PT85744B

PT85744B - Processo para a preparacao de 2,3,4,3',4'-penta-o-acetil sacarose (4-pas)

Info

Publication number: PT85744B
Application number: PT85744A
Authority: PT
Original assignee: Tate & Lyle Plc
Priority date: 1986-09-17
Filing date: 1987-09-17
Publication date: 1990-07-31
Also published as: GR3000781T3; US4920207A; JPS63165395A; EP0260978A3; ES2016847B3; ATE55607T1; DE3764335D1; DK169257B1; IE61064B1; CA1300132C; EP0260978A2; DK487087D0; GB8721854D0; DK487087A; PT85744A; KR880003967A; GB2195335A; IE872508L; JPH0778071B2; EP0260978B1

Description

Na presente invenção descreve-se um processo de preparação de 2,3,4,3*,4’-penta-O-acetil sacarose (4-PÁS), um intermediário chave na preparação da sacaralose, por remoção selectiva dos grupos de tritilo a partir de 6,1»,6*-tri-O-tritil-penta-O-acetil sacarose (TRISPA) em que se adiciona uma quantidade catalítica de cloreto de aralquilo ou ácido clorídrico a uma solução de TRISPA num solvente orgânico e se faz a hidrogenação da solução na presença de um catalizador de hidrogenólise tal como platina ou paládio.

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Ref» LRC/579P 52998

I

17. SE11987

Descrição do objecto do invento que

TATE & LYLE PUBLIC LIMITED COMPANY, britânica, industrial,com sede em Sugar Quay, Lower Thames Street, Londres EC3R 6DQ, Grã-Bretanha, pretende obter em Por tugal, para» PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 2,3,4,3’,4’-PENTA-O-ACETIL SACAROSE (4-PAS)»

Esta invenção refere-se a um processo melhorado para a preparação de 2,3,4,3*,4* -penta-O-acetil sacarose («4-PAS) e consequentemente à preparação do seu isómero 2,3,6,3’,4» -penta-O-acetil sacarose (6-PAS) que é um intermediário na síntese do edulcorante de intensidade elevada, sacaralose (4,1’,6’-tricloro-4,l}6’-tri-deoxi-galacto-sacarose) que tem um grau de doçura várias centenas de vezes maior que a sacarose· A utilização da sacaralose como um edulcorante está descrita na nossa Patente Britânica n». 1543167.

O processo para a síntese da sacaralose envolvendo a preparação de 4-PAS e a sua isomerização para 6-PAS está descrita na nossa Patente Britânica n$. 2O65648B. Neste processo a 6,1’,6’-tri-O-acetil-penta-O-acetil sacarose («TRISPA‘)é destritilada para produzir 4-PAS que é depois isomerizada sucessivamente para 6-PAS, clorado e desacetj. lado para produzir sacaralose·

Num artigo de revista sobre éteres de tritilo de hidratos de carbono, Helferich (Advances in Carbohidrate Chemistry 3, 79-111,1948) refere que os éteres de tritilo, (ástrifenil-metilo) podem ser removidos por ácidos fortes em água ou solventes orgânicos ou numa mistura deles;

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Ref: LRC/579P 52998 por reacção com ácido bromídrico em ácido acético glacial e por redução catalítica na presença de platina e paládio.

Aplicando estes e métodos semelhantes na destritilação selectiva de TRISPA, Mckeown et al. (Canadian Journal of Chemistry 35. 28-36; 1957)» verificou-se que (a) a reacção com um haleto de hidrogénio num solvente orgânico provocou inversão extensa do material de partida, (b) a hidrogenação catalítica necessitou da utilização de amostras extremamente puras de TRISPA para evitar o envenenamento do catalisador e, além disso, deu origem a baixos rendimentos de 4-PAS (16 a 38$), e (c) a hidrólise gradual com o ácido acético aquoso produziu 4-PAS com rendimentos entre 43 & 60$, com alguma inversão do material de partida.

Na descrição da nossa Patente Britânica n®. 2065 648B descreve-se também que se podem obter rendimentos elevados de 4-PAS (até 95$)» tratando simplesmente TRISPA com ácido clorídrico num solvente inerte tal como metilisobutil-cetona em combinação com ácido acético glacial (1:1) a baixa temperatura, por exemplo cerca de O°C. Porém, o excesso de ácido na mistura de reacção conduz à degradação de 4-PAS e à formação de produtos secundários e este problema torna-se mais difícil quando o processo é intensificado. Verificou-se, que, se obtem um melhoramento a partir deste problema pela utilização de ácido clorídrico com tolueno como solvente porque o produto, 4-PAS, separa-se da solução, deixando a maior parte de cloreto de tritilo que é formado durante a reacção no líquido mãe. Obtêm-se bons rendimentos (cerca de 85$) podendo o cloreto de tritilo ser recuperado e reciclado. Contudo, parte do ácido clorídrico e cloreto de tritilo podem vir a ser detidos no produto, necessitando de lavagem cuidadosa e intensa para se obter um produto estável. Em adição, a presença de cloreto de tritilo altamente reactivo na mistura de reacção não é conducente à combinação do passo da destri —2—

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Ref; LRC/579P 52998

I tilação com os outros passos do processo para a preparação de sacaralose e portanto é necessário isolar e purificar o intermediário antes do procedimento seguinte·

Inesperadamente, verificou-se, agora, que a destritilaçSo selectiva de TRISPA pode ser efectuada por um pro cesso catalítico em que se adicionou uma quantidade catalítica de um cloreto de aralqullo ou ácido clorídrico e um catalisador apropriado a uma solução de TRISPA num solvente orgânico inerte e se hidrogenou a solução· Neste processo proporciona-se vestígios de ácido clorídrico quer directamente quer por hidrogenólise do cloreto de aralqullo, que reage com os grupos tritilo de TRISPA para produzir 4-PAS e cloreto de tritilo que depois é submetido a hidrogenólise para libertar ácido clorídrico, comple tando-se deste modo o ciclo»

De acordo com a presente invenção, proporciona-se um processo para a preparação de 2,3,4,3*,4* -penta-^O-acetil sacarose (4-PAS) adicionando-se uma quantidade catalítica de cloreto de aralqullo ou ácido clorídrico a uma solução de TRISPA num solvente orgânico inerte e hidrogenando a solução na presença de um catalisador de hidrogenólise.

Em contraste com os métodos conhecidos da destritilação selectiva de TRISPA por reacção com um ácido o processo da invenção não envolve a utilização de um grande excesso de ácido e a reacção é levada a efeito sob condições virtualmente neutras, evitando-se deste modo a degra dação do produto desejado e a formação de produtos secundários indesejáveis. Acontece que, sob as condições da reacção, parte de 4-PAS é isomerizada para 6-PAS, sendo deste modo o produto uma mistura dos dois, com 4-PAS o componente maior. Contudo, como no passo seguinte no pro cesso da sacaralose dá-se a isomerização para 6-PAS, a presença de parte de 6-PAS não é de todo indesejável.

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A hidrogenólise catalítica pode ser efectuada sob condições suaves à temperatura ambiente e a pressão atmosférica, para produzir 4-PAS com rendimentos de 95% ou superiores. 0 catalisador é convenientemente uma forma de platina ou paládio, especialmente num suporte inerte como por exemplo, carvão. 0 sistema catalítico escolhido é paládio sobre carvão, em particular, um sistema com cerca de 10% em peso de paládio. 0 solvente poderá ser um solvente inerte que dissolve a TRTSPA e o cloreto de aralquilo e também os produtos da reacção, com vista a evitar a contaminação do catalisador. 0 hidrocarbonetos e os hidrocarbonetos halogenados são de utilização particular. Os hidrocarbonetos halogenados serão seleccionados de entre os que não são hidrogenólisados sob as condições utilizados. 0 ésteres são também utilizados. 0 solvente escolhido é dicloro-metano embora o tolueno e o acetato de etilo sejam também utilizados.

cloreto de aralquilo utilizado para iniciar a reacção é de preferência um cloreto de aril-metilo, especialmente um cloreto de feáil-metilo tal como o próprio cloreto de tritilo ou cloreto de benzilo. 0 próprio ácido clorídrico pode ser utilizado para iniciar a reacção,visto que, se pretende que a reacção se processe via hidroge nólise do cloreto de aralquilo para produzir ácido clorídrico · araicano (ver a seguir). Necessita-se apenas de uma quantidade catalítica do cloreto, visto que o ácido clorídrico é consumido e regenerado na reacção de hidrogenólise· Em geral, pretende-se cerca de 0,05 * 0,2 moles de cloreto por mole de TRISPA.

A hidrogenólise do cloreto de tritilo dá origem à formação de tritano («trifenilmetano), um composto estável que pode ser recolhido, convertido em cloreto de tritilo, por exemplo, por cloração de radical livre (Kharash et al. J. Amer. Chem. Soc. 1939, 61, 2142) ou por conversão em tritanol (Sehmidlin et. al. Ber, 1912,45,3188)

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seguida de cloração^] e reciclado para ser utilizado na preparaçSo de 6,1^ 6'-tri-O-tritil sacarose.

O processo é ligeiramente semelhante ao processo pa ra a redução catalítica dos grupos tritilo por hidrogenação de uma solução de um éter de tritilo na presença de paládio ou platina mas, atendendo a que nem nós nem NcKeown et al, podíamos realizar efectivaraente este processo sobre TRISPA, verificou-se que a adição de uma quan tidade catalítica de cloreto de tritilo à mistura de reacção dá origem a uma rápida e completa destritilação de TRISPA com elevados redimentos de 4-PAS. Apesar de não se desejar ficar reduzido a considerações teóricas, acredita-se que, no processo da presente invenção, ocorre a hidrogenólise do cloreto de tritilo (em vez dos grupos tritilo de TRISPA) o que liberta ácido clorídrico que reage com os grupos tritilo de TRISPA para produzir 4-PAS e cloreto de tritilo que depois se submete a hidrogenólise para continuar a reacção. O tritano acumula-se na mistura de reacção mas os níveis de cloreto de tritilo e ácido clorídrico permanecem essencialmente constantes até que a destritilação esteja completa.

Os resídeos de tritano na mistura de reacção não reagem com 4-PAS, nem interferem com o passo seguinte do processo para a preparação de sacaralose, isto é, isomerlzação de 4-PAS para 6 PAS sob condições ácidos (por exemplo tolueno/ácido acético) ou básicas (por exempplo diclorometano/butilamina terciária). Portanto é possível proseguir neste passo após a maior parte do tritano ter sido removido sem isolamento e purificação do intermediário.

Numa outra forma de realização da presente invenção proporcionou-se um processo para a preparação de 4-PAS a partir de TRISPA e para a sua isomerização para 6-PAS sob condições ácidas ou básicas caracterizado por o 4-PAS ser preparado por remoção selectiva dos grupos tritilo a par5-

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Ref» LRC/579P 52998 ►

tir de TRISPA num solvente orgânico inerte por adição de uma quantidade catalítica de cloreto de aralquilo ou ácido clorídrico e um catalisador apropriado à solução e hidrogenação da solução·

No final dos passos da preparação de sacaralose como se descreveu na nossa Patente Britânica 2065 648 $ a 6 PAS é clorada nas posições 4, 1’ e 6’ para proporcionar 2,3,6,3¹,4*-penta-O-acetil sacaralose que ó depois de sacetilada para produzir sacaralose·

Noutra forma de realização da presente invenção proporcionou-se um processo para a preparação de sacaralose por preparação de 4-PAS e sua isomerização para 6-PAS seguida de cloração de 6-PAS e desacetilação do penta-acetato de sacaralose caracterizado por a 4-PAS ser preparada por remoção selectiva dos grupos tritilo a partir de TRISPA num solvente inerte por adição de uma quantidade catalítica de um cloreto de aralquilo ou ácido clorídrico e um catalisador apropriado e por hidrogenação da solução·

A invenção é ainda descrita nos Exemplos seguintes não limitativos.

EXEMPLO 1

Destritilação de TRISPA

Adicionou-se â TRISPA (10 g, 95,2$ de pureza, 7,424 x I0“^moles)dielorometano (30 ml) cloreto de tritilo (0,125 g, 4,488 x 10 moles) e hidrogenou—se a solu— I ção â temperatura ambiente e â pressão atmosférica na prç» sença de catalisador de paládio sobre carvão (10$,0,1 g)· 0 consumo de gás parou após 3 equivalentes moles terem sido absorvidos (tempo de reacção cerca de 3 horas)· 0 ácido clorídrico que permaneceu na mistura de reacção foi neutralizado com trietilamina (0,05 ml). 0 exame da mistura de reacção por tlc (gel de sílica/acetato de etilo)

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Reft LRC/579P 52998 revelou 4-PAS como produto principal em conjunto com tritano e um pouco de 6-PAS. A remoção do catalisador e solvente e tratamento do resíduo com tolueno (50 ml) durante a noite proporcionou um sólido cristalino branco que foi colhido, lavado com tolueno (5x5 ml) · seco sob vácuo a 40°C. Rendimento de 4,77 g, 110,4% (4-PAS,68,3%, 6-PAS, 12,5%; tritano, 2,2%; tolueno 8,8% por glc)· Rendimento de PAS total corrigido para a pureza do material de partida e produto foi 93,7%· 0 licor mãe foi concentrado até á secura e o resíduo foi digerido em metanol em ebulição (25 ml) e posto de lado durante a noite para completar a cristalização· 0 tritano foi colhido, lavado com metanol (5 ml) e seco sob vácuo a 40°C. Rendimento de 5,07 g (88,5%), p.f. 93,5° (lit, 93,4°). A concentração do filtrado deu um resíduo (0,74 g) compreendendo 4-PAS,8,2% , 6-PAS, 5,0% ; tritano, 67,5%; tolueno 1,4% (por análise glc)· ►

EXEMPLO 2

Migração de acetilo do produto isolado sob condiçães ácidas

4-PAS bruto a partir do Exemplo 1 (1,0 g) foi dij» solvido numa mistura quente de tolueno (5,0 ml) e ácido acético (0,1 ml) e a solução aquecida sob refluxo durante 6 horas ( o sólido começou a separar-se da solução após cerca de duas horas de aquecimento)· A mistura foi posta de lado durante a noite para completar a cristalização· Colheu-se o produto, lavou-se com tolueno (2 ml) e secou-se sob vácuo a 50°c. Rendimento de 0,779 g, 77,9% (6-PAS, 82,0%, 4-PAS, 2,7%; tritano, 0,7%). 0 rendimento corrigido para a pureza do material de partida e produto foi 79,1%. 0 rendimento global corrigido para a pureza de TRISPA foi 74,1%.

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Ref: LRC/579P 52998

EXEMPLO 3

Migração de acetilo sob condições básicas, sem Isolamento A TRISPA (10 g, 95»2% de pureza) foi destritilada como se descreveu no Exemplo 1. Após neutralização com trietilamina (0,05 ml) · remoção do catalizador a mistura de reacção foi concentrada sob vácuo para conter 10 ml de dicloro-metano adicionando-se depois butilamina terciária (0,8 ml). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 horas e depois concentrada sob vácuo até à secura. 0 tratamento do resíduo com tolueno produziu 6-PAS bruto (3,3g) e o tritano foi recuperado a partir do licor mãe como se descreveu no Exemplo 1.

EXEMPLO 4

Preparação de sacaralose

Adicionou-se a uma solução de cloreto de sulfurilo (15 ml) em 1,2-dicloro-etano (15 ml) uma solução de 6-PAS (5g» preparada pelos processos dos Exemplos 1 e 2) em piridina (15 ml) e 1,2 dicloro-etano (15 ml)» sem arrefecimento. A temperatura da mistura subiu cerca de 50° por reacção exotérmica e a mistura de reacção foi aquecida sob refluxo durante 4 horas, depois arrefecida adicionando-se a seguir dicloro-etano (5θ ml). A solução resultante foi lavada com ácido clorídrico a 10% (100 ml), água e solução de hidrogeno-carbonato de sódio a 10% para se neutralisar. A fase orgânica foi seca, concentrada até xarope, sob vácuo, e cristalizada a partir do tolueno (25 ml) para dar penta-acetato de sacaralose (4g). 0 penta-acetato de sacaralose foi desacetilado com metóxido de sódio em metanol pelo processo usual, para produzir sacaralose (2,5ã)·

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Refs LRC/579P 52998

I ►

EXEMPLO 5

Conversão de TRISPA em 4-PAS (a) Hidrogenou-se TRISPA (200g, material examinado 95$, 148,48xl0³moles) e cloreto de tritilo (5g,179,52xl0^íímole^ em dicloro-metano à temperatura ambiente e pressão atmosférica na presença de catalisador de paládio sobre carbono (10$,2,5g). A libertação do gás completou-se em 12 horas e adicionou-se a seguir resina de Amberlite IRA-93 (OH) agitando-se a suspensão à temperatura ambiente durante 12 horas· A remoção dos sólidos e solvente produziu um resíduo (209g J material examinado, 4-PAS 35/$, 6-PAS 16,7$, tritano 55,5$)· 0 tolueno (150 ml) foi evaporado a partir do resíduo que depois foi aquecido com tolueno (1000 ml) a 70°C durante 5 minutos antes de arrefecer a mistura atá cerca de 15°. 0 tolueno sobrenadante foi decantado a partir do xarope espesso que depois foi novamen te extraído oom tolueno (500 ml) como anteriormente· Passou-se o xarope pelo passo da migração, os extractos de tolueno foram concentrados até à secura e o resíduo foi digerido em metanol quente (500 ml) deixando o tritano cristalizar durante a noite. Tritano recuperados 103,Ig, 86,7$, ponto de fusão 93“6°. Na repetição desta experiência o volume do primeiro extracto de tolueno foi reduzido para 500 ml e utilizou-se o licor mãe metanólico da primeira recuperação do tritano para digerir o tritano da segunda experiência· Proporcionou-se 115,8g ^detritano, 97,5$, ponto de fusão 93-5°· (b) Dissolveu-se o xarope da hidrogenólise do passo (a) em tolueno (400ml) e ácido acético (4ml) e aqueceu-se a solução sob refluxo durante 8 horas. A solução foi depois destilada à pressão atmosférica até se recolher um destilado (280 ml)· Adicionou-se depois tolueno fresco (50 ml) e arrefeceu-se a mistura até 20°C quando se for35

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Refí LRC/579P 52998

I mou uma suspensão espessa que não se podia agitar facilmente.

Adicionou-se ao resíduo óxido de trifenilfosfina (16,4g) e cloreto de tionilo (41 ml). Dissolveram-se os sólidos todos e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 30 minutos e deixada ao refluxo durante duas horas. A mistura foi depois arrefecida até 0°C adicionando-se depois água (11 ml) e em seguida metanol (160 ml). Continuou-se a agitação durante 1 hora a 0°C e recolheu-se depois o produto bruto que foi lavado com metanol aquoso frio a 10$ (30 »1) e seco sob vácuo a 80°C para produzir 60g de penta-acetato de sacaralose. 0 penta-acetato de sacaralose foi desacetilada com metóxido de sódio em metanol por um processo convencional para produzir sacaralose (38g).

EXEMPLO 6

Utilização de ácido clorídrico

Dissolveu-se TRISPA (lOg, 95$ ^d® pureza) em dicloro-metano (35 ml) contendo ácido clorídrico (0,1$). A solução foi depois agitada com hidrogénio na presença de catalizador de paládio sobre carbono (10$, 125 mg). 0 consumo de gás parou após terem sido gastos 3 equivalentes molares (o tempo de reacção foi cerca de 10 horas). 0 ácido clorídrico restante foi depois neutralizado com trietilamina e a mistura foi tratada como no Exemplo 1 para produzir PAS total (4- e 6- ) 93»1$·

EXEMPLO 7

Utilização do cloreto de benzilo

Repetiu-se o procedimento do Exemplo 1 substituindo o cloreto de tritilo por cloreto de benzilo (0,114g) na solução inicial. 0 rendimento de 4-PAS e 6-PAS corri —10—

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Refí LRC/579P 52998 gido para a pureza do material inicial e do produto foi 92,8$.

EXEMPLO 8

Utilização do acetato de etilo como solvente

Repetiu-se o procedimento do Exemplo 1 substiuindo o dicloro-metano por acetato de etilo (30 ml)· A reac10 çã© evoluiu mais lentamente, levando cerca de 24 horas· | 0 ácido clorídrico restante foi neutralizado e a mistura tratada, como no Exemplo 1 dando um rendimento semelhante de 4-PAS e 6-PAS.

¹⁵ EXEMPLO 9

I

Utilização de platina como catalizador

Repetiu-se o procedimento do Exemplo 1 substituindo o paládio por platina sobre carbono (10%, 0,lg). Completou-se a reacção em cerca de 12 horas. 0 produto foi o mesmo como no Exemplo 1.

depósito do primeiro pedido para o invento acima descrito foi efectuado na Grã-Bretanha, em 17 de Setembro de 1986 sob o n«. 8622342

Claims

1*. - Processo para a preparação de 2,3·^· 3’·^·’penta-O-acetil sacarose (4-PAS) por remoção selectiva de grupos tritilo a partir de 6,1*,6*-tri-O-tritil-penta-O-acetil sacarose (TRISPA) caracterizado por se adicionar uma quantidade catalítica de cloreto de aralquilo ou acido clorídrico a uma solução de TRISPA num solvente orgâ11

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Reft LRC/579P 5*998

17.SETJ987 nico inerte seguindo-se a hidrogenação da solução na presença de um catalisador de hidrogenólise.

2*· - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o cloreto de aralquilo ser cloreto de tritilo ou cloreto de benzilo.

I ►

3®. - Processo de acordo com areivindicação 1 ou 2, caracterizado por o cloreto ser adicionado em quantidades compreendidas entre 0,05 a 0,2 moles por mole de TRISPA.

4®. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3» caracterizado por o catalizador ser de platina ou paládio.

5». - Processo de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o solvente ser um hidrocarboneto halogenado.

6». - Processo para a preparação de 2,3»4,3*,4’penta-O-acetil sacarose (4-PAS) a partir de 6,1‘,6*-Tri-O-tritil-penta-O-acetil sacarose (TRISPA) e para a isomerização em 2,3,6,3¹,4’-penta-O-acetil-sacaroee (6-PAS) por tratamento com ácido ou base caracterizado por o 4-PAS ser preparado por um processo de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 5·

7®. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o tritano formado na hidrogenólise ser removido e o 4-PAS bruto ser isomerizado sem ser isolado e purificado.

8®. - Processo para a preparação de sacaralose compreendendo os passost

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Refs LRC/579P 52998 (a) conversão de 6,1 *, 6 ’-tri-O-tritil-penta-O-acetil sacarose (TRISPA) em 2,3,4,3^,,4^f-penta-O-acetil sacarose (4-PAS);

(b) isomerização da 4-PÀS em 2,3»6»3’»4’-penta-O-acetil sacarose (6-PAS);

(c) cloração da 6-PAS e desacetilação do penta-acetato de sacaralose assim formado, caracterizado por o passo (a) ser efectuado por um procest so de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 5·

Por TATE & LYLE PUBLIC LIMITED COMPANY