JP2002193993A - パーベンゾイル化２’−デオキシアデノシンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ハロゲン溶媒での抽出操作や多工程といっ
た、従来の工業的製法の欠点を解消し、供給量に制限の
ない、効率的なパーベンゾイル化２’−デオキシアデノ
シンの製造方法を提供する。 【解決手段】 特定の溶媒を添加して目的物のみを晶析
単離する。 【効果】 抽出操作を回避し、必須であったハロゲン溶
媒の使用を避け、さらに抽出操作に伴って発生した洗浄
・濃縮操作を簡略化することを可能とし、工業的製法と
しての欠点を解消し、供給量に制限のない、効率的なパ
ーベンゾイル化２’−デオキシアデノシンの製造方法を
提供できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は一般式〔３〕［化４］

【０００２】

【化４】

【０００３】で表わされるパーベンゾイル化２’−デオ
キシアデノシンの製造方法に関する。近年、このパーベ
ンゾイル化２’−デオキシアデノシンは、各種抗ウイル
ス剤、抗ガン剤、抗クローン病剤および抗リュウマチ剤
として開発されつつあるオリゴヌクレオチド誘導体やア
ンチセンスＤＮＡの製造原料として、有用な化合物とし
て注目されている。

【０００４】

【従来の技術】従来、パーベンゾイル化２’−デオキシ
アデノシンの製造法は、たとえば２’−デオキシアデノ
シンとベンゾイルハライドとを反応させ、Ｎ６，Ｎ６，
３’，５’−Ｏ−テトラベンゾイル−２’−デオキシア
デノシンを合成し、これをクロロホルムあるいはジクロ
ロメタンで抽出し、その溶液を洗浄および濃縮操作して
得る方法〔Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，８５９（１９７
３）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９６５（１９８４）、ＪＡ
ＣＳ，３８２１（１９６３）など〕が知られている。

【０００５】従来技術によるパーベンゾイル化２’−デ
オキシアデノシンの製造法は、工業的製法として、次の
ような問題点がある。すなわち、 １）抽出溶媒がハロゲン溶媒である。 ２）抽出後、水洗浄工程と濃縮工程が必要で、工程数が
多い。 上記問題点のうち、１）に示した課題を解決する手段と
して、抽出溶媒をハロゲン溶媒以外の溶媒に変更する方
法が容易に考えられる。しかし、各種汎用溶媒に対する
パーベンゾイル化２’−デオキシアデノシンの溶解性を
測定したところ、〔表−１〕［表１］に示した通り、ハ
ロゲン溶媒以外では溶解性が低く、実用的な濃度で抽出
できない事実が判明した。ハロゲン溶媒でないトルエン
や酢酸エチルなどによる抽出操作は、大変希薄な濃度で
抽出操作をおこなう必要があり、実用的でない。すなわ
ち、抽出を行う限り、ハロゲン溶媒の使用を避けること
はできない。

【０００６】

【表１】〔表−１〕Ｎ６，Ｎ６，３’，５’−Ｏ−テト
ラベンゾイル−２’−デオキシアデノシン〔３〕１ｇを
溶解するのに必要な溶媒量 溶媒 体積（ｍＬ） クロロホルム ５以下 ピリジン ６ 酢酸エチル ７０ トルエン １７０ メタノール １４０ エタノール ２００

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ハロ
ゲン溶媒の使用、抽出操作および抽出に伴う溶媒の回収
等の従来の工業的製法の欠点を解消し、供給量に制限の
ない、パーベンゾイル化２’−デオキシアデノシンの効
率的な製造方法を提供することである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは鋭
意検討をおこない、２’−デオキシアデノシンを、ベン
ゾイル誘導体と反応させて得た反応混合物に、特定の溶
媒を添加することにより、パーベンゾイル化２’−デオ
キシアデノシン を選択的に晶析し、効率的なパーベン
ゾイル化２’−デオキシアデノシンの製造方法を確立
し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、［１］
一般式〔１〕［化５］

【０００９】

【化５】

【００１０】で表わされる２’−デオキシアデノシン
を、一般式〔２〕［化６］

【００１１】

【化６】

【００１２】（式中、Ｘは水酸基、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子を表わす。）で表わされるベ
ンゾイル誘導体と反応させ、得られた反応混合物に溶媒
を添加し、一般式〔３〕［化７］

【００１３】

【化７】

【００１４】で表わされるパーベンゾイル化２’−デオ
キシアデノシンを晶析して単離することを特徴とする、
パーベンゾイル化２’−デオキシアデノシンの製造方法
であり、［２］ 添加する溶媒が、アルコール系溶媒で
ある［１］に記載のパーベンゾイル化２’−デオキシア
デノシンの製造方法であり、［３］ 添加する溶媒が、
メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタ
ノールである［１］に記載のパーベンゾイル化２’−デ
オキシアデノシンの製造方法である。

【００１５】

【発明実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。ベ
ンゾイル誘導体としては、たとえば、安息香酸、フッ化
ベンゾイル、塩化ベンゾイル、臭化ベンゾイル、ヨー化
ベンゾイルを挙げることができる。安息香酸の場合に
は、適当な縮合剤の存在下に反応させることができる。
縮合剤としては、通常のエステル化あるいはアミド化に
用いられるものが利用できるが、例えば、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド、チオニルクロリド、オキザリルク
ロリド、ホスゲン、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、
無水安息香酸、１，３−ジメチル−２−クロロイミダゾ
リニウム クロリド、１，３−ジメチル−２，２−ジフ
ルオロイミダゾリンなどを挙げることができるが、これ
らに限定されるものではない。

【００１６】本反応は、塩基の存在下に行うことができ
る。通常のエステル化あるいはアミド化に用いられるも
のが利用できるが、例えば、ピリジン、トリエチルアミ
ン、エチルジイソプロピルアミンなどを挙げることがで
きるが、これらに限定されるものではない。

【００１７】本反応の反応溶媒としては、反応を阻害し
ない限り限定されないが、例えば、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなどのエ
ーテル類、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、およびシクロ
ヘキサンなどの脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トル
エン、キシレン、およびハロゲン化ベンゼン、ピリジン
などの芳香族炭化水素系溶媒、アセトン、メチルエトル
ケトン、およびメチルイソブチルケトンなどのケトン系
溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、およびジクロロ
エタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、またはアセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルイミダゾリジノン、およびこれらの混合溶
媒などが使用可能であるが、これらに限定されるもので
はない。なかでも、ピリジン、およびジメチルホルムア
ミド、ジメチルイミダゾリジノン、およびこれらの混合
物が特に好ましい。

【００１８】本発明の２’−デオキシアデノシンとベン
ゾイル誘導体との反応は、たとえば次に述べる条件にお
いて行うことができる。２’−デオキシアデノシンに対
するベンゾイル誘導体の使用量は特に限定されないが、
３．０倍モルから６．０倍モルが好ましい。反応温度
は、−５℃から５０℃まで可能であるが、好ましくは０
℃から３０℃の範囲である。反応時間は、０．５時間か
ら５時間の間であれば良く、好ましくは１時間から４時
間の範囲である。

【００１９】上記条件で実施した反応を停止するために
アルコール類を添加する。アルコール類の使用量はベン
ゾイル誘導体使用量の１．０倍モルから３．０倍モルで
あり、好ましくは１．１倍モルから２．０倍モルであ
る。使用するアルコール類としては、たとえば、メチル
アルコール、エチルアルコール、２−プロピルアルコー
ル、１−プロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、
イソブチルアルコールなどが挙げられるが、これらに限
定されるものではない。アルコール類を添加する際の温
度範囲は、−５℃から５０℃であるが、０℃から３０℃
が好ましい。

【００２０】上記操作で得られた反応液を、パーベンゾ
イル化２’−デオキシアデノシン理論収量の１倍重量か
ら１０倍重量、好ましくは１．５倍重量から５倍重量の
間になるように、反応溶媒を添加あるいは減圧下濃縮し
て調整した後、溶媒を添加することにより、パーベンゾ
イル化２’−デオキシアデノシンを選択的に晶析する。

【００２１】この時添加する溶媒としては、各種溶媒が
使用できるが、アルコール系の溶媒が好ましく、特にメ
タノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イ
ソプロパノールが好ましい。添加する特定の反応溶媒の
使用量は、特に限定されないが、反応液濃縮後の重量の
１倍重量から１０倍重量で可能であり、好ましくは２倍
重量から５倍重量の間である。溶媒を添加する温度は、
−１０℃から５０℃まで可能であるが、好ましくは０℃
から３０℃の間である。上記の操作によって析出するパ
ーベンゾイル化２’−デオキシアデノシンは、ろ過によ
って容易に単離できる。

【００２２】以上、本発明により、パーベンゾイル化
２’−デオキシアデノシンをより効率的に製造できるよ
うになった。

【００２３】

【実施例】以下において、実施例と比較例をあげて本発
明を説明するが、本発明はこれらによって限定されるも
のではない。 実施例１ Ｎ６，Ｎ６，３’，５’−Ｏ−テトラベンゾイル−２’
−デオキシアデノシン〔４〕の製造［化８］

【００２４】

【化８】

【００２５】反応器に、２’−デオキシアデノシン１水
和物１０．７ｇ（３９．８ミリモル）とピリジン５０ｍ
Ｌを仕込み、減圧下４０℃以下にて共沸脱水する操作
を、２回繰り返した。得られた固形物にピリジン１２０
ｍＬを加え溶解したのち、５℃から８℃で攪拌しなが
ら、ベンゾイルクロリド３３．６ｇ（２３９ミリモル）
を２５分間で滴下装入し、さらに２４℃にて３時間攪拌
した。２’−デオキシアデノシンがすべて消費されたこ
とをＴＬＣにて確認したのち、反応液を氷冷下５℃から
８℃に冷却してメタノール１３ｇ（４０６ミリモル、ベ
ンゾイルクロライド使用量の１．７倍モル）を装入し
た。得られた反応混合物を、減圧下４０℃にて１１６．
３ｇ（理論収量の４．４倍重量）まで濃縮した。上記濃
縮物を攪拌しながら、メタノール４５０ｍＬ（濃縮後重
量の３．９倍体積）を加えると析出物が観察され、さら
に氷冷下５℃から８℃で攪拌した。生じた析出物をろ取
し、少量のメタノールで洗浄した。洗浄結晶を、減圧乾
燥して、Ｎ６，３，５−テトラベンゾイル−２’−デオ
キシアデノシン２３．３４ｇを得た。２’−デオキシア
デノシンを基準とする収率は８８％であった。また、上
記Ｎ６，３，５−テトラベンゾイル−２’−デオキシア
デノシンを高速液体クロマトグラフ法（逆相カラム、溶
離液：水／アセトニトリル、検出波長：２５４ｎｍ）に
て分析した結果、９９．０面積％であった。

【００２６】参考例１ Ｎ６−ベンゾイル−２’−デオキシアデノシン〔５〕の
製造［化９］

【００２７】

【化９】

【００２８】上記操作で製造したＮ６，Ｎ６，３，５−
Ｏ−テトラベンゾイル−２’−デオキシアデノシン１
１．５ｇ（１７．２ミリモル）をピリジン６９ｍＬとメ
タノール４６ｍＬの混合溶媒中にとり、氷冷下４℃から
６℃にて懸濁状態で攪拌しながら２規定水酸化ナトリウ
ム溶液２６．２０ｇ（水酸化ナトリウムとして５３．３
ミリモル）を２０分かけて滴下し、同温度でさらに４０
分攪拌し反応した。この水酸化ナトリウム溶液の添加に
より溶液は懸濁状態から溶解に変化した。ＴＬＣにて原
料が消費されたことを確認したのち、反応液を氷冷下２
℃から４℃にて攪拌しながら、予め冷却した２モル／Ｌ
塩酸２７．６ｇを３５分かけ滴下しｐＨ６．９からｐＨ
７．０の間に中和した。この反応液を減圧下４０℃以下
で５５．３ｇ（理論収量の９．０倍重量）まで濃縮後、
水１２０．８ｇを添加した。得られた水溶液を酢酸エチ
ル１７０ｍＬにて洗浄し水層を分離後、有機層から水で
２回目的物を抽出した。水層を合わせ減圧下４０℃以下
で１３２ｇ（理論収量の２１．６倍重量）まで濃縮後、
氷冷すると目的物の結晶が析出した。得られた結晶をろ
取し、結晶を少量の水および酢酸エチルで洗浄後、減圧
下室温にて４８時間乾燥し、Ｎ６−ベンゾイル−２’−
デオキシアデノシン４．８２ｇを得た。Ｎ６，Ｎ６，
３’，５’−Ｏ−テトラベンゾイル−２’−デオキシア
デノシン〔４〕を基準とする収率は７８．８％であっ
た。また高速液体クロマトグラフ法（逆相カラム、溶離
液：水／アセトニトリル、検出波長：２５４ｎｍ）で分
析した結果、Ｎ６−ベンゾイル−２’−デオキシシチジ
ンは９９．５面積％であった。

【００２９】

【発明の効果】本発明の方法では、パーベンゾイル化
２’−デオキシアデノシンを抽出せずに晶析して単離す
るので、従来必要であったクロロホルムやジクロロメタ
ンなどのハロゲン溶媒が不要になった上に、従来法で必
須だった抽出・洗浄・濃縮の操作が不要になり、工程数
が削減され、効率的にパーベンゾイル化２’−デオキシ
アデノシンを製造できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 河野 敏之 千葉県茂原市東郷1144番地 三井化学株式 会社内 Ｆターム(参考） 4C057 AA17 AA18 BB02 DD01 LL29 LL42

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔１〕［化１］ 【化１】 で表わされる２’−デオキシアデノシンを、一般式
   〔２〕［化２］ 【化２】 （式中、Ｘは水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子
   またはヨウ素原子を表わす。）で表わされるベンゾイル
   誘導体と反応させ、得られた反応混合物に溶媒を添加
   し、一般式〔３〕［化３］ 【化３】 （式中、Ｒは水素原子またはベンゾイル基を表わす。）
   で表わされるパーベンゾイル化２’−デオキシアデノシ
   ンを晶析して単離することを特徴とする、パーベンゾイ
   ル化２’−デオキシアデノシンの製造方法。
2. 【請求項２】 添加する溶媒が、アルコール系溶媒であ
   る請求項１記載のパーベンゾイル化２’−デオキシアデ
   ノシンの製造方法。
3. 【請求項３】 添加する溶媒が、メタノール、エタノー
   ル、イソプロパノールまたはブタノールである請求項１
   記載のパーベンゾイル化２’−デオキシアデノシンの製
   造方法。