NO149389B

NO149389B - Fremgangsmaate til fremstilling av 4,1`,6`-triklor-4,1`,6`-trideoksy-galaktosukrose

Info

Publication number: NO149389B
Application number: NO803851A
Authority: NO
Inventors: Graham Jackson; Michael Ralph Jenner; David Waite; John Clive Williams
Original assignee: Tate & Lyle Patent Holdings
Priority date: 1979-12-20
Filing date: 1980-12-18
Publication date: 1984-01-02
Also published as: PT72208A; CA1152983A; AU532217B2; GR72482B; PH16877A; AU6554380A; PT72208B; NO803851L; DK155946C; IL61763A; FI803982L; FI68403B; YU41010B; NO149389C; IL61763A0; EP0031651B1; DE3062467D1; FI68403C; NZ195891A; DK546080A

Abstract

4,1',6'-triklor-4,1',6'-trideoksygalaktosukrose fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter trinnene:. a) isomerisering av 2 , 3,4 , 31 ,4'-penta-O-acetylsukrose til 2,3,6,3',4'-penta-O-acetylsukrose, b) klorering av det isomeriserte acetat i 4, 1' og 6' stillingene, samt c) deacetylering av det resulterende klorerte produkt.Isomeriseringstrinnet a) utføres ved å behandle en løsning av 2,3,4,3,4'-penta-O-acetylsukrose i et inert løsningsmiddel med en svak syre ved høyere temperatur.

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte

til fremstilling av 4,1',6<1->triklor-4,1<1>,6<1->trideoksygalaktosukrose, hvor 2,3,4,3',4<1->penta-O-acetylsukrose isomeriseres til 2,3,6,3',4<1->penta-O-acetylsukrose, det isomeriserte acetat kloreres i 4, 1' og 6' stillingene og det. resulterende klorerte produkt deacetyleres.

Den ovennevnte triklorgalaktosukrose, heretter benevnt

TGS, er et kraftig søtningsmiddel som har en søthet på flere hundre ganger sukroses søthet. Anvendelsen av den som et søtnings-middel og søtningsmidler som inneholder den er kjent fra britisk patentskrift 1.543.167.

Hovedproblemet ved fremstillingen av TGS er kloreringen

av 4,1'- og 6'- stillingene i et sukrosemolekyl uten klorering av andre stillinger. En måte å oppnå dette på er å klorere et sukrosederivat som har 2, 3, 6, 3' og 4' stillingene blokkert, hensiktsmessig ved forestring, slik at bare 4,1' og 6' stillingene er tilgjengelige for klorering. Kloreringen av et slikt mellomprodukt kompliseres av at av de tre hydroksygrupper som skal erstattes med kloratomer er den ene en reaktiv, primær hydroksygruppe (6<1->gruppen), en er en betydelig mindre reaktiv primaergruppe (1'-gruppen) , og den tredje er en sekundær hydroksygruppe.

Ruten som er beskrevet i litteraturen (Fairclough et al., Carbohydrate Research, vol 40, 1975, p. 285-298) omfatter dannelsen av 6,1' ,6 '-tritrityIderivatet av sukrose etterfulgt av peracetylering av molekylet. Deretter detritrityleres det opp-nådde tritritylpentaacetat i ett trinn under betingelser som forårsaker en vandring av acetylgruppen i 4-stillingen til 6-stillingen som er ledig på grunn av at en av tritylgruppene har forlatt den. Denne detrityleringsreaksjon ble først rapportert av McKeown et al., Canadian Journal of Chemistry, vol 35, 1957, p. 28-36, og omfatter oppløsning av tritritylpentaacetatet i iseddik og oppvarming i nødvendig tidsrom. Under disse betingelser er utbyttet av detritylert pentaacetat vanligvis ikke høyere enn ca. 55% av det teoretiske, hvorved det lave utbytte tilsynelatende forårsakes av dannelsen av forskjellige konkurrerende biprodukter. McKeown et al. rapporterte at et optimalt utbytte kunne oppnås ved koking med tilbakekjøling i ca. 30 minutter. Ethvert lengre eller kortere tidsrom førte til en senkning av utbyttet inntil det etter 120 minutters koking med tilbakekjøling stort sett ikke ble oppnådd noe ønsket produkt.

En alternativ fremgangsmåte til å oppnå vandringen av 4-acetylgruppen til 6-stillingen er demonstrert av Bredereck et al., Chem. Ber., vol 91, 1958, p. 2824. Ved denne totrinns-metode ble tritritylpentaacetatet først selektivt detritylert ved omsetning med hydrogenbromid i eddiksyre kaldt til dannelse av det ikke-isomeriserte pentaacetat. Dette ble i sin tur behand-let med iseddik ved en høyere temperatur, hvorved det isomeriserte pentaacetat ble oppnådd med et forholdsvis lavt utbytte (24%). Det totale utbytte for reaksjonen fra tritritylpentaacetatet til det isomeriserte pentaacetat var ca. 19%.

Av disse publikasjoner fremgår det at den kombinerte detritylering og acetylvandring gir et bedre utbytte av det isomeriserte pentaacetat enn separat detritylering og etterfølgende isomerisering.

Det har ifølge oppfinnelsen overraskende vist seg at valg av spesifikke reaksjonsbetingelser for acetylvandringstrinnet kan gi betydelig høyere utbyttertotalt for totrinnsmetoden enn den kombinerte entrinnsmetode.

Fremgangsmåten kjennetegnes ved at isomeriseringen utføres ved å behandle en løsning av 2,3,4,3',4<1->penta-O-acetylsukrose i et inert løsningsmiddel ved en høyere temperatur enn romtemperatur med en syre som har en pKa-verdi av samme størrelsesorden som eddiksyre.

Syren er fortrinnsvis en karboksylsyre, særlig en alifa-tisk karboksylsyre såsom eddiksyre.

Reaksjonstemperaturen bør ligge over omgivelsestemperatur for å gi en akseptabel reaksjonstid. Vanligvis er en temperatur på fra 80 til 150°C hensiktsmessig, fortrinnsvis fra 100 til 130°C.

Det inerte løsningsmiddel er et vilkårlig løsningsmiddel for penta-O-acetylsukrose som forblir i <y>æskeform ved den høyere temperatur som velges, f.eks. en temperatur i området fra 100 til 140°C. Ketonløsningsmidler er særlig foretrukne, særlig metylisobutylketon som koker med tilbakekjøling ved ca. 126°C. Estre med tilstrekkelig høyt kokepunkt er også an-vendbare, f.eks. n-butylacetat. Av særlig interesse er også aromatiske hydrokarboner såsom toluen eller xylen.

En fortynnet løsning av syren i løsningsmidlet er egnet, f.eks. en løsning på fra 2 til 10 vekt%, særlig ca. 5 vekt%. Denne grad av fortynning er egnet for reaksjon med sukrose-pentaacetatet løst til en konsentrasjon på opptil 30 vekt%, f.eks. ca. 20%.

Reaksjonstiden avhenger selvfølgelig av den valgte temperatur, men ved en temperatur på fra 110 til 130°C har det vist seg at en reaksjonstid på fra 2 til 4 timer er tilfredsstillende.

Ved reaksjonen ifølge oppfinnelsen kan et utbytte på minst 75% av det teoretiske oppnås ved isomeriseringen. Idet detrityleringen av 6,1<1>,6'-tritritylsukrosepentaacetat (uten beveg-else) kan oppnås i godt over 90% utbytte, gir dette et totalt utbytte fra tritritylpentaacetat på ca. 70%. Detritylering av 6,1',6<1->tritritylsukrosepentaacetat kan utføres på enkel måte ved behandling med syre i et inert løsningsmiddel ved en lav temperatur, f.eks. ca. 0°C. Således frembringer f.eks. et keton-løsningsmiddel, såsom metylisobutylketon, i kombinasjon med iseddik som er ytterligere surgjort med en mineralsyre, såsom saltsyre, et hensiktsmessig syremedium for detrityleringen.

Som nevnt ovenfor er et annet nøkkeltrinn ved fremstillingen av TGS kloreringen av 4,1' og 6' stillingene i sukrose-pentaacetatet. Det er nødvendig å anvende et kloreringsmiddel som vil bevirke klorering i alle tre stillinger. Utilstrekkelig klorering fører ikke bare til et lavt utbytte, men også

til et produkt som inneholder en blanding av klorerte derivater, som er vanskelige å atskille. Mange velkjente kloreringsmidler som anvendes på karbohydratområdet er utilstrekkelig aktive til å frembringe et godt utbytte av triklorderivatet, og den vanlige

fremgangsmåte omfatter anvendelsen av sulfurylklorid. Dette kloreringsmiddel anvendes i blanding med en organisk aminbase, såsom pyridin, og et klorert hydrokarbon, såsom kloroform. Reaksjonen forløper ved dannelse av klorsulfatestre som deretter dekomponeres til dannelse av klorderivater. Fremgangsmåten som benyttes av Fairclough et al. (nevnt ovenfor) omfatter anvendelsen av et lite overskudd av sulfurylklorid for å sikre fullstendig klorering, og en lav temperatur, f.eks.

-75°C som eventuelt økes til romtemperatur. Det har ifølge den foreliggende oppfinnelse vist seg at et større overskudd av sulfurylklorid (f.eks. 2-5 ml pr. 1 g sukrosepentaacetat 1 motsetning til ca. 1 ml pr. 1 ml pentaacetat) og en mye

høyere reaksjonstemperatur (f.eks. fra 20 opptil 55°C eller mer) gir høyere utbytter, typisk ca. 75%.

Med fordel utføres kloreringen under anvendelse av fra

2 til 5 ml sulfurylklorid pr. 1 g sukrosepentaacetat ved en reaksjonstemperatur på fra 20 til 80°C.

Men en ulempe ved dette er at det organiske amin, særlig pyridin, er tilbøyelig til å bli klorert av sulfurylkloridet, noe som fører til dannelse av uønskete biprodukter som er vanskelig å atskille. Det har vist seg at visse andre kloreringsmidler som det ikke var ventet at skulle gi det ønskete produkt, faktisk kan anvendes for å gi høye utbytter ved en enklere reaksjonsmåte.

En klasse' kloreringsmidler avledet fra triarylfosfiner

og karbontetraklorid er kjent på området for klorering av karbohydrater. Vanligvis anvendes reaktanten under forholdsvis milde betingelser for å oppnå selektiv klorering av bare de mer reaktive primære hydroksygrupper. Således dannes det når en molekvivalent av hydroksyforbindelsen omsettes med 3 molekvivalenter trifenylfosfin og 1,5 molekvivalenter karbontetraklorid i pyridin ved 0°C av sukrose 6,6'-diklor-6,6'-dideoksysukrose, mens uridin, metyl-a-D-glukopyranosid, inosin og andre lik-nende karbohydrater gir klorerte derivater hvor den primære hydroksygruppe er blitt erstattet selektivt av et kloratom (Kashem et al., Carbohydrate Research, vol 61, 1978, p. 511-518). En reaksjon av denne type er den normale måte for anvendelse

av reaktanten, og reaktanten betraktes generelt som et selektivt kloreringsmiddel for mer reaktive primære stillinger. Under mer drivende betingelser, dvs. mer av kloreringsmidlet og høyere

temperaturer, kloreres sukrose fremdeles ikke i både 1<1> og 4 stillingene, men synes istedenfor å bli dekomponert.

En variasjon av reaktanten er rapportert av Regen & Lee (J.Org. Chem., vol 40, 1975, p. 1669-1670). I dette tilfelle erstattes den ene av arylsubstituentene i fosfinmolekylet med en styrengruppe fra en fornettet polystyren. Reaktanten blir således faktisk et harpiksbundet triarylfosfin som oppfører seg på samme måte som et ordinært triarylfosfin. Den store fordel med den "immobiliserte" reaktant er at den kan lettvint fjernes fra reaksjonsmaterialet (enten ureagert eller i form av tri-arylfosf inoksyd-biproduktet), og biproduktet kan regenereres.

Det har ifølge oppfinnelsen vist seg at et primært kloreringsmiddel av triarylfosfin/karbontetrakloridtype kan anvendes for å klorere 2,3,6,3',4'-penta-O-acetylsukrose ved fremgangsmåten til fremstilling.av TGS under betingelser hvor det ville forventes at bare de mer reaktive primære hydroksygrupper ville bli klorert. Høyst overraskende erstattes den primære 1'-hydroksygruppe med et kloratom til forskjell fra 1<1->hydroksygruppen i sukrose selv, som ikke reagerer med denne reaktant, og den sekundære 4-hydroksygruppe erstattes også

med et kloratom, og det blir også 6'-hydroksygruppen.

Med fordel kloreres det isomeriserte acetat ved at det omsettes med et fosfinderivat med den generelle formel

12 3

hvor R og R er arylgrupper og R er en arylgruppe eller en

*ryigruppe som er bundet til en harpiks, sammen med karbontetraklorid i en organisk aminbase og ved en temperatur fra omgivelsestemperatur til tilbakekjølingstemperatur for systemet, fortrinnsvis med et forhold på ca. 2 molekvivalenter fosfinderivat til 1 molekvivalent karbontetraklorid, og fortrinnsvis under anvendelse av minst 6 molekvivalenter fosfinderivat pr. molekvivalent sukrosepentaacetat.

Fosfinderivatene kan deles i to typer:

a) de med formelen (I) hvor R 1, R 2 og R alle er arylgrupper, såsom fenyl- eller alkylfenylgrupper, 12 b) de med formelen (I) hvor R og R er som beskrevet under a), mens R 3 er en arylgruppe som er bundet til en harpiks,

såsom en fenylgruppe bundet til et polymert hydrokarbon, f.eks.

en fenylgruppe i en polystyrenharpiks.

En reaktant av type b) er beskrevet av Regen og Lee som nevnt ovenfor, nemlig polystyryldifenylfosfin. Denne reaktant kan betraktes som trifenylfosfin bundet med en fenylgruppe til en harpiks, eller alternativt som en polystyrenharpiks hvor en del av fenylgruppene er substituert med difenylfos-finogrupper. Denne og trifenylfosfin selv er reaktanter etter valg.

Den organiske aminbase er fortrinnsvis et tertiært amin, særlig et heterocyklisk tertiært amin, såsom pyridin. Når det anvendes et forhold på 2 mol fosfinderivat pr. mol karbontetraklorid i en base som pyridin er betingelsene generelt de som er velkjent på området for selektiv klorering i primære stillinger. Når disse betingelser benyttes på sukrose selv kloreres faktisk bare 6- og 6'-stillingene. Det har overraskende vist seg at ved en temperatur på fra omgivelsestemperatur til systemets tilbakekjølingstemperatur vil denne reaktant klorere alle tre tilgjengelige stillinger i sukrosepentaester, inklusive den mindre tilgjengelige 1'-stilling og den sekundære 4-stilling. Produktet oppnås med godt utbytte og er stort sett fritt for andre klorerte derivater.

Reaksjonsblandingen kan hensiktsmessig opparbeides ved tilsetning av en lavere alkanol, såsom metanol, til reaksjonsblandingen og deretter inndampning av reaksjonsblandingen til tørr tilstand. Resten rekrystalliseres deretter fra et egnet løsningsmiddel etter vasking med syre for fjerning av basiske stoffer. Når fosfinderivatet er bundet til en harpiks kan det ureagerte utgangsmateriale og fosfinoksyd-biproduktet fjernes på enkel måte ved filtrering av reaksjonsblandingen.

En annen klasse kloreringsmidler som kan benyttes

i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter N,N-dialkyl-(klormetanimin)-klorider med den generelle formel

hvor R er en alkylgruppe, typisk en metyl- eller etylgruppe,

og X er et hydrogenatom eller en metylgruppe.

Reaktanter av denne type fremstilles ved omsetning av et uorganisk syreklorid med et N,N-dialky1 formamid eller N,N-dialkyl-acetamid. Det uorganiske syreklorid kan typisk være fosforpentaklorid, fosgen eller tionylklorid.

Det er særlig overraskende at denne reaktant på sikker måte vil klorere i 4,1' og 6' stillingene i et sukrosemolekyl, idet denne klasse av sure reaktanter generelt er kjent for dets spesifikke evne som kloreringsmiddel av mer aktive, primære hydroksyforbindelser. Når således f.eks. N,N-dimetyl-(klormetan-imin)-klorid ble omsatt med uridin, ble det oppnådd 5-klor-uridin uten tilsynelatende klorering i de to mulige sekundære stillinger (Dods og Roth, Tetrahedron Letters, 1969, p. 165-168). Dessuten ga omsetning av et sakkarid hvor den primære hydroksygruppe og tre av fire tilgjengelige sekundære hydroksygrupper var beskyttet ved acetaldannelse for at det skulle bli værende en fri sekundær hydroksygruppe faktisk et klorert produkt hvor den primære hydroksygruppe var blitt erstattet med klor, idet det beskyttende acetal hadde flyttet seg til den sekundære stilling. Nærmere bestemt ga 1,2:5,6-di-O-isopropyliden-a-D-glukof uranose 6-klor-6-deoksy-l, 2:3, 5-di-0-isopropyliden-ci-D-glukof uranose i et utbytte på over 70% (Hanessian og Plessas,

J. Org. Chem., vol 34, 1969, p. 2163-2170).

Det har ifølge oppfinnelsen vist seg at vedkommende reaktanter kan omsettes med 2,3,6,3<1>,4'-penta-O-acetylsukrose til dannelse av det tilsvarende triklorderivat (dvs. TGS-pentaacetat) med utbytter på godt over 80%.

Hensiktsmessig kloreres pentaacetatet ved omsetning med

en reaktant med formelen

hvor X er et hydrogenatom eller en metylgruppe og R er en alkylgruppe, dannet ved reaksjon mellom et uorganisk syreklorid og et N,N-dialky1amid med formelen

hvor X og R er som definert ovenfor.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis med et lite overskudd av kloreringsmidlet (f.eks. 4 mol reaktant pr. mol sukrosepentaester) i et inert løsningsmiddel. Det inerte løsningsmiddel kan f.eks. være et klorert hydrokarbon, såsom 1,2,2-trikloretan, eller et aromatisk hydrokarbonløsningsmiddel som toluen. Reak-sjonen utføres hensiktsmessig med tilbakekjøling og fortrinnsvis under en nitrogenatmosfære for å opprettholde tørre reaksjonsbetingelser. Reaksjonsblandingen kan på meget enkel måte opparbeides ved inndampning til tørr tilstand og rekrystallisasjon fra et løsningsmiddel såsom etanol, hvorved det er ønskelig med et trinn for å fjerne farge, såsom filtrering gjennom trekull.

Reaktanten med formelen (II) dannes fortrinnsvis in situ

i reaksjonsbeholderen ved direkte kontakt mellom det uorganiske syreklorid og amidet. Alternativt kan reaktanten fremstilles på forhånd og tilsettes som sådan til reaksjonsbeholderen. Dannelsen av reaktanten kan oppnås ved reaksjon mellom syrekloridet, f.eks. fos forpentaklorid eller tionylklorid, med amidet, hensiktsmessig enten i omtrent støkiometriske mengder eller under anvendelse av et overskudd av amidet som løsningsmiddel. Idet amidet regenereres under kloreringsreaksjonen er det alternativt mulig å anvende den nødvendige mengde av syrekloridet og en "katalytisk" mengde av amidet, slik at kloreringsmidlet konstant gjendannes under reaksjonen.

Denne kloreringsprosess gir således en enkel, hurtig og lett opparbeidbar reaksjon som gir høye utbytter av den ønskete klorerte sukroseester.

Enda en annen klasse kloreringsmidler som kan anvendes

ved kloreringen i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter de trisubstituerte diklorfosforaner som kan gi høye utbytter av produktet, ofte ved vanlig romtemperatur, på selektiv og hurtig måte.

Pentaacetatet kan også hensiktsmessig omsettes med et diklorfos foranderivat med den generelle formel

hvor Y er en arylgruppe, f.eks. en substituert eller usubstituert fenylgruppe, særlig en usubstituert fenylgruppe, eller en aryloksygruppe, f.eks. en substituert eller en usubstituert, fortrinnsvis usubstituert, fenoksygruppe.

Reaktanter med formelen (III) hvor Y er en aryloksygruppe kan fremstilles ved omsetning av et triarylfosfitt med den generelle formel Y^P, hvor Y er en aryloksygruppe, med gass-formet klor. Denne reaksjon kan utføres på enkel måte ved å

Det er særlig overraskende at denne reaktant på sikker måte vil klorere i 4,1' og 6' stillingene i et sukrosemolekyl, idet denne klasse av sure reaktanter generelt er kjent for dets spesifikke evne som kloreringsmiddel av mer aktivé, primære hydroksyforbindelser. Når således f.eks. N,N-dimetyl-(klormetan-imin)-klorid ble omsatt med uridin, ble det oppnådd 5-klor-uridin uten tilsynelatende klorering i de to mulige sekundære stillinger (Dods og Roth, Tetrahedron Letters, 1969, p. 165-168). Dessuten ga omsetning av et sakkarid hvor den primære hydroksygruppe og tre av fire tilgjengelige sekundære hydroksygrupper var beskyttet ved acetaldannelse for at det skulle bli værende en fri sekundær hydroksygruppe faktisk et klorert produkt hvor den primære hydroksygruppe var blitt erstattet med klor, idet det beskyttende acetal hadde flyttet seg til den sekundære stilling. Nærmere bestemt ga 1,2:5,6-di-O-isopropyliden-a-D-glukof uranose 6-klor-6-deoksy-l,2:3,5-di-0-isopropyliden-a-D-glukof uranose i et utbytte på over 70% (Hanessian og Plessas,

J. Org. Chem., vol 34, 1969, p. 2163-2170).

Det har ifølge oppfinnelsen vist seg at vedkommende reaktanter kan omsettes med 2,3,6,3',4'-penta-O-acetylsukrose til dannelse av det tilsvarende triklorderivat (dvs. TGS-pentaacetat) med utbytter på godt over 80%.

Hensiktsmessig kloreres pentaacetatet ved omsetning med

en reaktant med formelen

hvor X er et hydrogenatom eller en metylgruppe og R er en alkylgruppe, dannet ved reaksjon mellom et uorganisk syreklorid og et N,N-dialkylamid med formelen

hvor X og R er som definert ovenfor.

Reaktanten med formelen (II) dannes fortrinnsvis in situ i reaksjonsbeholderen ved direkte kontakt mellom det uorganiske syreklorid og amidet. Alternativt kan reaktanten fremstilles på forhånd og tilsettes som sådan til reaksjonsbeholderen. Dannelsen av reaktanten kan oppnås ved reaksjon mellom syrekloridet, f.eks. fosforpentaklorid eller tionylklorid, med amidet, hensiktsmessig enten i omtrent støkiometriske mengder eller under anvendelse at<ov> et overskudd av amidet som løsningsmiddel. Idet amidet regenereres under kloreringsreaksjonen er det alternativt mulig å anvende den nødvendige mengde av syrekloridet og en "katalytisk" mengde av amidet, slik at kloreringsmidlet konstant gjendannes under reaksjonen.

Enda en annen klasse kloreringsmidler som kan anvendes ved kloreringen i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter de trisubstituerte diklorfosforaner som kan gi høye utbytter av produktet, ofte ved vanlig romtemperatur, på selektiv og hurtig måte.

Reaktanter med formelen (III) hvor Y er en aryloksygruppe kan fremstilles ved omsetning av et triarylfosfitt med den generelle formel Y^P, hvor Y er en aryloksygruppe, med gass-formet klor. Denne reaksjon kan utføres på enkel måte ved å boble klorgassen gjennom det væskeformete triarylfosfitt. Alternativt kan gassen bobles inn i en løsning av triarylfosfittet i et inert løsningsmiddel. Reaktanter med formelen (III) hvor Y er en arylgruppe kan tilsvarende fremstilles ved omsetning av en triarylfosfin med den generelle formel Y^P, hvor Y er en arylgruppe, med klorgass. I dette tilfelle er det imidlertid ønskelig med et løsningsmiddel for triarylfosfin, f.eks. et klorert hydrokarbon som karbontetraklorid, som deretter kan av-dampes før reaktanten anvendes.

Triaryloksydiklorfosforaner er en kjent klasse forbindelser. Således er f.eks. trifenoksydiklorfosforan gitt CAS-registrerings-nummer 1549 3-0 7-9 av Chemical Abstracts og er rapportert av Coe et al i J. Chem. Soc., 1954, p. 2281, å være et godt kloreringsmiddel for alkoholer. Det er imidlertid rapportert av Osake Kogyo Gijutsu Shikensho Kiho, vol 18, 1967, p. 117-122 at denne forbindelse danner polymerer når den kondenseres med dihydroksyforbindelser. Det er således overraskende at denne klasse reaktanter på sikker måte vil klorere de tre hydroksygrupper i det ovennevnte sukrosepentaacetat.

Triaryldiklorfosforaner er også en kjent klasse forbindelser. Trifenyldiklorfosforan har Chemical Abstracts CAS-registreringsnummeret 2526-64-9 og er rapportert, f.eks. av Wiley et al, J. Am. Chem. Soc, vol 86, 1964 , p. 964 , som et kloreringsmiddel for alkoholer. Det har også vært anvendt for spalting av etre og klorering av aldehyder og ketoner og kan således forventes å være usikker til kloreringen av sukrose-derivater.

Reaktanten med formelen III fremstilles fortrinnsvis umiddelbart før anvendelse ved klorering av et triarylfosfitt eller triarylfosfin slik som beskrevet ovenfor. Kloreringen av sukkeresteren utføres hensiktsmessig i et basisk løsnings-middel, f.eks. et tertiært amin som pyridin. Reaksjonsblandingen med triaryloksydiklorfosforan kan hensiktsmessig utføres ved omgivelsestemperatur eller over, f.eks. ved 15-60°C, eventuelt med kjøling om nødvendig, idet reaksjonen er svakt eksoterm. Reaksjonen med triaryldiklorfosforan krever imidlertid en

høyere temperatur, f.eks. fra 50 til 95°C.

Reaksjonsblandingen kan hensiktsmessig opparbeides ved

å helle den i vann og ekstrahere med et organisk løsningsmiddel såsom diklormetan. Ekstraktene gir etter vasking med syre og

med base, tørking og inndamping et produkt som kan renses videre ved kromatografi, f.eks. på silikagel, til dannelse av den tri-klorerte ester i et utbytte på opp i mot 80%.

Oppfinnelsen vil bli nærmere illustrert med de etter-følgende eksempler.

Eksempel 1

Fremstilling av 2, 3, 6, 3', 4'- penta- O- acetylsukrose ( utgangsmateriale)

a) Under anvendelse av metylisobutylketon

2 g 2,3,4,3',4<1->penta-O-acetylsukrose ble løst i 20 ml

metylisobutylketon, og 1 ml eddiksyre ble tilsatt. Reaksjonen i denne blanding ble utført under oppvarming med tilbakekjøling, ca. 126°C, i 3 timer. Ved avkjøling krystalliserte produktet i et utbytte på 1,5 g (75%) av 2,3,6,3<1>,4'-penta-O-acetylsukrose.

b) Under anvendelse av toluen

•2 g (renhet 83,63%) 2,3,4,3<1>,4'-penta-O-acetylsukrose og

0,2 liter iseddik ble tilsatt til 10,0 liter toluen, og blandingen ble oppvarmet til tilbakekjølingstemperatur og kokt med tilbakekjøling i 6 timer eller inntil acetylvandringen var fullført. Løsningen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og bunnfallet avfiltrert, vasket med ny toluen og tørket i en vakuumovn ved 40°C, hvorved det ble oppnådd 15,90 g av 2,3,6, 3',4<1->penta-O-acetylsukrose med renhet 87,65% i et totalt utbytte på 83,3%.

Eksempel 2

Fremstilling av 4, 1', 6'- triklor- 4, 1', 6'- trideoksygalaktosukrose" Trinn 1, tritylering og acetylering

100 g sukrose og 270 g tritylklorid ble tilsatt til 600 ml tørr pyridin og omrørt under oppvarming ved 65°C i 18 timer. Pyridin ble deretter fjernet under vakuum og det tyktflytende produkt ble acetylert ved tilsetning av 600 ml eddiksyreanhydrid under omrøring ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i isvann under omrøring, og det utfelte produkt ble avfiltrert og tørket til konstant vekt. En løsning av denne utfelling i 1 liter diklormetan ble tørket over natriumsulfat og konsentrert til en tyktflytende væske som gjentatte ganger ble løst i metanol, fortynnet med toluen og konsentrert for fjerning av spor av pyridin. Produktet ble deretter krystallisert fra 500 ml aceton:metanol = 1:9 ved 0°C, hvorved det

boble klorgassen gjennom det væskeformete triarylfosfitt. Alternativt kan gassen bobles inn i en løsning av triarylfosfittet i et inert løsningsmiddel. Reaktanter med formelen (III) hvor Y er en arylgruppe kan tilsvarende fremstilles ved omsetning

av en triarylfosfin med den generelle formel Y^P, hvor Y er en arylgruppe, med klorgass. I dette tilfelle er det imidlertid ønskelig med et løsningsmiddel for triarylfosfin, f.eks. et klorert hydrokarbon som karbontetraklorid, som deretter kan av-dampes før reaktanten anvendes.

Triaryloksydiklorfosforaner er en kjent klasse forbindelser. Således er f.eks. trifenoksydiklorfosforan gitt CAS-registrerings-nummer 15493-07-9 av Chemical Abstracts og er rapportert av Coe et al i J. Chem. Soc, 1954 , p. 2281, å være et godt kloreringsmiddel for alkoholer. Det er imidlertid rapportert av Osake Kogyo Gijutsu Shikensho Kiho, vol 18, 1967, p. 117-122 at denne forbindelse danner polymerer når den kondenseres med dihydroksyforbindelser. Det er således overraskende at denne klasse reaktanter på sikker måte vil klorere de tre hydroksygrupper i det ovennevnte sukrosepentaacetat.

Triaryldiklorfosforaner er også en kjent klasse forbindelser. Trifenyldiklorfosforan har Chemical Abstracts CAS-registreringsnummeret 2526-64-9 og er rapportert, f.eks. av Wiley et al, J. Am. Chem. Soc, vol 86, 1964 , p. 964, som et kloreringsmiddel for alkoholer. Det har også vært anvendt for spalting av etre og klorering av aldehyder og ketoner og kan således forventes å være usikker til kloreringen av sukrose-derivater.

høyere temperatur, f.eks. fra 50 til 95°C.

Reaksjonsblandingen kan hensiktsmessig opparbeides ved

Oppfinnelsen vil bli nærmere illustrert med de etter-følgende eksempler.

Eksempel 1

Fremstilling av 2 , 3, 6, 3', 4'- penta- O- acetylsukrose ( utgangsmateriale)

a) Under anvendelse av metylisobutylketon

2 g 2,3,4,3<1>,4<1->penta-O-acetylsukrose ble løst i 20 ml

b) Under anvendelse av toluen

2 g (renhet 83,63%) 2,3,4,3<1>,4'-penta-O-acetylsukrose og

0,2 liter iseddik ble tilsatt til 10,0 liter toluen, og blandingen ble oppvarmet til tilbakekjølingstemperatur og kokt med tilbakekjøling i 6 timer eller inntil acetylvandringen var fullført. Løsningen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og bunnfallet avfiltrert, vasket med ny toluen og tørket i en vakuumovn ved 40°C, hvorved det ble oppnådd 15,90 g av 2,3,6, 3<1>,4'-penta-O-acetylsukrose med renhet 87,65% i et totalt utbytte på 83,3%.

Eksempel 2

Fremstilling av 4, 1', 6'- triklor- 4, 1', 6'- trideoksygalaktosukrose Trinn 1, tritylering og acetylering

100 g sukrose og 270 g tritylklorid ble tilsatt til 600 ml tørr pyridin og omrørt under oppvarming ved 65°C i 18 timer. Pyridin ble deretter fjernet under vakuum og det tyktflytende produkt ble acetylert ved tilsetning av 600 ml eddiksyreanhydrid under omrøring ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i isvann under omrøring, og det utfelte produkt ble avfiltrert og tørket til konstant vekt. En løsning av denne utfelling i 1 liter diklormetan ble tørket over natriumsulfat og konsentrert til en tyktflytende væske som gjentatte ganger ble løst i metanol, fortynnet med toluen og konsentrert for fjerning av spor av pyridin. Produktet ble deretter krystallisert fra 500 ml aceton:metanol = 1:9. ved 0°C, hvorved det

ble oppnådd 260 g (70%) av 6,1<1>,6'-tri-0-tritylsukrosepentaacetat.

Trinn 2a, detritylering.

50 g av 6,1',6'-tri-O-tritylsukrosepentaacetat ble løst i 500 ml diklormetan og 500 ml eddiksyre, og løsningen ble avkjølt til^0°C, hvoretter det ble tilsatt 10 ml konsentrert saltsyre. •Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer og deretter nøytralisert ved tilsetning av "Amberlite" IR 45 (OM) harpiks. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, konsentrert til en tyktflytende væske, hvoretter 200 ml metanol ble tilsatt. Etter 3 timer ved 0°C ble 27,6 g (96%) av trifenylmetanolen som var falt ut avfiltrert, og løsningen ble konsentrert til en tyktflytende væske. 400 ml aceton ble tilsatt, og løsningen ble avfarget med trekull og deretter konsentrert til en noe tyktflytende væske. 300 ml eter ble tilsatt, og 20,5 g (95%) av 2,3,4,3',4<1->penta-O-acetylsukrose krystalliserte ut ved romtemperatur.

Trinn 2b, acetylvandring

20 g av 2,3,4,3',4<1->penta-O-acetylsukrose ble løst i

200 ml metylisobutylketon, og 10 ml eddiksyre ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble kokt med tilbakekjøling ved 125°C i 2,75 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 60°C og 200 ml petroleumeter (60-80°C) ble tilsatt. Ved videre, avkjøling krystalliserte 2,3,6,3',4'-penta-O-acetylsukrose ut. Etter 16 timer ved 0°C ble det krystallinske produkt avfiltrert, vasket med dietyleter og tørket. Utbytte = 15,2 g (75%).

Trinn 3, klorering med sulfurylklorid

En løsning av 15 ml sulfurylklorid i 15 ml 1,2-dikloretan ble tilsatt til en løsning av 5 g av 2,3,6,3',4'-penta-O-acetylsukrose i 15 ml pyridin og 15 ml 1,2-dikloretan uten ytre avkjøling. En eksoterm reaksjon forårsaket at temperaturen økte til 45-55°C. Reaksjonsblandingen ble kokt med tilbake-kjøling i 4 timer og deretter avkjølt, og 50 ml dikloretan ble tilsatt. Den resulterende løsning ble vasket etter tur med 10 prosentig saltsyre (100 ml), vann og 10 prosentig natriumhydrogenkarbonatløsning inntil den var nøytral. Den organiske fase ble tørket, konsentrert til en tyktflytende væske og krystallisert fra toluen (25 ml), hvorved det ble oppnådd 4,1',6<1->triklor-4,1',6<1->trideoksygalaktosukrosepenta-acetat. utbytte = 4,1 g (75%).

Trinn 4, deacetylering

20 g av 4,1',6'-triklor-4,1<1>,6<1->trideoksygalaktosukrose-pentaacetat ble løst i 200 ml metanol, og I.O.N natriummetoksyd i metanol ble tilsatt inntil pH var 9. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og deretter nøytralisert med "Amberlyst" 15 (H<+>) ioneutbytterharpiks, filtrert og konsentrert til tørr tilstand. Det faste produkt ble løst i 60 ml destillert vann, hvorved det ble dannet en uklar løsning som ble filtrert, hvorved det ble oppnådd en klar, fargeløs løs-ning. Den vandige løsning av TGS ble deretter konsentrert til tørr tilstand. Utbytte = 12,6 (96%).

Det totale utbytte fra sukrose var 36%.

Eksempel 3

Klorering under anvendelse av polymerbundet trifenylfosfin

Til en suspensjon av polymerbundet trifenylfosfin (Regen

& Lee, J.Org.Chem., vol 40, 1975, p. 1669) (8 g, 6 molekvivalenter under antagelse av ca. 80% substitusjon) i 38 ml pyridin ved 0°C ble det tilsatt 2 g (3 molekvivalenter) karbontetraklorid etterfulgt av 2,3 g (1 molekvivalent) av 2,3,6,3<1>,4'-penta-O-acetylsukrose .

Blandingen ble deretter oppvarmet til 80°C i 4 timer, av-kjølt og filtrert. Polymerperlene ble vasket med diklormetan,

og kombinasjonen av filtrat og vaskevæsker ble inndampet til tørr tilstand. Resten ble løst i diklormetan, og løsningen ble vasket etter tur med 1 molar saltsyre, mettet vandig 1 molar saltsyre, mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og vann og ble deretter tørket over natriumsulfat. Løsningen ble deretter filtrert gjennom trekull og inndampet, hvorved det ble oppnådd 2,3 g av trikloroproduktet. Krystallisasjon av råproduktet fra etanol ga 1,4 g (67%) av krystallinsk 4,1',6'-triklor-4,1',6'-trideoksy-2,3,6,3',4<1->penta-O-acetylgalaktosukrose. Ytterligere materiale kunne oppnås fra morluten.

Eksempel 4

Klorering under anvendelse av trifenylfosfin

Til en løsning av 4,1 g (l molekvivalent) av 2,3,6,3', 4'-penta-O-acetylsukrose i 100 ml pyridin ble det ved 0°C tilsatt 13,1 g (6 molekvivalenter) trifenylfosfin, etterfulgt av 3,9 g

(3 molekvivalenter) karbontetraklorid. Blandingen ble holdt

oppvarmet på ca. 70°C i 3 timer og deretter avkjølt. 120 ml metanol ble tilsatt til den avkjølte blanding, som ble opp-arbeidet ved inndampning til tørr tilstand, - oppløsning av resten i metylenklorid, vasking etter tur med 1 M HCl- og NaHCO^-løs-ninger, tørking med Na^SO^, filtrering gjennom trekull og til slutt inndampning igjen til dannelse av en tyktflytende væske. Aceton ble tilsatt til resten, og eventuelt uoppløst materiale ble avfiltrert. Løsningen ble igjen inndampet, og resten ble krystallisert fra eter. Disse krystaller inneholdt ikke noe sukkeraktig materiale og ble kastet, mens løsningen ble inndampet og deretter krystallisert fra eter/bensin, hvorved det ble oppnådd 3,4 g (60%) av triklorsukrosepentaacetat som var litt forurenset med trifenylfosfinoksyd. Rekrystallisasjon ga 2,3 g (40%) av det rene produkt.

Eksempel 5

4, 1', 6'- triklor- 4, 1', 6'- trideoksygalaktosukrose- 2, 3, 6, 3', 4'-penta- O- acetat fra reaktant fremstilt av PCl5 og dimetylformamid 50 g(0,24 mol) fosforpentaklorid ble i små porsjoner tilsatt til 140 g (1,92 mol) DMF under omrøring, hvorved temperaturen steg til ca. 120°C. Blandingen ble deretter avkjølt til 0°C, og N,N-dimetylklormetaniminklorid krystalliserte ut og ble avfiltrert (se Hepburn og Hudson, J.C.S.Perkin, 1, 1976,

p. 754). Til 120 ml 1,1,2-trikloretan ble det tilsatt 14 g

(4 molekvivalenter) av N,N-dimetylklormetaniminklorid. Denne blanding ble avkjølt til 0°C hvoretter 15 g (1 molekvivalent)

av 2,3,6,3'4'-penta-O-acetylsukrose ble tilsatt, og den kombinerte blanding ble omrørt og kokt med tilbakekjøling under nitrogen i 4 timer og deretter tillatt å kjølne. Den avkjølte reaksjonsblanding ble filtrert gjennom en trekullpute som deretter ble vasket med diklormetan. Filtratet kombinert med vaskevæskene ble deretter inndampet til tørr tilstand, og resten ble rekrystallisert fra etanol, hvorved det ble oppnådd 13,45 g (82%) av triklorpentaacetatet.

Eksempel 6

Reaksjon mellom 2, 3, 6, 3', 4'- penta- O- acetylsukrose med Vilsmeier reaktant fremstilt av tionylklorid og DMF

8,5 ml tionylklorid ble tilsatt til 8,4 ml DMF som ble varm, og blandingen ble inndampet under vakuum ved 50OC, hvor-

ved det ble dannet en tyktflytende væske. Til denne ble det deretter tilsatt 120 ml av 1,1,2-trikloretan, og blandingen ble avkjølt til 0°C. 15 g sukrose~2,3,6,3 ' ,4'-pentaacetat ble tilsatt, og denne blanding ble kokt med tilbakekjøling i 3 timer, avkjølt og filtrert gjennom trekull, og det rødbrune filtrat ble inndampet til tørr tilstand. Den resulterende tyktflytende væske ble krystallisert fra etanol, hvorved det ble oppnådd 11,8 g (72%) av svakt fargete krystaller. En rekrystallisasjon ga deretter 10,9 g (70%) av nesten fargeløst, krystallinsk triklorsukrosepentaacetat.

Eksempel 7

Fremgstilling av 4, 1', 6'- triklor- 4, 1', 6'- trideoksygalakto-sukrosepentaacetat under anvendelse av en vilsmeier reaktant fremstilt in situ

5 g (renhet 80%) av 2,3,6,3',6<1->penta-O-acetylsukrose

ble løst i en blanding av 40 ml toluen og 8,6 ml dimetylformamid. En løsning av 8,3 ml tionylklorid i 15 ml toluen ble gradvis tilsatt til den omrørte reaksjonsblanding i løpet av et tidsrom på 15 minutter, hvor temperaturen steg til 40°C. Etter fullføring av tilsetningen ble blandingen omrørt i ytterligere 15 minutter og deretter oppvarmet til tilbake-kjølingstemperatur og kokt med tilbakekjøling i 5-6 timer. Forløpet av reaksjonen ble overvåket ved tynnsjiktskromatografi. Da reaksjonen var fullført ble trekull tilsatt, og den varme blanding ble omrørt i 20 minutter og deretter filtrert gjennom en filterpute. Resten som var tilbake i kolben ble vasket med litt toluen som også ble filtrert. Kombinasjonen av filtrater og vaskevæsker ble inndampet og resten krystallisert fra 20 ml toluen, hvorved det ble oppnådd 4,32 g (purity 85,5%) av 4,1'6<1->triklor-4,1'6'-trideoksygalaktosukrose-pentaacetat i et totalt utbytte på 84%.

Eksempel 8

Omsetning av 2 , 3, 6, 3', 4'- penta- O- acetylsukrose med Vilsmeier reaktant fremstilt av tionylklorid og en katalytisk mengde DMF

Til 2,75 g av sukrose-2 , 3,6 , 3' ,4'-pentaacetat i 20 ml 1,1,2-trikloretan ble det tilsatt ca. 0,15 ml DMF, og blandingen ble brakt til å koke med tilbakekjøling. 1,7 ml tionylklorid i 10 ml 1,1,2-trikloretan ble tilsatt i løpet av ca. 45 minutter og blandingen kokt med tilbakekjøling i ytterligere 5 timer. Ytterligere 0,15 ml DMF og 1 ml sulfurylklorid ble tilsatt samtidig til blandingen, som ble kokt med tilbakekjøling i ytterligere 3 timer.

En svart reaksjonsblanding ble filtrert gjennom trekull, og det brunrøde filtrat ble inndampet, hvorved det ble dannet en tyktflytende væske som ble krystallisert fra etanol, hvorved det ble oppnådd 6,3 g (40%) av triklorsukrosepentaacetat som ikke helt hvite krystaller.

Eksempel 9

Klorering av sukrose- 2, 3, 6, 3', 4'- penta- O- acetat under anvendelse av trifenoksydiklorfosforan

Klorgass ble boblet inn i 3,1 g (2,6 ml, 4 molekvivalenter) trifenylfosfitt (levert av Aldrich Chemical Co.Ltd.) under om-røring inntil en vektøkning på 0,7 g ble iakttatt. Væsken ble ganske varm under tilsetningen av klor og størknet ved av-kjøling. Det avkjølte materiale ble løst i 20 ml pyridin, og 1,4 g (1 molekvivalent) av sukrose-2,3,6,3',4'-pentaacetatet ble tilsatt og oppløst. Et krystallinsk bunnfall dannet:seg nesten umiddelbart, og blandingen ble nokså varm. Etter 10 minutter viste en prøve på tynnsjiktskromatografi (eter/bensin) et eneste hovedprodukt (R^=0,5), som svarte til pentaacetatet av TGS, sammen med to mindre bestanddeler (Rf=0,3 og 0,0). Blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time og deretter helt i vann og ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble vasket med 0,IN HC1 og med natriumhydrogenkarbonatløsning og deretter tørket med natriumsulfat, filtrert gjennom trekull og inndampet til dannelse av en lysegul, tyktflytende væske. Denne væske ble kromatografert på en søyle av silikagel, eluert med dietyleter/ 40-60°C petroleumeter (4:1) , hvorved det ble oppnådd 1,2 g

(78%) av TGS-pentaacetat, som ble krystallisert fra etanol

og viste seg å være identisk med en ekte prøve.

Eksempel 10

Klorering av sukrose- 2, 3, 6, 3', 4'- penta- O- acetat under anvendelse av trifenyldiklorfosforan

Klorgass ble boblet inn i en løsning av 5,6 g (8 molekvivalenter) trifenylfosfin i 20 ml karbontetraklorid ved 0°C

under omrøring inntil det ble iakttatt en vektøkning på 1,4 g.

Det ble tatt forhåndregler mot at innløpsrøret skulle bli blok-

kert av reaktanten som dannet seg under reaksjonen. Noe ytre kjøling ble utført på grunn av at reaksjonsblandingen ble nokså

varm. Det resterende løsningsmiddel ble avdampet, og resten ble løst i 10 ml pyridin. 1,4 g (1 molekvivalent) sukrosepentaacetat ble tilsatt til denne omrørte løsning, og det gikk i oppløsning under svak varmeutvikling. Løsningen ble hensatt ved romtempera-

tur i 2h time og ble deretter holdt opp g varmet pa 0 55°C i 2 timer og deretter på 85°C i 3 timer, og ble i dette tidsrom meget mørk. Tynnsjiktskromatografianalyse (eter/bensin=4:1) indikerte nå

at det forelå en eneste forbindelse (R^=0,5), som svarte til TGS-pentaacetat. Pyridinen ble avdampet, og resten ble løst i diklormetan og vasket med 0,1 N HC1 og NaHCO^-løsning og der-

etter tørket med natriumsulfat, filtrert gjennom en trekullpute til dannelse av et fargeløst filtrat og inndampet til dannelse av 6,5 g av en tyktflytende væske. Denne ble kromatografert som i eksempel 8, hvorved det ble oppnådd 1,1 g TGS-pentaacetat,

som krystalliserte fra etanol i et utbytte på 75%.

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av 4,1',6'-triklor-4,1',6<1->trideoksygalaktosukrose, hvor 2,3,4,3',4<1->penta-O-acetylsukrose isomeriseres til 2,3,6,3',4'-penta-O-acetylsukrose, det isomeri-

serte acetat kloreres i 4, 1' og 6' stillingene og det resulterende klorerte produkt deacetyleres, karakterisert ved at isomeriseringen utføres ved å behandle en løsning av 2,3,4,3',4'-penta-0-acety1sukrose i et inert løsnings-middel ved en høyere temperatur enn romtemperatur med en syre som har pKa-verdi av samme størrelsesorden som eddiksyre.

2.. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakter!-, sert ved at det som syre anvendes, eddiksyre.

3. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at isomeriseringen utføres ved en temperatur av 80 til 150°C.

4. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at isomeriseringen utføres ved en konsentrasjon av sukrosepentaacetat på opptil 30 vekt%, og at det benyttes en syrekonsentrasjon på fra 2 til 10 vekt%.