JPS6319502B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、交感神経を抑制する作用を有し、循
環器系疾患の治療薬として有用な〔２−（４−ア
セトキシ−２−イソプロピル−５−メチルフエノ
キシ）エチル〕−ジメチルアミン塩酸塩の製造方
法に関する。

（従来の技術） 従来、化学構造式〔〕 で示される〔２−（４−アセトキシ−２−イソプ
ロピル−５−メチルフエノキシ）エチル〕−ジメ
チルアミン塩酸塩の製法としては、たとえばドイ
ツ特許第905738号、英国特許第745070号、Bull.
Soc.Chim.France 1959，839などに開示されたも
のがある。このような製法においては、化学構造
式〔〕 で示される〔２−（４−ヒドロキシ−２−イソプ
ロピル−５−メチルフエノキシ）エチル〕−ジメ
チルアミン（別名、デアセチルモキシシリト、以
下DAMと略称する）に、ピリジンなどの中和剤
の存在下で過剰の無水酢酸を添加して反応させ、
アセチル化反応終了後、有機溶媒を用いて抽出し
溶媒を留去することによつて反応生成物（アセチ
ル化物）を取得する。次いで、この生成物をエー
テルなどの溶媒に溶解して氷冷下で塩化水素ガス
を導入し、過剰の塩化水素ガスを除去した後、析
出した結晶を濾別するか、あるいは前記生成物を
塩酸水溶液に溶解してこれを濃縮した後、析出し
た結晶を濾別し適当な溶媒を用いて再結晶するも
のである。

（発明が解決しようとする問題点） しかしながら、このような従来の製法は、製造
工程が多く、操作が煩雑であるばかりか、多量の
試薬や溶媒を必要とするため工業的な製法として
は有利なものではなかつた。さらに、クロロホル
ムなどのハロゲン化炭化水素を溶媒として用い、
塩化水素ガスを反応させる方法によれば、過剰の
塩化水素ガスや有害な溶媒の除去が煩雑であると
いう問題点があつた。また、塩酸水溶液を用いる
方法によれば、副反応としてアセチル基の加水分
解を伴い、出発原料であるDAMの塩酸塩が副生
するため、再結晶などの手法による生成物の分
離、精製が困難になるという問題点があつた。

（問題点を解決するための手段） 本発明は前記問題点を解決するため、化学構造
式〔〕で示される〔２−（４−ヒドロキシ−２
−イソプロピル−５−メチルフエノキシ）エチ
ル〕−ジメチルアミン（DAM）の塩酸の存在下
で無水酢酸を反応させることを特徴とする化学構
造式〔〕で示される〔２−（４−アセトキシ−
２−イソプロピル−５−メチルフエノキシ）エチ
ル〕−ジメチルアミン塩酸塩の簡便で工業的に有
利な製法を提供するものである。

本発明において出発原料として用いられる
DAMは、前記ドイツ特許第905738号、英国特許
第745070号などにも記載されている製造が容易な
公知の化合物である。

化学反応は塩酸の存在下で実施され、反応系中
の塩酸の濃度は任意に選ぶことができる。塩酸は
塩化水素ガスとして用いてもよいが、濃塩酸とし
てDAMに対して等モル数または若干過剰に用い
ることが好ましい。無水酢酸はDAMの量および
塩酸中の水の量に対して等モル数よりも若干過剰
に、たとえば1.2〜2.0倍程度のモル数を添加する
のが好ましい。反応は室温でも可能であり、通常
20〜150℃の範囲で行われるが、温度が低いと反
応時間が長くなるので、0.5〜３時間程度で反応
を行う場合には、反応温度は60〜120℃程度が好
ましい。

反応終了後の目的物の取得は、反応液を減圧下
に濃縮、乾涸し、析出した結晶を濾過によつて取
得するか、あるいは濾過せずにそのまま適当な溶
媒、たとえば酢酸エチル、エタノールなどを用い
て再結晶させることにより行われる。

（作用） 本発明の方法によれば、DAMは塩酸の存在下
で無水酢酸を添加するという単純な操作を行うだ
けで一段の反応によつてDAMの塩酸塩に変換さ
れ、さらに強酸である塩酸が存在しているにも拘
わらず、中和剤などを用いる必要なしにアセチル
化が容易に進行する。また、塩酸中の水は直ちに
無水酢酸と反応して酢酸に変換される。このた
め、何等の副反応を伴うことなく、一挙に目的と
する化合物、〔２−（４−アセトキシ−２−イソプ
ロピル−５−メチルフエノキシ）エチル〕−ジメ
チルアミン塩酸塩が高い取率で取得できる。した
がつて、試薬や溶媒が大幅に節減でき、副生物を
除去するための工程が簡略化できる。

（実施例） 以下、実施例に基づいて本発明を具体的に説明
する。

実施例 １ 無水酢酸75mlに冷却撹拌下にDAM23.7ｇを添
加し、次いで、塩酸塩（35％）9.5mlを徐々に滴
下した。濃塩酸の滴下終了後、100℃で１時間撹
拌した。反応終了後、減圧下で濃縮、乾涸し残渣
（粗結晶31ｇ）にエタノール140mlを添加して加熱
溶解したのち冷却する。この溶液を冷蔵庫に一晩
放置し、析出した結晶を濾過によつて取得し、
〔２−（４−アセトキシ−２−イソプロピル−５−
メチルフエノキシ）エチル〕−ジメチルアミン塩
酸塩27.7ｇ（収率88％）を得た。さらに上記の濾
液を濃縮して冷却した後、析出した結晶を濾別し
エタノールを用いて再結晶することにより、上記
化合物の結晶1.9ｇ（収率６％）を得た。

このようにして得られた化合物は標準試料との
混融試験（融点 213〜215℃）および赤外線吸収
スペクトルの比較によつて化学構造を確認した。

実施例 ２ 無水酢酸75mlに冷却撹拌下に濃塩酸（35％）
9.5mlを添加し、次いでDAM23.7ｇを添加し、
100℃で１時間撹拌した。以下、実施例１と同様
に処理することによつて、〔２−（４−アセトキシ
−２−イソプロピル−５−メチルフエノキシ）エ
チル〕−ジメチルアミン塩酸塩27.5ｇを得た。得
られた生成物は実施例１と同様にして化学構造を
確認した。

実施例 ３ 無水酢酸75mlに、冷却撹拌下に濃塩酸（35％）
9.5mlを添加し、次いで室温（25℃）でDAM23.7
ｇを添加し、そのまま室温で撹拌した。〔２−（４
−アセトキシ−２−イソプロピル−５−メチルフ
エノキシ）エチル〕−ジメチルアミン塩酸塩（以
下、塩酸モキシシリトと略称する）の生成を
HPLCを用い分析したところ、１，３，５時間目
で塩酸モキシシリトの生成率は、それぞれ39％、
74％、88％であつた。更に、反応をほぼ完全に終
結させるため、引き続き終夜撹拌し、次いで反応
液を減圧下濃縮乾固し、残さをエタノール200ml
より再結晶することにより塩酸モキシシリト25.3
ｇ（80％）を得た。

HPLC分析条件 機器：日本分光FAMILIC−300S（紫外光度計
275nmで検出） ガラム：μS−Finepad GEL100 溶離液：エタノール−水−強アンモニア水
（95：５：0.5） 流速：0.2ml／min 本条件での塩酸モキシシリトおよびDAM塩酸
塩のリテンシヨンタイムは、それぞれ5.5分、2.9
分である。

比較例 〔２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−
５−メチルフエノキシ）エチル〕−ジメチルアミ
ン24ｇを無水酢酸12.25ｇに加え、60℃で30分間
加熱した。反応終了後、反応液を減圧下蒸留し、
145〜148℃／１mmHgの留分〔２−（４−アセトキ
シ−２−イソプロピル−５−メチルフエノキシ）
エチル〕−ジメチルアミン26.2ｇを得た。次いで、
これを１，２−ジクロロエタン450mlに溶解し、
この溶液に冷却下に塩化水素ガスを導入して飽和
させ、次いで窒素ガスを導入しながら加熱還流し
て過剰の塩化水素を除去した後、放冷し、更に氷
冷し析出した結晶を濾取し、エタノール溶液から
再結晶して、〔２−（４−アセトキシ−２−イソプ
ロピル−５−メチルフエノキシ）エチル〕−ジメ
チルアミン塩酸塩22.8ｇ〔収率71.5％）を得た。

（発明の効果） 以上説明してきたように、本発明の方法によれ
ば、〔２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−
５−メチルフエノキシ）エチル〕−ジメチルアミ
ンに塩酸の存在下で無水酢酸を反応させることに
より、一段階の反応によつて〔２−（４−アセト
キシ−２−イソプロピル−５−メチルフエノキ
シ）エチル〕−ジメチルアミン塩酸塩を、分離困
難な副生物の生成を伴わずに高収率で製造するこ
とができるとともに、試薬や溶媒の使用量を大幅
に節減し製造工程を簡略化することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 化学構造式〔〕で示される〔２−（４−ヒ
   ドロキシ−２−イソプロピル−５−メチルフエノ
   キシ）エチル〕−ジメチルアミンに塩酸の存在下
   で無水酢酸を反応させることを特徴とする化学構
   造式〔〕で示される〔２−（４−アセトキシ−
   ２−イソプロピル−５−メチルフエノキシ）エチ
   ル〕−ジメチルアミン塩酸塩の製法。