NO167034B - Fremgangsmaate for fremstilling av 1,6-diklor-1,6-dideoksy-beta-d-fruktofuranosyl-4-kloro-4-dioksy-alfa-galactopyranosid - Google Patents

Abstract

Klorering av karbohydrater og alkoholer under anvendelse av et kloreringsmiddel valgt blant trifenylfosfin oksyd/tionyl klorid, tifenylfosfin oksyd/fosgen, trifenylfosfin sulfid/tionyl klorid og trifenylfosfin sulfid/fosgen.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av 1,6-dlkloro-l,6-dideoksy-p<->D-fruktofuranosyl-4-kloro-4-deoksy-a-galaktopyranosid. Denne forbindelse er et potent søtnlngsmlddel med en søthetsgrad som er flere hundre ganger den til sukrose. Anvendelsen som søtnlngsmlddel og 1 søtnlngspreparater er beskrevet 1 TJS-PS 4 435 440.

Fremstillingen av 1,6-dlklor-l,6-dideoksy-e-D-fruktofur-anosyl-4-klor-4-deoksy-a-galaktopyranosid eller som det enkelte ganger kalles 1 litteraturen, 4,1',6'-trikloro-4,1',6•-trldeoksygalaktosucrose (heretter kalt "sukralose") medfører substituering av kloratomene i sukrosemolekylet i en av de fem sekundære hydroksylposisjoner og i to primære hydroksylposisjoner. Dette spesielle valg av posisjoner betyr vanligvis at en hvilken som helst syntetisk rute må involvere fremstilling av et mellomliggende sucrosederivat med de nødvendige posisjoner tilgjengelige for klorering mens andre posisjoner er blokkert. Spesielt må den reaktive 6-poslsjon ikke være klorert mens 4-poslsjonen må gjøres tilgjengelig for klorering.

En rute som er vist i litteraturen (Fairclough et al, "Carbohydrate ResearchM40 (1975) 285-298) involverer dannelse av 6,1'-tritritylderivatet av sukrose, peracetylering av molekylet og så detritylering med migrering av 4-acetylresten til 6-poslsjon for derved å gi 2,3,6,3',4'-penta-O-acetyl-sucrose som har de korrekte hydroksygrupper i lkke-beskyttet tilstand. Etterfølgende omsetning med et overskudd av sulfuryl klorid som klorerlngsmiddel gir 4,1',6'-triklor-galactosucrosepentaacetatet som i sin tur gir sukralose ved eliminering av acetylgruppene. Kloreringen skjer med inversjon av konfigurasjonen i 4-poslsjon. 1'- og 6<*->posisjonene roterer fritt men 4-posisjonen kan ikke og gluko-seringen er således Invertert 1 4-poslsjon, noe som gir et galaktosederlvat slik at produktet er en galaktosukrose. Reaksjonssekvensen involverer samtidig detritylering og acetylskift og Inneholder totalt et relativt høyt antall trinn, og den opprinnelige trityleringsreaksjon er uønsket ut fra et økonomisk synspunkt.

En annen rute er angitt i US-PS 4 380 476 og omfatter trinnene: a) å omsette sukrose med et acylerlngsmiddel under betingelser som gir en blanding av acylerte sukrosederlvater Inneholdende en hovedandel 6-monoacylerte materiale; b) eventuelt å separere det 6-monoacylerte sukrosederlvat fra andre acylerte derivater før trinn c) ; c) å omsette det monoacylerte sukrosederlvat med et Vilsmeier-kloreringsmlddel lstand til å klorere i posisjonene 1', 4 og 6' i et sukrose 6-acylat; og d) deacylering og separering (i en hvilken som helst rekkefølge) av det dannede sukralose-materlale.

En ytterligere prosess for fremstilling av sukralose er angitt i US-PS 4 362 869. Denne prosess omdanner sukrose via et antall trinn til sukralose. Prosessen beskriver de sekvensielle trinn (1) tritylering av sukrose for å blokkere de tre primære alkoholgrupper; (2) acetylering av de fem sekundære alkoholgrupper som acetater; (3) detritylering av de tre primære alkoholgrupper for å deblokkere dem; (4) acetylmlgrering fra 4-posisjon til 6-posisjon; (5) klorering av de ønskede alkoholgrupper 1 posisjonene 4,1',6'; og (6) deblokkering av de gjenværende fem alkoholgrupper ved deacetylerlng for derved å gl sukralose.

Et antall klorerlngsmldler er beskrevet i US-PS 4 362 869 inkludert et kloreringsmlddel bestående av triarylfosfin/- karbontetraklorid, N,N-dialkyl (klormetan-lmlnlum) klorider og dlklorfosforaner såvel som andre tidligere kjente klorerlngsmldler.

Mens de generelt er tilfredsstillende 1 denne teknikk oppviser klorerlngsmidlene som er beskrevet 1 de ovenfor angitte teknikker visse mangler. I enkelte tilfeller kan utbyttene være feilaktige på grunn av dekomponering og forkulling av de oppstående produkter. Enkelte av reaksjonene er Ikke effektive når det gjelder ufullstendig klorerte materialer og når pyridin er involvert som et oppløsnlngsmlddel er reaksjonene kostbare på grunn av pyridinets omkostninger. Vanskeligheten ved å gjenvinne pyridin og klorering av biprodukter som dannes reduserer gjenvinningseffektiviteten.

Gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe en forbedret prosess for fremstilling av sukralose.

Ytterligere en gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av sukralose der klorerlngsmldlet er effektivt og eliminerer bruken av pyridin som oppløsnlngsmlddel.

Disse og andre gjenstander for oppfinnelsen vil være åpenbare for fagmannen ut fra den følgende ledsagende beskrivelse.

I henhold til dette angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av 1,6-dikloro-l,6-dideoksy-e-D-fruktofuranosyl-4-kloro-4-dioksy-a-galactopyranosid omfattende: a) å omsette sukrose med et tritylerlngsmiddel; b) acetylering av det tritylerte produkt med et acety-lerlngsmlddel for å oppnå 6,1',6'-tri-O-tritylsukrose penta-acetat; c) detritylering av 6,1',6'-tri-O-tritylsukrose penta-acetat for å oppnå 2,3,4,3',4'-penta-O-acetylsukrose; d) lsomerlserlng av 2,3,4,3',4<*>penta-0-acetylsukrose for å oppnå 2,3,6,3',4'-penta-O-acetylsukrose; e) klorering av 2,3,6,3',4<*->penta-0-acetylsukrose for derved å oppnå 4,1',6'-triklor-4,1',6'-trideoksy-galaktosukrosepentaacetat; og

f) deacetylering av deklorert produkt,

og fremgangsmåten karakteriseres ved at det ved klorerlngen i

trinn f) benyttes et kloreringsmiddel valgt blant trifenyl-

fosflnoksyd/tionylklorld, trifenylfosflnoksyd/fosgen, trifenylfosfinsulfid/tionylklorid og trifenylfosfinsulfid/- fosgen 1 nærvær av et aromatisk hydrokarbonoppløsnlngsmlddel ved en temperatur opp til 120°C.

Det er nå således funnet at de ønskede resultater Ifølge oppfinnelsen kan oppnås ved å benytte et klorerlngsmlddel som omfatter trlfenyl fosflnoksyd og tlonylklorld 1 et egnet oppløsnlngsmlddel under spesifikke reaksjonsbetlngelser.

DE-PS 1 192 205 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av triaryldihalogenider. Denne prosess Involverer omsetning av trlaryloksyder med uorganiske syrehalogenider generelt og et trlarylfosflnoksyd, trlarylarslnoksyd eller triarylstibin-oksyd med et klorid eller bromid av karbonsyre eller svovelsyre spesielt og tlonylklorld er nevnt i Eks. 4. Det hevdes at trifenylfosfindlklorlder fremstilles og at den totale reaksjon tillater enkel gjenvinning av trlarylfosflner fra trlarylfosflnoksyder ved reduksjon av dlklorIdene med natrium.

US-PS 3 715 407 beskriver en fremgangsmåte for klorering av ketoner ved omsetning av fosgen med fosflnoksyder for å oppnå dlklorfosforoner som så kan benyttes for å omdanne ketonlske acetylgrupper til de tilsvarende klorerte forbindelser. Det er Intet forslag om å anvende denne reagens for klorering av karbohydrater eller alkoholer.

Som angitt ovenfor er det nu funnet at et klorerlngsmlddel omfattende trifenylfosflnoksyd og tlonylklorld virker ekstremt godt.

Bruken av dette klorerlngsmlddel gir visse fordeler 1 forhold til klorerlngsmldler Ifølge den kjente teknikk slik som mindre urenheter og blreaksjoner, lett gjenvlnnbarhet av trifenylfosfinoksydet, lett klorering og lignende.

I fremgangsmåten for fremstilling av sukralose gir bruken av tionylklorid/trifenylfosflnoksydreagensen total klorering av alle tre frie hydroksylgrupper i 2,3,6,,,3',4'-penta-O-acetylsukrose i høyt utbytte uten den forstyrrende eller utilsiktede blproduktdannelse som vanligvis forbindes med kraftige klorerlngsreagenser som virker på karbohydrater. Trifenylfosflnoksyd er en katalysator og kan lett gjenvinnes for ny bruk.

Reaksjonsoppløsnlngsmldlet bør være inert overfor klorering og med tilstrekkelig høyt kokepunkt til å gi total klorering i løpet av rimelig tid. Forlenget oppvarming vil gi en viss nedbrytning. Oppløsnlngsmldler som er egnet er spesielt aromatiske hydrokarboner som toluenoksylen, høyerekokende klorerte hydrokarboner som dikloretan og pyridin. Temperaturer på over 95°C er generelt nødvendig for å oppnå totalklorering av den ikke-reaktive 1'-posisjon men reaksjonen skjer ved lang oppvarming i laverekokende oppløsnlngs-mldler som dikloretan. Toluen er et utmerket egnet opp-løsnlngsmlddel for reaksjonen og med korrekt tilbakeløps-temperatur og er et dårlig oppløsnlngsmlddel både for trifenylfosflnoksyd og 4,1',6'-trikloro-4,1',6'-tride-oksygalactosukrose pentaacetat (TOSPA). Produkt og katalysator isoleres lett ved krystallisering.

Reaksjonen kan lett overvåkes ved tynnsjiktskromatografi og reaksjonstider på 1-3 timer under tilbakeløp i toluen er egnet, fortrinnsvis ved bruk av ca. 2 ekvivalenter trifenylfosf lnoksyd og ca. 5 ekvivalenter tlonylklorld 1 toluen. Tilbakeløp er ønskelig for å fjerne gassformlge biprodukter selv om reaksjonen gjennomføres i xylen ved 120<*>C. Temperaturer over 120<*>C er uønsket da termisk i motsetning til kjemisk forkullIng kan Inntre.

Klorering av 2,3,6,3',4'-penta-O-acetylsukrose skjer også ved bruk av tlonylklorld og poly(difenylfosfinoxido)styren-kuler. Disse er lett filtrerbare fra reaksjonsmedlet og understøtter gjenvinning av katalysatoren. Reaksjonen er Ikke så effektiv som oppløsningsreaksjonen.

Bruken av den analoge trifenylfosflnsulfld/tlonylklorid-komblnasjon er også funnet tilfredsstillende for å oppnå total klorering av 6-PAS. Fordi imidlertid trifenylfosfin-sulfld forbrukes ved reaksjonen kan forbindelsen Ikke resirkuleres direkte. Det skal også påpekes at fosgen kan benyttes lstedet for tlonylklorld.

Som nevnt ovenfor involverer det første trinn i prosessen tritylering av sukrose for å blokkere de tre primære alkoholgrupper. Dette kan gjennomføres ved å omsette sukrose med tritylklorid i et egnet oppløsnlngsmlddel som pyridin. Det er også bemerket at økede utbytter ved lavere omkostninger kan oppnås når oppløsningsmidlet endres fra pyridin til dimetylformamid ved bruk av en tertiær aminsyre-oppfanger som N-metylmorfolin.

Etter ferdig reaksjon og blokkering av de tre primære alkoholgrupper blir det tritylerte reaksjonsprodukt under-kastet peracetylering in situ med eddiksyreanhydrld. Hvis pyridin benyttes som oppløsnlngsmlddel kan reaksjonsblan-dlngen etter acetylering helles i isvann og det precipiterte produkt filtreres og tørkes. Prosédyren gjentas et antall ganger for å fjerne spor av pyridin og en krystallisering gir 6,1', 6'-tri-0-trltyl-sukrosepentaacetat. Andre egnede krystalliseringsmetoder kan også benyttes.

Hvis dimetylformamid benyttes som oppløsnlngsmlddel under trityleringen kan N-metylmorfolinhydroklorid nøytraliseres in situ ved tilsetning av natriumhydrogen karbonat og oppløs-ningen konsentreres for å fjerne N-metylmorfolin og en stor andel dimetylformamid. Eddiksyreanhydrld og en egnet katalysator som natriumacetat blir så tilsatt til resten. Etter omsetning ved 115'C i to timer blir 6,1',6,'-tri-O-trityl-sukrosepentaacetat krystallisert fra metanol. Alternativt kan trityleringen gjennomføres ved tilsetning av tritylklorid i toluenoppløsnlng til sukrose i dimetylformamid/N-metylmorfolin. Vann-vannoppløsellg materiale ekstraheres med vandig vasking og trltrltylsukrose acetyleres med eddiksyreanhydrld 1 toluenoppløsnlng.

Detrityleringstrinnet kan gjennomføres ved å oppløse 6,1',6'-tri-O-tritylsukrosepentaacetat i dlklormetan og eddlksyre, avkjøling av oppløsningen til 0'C og tilsetning av konsentrert saltsyre. Etter omrøring i to timer nøytraliseres oppløsningen. Etter ytterligere omrøring og konsentrering blir metanol tilsatt, noe som resulterer i precipitering av trifenylmetanol. Oppløsningen konsentreres så og eter tilsettes hvoretter 2,3,4,3',-4'-penta-O-acetylsukrose krystalliserer ut ved romtemperatur.

Andre metoder for detritylering av 6,1 *,6'-tri-O-tritylsukrosepentaacetat (TRISPA) kan også benyttes. For eksempel kan hydrogenklorid omsettes med det tritylerte pentaacetat i toluenoppløsnlng ved ca. 0'C med 2,3,4,3',4 *-penta-O-acetylsukrose isolert ved filtrering, og tritylkloridet kan gjenvinnes ved konsentrering av moderluten. Detrityleringen kan også gjennomføres 1 en metylenklorldoppløsnlng ved bruk av hydrogenklorid som katalysator i metanol med maursyre/- metylenklorid/vann, eller ved å benytte Lewis-syre-katalysatorer.

Acetylmlgreringen kan oppnås ved å behandle 2,3,4,3',4' penta-O-acetylsukrose i et inert oppløsnlngsmlddel med en svak syre med forhøyet temperatur som i US-PS 4 362 869. Reaksjonen gjennomføres helst i et ketonlsk oppløsnlngsmlddel som koker over 100<*>C, for eksempel metylisobutyl keton, ved å benytte en 1 til bH> oppløsning av karboksylsyrekatalysatoren og fortrinnsvis eddlksyre. Produktet isoleres ved krystallisering fra den avkjølte oppløsning ved tilsetning av et egnet oppløsnlngsmlddel som heptan eller andre hydrokarbonop-pløsnlngsmldler, filtrering og tørking.

Under visse betingelser kan acetylerlngen skje til heksa-eller høyere acetater som er meget uønskede. For å overvinne dette problem ble basiske katalysatorer undersøkt. Den kjente teknikk viste at fortynnede vandige oppløsnlngsmldler av baser er egnet for å gjennomføre acetylmlgreringer. Selv om migreringen skjer fra 4- til 6 posisjon 1 glukose med 0,001 N natrlumhydroksyd, er utbyttet meget lavt på grunn av samtidig deacetylering. Når 2 - 5S6-ige oppløsninger av den meget svake base pyridin eller substituerte pyrldlner, for eksempel 2,4- og 2,6-lutldlner eller 2,4,6-trlmetylpyrldln (collldln) ble benyttet 1 vann, ble det oppnådd rimelige utbytter av 2,3,6,3',4'-penta-O-acetylsukrose. Imidlertid skjedde også deacetylering og ytterligere migrering til 3,4,6,3',4'-penta-O-acetyl.

En alternativ måte for å oppnå acetylmlgrerlng er beskrevet 1 NO-søknad 864190 som benytter en svak basisk katalysator 1 et lkke-vandlg oppløsnlngsmlddel. Det er funnet at svake baser som alifatlske aminer er ønskelige men at pyridin og tilsvarende forbindelser Ikke er det, Idet de er for svakt basisk. Basen bør være kinetisk aktiv men sterlskt hindret for å Inhibere deacetylerlngen og minimalisere blreaksjoner.

Speslflke basiske katalysatorer som er funnet brukbare er (1 reaktivltetsrekkefølge) 2-propylamln, tert-butylamln, n-butylamln, pyrolldln, plperdln, dletylamln, di-isopropoyl-amln, morfolln, trletylamln og lignende. Reaksjonstempeaturen bør være fra 30 til 60'C og fortrinnsvis ca. 50"C. Hvis temperaturen heves over 60<*>C øker risikoen for blreaksjoner mens reaksjonen ved temperaturer under ca. 30 *C har en tendens til å bli langsom, og på grunn av uoppløsellgheten til 2,3,4,3',4'-penta-O-acetyl sukrose ikke går til ende. Acetylmigreringsreaksjonen er reversibel og likevekten begunstiger det migrerte produkt, 2,3,6,3',4'-penta-O-acetyl sukrose, i forholdet ca. 4:1. Hvis imidlertid produktet kun er partielt oppløselig, krystalliserer det ut av reaksjons-blandingen og driver reaksjonen til ende. Således kan valget av oppløsnlngsmlddel materielt påvirke reaksjonseffektlv-lteten.

Migreringen skjer 1 et hvilket som helst Inert oppløsnlngs-mlddel hvori 2,3,4,3',4'-penta-O-acetylsukrose er lite oppløselig, bortsett fra alkoholer eller primære og sekundære aminer der det foreligger et potensiale for basekatalysert deacetylerlngsreaksjon. - Migreringen skjer i de følgende representative oppløsnlngsmldler: toluen, tetrahydrofuran, metylenklorld, etylacetat, aceton, acetonltrll, pyridin (med en sterkere basekatalysator som tert-butylamln). De beste oppløsnlngsmldler er de hvori produktet er delvis oppløselig, krystalliserer ut tidlig og bringer reaksjonen til ende. Toluen, etylacetat og metylisobutylketon er eksempler på denne klasse. Høye aminkonsentrasjoner inhiberer krystallisering og av denne grunn bør katalysatorkonsentrasjonen ligge innen området 2-696. Under disse betingelser kan gode utbytter av 2,3,6,3',4'-penta-O-acetylsukrose

oppnås.

Kloreringen resulterer i dannelse av 4,1' ,6'-trikloro-4,1',6'-trideoksygalactosukrosepentaacetat. Deaqcety-leringen kan oppnås med metanol og natriummetoksyd for derved å gl den ønskede sukralose.

Selv om den gitte beskrivelse er begrenset til en fremgangsmåte for fremstilling av sukralose generelt og spesifikke klorerlngsmldler for bruk i denne prosess, skal oppfinnelsen betraktes mere generelt. De spesifikke klorerlngsmldler som er beskrevet kan benyttes for å klorere andre forbindelser enn 2,3,6,3',4'-penta-O-acetylsukrose (6-PAS). For eksempel kan kloreringsmidlene benyttes for å klorere andre karbohydrater og alkoholer som mannitol, raffinose, etylen glycol, 2-butanol, 1-adamantan metanol, 2-adamantanol, 1-adamantanol, sukrose, sukrose-6-acetat, sorbitol, substituerte sorbitoler og lignende.

Spesielle utførelsesformer av oppfinnelsen skal illustreres ved de følgende representative eksempler.

Eksempel 1.

Tritvlerlng og acetylering.

Sukrose (50 g, 0,14 mol) blandes med N-metylmorfolin (60 g, 0,59 mol) i dimetylformamid (100 ml) ved 50°C. Tritylklorid (141,8 g tilsvarende 0,49 mol med renhet 9756) tilsettes i tre andeler i løpet av 2,5 timer og oppvarmingen fortsettes i 3,5 timer. Natriumhydrogenkarbonat (42,7 g, 0,5 mol) tilsettes og oppvarmingen til 50°C fortsetter i 1 time. Alle opp-løsninger fjernes under vakuum og resten oppløses i eddiksyreanhydrld (96,6 ml, 1,02 mol). Kalsiumacetat (15,6 g, 0,15 mol) tilsettes og oppvarming til 115°C fortsetter i 3 timer. Etter avkjøling tilsettes 400 ml metanol og etter ferdig krystallisering oppnås 183,2 g av et faststoff Inneholdende 6,1,6'-tri-O-tritylsukrosepentaacetat (TRISPA)

(124,6 g, 68,656 utbytte).

Eksempel II.

Tritvlerlng og acetylering.

Sukrose (40 g, 0,11 mol) blandes med N-metylmorfolin (50 g, 0,49 mol) i dimetylformamid (120 ml) ved 50°C. Tritylklorid (95 g tilsvarende 0,33 mol, renhet 9796), oppløst i 60 ml toluen av 60°C, tilsettes i tre porsjoner i løpet av samme antall timer. Oppvarmingen fortsettes i tre ytterligere timer hvoretter 140 ml toluen tilsettes. Blandingen ekstraheres med 50 ml saltoppløsning av 60"C (for å forhindre emulsjonsdannelse). Ved totalfjerning av N-metylmorfolin hydrokloridet og dimetylformamidet blir toluen/oppløsningen av 6,1',6'-tri-O-tritylsukrose tørket ved azeotropt å destillere av vannet. Acetylering med eddiksyreanhydrld (75 ml, 0,8 mol) og 5 ml pyridin ved 90°C i tre timer følges av avkjøling og krystallisering med 420 ml metanol, noe som gir 112,7 g faststoff. TR I SPA-Innholdet var 91 ,456 eller 103 g, noe som antyder et utbytte på 68,956.

Eksempel III.

Detritylering.

200 g TRISPA oppløses 1 800 ml toluen og oppløsningen avkjøles til 0°C. 17,1 g hydrogenklorid gass føres inn 1 den avkjølte omrørte oppløsning 1 løpet av 4,5 timer hvoretter oppslemmlngen av precipltert 4 -PAS omrøres 1 15 min. Systemet spyles med nitrogen under vakuum 1 1 time for å fjerne gjenværende hydrogenklorid. Den resulterende blanding filtreres og vaskes med 65 ml toluen, granuleres og opps-lemmes igjen 1 120 ml toluen inneholdende 156 trietylamin i 10 min. Blandingen filtreres igjen, vaskes med 65 ml toluen og tørkes hvorved man oppnår 87 g (8056, korrigert for analyse) 2,3,4,-3<*>,4'-penta-O-acetylsukrose (4-PAS).

Eksempel IV.

Detritylering.

50 g TRISPA oppløses 1 150 ml metylenklorid. 15 ml metanol Inneholdende 0,5 M eller 0,2 ekvivalenter hydrogenklorid, tilsettes og oppløsningen omrøres ved romtemperatur i 4 1/2 time. Hydrogenkloridet nøytraliseres med 1 ml tertbutyl-amln. Metylenkloridet og metanolen fordampes ved romtemperatur under vakuum og etterlater et faststoff. Dette opp-slemmes 1 120 ml metanol i 30 min., 6 ml vann tilsettes og omrøringen fortsettes i 10 min. Trifenylmetanol filtreres (28,4 g) og vaskes med en oppløsning av 2 ml vann i 48 ml metanol. Filtratet reduseres til en olje under redusert trykk og 100 ml etylacetat tilsettes for azeotropt å drive av det gjenværende vann. Oljen tørkes over natt ved 40'C og man oppnår 26,4 g tilsvarende 58,256 produkt.

Eksempel V.

Acetyl migrering.

50 g 4-PAS oppløses 1 100 ml vann under oppvarmng til 60'C.

Den varme oppløsning filtreres og avkjøles til omgivelsestemperatur. Pyrldlnbasen (collidin 2,4,6-trimetyl pyridin (2,5 ml)) tilsettes og den resulterende oppløsning omrøres ved omgivelsestemperatur i 2,5 timer. Oppløsningen surgjøres med 2,5 ml konsentrert saltsyre og ekstraheres med 2 x 125 ml metylenklorid. De kombinerte ekstrakter forenes til 50 ml og 50 ml heptan tilsettes og oppløsningen omrøres mens krystalliseringen skjer. Det resulterende precipitat forbindes ved tilsetning av 2 x 50 ml heptan i løpet av 20 min. og filtreres. Krystallene vaskes med 30 ml heptan og tørkes i vakuum ved 45 "C i 16 timer hvorved man oppnår 2,3,6,3',4' pentaacetylsukrose (6-PAS) i en mengde av 34 g tilsvarende 5856 korrigert for analyser.

Eksempel VI.

Acetyl migrering.

200 g 4-PAS blandes med 322 ml etylacetat, 28 ml heptan og 21 ml tert butylamin ved 50"C i 5 timer. 6-PAS observeres å krystallisere under reaksjonen men fullstendig krystallisering oppnås ved tilsetning av 124 ml heptan ved reaksjons-temperaturen fulgt av avkjøling og omrøring i 3 timer. Etter filtrering og vasking av kaken med 100 ml av en blanding etylacetatrheptan tørkes den i en vakuumovn ved 40"C i 16 timer. 140,3 g hvitt faststoff inneholdende 58,456 6-PAS tilsvarende 119,8 g oppnås. Utbytte 85,456.

Eksempel VII.

Acetyl migrering.

100 g 4-PAS oppvarmes til tilbakeløp i 500 ml metylisobutylketon inneholdende 30 ml eddiksyre i 3 timer. Oppløsningen avkjøles til omgivelsestemperatur, 500 ml heptan tilsettes og

den resulterende 6-PAs filtreres, vaskes med 100 ml heptan og tørkes. Utbyttet er 86 g, 8556 korrigert for analyser.

Eksempel VIII.

Klorering.

Til en omrørt oppslemming av 50 g 6-PAS trifenylfosflnoksyd (TPPO) (50,3 g) i toluen (150 ml) ved omgivelsestemperatur tilsettes 32,8 ml tionyl klorid. Den resulterende oppløsning kokes under tilbakeløp i 2,5 timer. Etter avkjøling til 40<*>C tilsettes 200 ml vann og blandingen omrøres heftig ved 0<*>C i 1 time. Filtrering og vasking med 75 ml toluen:vann i forholdet 1:2 ga urent 4,1',6<*->triklor-4,1',6'-trideoksy-galactosukrosepentaacetat (T0SPA) som omkrystal11seres fra 200 ml varm metanol ved omrøring ved -20° C i 1 time. Filtreringen gir omkrystallisert TOSPA i en mengde av 40 g tilsvarende 7556 utbytte, korrigert for analyse.

Eksempel IX.

Klorering.

Til en oppslemming av 2,3,6,3',4'-penta-O-acetylsukrose (6-PAS) (59 g, 90,4 mmol) og trifenylfosfinoxid (125,8 g, 454 mmol) i 1,2-dikloretan ble det satt tlonylklorld (32,8 ml, 452 mmol) ved omgivelsestemperatur og blandingen oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. 20 g natrlumblkarbonat 1 220 ml vann ble tilsatt langsomt og tofaseblandingen omrørt 1 en halv time. Det organiske sjikt ble separert, fordampet til tørr tilstand under vakuum og det ble tilsatt 150 ml metylisobutylketon. Ved avkjøling til 0°C i 1 time skilte det seg ut ca. 98 g trifenylfosf lnoksyd som ble isolert ved filtrering og vasking av filterkaken med 50 ml metylisobutylketon. Moderluten ble fordampet til tørr tilstand under redusert trykk og resten omkrystallisert fra etanol hvorved man oppnådde 4,1',6'-trikloro-4,1',6'-trideoksy-2,3,6,3',4'-penta-O-acetyl-galaktosukrose (97,1 g) noe forurenset med trifenylfosflnoksyd.

Eksempel X.

Klorering.

Til en oppslemming av trifenylfosf lnoksyd (45 g, 0,162 mol) i toluen ved 45°C ble det chargert fosgen (20 g, 0.202 mol). Til den resulterende blanding, omrørt i 30 min. og deretter avgasset med nitrogen, ble det tilsatt 6-PAS (20 g, 0,0362 mol) og hele blandingen kokt under tilbakeløp ved 110 - 114°C i 3 timer. Etter avkjøling til 20°C ble det tilsatt 170 ml vann. Etter ytterligere henstand ved 0'C i 1 time ble blandingen filtrert hvorved man oppnådde 64,7 g tørt råprodukt som ved omkrystallisering ved metanol ga 4,1', 6'-tri-klor-4,1',6'-trldeoxy-2,3,6,3',4'-penta-O-acetyl-galaktosukrose (8,9 g).

Eksempel XI.

Klorerin<g>.

Til en oppslemming av 6-PAs (50 g) og trifenylfosfinsulfid (53,3 g) i xylen (150 ml) ble det tilsatt tlonylklorld (32,8 ml) og blandingen ble oppvarmet til 115 °C i 4 1/2 time. 300 ml vann ble tilsatt og tofaseblandingen ble heftig omrørt ved 0<*>C il time. Urent T0SPA ble isolert ved filtrering og omkrystallisert fra varm metanol hvorved man oppnådde 31,8 g, 669f> korrigert for analyser.

Eksempel XII.

De- acetylering.

50 g TOSPA omrøres ved omgivelsestemperatur med 0,5 g natrium metoksyd i 125 ml metanol i 1 1/2 time under vakuum. TOSPA oppløses i løpet av 10 min. og oppløsningen nøytraliseres ved omrøring ved "Amberlite" IRC 50 (H<+>) harpiks i en mengde av 7,5 g. Harpiksen fjernes ved filtrering og vaskes med 25 ml metanol. Filtratet og vaskevæsken omrøres så med 2 g avfarvlnskull og 2 g celltt 1 15 min. Oppløsningen klar-gjøres ved filtrering og konsentreres til et skum under vakuum. Sukralosen krystalliseres fra 100 ml etylacetat, filtreres, vaskes med 25 ml etylacetat og tørkes i vakuum ved 40<*>C i 12 timer. Utbyttet er 26 g tilsvarende 9296, korrigert for analyse.

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 1,6-dikloro-l,6-dideoksy-p<->D-fruktofuranosyl-4-kloro-4-dioksy-ot-galactopyranosid omfattende: a) å omsette sukrose med et trityleringsmlddel; b) acetylering av det tritylerte produkt med et acety-lerlngsmlddel for å oppnå 6,1',6'-tri-O-tritylsukrose penta-acetat; c) detritylering av 6,1',6'-tri-O-tritylsukrose penta-acetat for å oppnå 2,3,4,3',4'-penta-O-acetylsukrose; d) isomerisering av 2,3,4,3',4'penta-O-acetylsukrose for å oppnå 2,3,6,3',4'-penta-O-acetylsukrose; e) klorering av 2,3,6,3',4'-penta-O-acetylsukrose for derved å oppnå 4,1',6'-triklor-4,1',6'-trideoksy-galaktosukrosepentaacetat; og f) deacetylering av deklorert produkt, karakterisert ved at det ved kloreringen i trinn f) 'benyttes et klorerlngsmlddel valgt blant trifenylfosf inoksyd/tionylklorid, trifenylfosflnoksyd/fosgen, trifenylfosfinsulfid/tionylklorid og trifenylfosfinsulfid-/fosgen i nærvær av et aromatisk hydrokarbonoppløsningsmiddel ved en temperatur opp til 120°C.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man som klorerlngsmlddel benytter trifenylfosfin-oksyd/tionylklorid.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man som trityleringsmlddel i trinn (e) anvender tritylklorid.

4. Fremgangsmåte Ifølge krav 1, karakterisert ved at man som acetyleringsmlddel 1 trinn (b) anvender eddiksyreanhydrld.

5. Fremgangsmåte Ifølge krav 1, karakterisert ved at det aromatiske hydrokarbon velges blant toluen og xylen.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man som aromatisk hydrokarbon anvender toluen.