DK174926B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af sucralose - Google Patents

Description

DK 174926 B1

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af l,6-dichlor-l,6-dideoxy-/l-D-fructofuranosyl-4-chlor-4-deoxy-a-galak-topyranosid. Denne forbindelse er et kraftigt sødemiddel, idet den har ! en sødeevne, der er adskillige hundrede gange så stor som saccharoses.

5 Dens anvendelse som sødemiddel og i sødepræparater beskrives i US patentskrift nr. 4.435.440.

Fremstil 1 i ngen af 1,6-di chlor-1,6-dideoxy-j3-D-fructofuranosyl-4-chlor-4-deoxy-a-galaktopyranosid eller som den af og til omtales i litteraturen 4,1',6'-tri-chlor-4,1',6'-trideoxygalaktosaccharose (i det 10 følgende omtalt som "sucralose") omfatter substituering med chloratomer i saccharosemolekylet i en af de fem sekundære hydroxyl positioner og i to af de tre primære hydroxylpositioner. Denne specielle udvælgelse af positioner betyder sædvanligvis, at enhver synteserute må omfatte fremstilling af et saccharosederivatmellemprodukt med de krævede stillinger 15 tilgængelige for chlorering mens andre stillinger er blokeret. Specielt ____________må den reaktive 6-stilling ikke blive chloreret, mens 4-stillingen skal gøres tilgængelig for chlorering.

En af de ruter der foreslås i litteraturen (Fairclough et al, Carbohydrate Research 40 (1975) 285-298) involverer dannelse af 6,1',6'-20 tritritylderivatet af saccharose, peracylering af molekylet og detrity-lering med migrering af 4-acetylradikal et til 6-stillingen til frembringelse af 2,3,6,3',4'-penta-O-acetylsaccharose, der har de korrekte hydroxygrupper ubeskyttet. Efterfølgende omsætning med et overskud af sulfurylchlorid som chloreringsmiddel giver 4,1',6'-trichlorgalakto-25 saccharose-penta-acetatet, som igen giver sucralose ved eliminering af acetylgrupperne. Chloreringen forløber under inversion af konfigurationen ved 4-stillingen. 1'- og 6'-stillingerne roterer frit, men 4-stil-lingen kan ikke og glucoseringen inverteres således ved 4-stillingen, hvilket givet et galaktosederivat, således at produktet er en galakto-30 saccharose. Reaktionssekvensen, der involverer den samtidige detrityle-ring og acetyl forskydning, indeholder alt i alt et forholdsvis højt antal trin, og den indledende trityleringsreaktion er uønsket set ud fra et økonomisk synspunkt.

En anden rute anføres i US patentskrift nr. 4.380.476 og omfatter 35 følgende trin: (a) omsætning af saccharose med et acyleringsmiddel under sådanne betingelser, at der tilvejebringes en blanding af acylerede saccharosederivater indeholdende en væsentlig andel af 6-monoacyleret 2 DK 174926 B1 materiale, (b) eventuelt adskillelse af det 6-monoacylerede saccharose-derivat fra andre acylerede derivater før trin (c), (c) omsætning af det monoacylerede saccharosederivat med et chloreringsreagens af Vilsmeier type, som er i stand til at chlorere et saccharose-6-acylat i l',4 og 4 5 6'-stillingen og (d) deacylering og fraskillelse (i vilkårlig rækkefølge) af det dannede sucralosemateriale.

Yderligere en fremgangsmåde til fremstilling af sucralose anføres i US patentskrift nr. 4.362.869. Denne proces omdanner saccharose til sucralose gennem en række trin. Processen beskriver følgende sekventiel -10 le trin: (1) tritylering af saccharose for at blokere de tre primære al kohol grupper, (2) acetylering af de fem sekundære alkoholgrupper som acetater, (3) detritylering af de tre primære al kohol grupper for at af-blokere dem, (4) acetylmigrering fra 4-sti 1 lingen til 6-stillingen, (5) chlorering af de ønskede alkoholgrupper i stilling 4, 1', 6' og (6) af-15 blokering af de resterende fem al kohol grupper ved deacetylering til frembringelse af sucralose.

En række chloreringsmidler beskrives i US patentskrift nr.

4.362.869 herunder et chloreringsreagens bestående af triarylphosphin/ carbontetrachlorid, Ν,Ν-dialkyl {chlormethan-iminium) chlorider og 20 dechlorphosphoraner samt andre hidtil kendte chloreringsreagenser.

Selv om de stort set er tilfredsstillende, frembyder de i forbindelse med ovennævnte fremgangsmåder beskrevne chloreringsreagenser i nogle tilfælde visse problemer. I visse tilfælde kan udbytterne være tilfældige på grund af dekomponering, og forkulling af de resulterende 25 produkter kan iagttages. Visse af ovennævnte reaktioner er ikke effektive, idet de giver ufuldstændigt chlorerede materialer, og når pyridin anvendes som opløsningsmiddel er omsætningerne bekostelige på grund af λ pyridinens pris, vanskeligheden ved at genvinde samme og der dannes chlorerede biprodukter, som reducerer udvindingseffektiviteterne.

30 Den foreliggende opfindelse har som formål at tilvejebringe en for bedret fremgangsmåde til fremstilling af sacral ose.

Den foreliggende opfindelse har desuden som formål at tilvejebringe en forbedret fremgangsmåde til fremstilling af sucralose, ved hvilken chloreringsmidlet er effektivt og eliminerer brugen af pyridin som op-35 løsningsmiddel.

Disse og andre formål med opfindelsen vil fremgå af den efterfølgende detaljerede beskrivelse.

3 DK 174926 B1

De foregående formål og andre træk og fordele ved opfindelsen opnås ved en forbedret fremgangsmåde til fremstilling af sucralose. Denne fremgangsmåde omfatter trinnene (1) tri tyl ering af saccharose for at ! blokere de tre primære al kohol grupper, (2) acetylering af de fem sekun- 5 dære al koholgrupper som acetater, (3) detritylering af de tre primære al kohol grupper for at afblokere dem, (4) acetylmigrering, (5) selektiv chlorering og (6) deacetylering for at deblokere de resterende al kohol -grupper til frembringelse af sucralose.

Ansøgeren er nået frem til at de ønskede resultater kan opnås ved 10 anvendelse af et chloreringsreagens omfattende triphenylphosphinoxid og thionylchlorid i et passende opløsningsmiddel under specifike reaktionsbetingelser.

I tysk patentskrift nr. 1.192.205 beskrives en fremgangsmåde til fremstilling af triaryldihalogenider. Denne fremgangsmåde omfatter om-15 sætning af triaryloxider med uorganiske syrehalogenider i almindelighed og et triarylphosphinoxid, triarylarsinoxid eller triarylstibinoxid med elTer* bromi cTaf carbon syre eller svovlsyre i særdéTesHed~og ' thionylchlorid nævnes i eksempel IV. Det hævdes at tri phenylphosphin-dichlorider fremstilles, og den samlede omsætning tillader en simpel 20 genvinding af triarylphosphiner fra triarylphosphinoxider ved reduktion af dichloriderne med natrium.

I US patentskrift nr. 3.715.407 beskrives en fremgangsmåde til chlorering af ketoner ved omsætning af phosgen med phosphinoxider til opnåelse af dichlorphosphoroner, som derefter kan anvendes til at omdan-25 ne ketoniske acetyl grupper til de tilsvarende chlorerede forbindelser.

Det foreslås ikke at anvende dette reagens til chlorering af carbohydra-' ter eller alkoholer.

Som nævnt ovenfor har det nu vist sig, at et chloreringsreagens omfattende triphenylphosphinoxid og thionylchlorid fungerer overordentlig 30 godt.

Brugen af dette chloreringsreagens frembyder nogle fordele i forhold til chloreringsreagenserne ifølge den kendte teknik såsom færre u-renheder og bireaktioner, let genvinding af triphenylphosphinoxidet, let chlorering og lignende.

35 Ved fremgangsmåden til fremstilling af sucralose giver anvendelsen af thionylchlorid/triphenylphosphinoxidreagenset fuldstændig chlorering af alle de tre frie hydroxyl grupper i 2,3,6,3',4'-penta-0-acetylsaccha- 4 DK 174926 B1 rose (6-PAS) i højt udbytte uden den tjæredannelse eller dannelse af u-vedkommende biprodukter, som sædvanligvis er forbundet med effektfulde ctiloreringsreagenser, der virker på carbohydrater. Triphenylphosphin-oxidet er en katalysator og let genvindes med henblik på genanvendelse.

4 5 Reaktionsopløsningsmidlet bør være inert over for chlorering og med tilstrækkelig højt kogepunkt til, at der opnås fuldstændig chlorering inden for et rimeligt tidsrum. Forlænget opvarmning vil bevirke nogen nedbrydning. Blandt anvendelige opløsningsmidler er aromatiske carbon-hydrider såsom toluen og xylen, højere kogende chlorerede carbonhydrider 10 såsom dichlorethan og pyridin. Temperaturer over 95°C er i almindelighed nødvendige for at opnå fuldstændig chlorering af den ureaktive l'-stil-ling, men reaktionen finder sted ved langvarig opvarmning i de lavere kogende opløsningsmidler såsom dichlorethan. Toluen er et eminent egnet opløsningsmiddel for reaktionen, idet det har den korrekte tilbagesva-15 1 ingstemperatur og er et dårligt opløsningsmiddel både for triphenyl-phosphinoxid og 4,Γ,6'-trichlor-4,Γ,6'-trideoxygalaktosaccharose-penta-acetat (TOSPA) og produktet og katalysatoren let isoleres ved krystallisation.

Reaktionen kan let følges ved tyndtlagskromatografi, og reaktions-20 tider på 1-3 timer ved tilbagesvaling i toluen er passende, idet der fortrinsvis anvendes ca. 2 ækvivalenter triphenylphosphinoxid og ca. 5 ækvivalenter thionylchlorid i toluen. Tilbagesvaling er ønskelig for at fjerne gasformige biprodukter om end reaktionen er udført i xylen ved 120°C. Temperaturer over 120°C er uønskede, da der i modsætning til ke-25 mi sk tjæredannelse kan indtræffe termisk tjæredannelse.

Chlorering af 2,3,6,3',4'-penta-0-acetylsaccharose finder også sted ved anvendelse af thionylchlorid og poly(diphenylphosphinoxido)styren- _ λ perler. Perlerne kan let filtreres fra reaktionsblandingen og hjælpe med til genvinding af katalysatoren. Reaktionen er ikke så effektiv som op-30 løsningsreaktionen.

Det er også fundet tilfredsstillende med hensyn til udvirkning af fuldstændig chlorering af 6-PAS at anvende den analoge tri phenylphos-phinsulfid/thionylchloridkombination. Da triphenylphosphinsulfid forbruges ved reaktionen kan det imidlertid ikke recirkuleres direkte. Det bør 35 også bemærkes, at phosgen kan anvendes i stedet for thionylchlorid.

Som omtalt ovenfor involverer fremgangsmådens første trin tri tyle-ring af saccharose til blokering af de tre primære al kohol grupper. Dette 5 DK 174926 B1 kan opnås ved at omsætte saccharose med tritylchlorid i et passende opløsningsmiddel såsom pyridin. Det er også blevet bemærket, at der kan opnås forøgede udbytter ved lavere omkostninger, når opløsningsmidlet ændres fra pyridin til dimethyl formamid under anvendelse af en tertiær 5 amin såsom N-methylmorpholin som syreuddrivningsmiddel.

Efter afslutning af omsætningen og blokeringen af de tre primære alkoholer underkastes det tritylerede omsætningsprodukt in situ perace-tylering med eddikesyreanhydrid. Hvis pyridin anvendes som opløsningsmiddel, kan reaktionsblandingen efter acetylering hældes i isvand og det 10 udfældede produkt, frafiltreres og tørres. Proceduren gentages et antal gange for at fjerne eventuelle spor af pyridin og en krystallisation giver e.l'.S'-tri-O-tritylsaccharose-penta-acetat. Andre egnede krystallisationsmetoder kan også anvendes.

Hvis dimethyl formamid anvendes som opløsningsmiddel under trityle-15 ringen, kan N-methylmorpholinhydrochloridet neutraliseres in situ ved tilsætning af natriumhydrogencarbonat, og opløsningen koncentreres for _ at fjerne N-methylmorpKoTin og en stor del~åf dimethyTformamidetT Eddi- kesyreanhydrid og en passende katalysator såsom natriumacetat sættes derefter til remanensen. Efter omsætning ved 115°C i 2 timer krystalli-20 seres 6,1',6'-tri-O-trityl-saccharose-penta-acetatet fra methanol. Tri-tyleringen kan også udføres ved tilsætning af tritylchloridet i toluenopløsning til saccharosen i dimethylformamid/N-methylmorpholin. Det vandopløselige materiale ekstraheres med en vandig vaskevæske, og tritri tyl saccharosen acetyleres med eddikesyreanhydrid i toluenopløsning.

25 Detrityleringstrinnet kan udføres ved opløsning af 6,Γ,6'-tri-0-tritylsaccharose-penta-acetatet i dichlormethan og eddikesyre, køling af opløsningen til 0°C og tilsætning af koncentreret saltsyre. Efter omrøring i to timer neutraliseres opløsningen. Efter yderligere omrøring og koncentrering tilsættes methanol, hvilket resulterer i udfældning af 30 triphenylmethanol. Derefter koncentreres opløsningen og ether tilsættes, og 2,3,4,3',4'-penta-O-acetylsaccharose krystalliseres ud ved stuetemperatur.

Også andre metoder til detritylering af 6,r,6'-tri-0-trityl-saccharose-penta-acetatet (TRISPA) kan anvendes. For eksempel kan hydro-35 genchlorid omsættes med det tritylerede penta-acetat i toluenopløsning ved ca. 0°C og 2,3,4,3',4'-penta-O-acetylsaccharosen isoleres ved filtrering, og tritylchloridet udvindes ved koncentrering af moderluden.

6 DK 174926 B1

Detrityleringen kan også udføres i methylenchloridopiøsning under anvendelse af hydrogenchlorid som katalysator i methanol med myresyre/methy-1enchlorid/vand eller under anvendelse af Lewis-syrekatalysatorer.

Acetylmigreri ngen kan opnås ved behandling af 2,3,4,3',4'-penta-0-5 acetylsaccharosen i et inert opløsningsmiddel med en svag syre ved for højet temperatur som i US patentskrift nr. 4.362.869. Omsætningen udføres bedst i et ketonisk opløsningsmiddel, der koger over 100°C, for eksempel methyl isobutylketon under anvendelse af ca: 1 til 6% opløsning af carboxyl syrekatalysatoren, fortrinsvis eddikesyre. Produktet isoleres 10 ved krystallisation fra den kølede opløsning ved tilsætning af et passende fortyndingsmiddel såsom heptan eller andre carbonhydridopløsnings-midler, filtrering og tørring.

Under visse betingelser kan der finde acetylering sted, som fører til hexaacetater eller højere acetater, som er meget uønskede. For at 15 overvinde dette problem undersøgtes basekatalysatorer. Den kendte teknik viser, at fortyndede vandige opløsninger af baser er egnede til udførelse af acetylmigreri nger. Selv om migrering finder sted fra glucosens 4-stilling til dens 6-stilling med 0,001 N natriumhydroxid, er udbyttet meget lavt på grund af ledsagende deacetylering. Ved anvendelse af 2-5% 20 opløsninger af det meget svage base pyridin eller substituerede pyridin-er, for eksempel 2,4- og 2,6-lutidiner eller 2,4,6-tri-methylpyridin (collidin) i vand opnåedes rimelige udbytter af 2,3,6,3',4'-penta-0-ace-tylsaccharose. Imidlertid indtræffer der også deacetylering og yderligere migrering til frembringelse af 3,4,6,3',4'-penta-0-acetylsaccharose.

25 En alternativ metode til opnåelse af acetylmigrering beskrives i DK

patentansøgning nr. 5032/86 med samme indleveringsdag som den foreliggende ansøgning og gør brug af en svag basekatalysator i et ikke-vandigt _ \ opløsningsmiddel. Det har vist sig, at svage baser såsom alifatiske aminer er egnede, men at pyridin og lignende forbindelser ikke er det, idet 30 de er for svagt basiske. Basen bør være kinetisk aktiv men sterisk hindret for at inhibere deacetylering og minimere bireaktioner.

Blandt specifike basekatalysatorer, der er fundet anvendelige, er (i reaktivitetsorden) 2-propylamin, tert-butylamin, n-butylamin, pyroli-din, piperidin, diethylamin, di-isopropylamin, morpholin, triethylamin 35 og lignende. Reaktionstemperaturen bør være fra 30°C til 60°C, fortrinsvis ca. 50°C. Hvis temperaturen hæves over 60°C øges risikoen for bi-reaktioner, mens reaktionen ved temperaturer under ca. 30°C er til bøje- 7 DK 174926 B1 lig til at være for langsom og på grund af 2,3,4,3',4'-penta-O-acetyl-saccharoses uopløselighed ikke forløber til ende. Acetylmigreringsreak-tionen er i realiteten reversibel, idet ligevægten favoriserer det mi-grerede produkt 2,3,6,3',4'-penta-O-acetylsaccharose i forholdet ca.

5 4:1. Hvis imidlertid produktet kun er delvis opløseligt krystalliserer det ud fra reaktionsblandingen og driver reaktionen til ende. Valget af opløsningsmiddel kan således materielt påvirke reaktionseffektiviteten.

Migreringen finder sted i et hvilket som helst inert opløsningsmiddel, hvori 2,3,4,3',4'-penta-0-acetyl saccharose er sparsomt opløselig 10 eksklusive alkoholer eller primære og sekundære aminer, hvor muligheden for en basekatalyseret deacetyleringsreaktion er tilstede. Migreringen finder sted i følgende representative opløsningsmidler: toluen, tetra-hydrofuran, methylenchlorid, ethylacetat, acetone, acetonitril, pyridin (med en stærkere basekatalysator såsom tert-butylamin). De bedste opløs-15 ningsmidler er sådanne, hvori produktet kun er delvis opløseligt, krystalliserer ud tidligt og driver reaktionen til fuldendelse. Toluen, ethylacetat og methyl isobutyl keton er eksempler på_den_kategoriT_Hø’j aminkoncentration inhiberer krystallisation, og af denne årsag bør katalysatorkoncentrationen være i intervallet fra 2-6%. Under disse betin-20 gelser kan der opnås gode udbytter af 2,3,6,3',4'-penta-O-acetyl-saccharose.

Chloreringen resulterer i dannelse af 4,Γ ,6/-trichlor-4,r ,6'-tri-deoxygalaktosaccharose-penta-acetat. Deacetyleringen kan opnås med methanol og natriummethoxid til frembringelse af den ønskede sucralose.

25 Selv om ovenstående beskrivelse har været begrænset til en frem gangsmåde til fremstilling af sucralose i almindelighed og til specifike chloreringsmidler til anvendelse ved denne fremgangsmåde bør opfindelsen betragtes i bredere forstand. De specifike chloreringsmidler, der beskrives i ansøgningen, kan anvendes til chlorering af andre forbindelser 30 end 2,3,6,3',4'-penta-O-acetylsaccharose (6-PAS). For eksempel kan chlo-reringsmidlerne ifølge opfindelsen anvendes til chlorering af andre car-bohydrater og alkoholer såsom mannitol, raffinose, ethylenglycol, 2-butanol, 1-adamantanmethanol, 2-adamantanol, 1-adamantanol, saccharose, saccharose-6-acetat, sorbitol, substituerede sorbitoler og lignende.

35 Specifike udførelsesformer af den foreliggende opfindelse illustre res ved de følgende repræsentative eksempler. Det må imidlertid forstås, at opfindelsen ikke er begrænset til de specifike begrænsninger, der er 8 DK 174926 B1 anført i de enkelte eksempler.

Eksempel I

Tritvlerinq og acetvlerinq 5 Saccharose (50 g, 0,14 mol) blandes med N-methylmorpholin (60 g, 0,59 mol) i dimethyl formamid (100 ml) ved 50°C. Tritylchlorid (141,8 g af 97% renhed, 0,49 mol) tilsættes i tre portioner i løbet af 2,5 time og opvarmning fortsættes i 3,5 time. Natriumhydrogencarbonat (42,7 g, 0,5 mol) tilsættes og opvarmning til 50°C fortsættes i en time. Alle op-10 løsningsmidler fjernes under vakuum, og remanensen opløses i eddikesyre-anhydrid (96,6 ml, 1,02 mol). Kaliumacetat (15,6 g, 0,15 mol) tilsættes og opvarmning til 115°C foretages i 3 timer. Efter køling tilsættes methanol (400 ml) og efter fuldstændig krystillisation fås et fast stof (183,2 g), der indeholder 6,l,6'-triO-tritylsaccharose-penta-acetat 15 (TRISPA) (124,6 g, 68,6% udbytte).

Eksempel II

Tritvlerinq og acetvlerinq

Saccharose (40 g, 0,11 mol) blandedes med N-methylmorpholin (50 g, 20 0,49 mol) i dimethyl formamid (120 ml) ved 50°C. Tritylchlorid (95 g af 97% renhed, 0,33 mol) opløst i varm (60°C) toluen (50 ml) tilsættes i tre portioner i løbet af samme antal timer. Opvarmning fortsættes i yderligere tre timer, hvorefter toluen (140 ml) tilsættes. Blandingen ekstraheres med 50 ml portioner saltvand ved 60°C (for at hindre emul-25 sionsdannelse). Efter fuldstændig fjernelse af N-methylmorpholinhydro-chloridet og dimethyl formamidet tørres toluenopløsningen af 6,l',6'-tri- 0-trityl saccharose ved azeotrop afdestillation af vandet. Acetylering _ . med eddikesyreanhydrid (75 ml, 0,8 mol) og pyridin (5 ml) ved 90°C i 3 timer efterfølges af køling og krystallisation med methanol (420 ml), 30 hvilket giver et fast stof (112,7 g). TRISPA indholdet var 91,4% (103 g), hvilket indebærer et udbytte på 68,9%.

Eksempel III Detritvierina 35 TRISPA (200 g) opløses i toluen (800 ml), og opløsningen køles til 0°C. Hydrogenchloridgas (17,1 g) ledes i den kølede omrørte opløsning over 4,5 time, hvorefter opslæmningen af udfældet 4-PAS omrøres i 15 9 DK 174926 B1 minutter. Systemet skylles med nitrogen under vakuum i 1 time for at fjerne resterende hydrogenchlorid. Den resulterende blanding filtreres og vaskes med toluen (65 ml), granuleres og genopslæmmes i toluen indeholdende 1% triethylamin (120 ml) i 10 minutter. Blandingen filtreres 5 igen, vaskes med toluen (65 ml) og tørres, hvilket giver 87 g (80%, korrigeret for analyse) af 2,3,4,37,4'-penta-O-acetylsaccharose (4-PAS).

Eksempel IV Detritvlerinq 10 TRISPA (50 g) opløses i methylenchlorid (150 ml). Methanol (15 ml, indeholdende hydrogenchlorid (0,5 M), 0,2 ækvivalenter) tilsættes, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 4,5 time. Hydrogenchloridet neutraliseres med tert. butylamin (1 ml). Methylenchloridet og methanol-en afdampes under vakuum ved stuetemperatur, hvilket efterlader et fast 15 stof. Det faste stof opslæmmes i methanol (120 ml) i 30 minutter, vand (6 ml) tilsættes, og omrøring fortsættes i 10 minutter. Triphenylmetha- —1------------nolen-frafi-ltreres^('2874^g)-og-vaskes_med_en_op1^"sning_af~van(i_(2nnl"Pi ' methanol (48 ml). Filtratet reduceres til en olie under reduceret tryk, og ethyl acetat (100 ml) tilsættes til azeotrop afdestillation af eventu-20 elt resterende vand. Olien tørres i vakuum natten over ved 40°C, hvilket giver 26,4 g (58,2% udbytte) af produktet.

Eksempel V Acetvlmiorerina 25 4-PAS (50 g) opløses i vand (100 ml) under opvarmning til 60°C. Den varme opløsning filtreres og køles til omgivelsestemperatur. Pyridinbas-* en (collidin, 2,4,6-trimethylpyridin (2,5 ml)) tilsættes, og den resul- _ terende opløsning omrøres ved omgivelsestemperatur i 2,5 time. Opløsnin- f gen gøres sur med koncentreret saltsyre (2,5 ml) og ekstraheres med 30 methylenchlorid (2 x 125 ml). De kombinerede ekstrakter koncentreres til (50 ml), og heptan (50 ml) tilsættes, og opløsningen omrøres mens krystallisation finder sted. Det resulterende bundfald fortyndes ved tilsætning af heptan (2 x 50 ml) over 20 minutter, og der filtreres.

Krystallerne vaskes med heptan (30 ml) og tørres i vakuum ved 45°C i 16 35 timer, hvilket giver 2,3,6,37,4'-penta-acetylsaccharose (6-PAS) (34 g, 58% korrigeret fra analyse).

10 DK 174926 B1

Eksempel VI Acetvlmiorerina 4-PAS (200 g) blandes med ethyl acetat (322 ml), heptan (28 ml) og 5 tert. butylamin (21 ml) ved 50°C i 5 timer. 6-PAS iagttages at krystallisere under reaktionen, men fuldstændig krystallisation opnås ved tilsætning af heptan (124 ml) ved reaktionstemperaturen efterfulgt af køling og omrøring i 3 timer. Efter filtrering og vask af kagen med en blanding af ethylacetat-heptan (100 ml) tørres den i en vakuumovn ved 10 40°C i 16 timer. Et hvidt faststof (140,3 g) indeholdende 85,4% 6-PAS (119,8 g) opnås. Udbytte 85,4%.

Eksempel VII Acetvlmiorerina 15 4-PAS (100 g) opvarmes til tilbagesvaling i methyl isobutylketon (500 ml) indeholdende eddikesyre (30 ml) i 3 timer. Opløsningen køles til omgivelsestemperatur, heptan (500 ml) tilsættes, og den resulterende 6-PAS frafiltreres, vaskes med heptan (100 ml) og tørres. Udbytte 86 g, 85% korrigeret for analyse.

20

Eksempel VIII Chlorerino

Til en omrørt opslæmning af 6-PAS (50 g) og tri phenylphosphinoxid (TPPO) (50,3 g) i toluen (150 ml) ved omgivelsestemperatur sættes thio-25 nylchlorid (32,8 ml). Den resulterende opløsning tilbagesvales i 2,5 time. Efter køling til 40°C tilsættes vand (200 ml), og blandingen omrøres kraftigt ved 0°C i 1 time. Filtrering og vask med toluen/vand (1:2, _ * 75 ml) giver rå 4,1',6'-trichlor-4,Γ,6'-trideoxy-galaktosaccharosepen-taacetat (T0SPA), der omkrystalliseres fra varm methanol (200 ml) ved 30 omrøring ved -20°C i 1 time. Filtrering giver omkrystalliseret T0SPA (40 g, 75% udbytte korrigeret for analyse).

Eksempel IX Chlorerino 35 Til en opslæmning af 2,3,6,3',4'-penta-0-acetylsaccharose (6-PAS) (59 g, 90,4 mmol) og triphenylphosphinoxid (125,8 g, 454 mmol) i 1,2-dichlorethan sattes thionylchlorid (32,8 ml, 452 mmol) ved omgivelses- 11 DK 174926 B1 temperatur, og blandingen opvarmedes til tilbagesvaling i 3 timer.

Natriumbicarbonat (20 g) i 220 ml vand tilsattes langsomt, og den tofasede blanding omrørtes i 0,5 time. Det organiske lag fraskiltes, inddampedes til tørhed under vakuum, og methyl isobutylketon (150 ml) ti 1 -5 sattes. Ved køling til 0°C i 1 time udskiltes tri phenylphosphinoxid (ca.

98 g) og isoleredes ved filtrering, og filterkagen vaskedes med methyl-isobutylketon (50 ml). Moderluden inddampedes til tørhed under reduceret tryk, og remanensen omkrystalliseredes fra ethanol, hvilket gav 4,1',6'-trichlor-4,Γ,6'-trideoxy-2,3,6,3',4'-penta-O-acetylgal aktosaccharose 10 (97,1 g) svagt kontamineret med tri phenylphosphinoxid.

Eksempel X Chlorerinq

Til en opslæmning af triphenylphosphinoxid (45 g, 0,162 mol) i 15 toluen ved 45°C sattes phosgen (20 g, 0,202 mol). Til den resulterende blanding omrørt i 30 minutter og derefter afgasset med nitrogen sattes ------6 - RAS-( 20-g—0T0362-mol-)—øg-hel e-bTand-i ngen-t i-l bage s val edes“(-ii Q—li-40C)---------- i 3 timer. Efter køling til 20°C tilsattes 170 ml vand. Efter yderligere 1 time ved 0°C filtreredes blandingen, hvilket gav 64,7 g tørt råt pro-20 dukt, som ved omkrystallisation fra methanol gav 4,1',6'-tri-chlor-4,Γ,6'-trideoxy-2,3,6,3'4'-penta-O-acetylgalaktosaccharose (8,9 g).

Eksempel XI Chlorerinq 25 Til en opløsning af 6-PAS (50 g) og triphenylphosphinsulfid (53,3 g) i xylen (150 ml) sattes thionylchlorid (32,8 ml), og blandingen opvarmedes til 115°C i 4,5 time. Vand (300 ml) tilsattes, og den to-fasede _ blanding omrørtes kraftigt ved 0°C i 1 time. Det rå T0SPA isoleredes ved filtrering og omkrystalliseredes fra varm methanol (udbytte 31,8 g, 66% 30 korrigeret fra analyse).

Eksempel XII Deacetvlerina TOSPA (50 g) omrøres ved stuetemperatur med natriummethoxid (0,5 g) 35 i methanol (125 ml) i 1,5 time under vakuum. TOSPA går i opløsning inden for 10 minutter, og opløsningen neutraliseres ved omrøring med "Amber-lite IRC 50" (H+) harpiks (7,5 g). Harpiksen fjernes ved filtrering og 12 DK 174926 B1 vaskes med methanol (25 ml), idet filtratet og vaskevæsken derefter om-røres med affarvningstrækul (2 g) og celite (2 g) i 15 minutter. Opløsningen klares ved filtrering og koncentreres til et skum i vakuum.

Sucralosen krystalliseres fra ethyl acetat (100 ml), filtreres, vaskes i 5 med ethyl acetat (25 ml) og tørres i vakuum ved 40°C i 12 timer. Udbytte 26 g, 92% korrigeret fra analyse.

Claims (7)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af l,6-dichlor-l,6-dideoxy-/l-0- 5 fruktofuranosyl-4-chlor-4-deoxy-e-galaktopyranosid, ved hvilken man: « (a) omsætter saccharose med et trityleringsmiddel, (b) acetylerer det tritylerede omsætningsprodukt med et acetyleringsmiddel til opnåelse af 6,1',67-tri-0-trityl-saccharose-penta-acetat, 10 (c) detritylerer 6,Γ,67-tri-0-tritylsaccharose-penta- acetatet til opnåelse af 2,3,4,37,47-penta-0-acetylsaccharose, (d) isomeriserer 2,3,4,3',4'-penta-0-acetylsaccharo$en til opnåelse af 2,3,6,37,4'-penta-O-acetylsaccharose, 15 (e) chlorerer 2,3,6,37,47-penta-0-acetylsaccharosen med et chlore- ringsreagens til opnåelse af 4.Γ,67-trichlor-4,l7,67-tride- ---------------oxygal ak-t-osaceharose-penta-acetat og—-------------- (f) deacetylerer det chlorerede produkt kendetegnet ved, at chloreringen i trin (e) udføres med et chlore-20 ringsreagens valgt blandt triarylphosphinoxid/thionylchlorid, triaryl-phosphinoxid/phosgen, triarylphosphinsulfid/thionylchlorid og triarylphosphinsulfid/phosgen i nærvær af et aromatisk carbonhydridopløsningsmiddel og ved en temperatur på højst 120°C.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at chloreringsmidlet er triphenylphosphinoxid/thionylchlorid.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at i trityleringsmidlet i trin (a) er tritylchlorid. 30

4. Fremgangsmåde i føl g krav 1-3, kendetegnet ved, at ace-tyleringsmidlet i trin (b) er eddikesyreanhydrid. 1 2 Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, kendetegnet ved, at 2 35 opløsningsmidlet er valgt fra gruppen bestående af toluen og xylen. DK 174926 B1

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet er toluen.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1-6, kendetegnet ved, at 5 isomeriseringen i trin (d) udføres i et ikke-vandigt opløsningsmiddel under anvendelse af en svag base.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at den svage base er udvalgt blandt tert-butylamin, triethylamin, pyrrolidin, di-N- 10 propylamin, di-isopropylamin, morpholin, n-butylamin, isopropylamin, piperidin og diethylamin.