JPS62135487A - ４，１´，６´―トリクロル―４，１´，６´―トリデオキシガラクトスクロースペンタアセテートの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は炭水化物及び他のアルコールの塩素化法に関す
る。更に特に本発明は１．６−ジクロル−１，６−シデ
オキシーβ−Ｄ−フルクトフラノシル−４−クロル−４
−デオキシ−α−ガラクトピラノシドの製造法に関する
。この化合物はスクロースの数１００倍の甘味を有する
有用な甘味剤である。その甘味剤としての及び甘味剤組
成物における使用は米国特許第４，４３５，４４０号に
記述されている。

１．６−ジクロル−１，６−シデオキシーＩ−〇−フル
クト７ラノシルー４−クロル−４−デオキシ−α−ガラ
クトピラノシド或いは文献において時折り言及される如
き４．１’、６＃−トリクロル−４，１＃、６’−）リ
ゾオキシガラクトスクロース（以下「スクラロース」と
して言及）のシル位の１つと３つの１級ヒドロキシル位
の２つとにおける塩素原子の置換を含む。この特別な位
置の選択は普通いずれかの合成経路が塩素化に必要な位
置を保持し、一方他の位置が保鴎されている中間体スク
ロース誘導体の製造を含まねばならないということを意
味する。特に反応性の６−位が塩素化されてはならず、
一方４−位社塩素化のためにおいていなければならない
。

文献［フェアクロウ（Ｆａｔｒｃｌｏｕｇｈ）も、カー
ポハイドレート６リサーチ（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、４０（１９７５）２８５〜２９８
〕に提案されている１つの経路ね、スクロースの６８１
　’　＃　６　’　−）　ＩＪ　）　！Ｊチル誘導体の
製造、この分子のペンタア七チル化、続く４−アセチル
基の６−位への転位を伴なう脱トリチル化を含み、該当
するヒドロキシル基が保すされてない２．５，６．３’
、４’−ペンタ−０−７セチルスクロースを生成する。

続く塩素化剤としての塩化スル７リルの過剰量との反応
は４．１１．６１−トリクロルガラクトスクロースペン
タアセテートを与え、これが順次アセチル基の除去によ
ってスクラロースを生成する。この塩素化は４−位にお
ける立体配置の反転を伴なって進行する。１′及び６Ｉ
−位は自由に回転するが、４−位はできず、斯くしてグ
ルコース埋け４−位で反転してガラクトース誘導体を与
え、従って生成物がガラクトスクロースとなる。脱トリ
チル化とアセチル基の転位とを同時に行なう反応手順は
すべてにおいて比較的多数のＲ階を含み、また最初のト
リチル化反応は経済的観点から望ましくない。

他の経路は米国特許第４，３８０，４７６号に開示され
、（ａ）スクロースを、６−七ノアシル化材料を主割合
で含有するアシル化されたスクロース誘導体の混合物を
与える条件下にアシル化剤と反応させ、（ｂ）６−モノ
アシル化スクロース誘導体を工程（ｃ）の前に他のアシ
ル化誘導体から随時分離し、（Ｃ）このモノアシル化さ
れたスクロース誘導体ヲ、スクロース６−アシレートの
１’４及び６Ｉ−位を塩素化しうるビルスマイヤー型塩
素化剤と反応させ、そして（ｄ）生成したスクラロース
物質を（いずれかの順序で）脱アシル化し、分離する工
程を含んでなる。

吏なるスクラロースの製造法は米国特許第４゜３６２．
８６９号に開示されている。この方法は多くの工程を経
てスクロースをスクラロースへ転化するものであ！Ｄ、
（１）スクロースをトリチル化して３つの１級アルコー
ル基を採掘し、（２）５つの２級アルコール基をアセテ
ートとしてアセチル化し、（５）３つの１級アルコール
を脱トリチル化して脱保護基し、（４）アセチル基を４
−位から６−位まで転位させ、（５）４．１′、６′−
位の所望のアルコール基を塩素化し、そして（６）残シ
の５つのアルコール基を脱アセチル化してスクラロース
を得るという連続的工程からなる。

トリアリールホスフィン／四塩化炭素、Ｎ、Ｎ’−ジア
ルキル（クロルメタン−イミニウム）クロリド及びジク
ロルホスホラン並びに他の従来法の塩素化剤を含む多く
の塩素化剤は米国特許第４゜Ｓ６２．８６９号に開示さ
れている。

上記方法に開示されている塩素化剤は、いくつかの場合
に一般に満足しうるけれどいくつかの問題がふる。いく
つかの場合には収益が分解のために一定でなく、得られ
る生成物の炭化が観察されることもある。上記反応のい
くつかは効果的でなくて不完全な塩素化物質を生成し、
またピリジンを溶媒として含有する場合には反応がピリ
ジンの価格のために高価となり且つ回収が困離となり、
そして塩素化生成物が生成して回収効率を減少させる。

本発明の目的は炭水化物及び他のアルコールの塩素化法
を提供することである。

本発明の更なる目的は改良されたスクラロース（ａｕｃ
ｒａｌｏｓｅ）の製造法を提供することでろる。

本発明の他の更なる目的は塩素化剤が効果的であシ且つ
溶媒としてピリジンを用いない改良されたスクラロース
の製造法を提供することである。

本発明のこれらの及び他の目的は以下の詳細な記述から
同業者にｔｉ明らかになるであろう。

本発明の上述の目的及び他の特徴及び利点は改良された
スクラロースの製造法によって達成される。この方法は
、（１）スクロースをトリチル化して３つの１級アルコ
ール基を保護し、（２）５つの２級アルコール基をアセ
テートとしてアセチル化し１（３）３つの１級アルコー
ル基を脱トリチル化によシ脱保謙基し１（４）アセチル
基を転位させ、（５）選択的に塩素化し、そして（６）
残シリアルコール基を脱保護基により脱アセチル化して
スクラロースを得るという工程を含んでなる。

今回本申請者は、本発明の所望の結果がトリフェニルホ
スフィンオキシドと塩化チオニルを含んでなる塩素化剤
を適当な溶媒中において特別な反応条件下に用いること
によって達成できることを発見した。

１９６６年１月５日付けの独国特許第１．９２５゜２０
５号はトリアリールシバライドの製造法を開示している
。この方法は一般にトリアリールオキシドの無機酸ハラ
イドとの反応、即ちトリアリールホスフィンオキシド、
トリアリールアルシンオキシド又はトリアリールスチビ
ンオキシドの、炭酸又り亜硫酸の塩化物又は臭化物との
反応を含み、特に塩化チオニルが実施例■に言及されて
いる。

トリフェニルホスフィンジクロリドが生成し、このジク
ロリドをナトリウムで還元することによシ全反応がトリ
アリールホスフィンのトリアリールホスフィンオキシド
からの簡単な回収を可能にするということが主張されて
いる。

米国特許第４７１５．４０７号は、ホスゲンをホスフィ
ンオキシトと反応させてジクロルホスホランを得、次い
でこれを用いてケトン性アセチル基を対応する塩素化化
合物に転化することによるケトンの塩素化法を開示して
いる。この試剤を炭水化物又はアルコールの塩素化に対
して利用することの提案はない。

上述のように、今回トリフェニルホスフィンオキシド及
び塩化チオニルを含んでなる塩素化剤は非常に良好に機
能するということが発見された。

この塩素化剤の使用は、従来法の塩素化剤よりいくつか
の利点、例えば不純物と副反応の少ないコト、トリフェ
ニルホスフィンオキシドの回収が・容易なこと、塩素化
の容易なことなどを提供する。

スクラロースの製造法において、塩化チオニル／トリフ
ェニルホスフィンオキシド試剤の使用は、２．５．６，
５１．４１−ペンタ−０−アセチルスクロース（６−Ｐ
ＡＳ）のすべての３つの遊離のヒドロキシル基を、炭水
化物に作用する強力な塩素化剤と普通関連した炭化物又
は異質の副生物の生成なしに高収率で完全に塩素化する
。トリフェニルホスフィンオキシドは触媒であシ、再使
用のために容易に回収することができる。

反応溶媒は塩素化に対して不活性であり且つ合理的な時
間内に塩素化を完結させるために十分に高沸点であるべ
きである。長期間の加熱はいくらかの分解を引き起こす
であろう。中でも適当な溶媒は芳香族炭化水素例えばト
ルエン及びキシレン、高沸点塩素化炭化水素例えばジク
ロルエタン、及びピリジンである。９５℃より高い温度
に一般に反応性のない１′−位の塩素化を完結するのに
必要であるが、反応はジクロルエタンのようにそれよシ
低沸点の溶媒中でも長期間加熱すると起こる。

トルエンは、適切な還流温度を有し且つトリフェニルホ
スフィンオキシド及び４．１＃、６＃−）リクロル−４
，１’、６’−）リデオキシガラクトスクロースペ／タ
ーアセテート（ＴＯ８ＰＡ）の双方に対する貧溶媒であ
シ、本反応に対して特に適当な溶媒である。生成物及び
触媒は結晶化により容易に分離される。

反応は薄層りｉｙトゲラフイーで容易に監視でａ、好ｔ
しくニトルエン中トリフェニルホスフィンオキシド約２
当量及び塩化チオニル約５渦量を用いて１〜３時間の還
流下での反応時間が適当である。反応をキシレン中１２
０℃で行ないうるが、還流は気体の副生物を除去するの
に望ましい。

１２０℃以上の温度は化学的炭化に対する熱的炭化も起
こシうるので望ましくない。

２．５，６．５’、４１−ペンタ−０−アセチルスクロ
ースの塩素化は、塩化チオニルとポリ（ジフェニルホス
フィンオキシド）スチレンピーズを用いても起こる。こ
のビーズ４反応混合物から容易に濾過でき、触媒の回収
の助けとなる。但しこの反応は溶液反応はど効果的でな
い。

類似のトリフェニルホスフィンスルフィド／塩化チオニ
ルの組合せ物の使用も、ｄ−ＰＡＳの塩素化を満足層に
完結させることが発見された。しかしながう、トリフェ
ニルホスフィンスルフィドは反応中に消費されるから、
これを直接循環することができない。ホスゲンを塩化チ
オニルの代シに使用しうろことも特記することができる
。

上述のように本方法の第１工程は３つの１級アルコール
基を保護するためのスクロースのトリチル化を含む。こ
れリスクロースをピリジンのような適当な溶媒中で塩化
トリチルと反応させることによって達成することができ
る。また低価格での向上した収率は、３級アミンの酸捕
捉剤例えばＮ−メチルモルフォリンを用いてピリジンか
らジメチルホルムアミドに溶媒を変えても達成すること
ができる。

反応の完了及び１級アルコールの保眼後、トリチル化し
た反応生成物を無水酢酸でのその場のパーアセチル化に
供する。ピリジンを溶媒として用いるならば、アセチル
化後の反応混合物を氷水中に注いでよく、沈殿した生成
物を濾過し、乾燥する。この工程を多数回繰返していず
れか痕跡量のピリジンを除去し、そして結晶化により６
，１１゜６’−ＭＪ−０−）リチルースクロースインク
アセテートを得る。他の適当な結晶化法も使用できる。

ジメチルホルムアミドをトリチル化の溶媒として用いる
ならば、Ｎ−メチルモルホリン塩酸塩が炭酸水素ナトリ
ウムの添加によってその場で中和でき、そして溶液を濃
縮してＮ−メチルモルフォリン及び大割合のジメチルホ
ルムアミドを除去する。次いで残渣に無水酢酸と適当な
触媒例えば酢酸ナトリウムを添加する。１１５℃で２時
間の反応後、６．１１．６Ｉ−トリー〇−トリチルース
クロースペンタアセテートをメタノールから結晶化する
。他に、トルエン中塩化トリチルを、ジメチル、ホルム
アミド／Ｎ−メチルモルフォリン中スクロースに添加す
ることによってトリチル化を行なうこともできる。水溶
性の物質を水性洗浄で抽出し、トリチルスクロースをト
ルエン溶液中無水酢酸でアセチル化する。

脱トリチル化工程は、６．１１．６Ｉ−トリー〇−トリ
チルスクロースペンタアセテートをジクロルメタン及び
酢酸中に溶解し、溶液を０℃まで冷却し、そして濃塩酸
を添加することによって行なうことができる。２時間攪
拌した後、溶液を中オロする。更に攪拌し且つ濃縮した
後、メタノールを添加してトリフェニルメタノールを沈
殿させる。

次いで溶液を濃縮し、エーテルを添加し、２゜３．４．
５１．４１−ベンターＯ−アセチルスクロースを室温で
晶出させる。

ｄ、１’、ｄ’−）シー０−トリチルスクロースペンタ
アセテート（ＴＲＩＳＰＡ）を脱トリチル化する他の方
法も利用することができる。例えば塩化水素をトルエン
溶液中においてトリチル化したペンタアセテートと約θ
℃で反応させ、２゜５．４．５１．４１−（ンターＯ−
アセチルスクロースを濾過によって単離し、塩化トリチ
ルを母液の濃縮によって回収する。脱トリチル化は塩化
水素を触媒としてぎ緻／塩化メチレン／水を含むメタノ
ール中で用いることにより或いはルイス酸触媒を用いる
ことによシ塩化メチレン溶液中で行なってもよい。

アセチル基の転位は、米国特許第４．３６２，８６９号
に記述されているように、２．３．４．３Ｉ。

４Ｉ−ベンターｏ−７セチルスクロースヲ不活性な溶媒
中において弱酸で昇温下に処理することによって達成す
ることができる。この反応１１００℃以上で沸とうする
ケトン性溶媒例えばメチルイソブチルケトン中において
、カルボン酸触媒好ましくは酢酸の約１〜６％溶液を用
いて最良に行なわれる。生成物は冷却した溶液から、適
当な希釈剤例えばヘゲタン又は他の炭化水素溶媒を添加
して、結晶化させ、濾過し、乾燥することによって単離
される。

ある条件下では、非常に望ましくないヘキサ又はそれ以
上のアセテートを与えるアセチル化が起こりうる。この
問題を克服するために塩基性触媒を試した。従来法は塩
基の希釈水溶液がアセチル。

基の転位を行なうのに適当であることを明らかにしてい
る。この転位は１００１Ｎ水酸化ナトリウムによシグル
コースの４−位から６−位へ起こるけれど１同時に脱ア
セチル化が起とるため収率は非常に低い。非常に弱い塩
基ピリジン又は置換ピリジン例えば２．４及び２．６−
ルチジン或いは２．４．６−ドリメチルピリジン（コリ
ジン）の２〜５％溶液を水中で用いる場合、２゜３．６
゜３１．４Ｉ−−ンターＯ−７セチルスクロースが適度
な収率で得られた。しかしながら脱アセチル化と更なる
転位による３、４．６，５１．４１−ペンタ−Ｏ−アセ
チルスクロースの生成も起こった。

アセチル基の移動を達成するための他の方法は他の関連
特許願に記述されておシ、弱塩基！Ｂｉ媒を非水性溶媒
中で利用する。弱い塩基例えば脂肪族アミンが適当であ
るが、ピリジン及び同様の化合物は弱塩基性すぎて適当
でないことが発見されている。塩基は動力学的に活性で
あるが、脱アセチル化を禁止し且つ副反応を最小にする
ために立体＋１害されているべきである。

有用であることがわかった特別な塩基触媒は、（反応性
の順序において）２−プロピルアミン、ｔｅｒｔ−ブチ
ルアミン、ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン
、ジエチルアミン、ジインゾロビルアミン、モルフォリ
ン、トリエチルアミンなどを含む。反応湿度は３０〜６
０℃、好１しくは？ＦＪｓｏ℃であるべきである。温度
を６０℃以上に上昇させると副反応の危険が増大し、−
１約３０℃以下の温度では反応が遅くなりがちでめシ且
つ２．５．４．５１，４１−ペンタ−０−アセチルスク
ロースの不溶性のために完結しない。アセチル基の転位
反応は事実可逆的であり、平衡は転位した生成物２．５
．６．５’、４’−ペンター０−アセチルスクロースに
約４：１で有利でめる。しかしながら生成物が部分的に
可溶であるにすぎないならば、それは反応混合物から晶
出し、反応を完結させる方向に働く。斯くして溶媒の選
択は反応効率に実質的に影梼しうる。

転位は、塩基触媒での脱アセチル化反応に対して有能性
がある場合、アルコール或いは１級及び２級アミンを除
いて２．５．４．５’、４’　−−ｅフタ−０−アセチ
ルスクロースが殆んど溶解しないいずれかの不活性な溶
媒中で起こる。転位は次の代表的な溶媒中で起こる：ト
ルエン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチ
ル−アセトン、アセトニトリル、ピリジ７Ｃｔｅｒｔ−
ブチルアミンのようにより強い塩基触媒と共に）。最良
の溶媒は生成物が一部しか溶解せず、早く晶出し、そし
て反応を完結に向わせるものである。トルエン、酢酸エ
チル及びメチルイソブチルケト／ハこのａ類の例である
。高アミン濃度は結晶化を禁止し、この理由のために触
媒濃度は２〜６チの範囲であるべきである。これらの条
件下において、２．３．６．３１．４Ｉ−ペンタ−０−
アセチルスクロースは良好な収率で得ることができる。

塩素化は４．１＃、６’−トリクロル−４゜１＃、６′
−トリデオキシガラクトスクロースペンタアセテートを
生成する。この脱アセチル化はメタノール及びナトリウ
ムメトキシドを用いテ行なわれ、所望のスクラロースを
得る。

上記記述は一般にスクラロースの製造法に及びその方法
で用いるための特別な塩素化剤に限定してきたけれど、
本発明を更に広い観点で見るべきである。本明細誓に開
示される特別な塩素化剤は２．５．６．５１．４１−ペ
ンタ−Ｏ−アセチルスクロース（６−ＰＡＳ）以外の化
合物を塩素化するのに使用することができる。例えば本
発明の塩素化剤線他の炭水化物及びアルコール例えばマ
ンニトール、２フイノース、エチレン／　＋７　コー　
ル、２−ブタノール、１−アダマンタンメタノール、２
−アダマンタノール、１−アダマンタノール、スクロー
ス、スクロース−６−アセテート、ソルビトール、置換
ソルビトールなどを塩素化するために使用することがで
きる。

次の代表的な実施例は本発明の特別な具体例を例示する
。しかしながら本発明は個々の実施例に示される特別な
限定に束縛されず、むしろ特許請求の範囲に束縛される
ということを理解すべきである。

実施例　Ｉ トリチル化とアセチル化 スクロース（５０ｆ、（Ｌ１４モル）をジメチルホルム
アミド（１ｏｏｙ）中においてＮ−メチルモルフオリ／
（６０ｒＳ（１５９モル）と５０℃で混合した。塩化ト
リチル（純度９７％のもの１４１．８ｊ’、α４９モル
）を２．５時間にわた９３回に分けて添加し、加熱を五
５時間続けた。炭酸水素ナトリウム（４２，７ｔ、α５
モル）を添加し、５０℃の加熱を１時間継続した。すべ
ての溶媒を真空下に除去し、残渣を無水酢ｒｈ（９６，
６モル、１・０２モル）に溶解した。酢酸カリウム（１
５，６ｆ１　　α１５モル）を添加し、１１５℃での加
熱を３時間行なった。冷却後メタノール（４００ｄ）を
添加し、結晶の完了後６，１＃、６＃−）リー０−　）
　ＩＪチルスクロースペンタアセテート（ＴＲＩＳＰＡ
）（１２４，６ｆ、収率６＆６％）を含む固体（１８工
２Ｆ）を得た。

トリチル化とアセチル化 スクロース（４０ｆ、　α１１モル）ヲシメテルホルム
アミド（１２０ｄ）・中においてＮ−メチルモルフオリ
ン（５０？、１ｌＬ４９モル）と５０℃で混合した。熱
（６０℃）トルエン（６０ｍ）に溶解した塩化トリチル
（純度９７％のもの９５２．１５３モル）を３回に分け
て３時間添加した。加熱を更に３時間続け、次いでトル
エン（１４０ｍ）を添加した。この混合物を、（乳化液
の生成を防ぐために）食塩水５０ｒｎｔ部分で６０℃下
に抽出した。Ｎ−メチルモルフォリン塩酸塩及びジメチ
ルホルムアミドを完全に除去した後、６．１′。

６　’　−）　ＩＪ　−０−トリチルスクロースのトル
エン溶液を水の共沸によって乾燥させた。無水酢酸（７
５ｍ、α８モル）及びビリジｙ（５−）を用いる９０℃
で３時間のアセチル化に続いて冷却し且つメタノール（
４２０ｍ）で結晶化させることにより固体（１１２，７
Ｆ）を得た。ＴＲｌ５ＰＡの金蓋は９１．４％（１０３
Ｆ）であり、収率６＆９鳴に相畠「−た７ 実施例　ｍ 脱トリチル化 ＴＲｌ５ＰＡ（２００Ｆ）をトルエン（８０〇−）に溶
解し、そして溶液をＯ′Ｃまで冷却した。

この冷却した攪拌溶液に塩化水素ガス（１７，１２）全
４．５時間にわたって通過させ、次いで沈殿した４　−
ＰＡＳのスラリーを１５分間攪拌した。この系を真空下
に窒素で１時間パージし、残存する塩化水素を除去した
。得られる混合物を濾過し、トルエン（６５ａｔ）で洗
浄し、粒状化し、１チトルエチルアミン（１２０７）を
含有するトルエンに１０分間褥スラリー化した。再び混
合物を濾過し、トルエン（６５ａｔ）で洗浄し、乾燥し
、２．３゜４．３’、４／−ペンタ−Ｏ−アセチルスク
ロース（４−ＰＡＳ）ｓ７ｒ（分析によると８０％）を
得た。

実施例　■ 脱トリチル化 ＴＲ８ＰＡ（５０Ｆ）を塩化メチレン（１５〇−）に溶
解した。メタノール（１５ｄ、塩化水素（１５Ｍ）含有
、α２尚量）を添加し、この溶液を室温で４．５時間攪
拌した。塩化水素をｔ・ｒｔ−ブチルアミン（１−）で
中和した。次いで塩化メチレンとメタノールを室温で真
空下に蒸発させて固体を残留させた。この固体をメタノ
ール（１２０ゴ）中に３０分間スラリー化し、水（６−
）を添加し、攪拌を１０分間継続した。次いでトリフェ
ニルメタノール（２１１Ｌ４Ｆ）を濾過し、メタノール
（４８＋ｄ）の水（２−）溶液で洗浄した。Ｆ液を減圧
下に油になるまで蒸発させ、ｒｙ、酸エチル（１ｏ　Ｏ
＋ｄ）を添加していずれか残存する水を共沸留去した。

この油を４０℃で真空下に夜通し乾燥して生成物を２＆
４ｆの収ｉｉ（！ＭＬ２％）で得た。

実施例　Ｖ アセチル基の転位 ４−ＰＡＳ（５０Ｆ）を６０℃に加熱しながら水（１０
０ｄ）に溶解した。熱溶液を一過し、室温まで冷却した
。次いでピリジン塩基〔コリジン、２．４．６−）リメ
テルビリジン（２，５ｍｇ））を添加し、得られた溶液
を室温で２．５時間撹拌した。

この溶液を濃塩酸（２，５ｙ）で酸性にし、塩化メチレ
ン（２×１２５１ｎｔ）で抽出した。併せた抽出物を５
０−まで濃縮し、ヘプタン（ＳＯ，Ｚ）を添加し、結晶
化を起こさせながら溶液を攪拌した。

得られた沈殿を、ヘプタン（２Ｘ５０ｄ）を２０分間に
わたって添加するととＫよシ希釈し、そしてＰ４しχ。

結晶をヘプタン（３０ｄ）で洗浄し、４５℃で真空下に
１６時間乾燥して２゜３．６゜５１．４１−ペンタ−０
−アセチルスクロース（６−ＰＡＳ）（５４ｆ、分析に
よると５８チ）を得た。

実施例　■ アセチル基の転位 ４−ＰＡＳ（２０Ｏｆ）を酢酸エチル （３２２＋＋＋７り、ヘプタン（２８ゴ）及びｔｅｒｔ
−ブチルアミン（２１ｍ）と５０℃で５時間混合した。

６−ＰＡＳは反応中に結晶化することが観察されたが、
ヘプタン（１２４ｍ７りを反応温度で添加し、次いで冷
却し、３時間攪拌することにより完全な結晶化が起こっ
た。濾過及び濾過残渣の酢酸エチル−ヘプタン混合物（
１０Ｃ１ｄ）での洗浄後、これを真空炉中において４０
℃で１６時間乾燥し庭。６−ＰＡＳ（１１９，ａｒ）を
９ｏ４％？含有する白色の固体（１４α３ｐ）を得た。

収率８＆４％。

実施例　■ アセチル基の転位 ４−ＰＡＳ（１００ｇ）を、酢ｆｔ１（３０ａｔ）を含
有するメチルイソブチルケトン（ｓ　ｏ　ｏｒｎｌ）中
で還流下に３時間加熱した。この溶液を室温まで冷却し
、ヘプタン（５００ｍ／）を添加し、得られた６−Ｐｋ
Ｓを一過し、ヘプタン（１００ｍ）で洗浄し、乾燥した
。収量８６ｔ１分析によると８５チ。

実施例　■ 塩素化 ６−ＰＡＳ（５０ｙ）及びトリフェニルホスフィンオキ
シド（ＴＰＰＯ）（５α３ｐ）のトルエン（１５０ｍｊ
）中攪押スラリーに、塩化チオニル（３２，８ｍ／）を
室温で添加した。得られた溶液を２．５時間還流させた
。４０℃まで冷却した後、水（２００−）を添加し、混
合物を０℃で１時間激しく浣件した。Ｐ遇し、トルエン
／水（１：２．７５ｄ）で洗浄することＫより１粗４・
１′會６１−トリクロル−４，１１，１５１−）リゾオ
キシーカラクトスクロースペンタアセテート（ＴＯ８Ｐ
Ａ）を得た。これを−２０℃で１時間攪拌することによ
り熱メタノール（２００−）から再結晶させた。次いで
一過により再結晶したＴＯ８ＰＡ（４０ｒ、分析による
と収量７５％）を得た。

実施例　■ 塩素化 ２１３．６．３１．４１−ペンタ−０−７セｆルスクロ
ース（６−ＰＡＳ）（５９Ｆ、９α４ミリモル）及びト
リフェニルホスフィンオキシド（１２５，８ｆ、４５４
ミリモル）の１．２−ジクｏ　／ｌ／工ｐ　：ｙ中スラ
！Ｊ−Ｋｍ化チオニル（３２，８ｍ、４５２ミリモル）
を室温で添加し、混合物を還流下に３時間加熱した。次
いで水２２０ｄ中炭酸水素ナトリウム（２０ｆ）をゆっ
くり添加し、２相混合物をα５時間撹拌した。有機相を
分離し、真空下に乾固するまで蒸発させ、メチルイソブ
チルケトン（１５０ｍ）を添加した。０℃で１時間冷却
した後、トリフェニルホスフィンオキシド（約９８２）
を分離し、そして濾過及び−過残渣のメチルイソブチル
ケトン（ｓｏｍｘ）での洗浄によシ単離した。母液を減
圧下に蒸発乾固し、残渣をエタノールから再結晶し、ト
リフェニルホスフィンオキシドで僅かに汚れ＆４＋１’
ｅ６’−トリクロルー４．ｉ＃、６’−）リゾオキシ−
２，３゜６゜５１．４１−ペンタ−Ｏ−アセテルーガラ
クトスクロース（９ｚ１ｔ）を得た。

実施例　Ｘ 塩素化 トリフェニルホスフィンオキシド（４５？、１１６２モ
ル）のトルエン中溶液にホスゲン（２０ｆ、　　α２０
２モル）を４５℃で仕込んだ。

得られた混合物に、これを３０分間攪拌し且つ続いて窒
業で脱気した後６−ＰＡＳ（２０ｔ。

１０３６２モル）を添加し、そして全混合物を３時間還
流させた（１１０〜１１４℃）。次いで２０℃まで冷却
して水１７０ｗ１ｔ添加した。更に０℃に１時間保ち、
混合物を一過して無水の粗生成物６４．７　Ｆを得た。

これはメタノールからの再結晶によシ４，１’、６’−
）リクロル−４゜１’、６’−）リゾオキシ−２，５，
６，５１゜４′−インターＯ−アセチルーガ２クトスク
ロース（ａ９　ｔ　）を与えた。

実施例　Ｘ 塩素化 ６−ＰＡＳ（５０り）及びトリフェニルホスフィンスル
フィド（５Ａ３Ｆ）のキシレン（１５０１ｎｌ）中スラ
リーに塩化チオニル（５２，ａｒ）を添加し、混合物を
１１５℃に４．５時間加熱した。水（３００ｍ）を添加
し、２相混合物を０℃で１時間激しく攪拌した。粗ＴＯ
８ＰＡＩ”過によって単離し、熱メタノールから再結晶
した（収量５１、ＢＰ、分析によると６６％）。

実施例　刈 盈１生二Δ匹 ＴＯ８ＰＡＣ５０Ｆ）をメタノール（１２５ｄ）中ナト
リウムメトキシド（α５ｒ）と共に室温で１．５時間真
空下に攪拌した。ＴＯ８ＰＡは１０分以内に溶解し、こ
の溶液をアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲＣ
５０（Ｈ”　）樹脂（７，５２）と共に攪拌して中和し
た。この樹脂を濾過によって除去し、メタノール（２５
ｙ）で洗浄し、次いでＰ液と洗浄液を脱色炭（２ｔ）及
びセライト（２ｆ）と−緒に１５分間攪拌した。この溶
液を濾過によって清澄させ、真空下に泡状になるまで濃
縮した。このスクラロースを酢酸エチル（１００＠／）
から結晶化し、−過し、酢酸エチル（２５ｙ）で洗浄し
、真空下に４０℃で１２時間乾燥した。収１１ｔ２６２
、分析によると９２％。

実施例　ＸＩ［Ｉ ２−ブタノールの塩素化 ２−ブタノール９．１７ｍ（１００ミリモル）、トリフ
ェニルホスフィンオキシド１ａ３７ｆ及び塩化チオニル
１１．９８ｍＺ（１６６ミリモル）の混合物を６５℃で
５時間反応させた。次いで冷却した混合物にエーテル１
５０−を添加し、温度を０℃まで低下させ、次いで水２
０−を添加した。沈、ＩＥしたトリフェニルホスフィン
オキシドをＰ鋺し、エーテルノーを分離した。得られた
生成物を更に水２０−で抗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。

次いでエーテルを蒸発させ、２−クロルブタンを６８℃
で蒸留した。収率４７チっ 実施例　ＸＩＶ １−アダマンタンメタノールの塩素化 １−アタマンタンメタノール９１．６６Ｆ（１０ミリモ
ル）、トリフェニルホスフィ／オキシド２．７８Ｆ（１
００ミリモル）、塩化チオニルｔ　４４７　（２０ミリ
モル）及びトルエン５−を室湛で混合した。この反応混
合物を８５℃で１了時間還流させ、次いで塩化チオニル
１．４４ｍを添加し、反応を薄層クロマトグラフィーで
追跡した。

展開系はへブタン、メタノール及びアセトンのそれぞれ
ｉｏ：１：４の混合物であった。３時間抜水２〇−及び
トルエン１５−を添加した。有機層を分離し、水１０−
で洗浄した。トルエンを分離し、蒸発乾固し、次いでヘ
プタン５０ゴで洗浄し、これを蒸発させることによシ所
望の生成物である油１．７８　Ｆを得た。収１ｋｑｔ２
％。

実施例　Ｘ■ ２−アダマンタノールの塩素化 ２−アダマンタノール１．５２　ｔ　（１０ミリモルン
、トリフェニルホスフィンオキシド２．７８Ｆ（１０ミ
リモル）及び塩化チオニル１．４４．ｊ（２Ｑミリモル
）を８０℃に２時間加熱した。次いで塩化チオニルを更
に１．４４Ｍｔ添加し、加熱を更に２時間続けた。実施
例Ｘｍの処理法に従い、固体生成物１、４８　Ｆを得た
。収率８６％。

実施例　窩 １−アダマンタノールのｍＸ化 １−アダマンタノールｔ　５２　ｔ　（１０ミリモル）
、トリフェニルホスフィンオキシド２．７ａｒ（１０ミ
リ、モル）及び塩化チオニルｔ４４ｄ（２０ミリモル）
をトルエン５ＩＩｄ中で反応させ、薄層クロマトグラフ
ィーで追跡した。実施例Ｘ■の処理法に従い、固体生成
物１．４８　Ｆを得た。収率ｅ６％。

実施例　Ｘ■ ｔ、４：ｓ、６−ジアンヒドロンルビトールの塩素化 １．４：５．６−ジアンヒドロンルビトール１．４６Ｆ
、）リフェニルホスフインオキシド５．５７Ｆ、塩化チ
オニル２．８８−及びトルエン１０＋＋！！を混会し、
８０℃に５時間加熱した。次°いて塩化チオニルを更に
１．４４　ｍｌ添加し、反応混合物を室温で夜通し放置
した。水２０−を添加し、有機層を分離し、更に水１０
Ｔｎｔで洗浄した。トルエンを真空下に除去し１得られ
た物質をヘプタン中に入れた。これをｖＥｉ過した。ｐ
液は生成物１１７７１を与えた。収率４２％。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、アルコールを、トリアリールホスフィンオキシド又
   はトリアリールホスフィンスルフィドを塩化チオニル又
   はホスゲンの存在下に含んでなる塩素化剤と反応させる
   ことを含むアルコールの塩素化法。 ２、塩素化剤がトリフェニルホスフィンオキシド／塩化
   チオニルである特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、アルコールが炭水化物である特許請求の範囲第１項
   記載の方法。 ４、スクロースの２，３，６，３′，４′−ペンタエス
   テルを特許請求の範囲第１項記載の塩素化剤で塩素化し
   、そして塩素化された生成物を脱エステル化することを
   含んでなる１，６−ジクロル−１，６−ジデオキシ−β
   −Ｄ−フルクトフラノシル−４−クロル−４−デオキシ
   −α−ガラクトピラノシドの製造のための特許請求の範
   囲第１項記載の方法。 ５、塩素化剤がトリフェニルホスフィンオキシド／塩化
   チオニルである特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６、（ａ）スクロースをトリチル化剤と反応させ、（ｂ
   ）トリチル化された反応生成物をアセチル化剤でアセチ
   ル化して６，１′，６′，−トリ−Ｏ−トリチルスクロ
   ースペンタアセテー トを得、 （ｃ）６，１′，６′−トリ−Ｏ−トリチルスクロース
   ペンタアセテートを脱トリチル化し て２，３，４，３′，４′−ペンタ−Ｏ− アセチルスクロースを得、 （ｄ）２，３，４，３′，４′−ペンタ−Ｏ−アセチル
   スクロースを異性化して２，３， ６，３′，４′−ペンタ−Ｏ−アセチルス クロースを得、 （ｅ）２，３，６，３′，４′−ペンタ−Ｏ−アセチル
   スクロースを、トリフェニルホスフ ィンオキシド／塩化チオニル、トリフェニ ルホスフインオキシド／ホスゲン、トリフ ェニルホスフィンスルフィド／塩化チオニ ル及びトリフェニルホスフィンスルフィド ／ホスゲンから選択される塩素化剤で塩素 化して４，１′，６′−トリクロル−４， １′，６′−トリデオキシガラクトスクロ ースペンタアセテートを得、そして （ｆ）この塩素化された生成物を脱アセチル化する、 工程を含んでなる１，６−ジクロル−１，６−ジデオキ
   シ−β−Ｄ−フルクトフラノシル−４−クロル−４−デ
   オキシ−α−ガラクトピラノシドの製造のための特許請
   求の範囲第１項記載の方法。 ７、工程（ａ）のトリチル化剤が塩化トリチルである特
   許請求の範囲第６項記載の方法。 ８、工程（ｂ）のアセチル化剤が無水酢酸である特許請
   求の範囲第６項記載の方法。 ９、工程（ｄ）の異性化を、弱塩基を用いて非水性溶媒
   中で行なう特許請求の範囲第６項記載の方法。 １０、弱塩基をｔｅｒｔ−ブチルアミン、トリエチルア
   ミン、ピロリジン、ジ−Ｎ−プロピルアミン、ジ−イソ
   プロピルアミン、モルフォリン、ｎ−ブチルアミン、イ
   ソプロピルアミン、ピペリジン及びジエチルアミンから
   なる群から選択する特許請求の範囲第９項記載の方法。