1,,6,-trides-20 oxygalactosaccharose omfattende trinnene a) isomerisering af 2,3,4,3',4,-penta-0-acetylsaccharose til 2,3,6,3’,4'-penta-0-acetylsaccharose med en svag syre, b) chlorering af det isomeriserede acetat i 4-, V- og 6'-stillingerne, og 25 c) desacetylering af det resulterende chlorerede produkt, kendetegnet ved, at isomeriseringstrinnet a) udføres ved at behandle en opløsning af 2,3,4,3',4'-penta-0-acetylsaccharose i en koncentration på op til 30 vægtprocent i et inert opløsningsmiddel med en svag syre i en koncentration på 2 - 10 vægtprocent ved en tempe-30 ratur i området fra 80 til 150°C.. 1 Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at syren er eddikesyre. DK 155946 B 19 ... : -

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at chloreringen i trin b) udføres ved at omsætte saccharosepentaacetatet med 2 - 5 ml sulfurylchlorid pr. gram saccharosepentaacetat ved en reaktionstemperatur på fra 20 til 80°C.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at chloreringen i trin b) udføres ved at omsætte saccharosepentaacetatet med et phosphinderivat med den almene formel I p r'iA*3 I 12 3 10 hvor R og R betegner arylgrupper, og R betegner en arylgruppe eller en harpiksbundet arylgruppe, sammen med carbontetrachlorid i en organisk aminbase og ved en temperatur fra stuetemperatur til systemets tilbagesvalingstemperatur.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 15 kendetegnet ved, at chloreringen i trin b) udføres ved at omsætte saccharosepentaacetatet med en reagent med den almene formel 11 [XCIC =+NR2] Cl" II hvor X betegner hydrogen eller methyl, og R betegner alkyl, i et 20 inert opløsningsmiddel.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at chloreringen i trin b) udføres ved at omsætte saccharosepentaacetatet med en reagent med den almene formel III

25 Y3PCI2 1,1 hvor Y betegner en arylgruppe eller en aryloxygruppe.