CN103298824B - 碳水化合物的低温氯化 - Google Patents

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Abstract

公开的是一种在4、1’和6’位氯化碳水化合物或其衍生物(例如，蔗糖‑6‑酯)并且不可逆移除在反应期间形成的HCl以形成氯化的碳水化合物或其衍生物(例如，半乳蔗糖的4，1’，6’‑三氯‑4，1’，6’‑三脱氧‑6‑O‑酯(TGS‑6E))的方法。可通过不可逆物理过程和/或不可逆化学过程进行所述HCl的不可逆移除。可通过所述TGS‑6E的去酯化来制备三氯蔗糖(人工甜味剂)。在低温下进行氯化反应并且以高产率和高纯度获得期望的氯化产物。

Description

碳水化合物的低温氯化
相关申请的交叉引用
该专利申请要求2010年11月23日提交的美国临时专利申请No.61/416,674的权益，其公开内容通过引用并入本文。
背景技术
已知碳水化合物及其衍生物(例如糖及其酯)的氯化。例如，三氯蔗糖(4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳蔗糖)是甜味强度为蔗糖许多倍的人工甜味剂。三氯蔗糖是蔗糖衍生物，通过蔗糖酯(例如蔗糖-6-乙酸酯或蔗糖-6-苯甲酸酯)的氯化而制得。
已经在工业中尝试改进反应条件、产率和/或降低在氯化反应期间形成的杂质的量。然而，反应条件仍然很苛刻，例如使用高反应温度和/或长反应时间。或者，三氯化酯的产率很低。在一些实例中，报道的氯化反应条件是不可重现的。
例如，Walkup等的美国专利4,980,463公开了，当采用光气氯化蔗糖-6-苯甲酸酯时，在50℃至约70℃的温度内仅形成单氯化产物。’463专利公开了可在该温度下使反应混合物维持至少1小时，而很少或不发生二氯化或更高氯化。
’463专利还公开了必须将上述单氯化反应混合物加热至75℃至100℃(优选80℃至85℃)的温度以实现蔗糖-6-酯的部分二氯化。’463专利公开了，在该温度下很少发生或不发生三氯化或更高氯化，并且在约1小时后出现主要为单氯化蔗糖-6-酯和一些二氯化蔗糖-6-酯的混合物。’463专利还陈述了，在该温度下使反应混合物维持较长的时间导致单氯化蔗糖-6-酯向二氯化蔗糖-6-酯较高程度的转化，并且通过硅胶TLC很少观察到或没有观察到三氯化。
’463专利还陈述了，在该发明的一些优选的方面中，温度在最初达到80℃至85℃后迅速增加至足够的温度以使单氯化蔗糖-6-酯完全转化成二氯化蔗糖-6-酯、三氯化蔗糖-6-酯和很少或没有四氯化蔗糖-6-酯或更高氯化蔗糖-6-酯。’463专利还教导了，该步骤的温度一般在约100℃至约130℃并优选约110℃至约125℃。根据’463专利，使反应混合物在该温度下保持足够的时间以最大化三氯化，例如约1小时至约6小时，并且优选地，在85℃下蔗糖-6-酯的氯化产生了基本由6’-氯蔗糖-6-酯、4，6’-二氯蔗糖-6-酯和1’，6’-二氯蔗糖-6-酯组成的氯化蔗糖-6-酯产物的混合物。根据’463专利，必须使上述混合物加热至不高于125℃的温度足够的时间以产生基本由1’，4，6’-三氯蔗糖-6-酯组成的氯化产物。
’463专利陈述了，花费几乎5至6小时的总反应时间以获得约60％三氯蔗糖-苯甲酸酯的最大产率，如该专利的图7所示。’463专利的图4和5(公开了采用氧氯化磷的作为反应时间之函数的转化)表明在115℃下三氯蔗糖-6-苯甲酸酯含量在4小时时达到最大，其后减少，并且伴随较高氯化产物的增加。在实施例5中，’463专利公开了，当氧氯化磷用作氯化剂时，蔗糖-6-苯甲酸酯的产率仅为31.9％。
Ho等的WO 2008/052076 A2公开了一种通过采用三光气氯化糖来制备三氯蔗糖的方法。根据Ho等(段落[0008])，使氯化反应混合物加热至110℃并在110℃回流3小时。在段落[0013]，尽管Ho等预期可在真空下进行氯化反应以避免在环境温度下反应混合物通过氧的氧化，但没有实例在真空下进行反应。
据报道，Fry的美国专利申请公开No.2007/0100139 A1公开了用于氯化蔗糖-6-酯以产生1’，4，6’-三氯蔗糖-6-酯的方法，包括提供在低于约65℃温度下在温度受控容器中的反应混合物(摘要)。根据Fry的用于氯化蔗糖-6-酯的方法还包括使chloroformiminium氯化物盐、叔胺和蔗糖-6-酯反应混合物经历约75℃至100℃的升高温度进行足够的时间以产生基本由1′，4，6′-三氯半乳-蔗糖-6-酯组成的氯化蔗糖-6-酯产物的氯化产物混合物。在一个方面中，Fry建议在氯化期间使温度在约85℃下维持约50小时以使产率最大化；然而，没有报道实际产率。Fry还教导了，可使用乙酸以增加三氯化蔗糖酯的产率。然而，本发明人发现，Fry做出的一些断言是不可重现的。Fry专利申请因申请失败而放弃。
Wang等的美国专利申请公开No.2007/0207246 A1教导了可将糖-6-乙酸酯与PCl5和DMF反应以获得三氯蔗糖-6-乙酸酯。在段落[0040]，Wang等认为可将三氯乙腈作为氯化催化剂以及在6小时中使反应混合物的温度升高至80℃并在此维持3小时以获得三氯蔗糖-6-乙酸酯。然而，本发明人采用该方法遇到了重现性问题。
鉴于前述，期望有一种氯化碳水化合物或其衍生物(尤其是蔗糖酯)的改进方法。
发明简述
本发明提供了氯化三氯蔗糖-6-酯及其中间体的方法。因此，在一个方面中，本发明提供了一种在4、1’和6’位选择性氯化蔗糖-6-酯并且不可逆移除在反应期间形成的HCl以形成半乳蔗糖的4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧-6-O-酯(TGS-6E)的方法，其可通过已知的方法转化成三氯蔗糖。可通过不可逆物理过程和/或不可逆化学过程进行所述不可逆移除。
本发明的氯化方法的一个优点是可在比之前报道的更低温度下进行，从而避免在中间体中形成过度氯化杂质以及“焦炭化”难处理的有机杂质和/或在较高温度下进行的反应中常遇到的终产物。移除HCl还使得反应进行接近或完全完成，从而给出更高的转化。与本发明方法的较高转化相结合的较低的温度导致自然资源的保护，因为其对于产生每千克TGS-6E-三氯蔗糖的直接前体-需要更低的能量。
因此，本发明提供了一个或更多个以下优点：在反应期间选择性更高、产率更高、杂质量减少和/或能量消耗减少。
发明详述
本发明提供了一种用于氯化碳水化合物或其衍生物的方法，包括使碳水化合物或其衍生物与氯化剂反应并不可逆地移除在碳水化合物或其衍生物之氯化期间产生的氯化氢。
根据本发明，任何合适的碳水化合物或其衍生物可经历氯化，所述碳水化合物或其衍生物具有至少一个、两个、三个、四个、五个或更多个羟基，其中至少一个羟基是可用的。碳水化合物可以是单糖、寡糖或多糖。寡糖可以是二糖、三糖、四糖或更高糖。二糖的实例是蔗糖。更高糖的实例包括淀粉、纤维素、半纤维素、胶、右旋糖、胶凝糖、支链淀粉、硬葡聚糖、维兰胶(welan)、黄原胶、琼脂、藻酸、角叉菜胶、红藻胶、果胶、几丁质和壳聚糖。
根据本发明的一个实施方案，碳水化合物或其衍生物是糖或其衍生物。合适的糖的实例包括蔗糖、麦芽糖、乳糖、赤藓糖、苏阿糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖和塔罗糖，尤其是蔗糖。
碳水化合物或糖衍生物可以是任何合适的衍生物，例如酯、醚、缩醛、羧基烷基化或氨，或者其中醛基或羰基已被还原或氧化成羟基或者其中羟基通过还原被移除或氧化成羰基或羧基。在一个实施方案中，糖衍生物是糖酯，更特别地是蔗糖酯。在一个实施方案中，碳水化合物衍生物还可以是核苷如尿苷、脱氧尿苷、腺苷、脱氧腺苷、鸟苷、脱氧尿苷、胸苷、脱氧胸苷、胞苷、脱氧胞苷，或者核苷酸(如DNA或RNA)。根据本发明，碳水化合物衍生物可以是这样的，其中碳水化合物分子共价连接另一个分子，例如聚合物分子。
根据本发明的一个实施方案，糖酯是蔗糖-6-酯并且氯化产物是氯化蔗糖-6-酯，尤其是半乳蔗糖的4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧-6-O-酯(TGS-6E)。可通过蔗糖的酯化来制备TGS-6E。可制备任何合适的酯，其对于将使用的氯化剂将是稳定的并且在没有许多困难的情况下可被水解。酯可以是C1-C18脂肪族酯、C6-C14芳基C1-C18脂肪族酯或C6-C14芳基羧酸酯。尤其是，合适的羧酸酯包括低级烷基(例如C1-C6烷基)羧酸酯如乙酸酯和丙酸酯，以及C6-C10芳基羧酸酯如苯甲酸酯或萘甲酸酯。可使用相关酸的酰化剂通过碳水化合物或糖的酰化来制备酯，并且在羧酸酰化的情况下，其为酰基酸酐或酰基卤。或者，可通过烯基酯来酯化碳水化合物。在一个实施方案中，在水缺乏的情况下和在不多于痕量碱催化剂的存在下影响与烯基酯的反应，例如在极性非质子溶剂中。对于这些和其他产生酯的方法，参见例如美国专利4,380,476，其公开内容通过引用并入本文。
在一个实施方案中，蔗糖酯是蔗糖-6-乙酸酯，其中乙酰基仅位于6-位。可通过控制反应来最大化单酰化，例如通过在整个酰化剂的添加中保持蔗糖过量或通过使用非常低的反应温度。因此，例如，可通过使用乙酸酐和吡啶在低于约-20℃例如-20至-75℃(在一些实施方案中为-25至-45℃)的温度下乙酰化蔗糖；参见，例如，美国专利4,380,476；第3栏，第3-37行。
根据本发明的一个实施方案，通过与氯化剂反应来氯化碳水化合物或其衍生物，尤其是糖酯。可使用任何合适的氯化剂。根据一个实施方案，氯化剂选自亚硫酰氯、硫酰氯、光气、五氯化磷、草酰氯、甲烷磺酰氯和双(三氯甲基)碳酸酯。
根据一个实施方案，氯化剂是具有式：[XYC＝N+R2]Cl-的Vilsmeier试剂，其中X为氢或者任选地被卤素、烷氧基、硫代烷氧基、酰氨基或氰基取代的烷基；Y为离去基团；并且R为氢、芳基或者C1-C18线性或支链烷基或C3-C18环烷基，其各自任选地被卤素、另外的烷基链或杂原子取代。例如，在一个实施方案中，R为氢、芳基或烷基，其中所述芳基或烷基任选地被卤素、烷氧基、硫代烷氧基、酰氨基或氰基取代。
可例如通过使亚硫酰氯、三光气或任何酰基氯与酰胺反应来获得Vilsmeier试剂，并且以原样使用或者与杂原子亲核物质YH预反应以形成可替换的相当的反应试剂。在氯化反应使用之前可替换地形成这种试剂，或其可在原位形成，或其可购自商业来源。
在一个实施方案中，Y为卤素、杂烷基或能够被杂原子亲核物质、甲苯磺酸盐/酯、对溴苯磺酸盐/酯、苯磺酸盐/酯、间硝基苯磺酸盐/酯、甲磺酸盐/酯、氟磺酸烷盐/酯、三氟甲磺酸盐/酯、九氟丁磺酸盐/酯和三氟乙磺酸盐/酯替换的其他基团，以及在一个实施方案中，Y为氢。
在一个特定的实施方案中，通过使用Vilsmeier试剂进行本方法，其中X为氢，Y为氯，并且R为甲基。
根据一个实施方案，可通过使N，N-二烷基甲酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺)或N，N-二烷基乙酰胺(例如N，N-二甲基乙酰胺)与氯化剂(在一个实施方案中为亚硫酰氯)反应来产生Vilsmeier试剂。
根据本发明，可在合适的溶剂中进行氯化反应，所述溶剂为极性或非极性，以及在一个实施方案中为极性溶剂，尤其是极性非质子溶剂。极性非质子溶剂的实例包括N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、环丁砜、四氢呋喃及其组合，尤其是N，N-二甲基甲酰胺。非极性溶剂的实例包括芳香烃、卤代烃及其组合。芳香烃的实例包括二甲苯、甲苯和二乙基苯，以及卤代烃的实例包括1，2-二氯乙烷、1，1-二氯甲烷、1，1，2-三氯乙烯、氯苯和二氯苯，及其组合。
例如，在溶剂中蔗糖-6-酯和氯化剂在合适的温度下组合，例如-30℃至25℃。在添加氯化剂的期间，温度通常不允许升高超过60℃，以及在一些实施方案中超过50℃。通常，使温度维持在约0℃至约30℃。
术语“不可逆地移除”指这样的过程或步骤，其中从反应混合物中移除氯化氢，使得其不再可用于接触反应混合物的一种或更多种组分、留在反应混合物的一种或更多种组分的邻近或附近、与反应混合物的一种或更多种组分建立平衡、干扰反应混合物的一种或更多种组分或与反应混合物的一种或更多种组分相互作用。这与这样的过程不同，例如使用挟带法或用于移除HCl的其他俘获方法，在加热或真空下释放HCl回到系统中。
根据本发明，通过不可逆过程移除在氯化期间产生的至少一部分HCl。例如，不可逆地移除至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％或者至少约50％或更多的产生的HCl。在本发明的一个实施方案中，为了使氯化继续完成或接近完成，在氯化反应期间产生的大部分、全部或基本全部的HCl是不可逆的以及在一些实施方案中从反应混合物中完全或基本完全移除。因此，例如，不可逆地移除至少约60％、约70％、约80％、约90％、约99％、约99.9％或约99.99％或者甚至100％的HCl。
不可逆移除过程可以是不可逆物理过程或不可逆化学过程或者其组合。
在一个实施方案中，通过不可逆物理过程不可逆地移除至少一部分氯化氢。可使用任何合适的不可逆物理过程。例如，不可逆物理过程包括将真空或声能量施加至反应混合物，使无水分气体通过反应混合物鼓泡(包括使空泡进入反应混合物中)，蒸馏出HCl，或其组合。可作为纯组分或者与一种或更多种其他试剂或溶剂的组合(例如，作为共沸物)蒸馏出HCl。
或者，或另外，根据一个实施方案，通过不可逆化学过程移除在氯化反应期间产生的全部或基本全部HCl。不可逆化学过程可以是这样的，例如氧化丙烯、烯烃等不可逆地与HCl反应以形成惰性物质(如卤化碳)，导致HCl从反应混合物中分离或移除。惰性物质是指存在于该物质中的氯不能用于与糖衍生物反应。
本文中，不可逆移除，不可逆物理移除或不可逆化学过程移除不是指使用吸附剂或与氯化反应混合物接触的吸收剂以移除HCl，所述吸附剂或吸收剂是例如沸石、活性碳或炭或者胺试剂(例如单胺或多胺)，其中吸引或范德华力(van der Waals force)在吸附剂或吸收剂与HCl之间起作用。在非物理吸附或吸收过程中，通过吸附剂或吸收剂吸附或吸收HCl；然而，在接触反应介质或十分靠近反应物的地方仍存在HCl。
不希望受到任何理论或机制的束缚，认为，在反应介质中存在的(即使存在，如现有技术过程中吸附或吸收的)HCl成为可用于参与待氯化之物质与氯化产物之间的平衡反应。认为，在现有技术反应混合物中存在的HCl使平衡朝向非氯化物质移动。与其相比，并根据本发明，例如通过不可逆物理过程或通过不可逆化学过程从反应介质中不可逆地移除HCl，从而使平衡基本完全地朝向氯化产物移动。
在不可逆物理过程的一个实施方案中，将真空施加至包含反应混合物的反应容器以移除其中形成的HCl。可施加任何合适的真空，例如约0.01mm Hg至约750mm Hg，以及在某些实施方案中为约0.1mm Hg至约300mm Hg，和在一些实施方案中为约1mm Hg至约100mm Hg。可使真空施加任何合适的时间长度，例如，1分钟至约6、8、10或12小时或更长，以及在某些实施方案中为约5分钟至约3小时，和在一些实施方案中为约30分钟至约2小时。施加的真空度将取决于反应混合物的温度和在反应混合物中存在的溶剂的挥发性。较低挥发性溶剂使得比较高挥发性溶剂施加更高的真空。在一些情况中，将溶剂蒸馏出并收集。
在一个实施方案中，可将真空施加至反应混合物直到消耗所有的碳水化合物或其衍生物，例如蔗糖酯。
根据本发明，当使反应混合物加热时或当反应混合物达到期望的反应温度时，可施加真空。
根据本发明，可通过位于氯化反应器之外的吸附剂移除在氯化期间产生的HCl。可将吸附剂放置在柱、罐或任何其他类型的洗涤容器(scrubbing vessel)中，然后使HCl蒸汽或HCl与溶剂蒸汽之混合物通过吸附剂。因此，吸附剂接触来自氯化反应器的馏出物，而不是氯化混合物。吸附剂可以是任何合适的吸附剂，例如，包括除酸剂的吸附剂。
之后使反应混合物的温度升高并在高水平下维持合适的时间，例如约1至约16小时，通常为约6、8、10、12或16小时。可在任何合适的温度下进行反应。根据本发明的一个实施方案，在不高于100℃的温度下进行反应，因为在该温度下过度氯化副产物以显著量开始形成，以及在一些实施方案中为不高于90℃，和在又一些实施方案中为不高于85℃。根据一个实施方案，可维持的最高温度为约50℃至约60℃。在某些实施方案中，可维持的最高温度为约75℃至约80℃。可以以任何合适的方式加热反应混合物，包括温度的坡度加热和/或强化加热。在一些实施方案中，可在甚至高于100℃(例如，110℃、120℃或更高)的温度下使反应进行有限的时间。可通过任何合适的技术(例如，TLC和/或HPLC)监测反应的程度。
本发明的一个优点是，可以以高产率和/或高纯度，和/或在低温下和/或在短反应时间下产生三氯蔗糖-6-酯。在这点上，本发明优于已知方法。
根据本发明的一个实施方案，甚至当例如通过施加真空、采用无水分气体鼓泡、声处理和/或使反应混合物经受用于使HCl反应以不可逆地形成惰性物质的化学方法来物理上或化学上不可逆地移除产生的HCl时，可在无水分气体气氛下维持反应混合物。可提供任何合适的无水分气体，例如，氩、氮、氦或空气。无水分气体优选地是惰性气体或者具有对反应物和/或产物最小反应性的气体。
尽管本发明的方法不需要HCl的吸附剂或吸收剂包含在形成HCl的反应混合物中，但是，在一个实施方案中，这种吸附剂或吸收剂可任选地包含在反应混合物中。例如，吸附剂或吸收剂可以是除酸剂，例如沸石、活性碳、有机胺和聚合物树脂。对于吸附剂或吸收剂的额外实例，参见国际专利出版物WO 2007/099557 A2，其公开内容通过引用并入本文。
在氯化反应后，淬灭反应混合物。可使用任何合适的淬灭剂，例如，吡啶和水的混合物或水性氢氧化铵和甲醇的混合物。通过以下回收所得TGS-6E产物，例如经过吸附剂(例如，硅藻土)床过滤溶液，采用适当的溶剂提取中和的水性母液，然后例如通过真空下干燥来浓缩至粘性油。在本发明的一些实施方案中，该油静置时可固化。
根据本发明的一个实施方案，三氯蔗糖-6-酯(尤其是蔗糖-6-乙酸酯)的产率为至少65％，在一些实施方案中为至少70％，和在某些实施方案中为至少80％，以及在一些实施方案中，产率高至90％。根据一个实施方案，产率为65至80％，这是超过已知方法的主要过程改进。
根据本发明，通过本方法分离的氯化三氯蔗糖-6-酯没有或基本没有焦油或焦炭化(charred)残余物，例如焦油或焦炭残余物低于按重量计5％，在某些实施方案中低于按重量计1％，以及在另一些实施方案中低于按重量计0.5％。
根据本发明，通过本方法产生的三氯蔗糖-6-酯没有或基本没有过度氯化产物。因此，例如，过度氯化产物(例如，四氯化蔗糖产物)低于按重量计5％，在某些实施方案中低于1％，以及在另一些实施方案中低于按重量计0.5％。
根据本发明，通过本方法产生的三氯蔗糖-6-酯没有或基本没有低氯化产物。因此，例如，按重量计低氯化产物低于10％、低于5％，在某些实施方案中低于1％，以及在另一些实施方案中低于按重量计0.5％。根据本发明的一个实施方案，二氯化产物低于按重量计4％，在某些实施方案中低于0.5％，以及在另一些实施方案中低于按重量计0.2％。
根据一个实施方案，本发明提供了用于氯化碳水化合物或其衍生物的方法，包括：
(i)将碳水化合物或其衍生物溶解于极性或非极性非质子溶剂中，以获得碳水化合物或其衍生物的溶液；
(ii)在溶剂中形成氯化剂和/或在溶剂中结合预形成的氯化剂，然后溶解碳水化合物或其衍生物，以获得氯化混合物；
(iii)不可逆地移除在氯化剂与碳水化合物之一个或更多个羟基的反应期间和/或在碳水化合物或其衍生物的氯化期间产生的全部或基本全部的氯化氢；
(iv)任选地，在惰性气体气氛下使来自(iii)的反应混合物加热至60℃的温度进行约2小时或更长的时间；以及
(v)任选地，使反应混合物加热至不高于100℃、95℃或85℃的温度进行多至16小时的时间，以获得氯化的碳水化合物或其衍生物。
根据一个实施方案，本发明还提供了一种制备三氯蔗糖的方法，包括使根据上述多个实施方案获得的氯化蔗糖酯去酯化。例如在甲醇中使用甲醇钠通过碱水解可使蔗糖酯去酯化，如美国专利4,380,476；第10栏，第1-22行所示。
本文中引用的所有参考文献(包括出版物、专利申请和专利)通过参考相同的程度在此并入本文，如同每个参考文献独立地和特定地表明通过引用合并并且本文中以其全部陈述。
除非本文中另有所指或通过上下文清楚地否定，否则在描述本发明的上下文中(尤其是以下权利要求的上下文中)不使用数量词时被解释为包括单数和复数二者。除非另有所指，否则术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”被理解为开放式的术语(即，意指“包括(包含)但不限于”)。除非本文中另有所指，否则本文中数值范围的记载仅旨在充当单独提及落在范围内之每个分开的值的速记方法，并且每个分开的值并入本说明书，如同其在本文中被单独地列举。除非本文中另有所指或通过上下文清楚地否定，否则可以以任何合适的顺序进行本文中描述的所有方法。除非另有所指，否则本文中提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“例如”)的用途仅旨在更好地举例说明本发明并且不造成对本发明之范围的限制。本说明书中的语言不应被解释为表明如对本发明之实践必不可少的任何非要求保护的要素。
本文中描述了本发明的一些实施方案，包括对于本发明人用于进行本发明已知的最佳方式。那些实施方案的变化对于本领域技术人员在阅读之前描述后可成为显而易见的。本发明人期望本领域技术人员使用这种变化(视情况而定)，并且本发明人期望除了如本文中特定描述的之外来实践本发明。因此，本发明包含适用法律许可的在所附权利要求书中引用的主旨的全部修饰和等同物。另外，除非本文中另有所指或通过上下文中清楚地否定，否则本发明涵盖了上述要素在其所有可能的改变中的任何组合。

Claims (29)

1.用于氯化蔗糖酯的方法，其包括使所述蔗糖酯与氯化剂在50℃至120℃的温度下反应1至16小时，所述氯化剂是Vilsmeier试剂、酰基氯或双(三氯甲基)碳酸酯，并且不可逆地移除在氯化期间由所述氯化剂和所述蔗糖酯的反应所产生的至少一部分氯化氢，其中所述至少一部分氯化氢通过真空蒸馏被不可逆地移除。
2.权利要求1的方法，其中将所述蔗糖酯溶解于N,N-二烷基甲酰胺或N,N-二烷基乙酰胺溶剂中，与氯化剂反应，并不可逆地移除在氯化期间由所述氯化剂和所述蔗糖酯的反应所产生的至少一部分的氯化氢，并且通过真空蒸馏将作为与N,N-二烷基甲酰胺或N,N-二烷基乙酰胺溶剂之组合的氯化氢不可逆地移除。
3.权利要求1或2的方法，其中所述蔗糖酯是蔗糖-6-酯。
4.权利要求3的方法，其中获得的氯化产物是半乳蔗糖的4,1’,6’-三氯-4,1’,6’-三脱氧-6-O-酯。
5.权利要求1或2的方法，其中所述氯化剂是酰基氯。
6.权利要求1或2的方法，其中所述氯化剂是具有式：[XYC＝N+R2]Cl-的Vilsmeier试剂，其中X为氢或烷基，其中所述烷基任选地被卤素、烷氧基、硫代烷氧基、酰氨基或氰基取代；Y为离去基团；并且R为氢或者任选地被卤素、烷氧基、硫代烷氧基、酰氨基或氰基取代的烷基。
7.权利要求6的方法，其中Y为卤素。
8.权利要求6的方法，其中X为氢，Y为氯，并且R为甲基。
9.权利要求6的方法，其中所述Vilsmeier试剂在氯化之前或在氯化期间原位产生。
10.权利要求5的方法，其中所述酰基氯选自亚硫酰氯、硫酰氯、光气、五氯化磷、草酰氯和甲烷磺酰氯。
11.权利要求2的方法，其中所述N,N-二烷基甲酰胺或N,N-二烷基乙酰胺溶剂是N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
12.权利要求1的方法，其中在50℃至100℃的温度下进行所述氯化。
13.权利要求2或12的方法，其中在60℃至90℃的温度下进行所述氯化。
14.权利要求1或2的方法，其中使所述真空施加5分钟至12小时的时间。
15.权利要求1或2的方法，其中不可逆地移除至少10％的所述氯化氢。
16.权利要求15的方法，其中不可逆地移除至少20％的所述氯化氢。
17.权利要求16的方法，其中不可逆地移除至少30％的所述氯化氢。
18.权利要求17的方法，其中不可逆地移除至少40％的所述氯化氢。
19.权利要求18的方法，其中不可逆地移除至少50％的所述氯化氢。
20.权利要求1或2的方法，其中不可逆地移除全部的所述氯化氢。
21.权利要求3的方法，其包括：
(i)将所述蔗糖-6-酯溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，以获得所述蔗糖-6-酯的溶液；
(ii)在N,N-二甲基甲酰胺中形成氯化剂和/或在N,N-二甲基甲酰胺中组合预形成的氯化剂，并将所述氯化剂或所述预形成的氯化剂与在(i)中获得的所述蔗糖-6-酯的溶液相组合，以获得氯化混合物；
(iii)不可逆地移除在氯化期间由所述氯化剂与所述蔗糖-6-酯之一个或更多个羟基反应所产生的至少一部分的氯化氢，其中所述氯化在50℃至90℃的温度下进行，其中通过真空蒸馏将作为与N,N-二甲基甲酰胺组合的氯化氢不可逆地移除。
22.权利要求2的方法，其中氯化氢和N,N-二烷基甲酰胺或N,N-二烷基乙酰胺的所述组合是共沸物。
23.权利要求21的方法，其中氯化氢和N,N-二甲基甲酰胺的所述组合是共沸物。
24.权利要求3的方法，其中所述蔗糖-6-酯是蔗糖-6-苯甲酸酯。
25.权利要求21的方法，其中所述蔗糖-6-酯是蔗糖-6-苯甲酸酯。
26.权利要求24的方法，其中获得的所述氯化产物是半乳蔗糖的4,1’,6’-三氯-4,1’,6’-三脱氧-6-O-苯甲酸酯。
27.权利要求25的方法，其中获得的所述氯化产物是半乳蔗糖的4,1’,6’-三氯-4,1’,6’-三脱氧-6-O-苯甲酸酯。
28.权利要求1或2的方法，其中获得的所述氯化产物是半乳蔗糖的4,1’,6’-三氯-4,1’,6’-三脱氧-6-O-乙酸酯。
29.权利要求21的方法，其中获得的所述氯化产物是半乳蔗糖的4,1’,6’-三氯-4,1’,6’-三脱氧-6-O-乙酸酯。
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