JP2001122891A - ヌクレオシド誘導体及びその製造方法 - Google Patents
ヌクレオシド誘導体及びその製造方法Info
- Publication number
- JP2001122891A JP2001122891A JP30754599A JP30754599A JP2001122891A JP 2001122891 A JP2001122891 A JP 2001122891A JP 30754599 A JP30754599 A JP 30754599A JP 30754599 A JP30754599 A JP 30754599A JP 2001122891 A JP2001122891 A JP 2001122891A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- nucleoside derivative
- derivative
- general formula
- atom
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】本発明の目的は、工程数が短く高収率で、その
結果低コストである、ヌクレオシド誘導体の３’−α位
にフッ素原子を導入する工業的に有用な方法を提供す
る。 【解決手段】２’−α位に水酸基又はシリル化された水
酸基を持ち、３’−β位にフッ素以外のハロゲン原子を
持つヌクレオシド誘導体を、ジアルキルアミノサルファ
ートリフルオライドと反応させることにより、２’−β
位にハロゲン原子が転移し、３’−α位がフッ素化され
た全く新規な化合物を得る。更にこの化合物の２’−β
位のフッ素以外のハロゲン原子を還元し、５’位水酸基
の脱保護を行い、必要に応じ核酸塩基の保護、脱保護、
修飾を行うことにより、３’−α位がフッ素化され、
２’位が脱オキシ化されたヌクレオシド誘導体を合成す
ることができる。
結果低コストである、ヌクレオシド誘導体の３’−α位
にフッ素原子を導入する工業的に有用な方法を提供す
る。 【解決手段】２’−α位に水酸基又はシリル化された水
酸基を持ち、３’−β位にフッ素以外のハロゲン原子を
持つヌクレオシド誘導体を、ジアルキルアミノサルファ
ートリフルオライドと反応させることにより、２’−β
位にハロゲン原子が転移し、３’−α位がフッ素化され
た全く新規な化合物を得る。更にこの化合物の２’−β
位のフッ素以外のハロゲン原子を還元し、５’位水酸基
の脱保護を行い、必要に応じ核酸塩基の保護、脱保護、
修飾を行うことにより、３’−α位がフッ素化され、
２’位が脱オキシ化されたヌクレオシド誘導体を合成す
ることができる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、３’−α位がフッ
素化されたヌクレオシド誘導体の製造方法に関し、更に
は新規な３’−α位フッ素化ヌクレオシド誘導体に関す
る。
素化されたヌクレオシド誘導体の製造方法に関し、更に
は新規な３’−α位フッ素化ヌクレオシド誘導体に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】３’−α位がフッ素化されたヌクレオシ
ド誘導体は、その抗腫瘍性や抗ウィルス性から注目を浴
びている（例えば、２’，３’−ジデオキシ−３’−フ
ルオロアデノシンについては、Kowollik, Gotthard; La
ngen, Peter; Kvasyuk, E. I.;Mikhailopulo, I. A., D
D 158903、２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオログ
アノシンについては、Zaitseva, G. V.; Kowollik, Got
thard; Langen, Peter; Mikhailopulo, I. A.; Kvasyu
k, E. I., DD 209197、２’，３’−ジデオキシ−３’
−フルオロイノシンについては、Van Aerschot, Arthu
r; Herdewijn, Piet; Balzarini, Jan; Pauwels, Rudi;
De Clercq, Erik., J. Med. Chem. (1989), 32(8), 17
43-9を参照）。
ド誘導体は、その抗腫瘍性や抗ウィルス性から注目を浴
びている（例えば、２’，３’−ジデオキシ−３’−フ
ルオロアデノシンについては、Kowollik, Gotthard; La
ngen, Peter; Kvasyuk, E. I.;Mikhailopulo, I. A., D
D 158903、２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオログ
アノシンについては、Zaitseva, G. V.; Kowollik, Got
thard; Langen, Peter; Mikhailopulo, I. A.; Kvasyu
k, E. I., DD 209197、２’，３’−ジデオキシ−３’
−フルオロイノシンについては、Van Aerschot, Arthu
r; Herdewijn, Piet; Balzarini, Jan; Pauwels, Rudi;
De Clercq, Erik., J. Med. Chem. (1989), 32(8), 17
43-9を参照）。
【０００３】一般に３’−α位がフッ素化された、これ
ら一連のヌクレオシド誘導体を合成するには、３’−β
位の水酸基をＳＮ２型置換反応によって立体反転的にフ
ッ素化する方法があるが、３’−β位に水酸基を持つ反
応基質を通常のリボ核酸から合成するには工程数がかか
り、また収率も低くて工業化には向かない。また、対応
するフッ素化された糖を合成し、これを核酸塩基とカッ
プリングする方法も行われるが、フッ素化された糖を合
成するには工程数がかかり、また収率も低く、さらにカ
ップリング時に生成するα／βアノマーは一般に分離が
困難であり、この方法も工業化には向かない。
ら一連のヌクレオシド誘導体を合成するには、３’−β
位の水酸基をＳＮ２型置換反応によって立体反転的にフ
ッ素化する方法があるが、３’−β位に水酸基を持つ反
応基質を通常のリボ核酸から合成するには工程数がかか
り、また収率も低くて工業化には向かない。また、対応
するフッ素化された糖を合成し、これを核酸塩基とカッ
プリングする方法も行われるが、フッ素化された糖を合
成するには工程数がかかり、また収率も低く、さらにカ
ップリング時に生成するα／βアノマーは一般に分離が
困難であり、この方法も工業化には向かない。
【０００４】
【本発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、工
程数が短く高収率で、その結果低コストである、ヌクレ
オシド誘導体の３’−α位にフッ素原子を導入する工業
的に有用な方法を提供することである。
程数が短く高収率で、その結果低コストである、ヌクレ
オシド誘導体の３’−α位にフッ素原子を導入する工業
的に有用な方法を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の問題
点を解決すべく鋭意検討を行った結果、工業的に短段階
で容易に合成しうる２’−α位に水酸基かシリル化され
た水酸基を持ち、３’−β位にフッ素以外のハロゲン原
子を持つヌクレオシド誘導体を、ジアルキルアミノサル
ファートリフルオライドと反応させることで、全く新規
な転移反応が進行し、その結果２’−β位にフッ素以外
のハロゲン原子が転移し、３’−α位がフッ素化された
全く新規な化合物が得られることを見出した。更に、こ
の化合物の２’−β位のハロゲン原子を還元し、５’位
水酸基の脱保護、又は必要に応じて核酸塩基の保護、脱
保護、修飾を行うことにより、容易に３’−α位がフッ
素化され、２’位が脱オキシ化された所望のヌクレオシ
ド誘導体を合成し得ることを見出し、本発明を完成する
に至った。
点を解決すべく鋭意検討を行った結果、工業的に短段階
で容易に合成しうる２’−α位に水酸基かシリル化され
た水酸基を持ち、３’−β位にフッ素以外のハロゲン原
子を持つヌクレオシド誘導体を、ジアルキルアミノサル
ファートリフルオライドと反応させることで、全く新規
な転移反応が進行し、その結果２’−β位にフッ素以外
のハロゲン原子が転移し、３’−α位がフッ素化された
全く新規な化合物が得られることを見出した。更に、こ
の化合物の２’−β位のハロゲン原子を還元し、５’位
水酸基の脱保護、又は必要に応じて核酸塩基の保護、脱
保護、修飾を行うことにより、容易に３’−α位がフッ
素化され、２’位が脱オキシ化された所望のヌクレオシ
ド誘導体を合成し得ることを見出し、本発明を完成する
に至った。
【０００６】すなわち本発明には、次の内容が含まれ
る。
る。
【０００７】（ｉ）下記一般式（Ｉ）で示されるフッ素
を有するヌクレオシド誘導体。
を有するヌクレオシド誘導体。
【化４】 ［式中、Ｂは核酸塩基又はその誘導体を示し、Ｘはハロ
ゲン原子（フッ素原子を除く）を示し、Ｒは水酸基の保
護基を示す。］
ゲン原子（フッ素原子を除く）を示し、Ｒは水酸基の保
護基を示す。］
【０００８】（ｉｉ）下記一般式（ＩＩ）で示されるヌ
クレオシド誘導体を、
クレオシド誘導体を、
【化５】 ［式中、Ｂは核酸塩基又はその誘導体を示し、Ａは水素
原子又は有機シリル残基を示し、Ｘはハロゲン原子（フ
ッ素原子を除く）を示し、Ｒは水酸基の保護基を示
す。］ジアルキルアミノサルファートリフルオライドと
反応させることを特徴とする、前記（ｉ）記載のヌクレ
オシド誘導体の製造方法。
原子又は有機シリル残基を示し、Ｘはハロゲン原子（フ
ッ素原子を除く）を示し、Ｒは水酸基の保護基を示
す。］ジアルキルアミノサルファートリフルオライドと
反応させることを特徴とする、前記（ｉ）記載のヌクレ
オシド誘導体の製造方法。
【０００９】（ｉｉｉ）前記（ｉ）記載のヌクレオシド
誘導体を用い、下記（１）、（２）及び必要により
（３）の工程を順不同で経て製造されることを特徴とす
る、下記一般式（ＩＩＩ）で表されるヌクレオシド誘導
体の製造方法。 （１）２’位のハロゲンを脱ハロゲン化をする工程。 （２）水酸基の保護基を脱保護する工程。 （３）核酸塩基又はその誘導体の保護、脱保護、修飾の
うち、少なくともいずれか一つを行う工程。
誘導体を用い、下記（１）、（２）及び必要により
（３）の工程を順不同で経て製造されることを特徴とす
る、下記一般式（ＩＩＩ）で表されるヌクレオシド誘導
体の製造方法。 （１）２’位のハロゲンを脱ハロゲン化をする工程。 （２）水酸基の保護基を脱保護する工程。 （３）核酸塩基又はその誘導体の保護、脱保護、修飾の
うち、少なくともいずれか一つを行う工程。
【化６】 ［式中、Ｂ’は核酸塩基又はその誘導体を示す。］
【００１０】本発明における上記一般式（Ｉ）で示され
るヌクレオシド誘導体において、Ｂはプリン塩基やピリ
ミジン塩基等の核酸塩基またはその誘導体を示す。具体
的にはピリミジン塩基としてウラシル、チミン、シトシ
ン等があげられる、またプリン塩基としてはヒポキサン
チン、アデニン、グアニン等があげられる。Ｂとしては
核酸塩基が有する水素原子、水酸基、アミノ基等の記が
適当な置換基で置換された核酸塩基誘導体もあげること
ができる。置換基としては水素原子、アミノ基、ハロゲ
ン基、炭素数１−１０のアルキル基、炭素数１−１０ま
でのビニル基、ニトロ基等があげられる。
るヌクレオシド誘導体において、Ｂはプリン塩基やピリ
ミジン塩基等の核酸塩基またはその誘導体を示す。具体
的にはピリミジン塩基としてウラシル、チミン、シトシ
ン等があげられる、またプリン塩基としてはヒポキサン
チン、アデニン、グアニン等があげられる。Ｂとしては
核酸塩基が有する水素原子、水酸基、アミノ基等の記が
適当な置換基で置換された核酸塩基誘導体もあげること
ができる。置換基としては水素原子、アミノ基、ハロゲ
ン基、炭素数１−１０のアルキル基、炭素数１−１０ま
でのビニル基、ニトロ基等があげられる。
【００１１】なお、これらの核酸塩基又はその誘導体は
核酸合成一般で用いられる保護基で保護されていても良
い。保護基としては、水酸基の保護基の場合、例えばア
セチル基、ベンゾイル基等のアシル基、メトキシメチル
基、アリル基等のアルキル基、ベンジル基、トリフェニ
ルメチル基等のアラルキル基等があげられる。アミノ基
の保護基の場合、例えば、アセチル基、ベンゾイル基等
のアシル基、ベンジル基等のアラルキル基等が挙げられ
る。これらの保護基はハロゲン原子、炭素数１−５のア
ルキル基、炭素数１−５のアルキルオキシ基等の適当な
置換基を有していてもよい。
核酸合成一般で用いられる保護基で保護されていても良
い。保護基としては、水酸基の保護基の場合、例えばア
セチル基、ベンゾイル基等のアシル基、メトキシメチル
基、アリル基等のアルキル基、ベンジル基、トリフェニ
ルメチル基等のアラルキル基等があげられる。アミノ基
の保護基の場合、例えば、アセチル基、ベンゾイル基等
のアシル基、ベンジル基等のアラルキル基等が挙げられ
る。これらの保護基はハロゲン原子、炭素数１−５のア
ルキル基、炭素数１−５のアルキルオキシ基等の適当な
置換基を有していてもよい。
【００１２】上記一般式（Ｉ）中、Ｘはフッ素以外のハ
ロゲン原子を示す。このようなハロゲン原子としては、
例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ
る。
ロゲン原子を示す。このようなハロゲン原子としては、
例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ
る。
【００１３】上記一般式（Ｉ）中、Ｒは水酸基の保護基
を示す。水酸基の保護基としては、例えば、アセチル
基、ベンゾイル基等のアシル基、メトキシメチル基、ア
リル基等のアルキル基、ベンジル基、トリフェニルメチ
ル基等のアラルキル基等が挙げられる。尚、これらの保
護基はハロゲン原子、炭素数１−５のアルキル基、炭素
数１−５のアルキルオキシ基等の置換基を有していても
よい。
を示す。水酸基の保護基としては、例えば、アセチル
基、ベンゾイル基等のアシル基、メトキシメチル基、ア
リル基等のアルキル基、ベンジル基、トリフェニルメチ
ル基等のアラルキル基等が挙げられる。尚、これらの保
護基はハロゲン原子、炭素数１−５のアルキル基、炭素
数１−５のアルキルオキシ基等の置換基を有していても
よい。
【００１４】本発明における上記一般式（ＩＩ）で示さ
れるヌクレオシド誘導体において、Ａは水素原子か有機
シリル残基を示す。有機シリル残基の例として、例えば
トリメチルシリル残基、トリエチルシリル残基、ｔ−ブ
チルジフェニルシリル残基等があげられる。
れるヌクレオシド誘導体において、Ａは水素原子か有機
シリル残基を示す。有機シリル残基の例として、例えば
トリメチルシリル残基、トリエチルシリル残基、ｔ−ブ
チルジフェニルシリル残基等があげられる。
【００１５】上記一般式（ＩＩ）中のＢ、Ｘ、Ｒは、前
述の上記一般式（Ｉ）におけるＢ、Ｘ、Ｒと同じ意味を
示す。
述の上記一般式（Ｉ）におけるＢ、Ｘ、Ｒと同じ意味を
示す。
【００１６】本発明において使用する上記一般式（Ｉ
Ｉ）で表されるヌクレオシド誘導体は、Ａが水素原子の
場合、２’位と５’位がアシル基で保護された３’-ブ
ロモ−３’−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル−ヌ
クレオシド誘導体を公知の方法に基づいて、ヒドラジン
や亜鉛／銅試薬で２’位選択的に脱保護することで容易
に合成することができる。２’位と５’位がアシル基で
保護された３’−ブロモ−３’−デオキシ−β−Ｄ−キ
シロフラノシル−ヌクレオシド誘導体はヌクレオシド誘
導体の合成で一般的に用いられる方法（例えば "Chemis
try of Nucleosides and Nucleotides", Vol. 1, L. B.
Townsend, Ed., Plenum Press, New York(1988), 1-28
1 参照）に従って、任意の化合物を合成することができ
る。
Ｉ）で表されるヌクレオシド誘導体は、Ａが水素原子の
場合、２’位と５’位がアシル基で保護された３’-ブ
ロモ−３’−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル−ヌ
クレオシド誘導体を公知の方法に基づいて、ヒドラジン
や亜鉛／銅試薬で２’位選択的に脱保護することで容易
に合成することができる。２’位と５’位がアシル基で
保護された３’−ブロモ−３’−デオキシ−β−Ｄ−キ
シロフラノシル−ヌクレオシド誘導体はヌクレオシド誘
導体の合成で一般的に用いられる方法（例えば "Chemis
try of Nucleosides and Nucleotides", Vol. 1, L. B.
Townsend, Ed., Plenum Press, New York(1988), 1-28
1 参照）に従って、任意の化合物を合成することができ
る。
【００１７】Ａが水素原子の場合、例えば９−（５−Ｏ
−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシ
ロフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンについて
は、Shiragami, Hiroshi; Tanaka, Yasuhiro; Uchida,
Yumiko; Iwagami, Hisao; Izawa, Kunisuke; Yukawa, T
oshihide, Nucleosides Nucleotides (1992), 11(2-4),
391-400に記載の方法に従って合成することができる。
また例えば、９−［５−Ｏ−［２−（アセチルオキシ）
−２−メチル−１−オキソプロピル］−３−ブロモ−３
−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル］−１，９−ジ
ヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンについては、Dorland,
Erwin; Serafinowski, Pawel, Synthesis(1992), Issu
e 5, 477-81に記載の方法に従って合成することができ
る。
−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシ
ロフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンについて
は、Shiragami, Hiroshi; Tanaka, Yasuhiro; Uchida,
Yumiko; Iwagami, Hisao; Izawa, Kunisuke; Yukawa, T
oshihide, Nucleosides Nucleotides (1992), 11(2-4),
391-400に記載の方法に従って合成することができる。
また例えば、９−［５−Ｏ−［２−（アセチルオキシ）
−２−メチル−１−オキソプロピル］−３−ブロモ−３
−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル］−１，９−ジ
ヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンについては、Dorland,
Erwin; Serafinowski, Pawel, Synthesis(1992), Issu
e 5, 477-81に記載の方法に従って合成することができ
る。
【００１８】また、一般式（ＩＩ）で表されるヌクレオ
シド誘導体において、Ａが有機シリル残基である場合、
対応するＡが水素原子である一般式（ＩＩ）で表される
ヌクレオシド誘導体を、有機シリル化剤と反応して容易
に得ることができる。有機シリル化剤として、例えばト
リメチルシリルクロライド、トリエチルシリルクロライ
ド、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド等の有機シ
リルハロゲン化物などをあげることができる。
シド誘導体において、Ａが有機シリル残基である場合、
対応するＡが水素原子である一般式（ＩＩ）で表される
ヌクレオシド誘導体を、有機シリル化剤と反応して容易
に得ることができる。有機シリル化剤として、例えばト
リメチルシリルクロライド、トリエチルシリルクロライ
ド、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド等の有機シ
リルハロゲン化物などをあげることができる。
【００１９】本発明における一般式（Ｉ）で表されるヌ
クレオシド誘導体は、一般式（ＩＩ）で表されるヌクレ
オシド誘導体をジアルキルアミノサルファートリフルオ
ライドと反応させることで得ることができる。ジアルキ
ルアミノサルファートリフルオライドの例として、例え
ば下記一般式（IV）で表される化合物を挙げることがで
き、具体例としては例えば、ジエチルアミノサルファー
トリフルオライドやモルホリノサルファートリフルオラ
イド等を挙げることができる。
クレオシド誘導体は、一般式（ＩＩ）で表されるヌクレ
オシド誘導体をジアルキルアミノサルファートリフルオ
ライドと反応させることで得ることができる。ジアルキ
ルアミノサルファートリフルオライドの例として、例え
ば下記一般式（IV）で表される化合物を挙げることがで
き、具体例としては例えば、ジエチルアミノサルファー
トリフルオライドやモルホリノサルファートリフルオラ
イド等を挙げることができる。
【００２０】
【化７】
【００２１】［式中、Ｒ１、Ｒ２は各々独立して炭素原
子数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示す。ここ
でＲ１、Ｒ２は一体となって環構造を形成していてもよ
く、又その環構造中に窒素原子、酸素原子等のヘテロ原
子を含んでいてもよい。］
子数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示す。ここ
でＲ１、Ｒ２は一体となって環構造を形成していてもよ
く、又その環構造中に窒素原子、酸素原子等のヘテロ原
子を含んでいてもよい。］
【００２２】ジアルキルアミノサルファートリフルオラ
イドは基質に対して通常０．１から１０モル当量の範囲
で用いられる。好ましくは０．５から５モル当量の範囲
で用いられる。
イドは基質に対して通常０．１から１０モル当量の範囲
で用いられる。好ましくは０．５から５モル当量の範囲
で用いられる。
【００２３】反応は適当な溶媒中で行うことが出来る
が、好ましくは、トルエン、酢酸エチル、塩化メチレ
ン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、アセトンなどの有機溶媒中で行う
のがよい。反応は通常−７８℃から溶媒還流温度で行わ
れる。好ましくは０℃から溶媒還流温度である。
が、好ましくは、トルエン、酢酸エチル、塩化メチレ
ン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、アセトンなどの有機溶媒中で行う
のがよい。反応は通常−７８℃から溶媒還流温度で行わ
れる。好ましくは０℃から溶媒還流温度である。
【００２４】反応は塩基の存在下に行っても良い。塩基
は特に制限されないが、例えば、アミン類やその塩、金
属水酸化物、金属アルコキサイド、イオン交換樹脂、炭
酸塩類、リン酸塩類、酢酸塩類等が挙げられる。このう
ちアミン類等が特に好ましい。アミン類としては、例え
ば、ヒドロキシルアミン、アンモニア又はその塩、１級
から４級までの有機アミン又はその塩、イオン交換樹脂
又はポリマー化されたアミンの樹脂等があげられる。具
体例を挙げると、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、トリオクチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキ
シルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミン、
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、１，８−ジアザビシ
クロ［５，４，０］ウンデック−７−エン、１−エチル
ピペリジン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ン、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、２，
４，６−コリジン、ポリビニルピリジン等が挙げられ
る。
は特に制限されないが、例えば、アミン類やその塩、金
属水酸化物、金属アルコキサイド、イオン交換樹脂、炭
酸塩類、リン酸塩類、酢酸塩類等が挙げられる。このう
ちアミン類等が特に好ましい。アミン類としては、例え
ば、ヒドロキシルアミン、アンモニア又はその塩、１級
から４級までの有機アミン又はその塩、イオン交換樹脂
又はポリマー化されたアミンの樹脂等があげられる。具
体例を挙げると、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、トリオクチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキ
シルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミン、
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、１，８−ジアザビシ
クロ［５，４，０］ウンデック−７−エン、１−エチル
ピペリジン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ン、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、２，
４，６−コリジン、ポリビニルピリジン等が挙げられ
る。
【００２５】塩基は基質に対して通常０．１から１０モ
ル当量の範囲で用いられる。好ましくは０．５から５モ
ル当量の範囲で用いられる。
ル当量の範囲で用いられる。好ましくは０．５から５モ
ル当量の範囲で用いられる。
【００２６】反応終了後、反応混合物は必要に応じて中
和し、トルエン、酢酸エチル、塩化メチレン等の水と分
層可能な有機溶媒を用いて通常の抽出操作で前記一般式
（Ｉ）で表されるフッ素化体を抽出することができる。
和し、トルエン、酢酸エチル、塩化メチレン等の水と分
層可能な有機溶媒を用いて通常の抽出操作で前記一般式
（Ｉ）で表されるフッ素化体を抽出することができる。
【００２７】本発明の製造方法により得られる一般式
（Ｉ）で表されるヌクレオシド誘導体は、一般式（Ｉ
Ｉ）で表されるヌクレオシド誘導体において２’−α位
水酸基が脱離し、Ｘで示されるハロゲン原子（フッ素原
子を除く）が３’−β位から２’−β位に転移し、３’
−α位にフッ素原子が導入された化合物である。これは
全く新規な転移反応であり、その結果得られる一般式
（Ｉ）で表されるヌクレオシド誘導体も全く新規な化合
物である。
（Ｉ）で表されるヌクレオシド誘導体は、一般式（Ｉ
Ｉ）で表されるヌクレオシド誘導体において２’−α位
水酸基が脱離し、Ｘで示されるハロゲン原子（フッ素原
子を除く）が３’−β位から２’−β位に転移し、３’
−α位にフッ素原子が導入された化合物である。これは
全く新規な転移反応であり、その結果得られる一般式
（Ｉ）で表されるヌクレオシド誘導体も全く新規な化合
物である。
【００２８】本発明の製造方法により製造された一般式
（Ｉ）で表される３’−α位がフッ素化されたヌクレオ
シド誘導体は、下記の（１）、（２）及び必要により
（３）の工程を順不同で経ることにより、一般式（ＩＩ
Ｉ）で表される３’−α位がフッ素化され、２’位が脱
オキシ化された所望のヌクレオシド誘導体へと導くこと
ができる。 （１）２’位のハロゲンを脱ハロゲン化する工程。 （２）水酸基の保護基を脱保護する工程。 （３）核酸塩基又はその誘導体の保護、脱保護、修飾の
うち、少なくともいずれか一つを行う工程。 上記（１）、（２）、（３）の工程は当業者に公知の方
法により行うことができる。
（Ｉ）で表される３’−α位がフッ素化されたヌクレオ
シド誘導体は、下記の（１）、（２）及び必要により
（３）の工程を順不同で経ることにより、一般式（ＩＩ
Ｉ）で表される３’−α位がフッ素化され、２’位が脱
オキシ化された所望のヌクレオシド誘導体へと導くこと
ができる。 （１）２’位のハロゲンを脱ハロゲン化する工程。 （２）水酸基の保護基を脱保護する工程。 （３）核酸塩基又はその誘導体の保護、脱保護、修飾の
うち、少なくともいずれか一つを行う工程。 上記（１）、（２）、（３）の工程は当業者に公知の方
法により行うことができる。
【００２９】すなわち、上記一般式（Ｉ）で表される化
合物が有する水酸基の保護基は、例えば、水酸基の保護
基がアセチル基、ベンゾイル基等のアシル基の場合、水
酸化ナトリウム等でアルカリ処理することで、またベン
ジル基、トリフェニルメチル基等のアラルキル基の場
合、塩酸や酢酸等の酸で処理することにより脱保護を行
うことができる。核酸塩基又はその誘導体が保護基を有
する場合も同様に通常の方法により脱保護することがで
きる。また、上記一般式（Ｉ）で表される化合物が有す
るハロゲン原子（フッ素原子を除く）は、通常の方法に
より還元することができる。例えばハロゲン原子が塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子等の場合、トリブチルチン
ハイドライド等を用いたラジカル還元や、パラジウム炭
素触媒等を用いた接触水素還元等により容易に還元する
ことができる。さらに、核酸塩基又はその誘導体の置換
基を他の適当な置換基に誘導するなどして修飾し、所望
のフッ素含有ヌクレオシド誘導体へと変換することもで
きる。
合物が有する水酸基の保護基は、例えば、水酸基の保護
基がアセチル基、ベンゾイル基等のアシル基の場合、水
酸化ナトリウム等でアルカリ処理することで、またベン
ジル基、トリフェニルメチル基等のアラルキル基の場
合、塩酸や酢酸等の酸で処理することにより脱保護を行
うことができる。核酸塩基又はその誘導体が保護基を有
する場合も同様に通常の方法により脱保護することがで
きる。また、上記一般式（Ｉ）で表される化合物が有す
るハロゲン原子（フッ素原子を除く）は、通常の方法に
より還元することができる。例えばハロゲン原子が塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子等の場合、トリブチルチン
ハイドライド等を用いたラジカル還元や、パラジウム炭
素触媒等を用いた接触水素還元等により容易に還元する
ことができる。さらに、核酸塩基又はその誘導体の置換
基を他の適当な置換基に誘導するなどして修飾し、所望
のフッ素含有ヌクレオシド誘導体へと変換することもで
きる。
【００３０】一般式（ＩＩＩ）において、Ｂ’はプリン
塩基やピリミジン塩基等の核酸塩基またはその誘導体を
示す。具体的にはピリミジン塩基としてウラシル、チミ
ン、シトシン等があげられる、またプリン塩基としては
ヒポキサンチン、アデニン、グアニン等があげられる。
Ｂ’としては核酸塩基が有する水素原子、水酸基、アミ
ノ基等の記が適当な置換基で置換された核酸塩基誘導体
もあげることができる。置換基としては水素原子、アミ
ノ基、ハロゲン基、炭素数１−１０のアルキル基、炭素
数１−１０までのビニル基、ニトロ基等があげられる。
塩基やピリミジン塩基等の核酸塩基またはその誘導体を
示す。具体的にはピリミジン塩基としてウラシル、チミ
ン、シトシン等があげられる、またプリン塩基としては
ヒポキサンチン、アデニン、グアニン等があげられる。
Ｂ’としては核酸塩基が有する水素原子、水酸基、アミ
ノ基等の記が適当な置換基で置換された核酸塩基誘導体
もあげることができる。置換基としては水素原子、アミ
ノ基、ハロゲン基、炭素数１−１０のアルキル基、炭素
数１−１０までのビニル基、ニトロ基等があげられる。
【００３１】一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、特
に医薬用途において重要な化合物である。例えば、Ｂ’
がアデニンである２’，３’−ジデオキシ−３’−フル
オロアデノシンや、Ｂ’がヒポキサンチンである２’，
３’−ジデオキシ−３’−フルオロイノシンは、ヒト免
疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対し強力な抗ウイルス活性
を持つことが知られている。
に医薬用途において重要な化合物である。例えば、Ｂ’
がアデニンである２’，３’−ジデオキシ−３’−フル
オロアデノシンや、Ｂ’がヒポキサンチンである２’，
３’−ジデオキシ−３’−フルオロイノシンは、ヒト免
疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対し強力な抗ウイルス活性
を持つことが知られている。
【００３２】前記一般式（Ｉ）で表される化合物のう
ち、例えば、Ｂがアデニンであり、Ｘが臭素原子であ
り、Ｒがアセチル残基である化合物は、Ｘをトリブチル
チンハイドライドでラジカル還元し、Ｒをナトリウムメ
トキサイドで脱保護する、後掲実施例記載の方法によ
り、容易に２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロア
デノシンに導くことができる。
ち、例えば、Ｂがアデニンであり、Ｘが臭素原子であ
り、Ｒがアセチル残基である化合物は、Ｘをトリブチル
チンハイドライドでラジカル還元し、Ｒをナトリウムメ
トキサイドで脱保護する、後掲実施例記載の方法によ
り、容易に２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロア
デノシンに導くことができる。
【００３３】
【実施例】以下、実施例により本発明を詳細に説明する
が、もちろんこれら実施例は本発明を何ら限定するもの
ではない。
が、もちろんこれら実施例は本発明を何ら限定するもの
ではない。
【００３４】＜実施例１＞９−（２，５−ジ−Ｏ−アセ
チル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラ
ノシル）アデニンの合成。
チル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラ
ノシル）アデニンの合成。
【００３５】
【化８】
【００３６】２０．０グラムのアデノシンを１００ミリ
リットルの酢酸に溶解し、１１．７ミリリットルのトリ
メチルオルトアセテートを加え、５０℃で３時間攪拌し
た。この反応溶液を減圧下濃縮し、１００ミリリットル
のアセトニトリルを加え、１０℃に冷却した。この混合
物に２２ミリリットルの酢酸ブロマイドをゆっくりと１
時間かけて滴下し、さらに１５℃に昇温して２時間攪拌
した。この反応混合物に炭酸ナトリウム水溶液を加えて
反応を停止し、分層して、水層を５０ミリリットルのア
セトニトリルで抽出した。有機層を併せ、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、減圧下濃縮し、残さをシリカゲルカラ
ム（クロロホルム／メタノール＝５／１）で精製して、
２７．２グラム（収率８８％）の目的物を得た。
リットルの酢酸に溶解し、１１．７ミリリットルのトリ
メチルオルトアセテートを加え、５０℃で３時間攪拌し
た。この反応溶液を減圧下濃縮し、１００ミリリットル
のアセトニトリルを加え、１０℃に冷却した。この混合
物に２２ミリリットルの酢酸ブロマイドをゆっくりと１
時間かけて滴下し、さらに１５℃に昇温して２時間攪拌
した。この反応混合物に炭酸ナトリウム水溶液を加えて
反応を停止し、分層して、水層を５０ミリリットルのア
セトニトリルで抽出した。有機層を併せ、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、減圧下濃縮し、残さをシリカゲルカラ
ム（クロロホルム／メタノール＝５／１）で精製して、
２７．２グラム（収率８８％）の目的物を得た。
【００３７】＜実施例２＞９−（５−Ｏ−アセチル−３
−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）
アデニンの合成。
−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）
アデニンの合成。
【００３８】
【化９】
【００３９】１０．０グラムの９−（２，５−ジ−Ｏ−
アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロ
フラノシル）アデニンを１００ミリリットルのエタノー
ルに溶解し、１２．１グラムのヒドラジン１水和物を加
え、０℃で３０分間攪拌した。この反応溶液を減圧下濃
縮し、残さをシリカゲルカラム（クロロホルム／メタノ
ール＝１０／１）で精製して、６．３０グラム（収率７
０％）の目的物を得た。
アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロ
フラノシル）アデニンを１００ミリリットルのエタノー
ルに溶解し、１２．１グラムのヒドラジン１水和物を加
え、０℃で３０分間攪拌した。この反応溶液を減圧下濃
縮し、残さをシリカゲルカラム（クロロホルム／メタノ
ール＝１０／１）で精製して、６．３０グラム（収率７
０％）の目的物を得た。
【００４０】＜実施例３＞９−（５−Ｏ−アセチル−２
−ブロモ−２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ
−アラビノフラノシル）アデニンの合成。
−ブロモ−２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ
−アラビノフラノシル）アデニンの合成。
【００４１】
【化１０】
【００４２】５７６ミリグラムの９−（５−Ｏ−アセチ
ル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノ
シル）アデニン（９７％純度）を１５ミリリットルの塩
化メチレンに溶解し、０．８ミリリットルのジエチルア
ミノサルファートリフルオライド（４当量）を加え、４
時間加熱環流した。この反応溶液を氷温に冷却し、別に
用意した、氷温に冷却した２５ミリリットルの５％炭酸
水素ナトリウム水溶液に加えて反応を停止した。１５ミ
リリットルの塩化メチレンを加え、有機層を分離し、水
層は再度クロロホルムで抽出した。抽出した有機層をあ
わせて濃縮し、残さをシリカゲルカラム（クロロホルム
／メタノール＝２０／１）で精製して、２７２ミリグラ
ム（収率４９％）の目的物を得た。
ル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノ
シル）アデニン（９７％純度）を１５ミリリットルの塩
化メチレンに溶解し、０．８ミリリットルのジエチルア
ミノサルファートリフルオライド（４当量）を加え、４
時間加熱環流した。この反応溶液を氷温に冷却し、別に
用意した、氷温に冷却した２５ミリリットルの５％炭酸
水素ナトリウム水溶液に加えて反応を停止した。１５ミ
リリットルの塩化メチレンを加え、有機層を分離し、水
層は再度クロロホルムで抽出した。抽出した有機層をあ
わせて濃縮し、残さをシリカゲルカラム（クロロホルム
／メタノール＝２０／１）で精製して、２７２ミリグラ
ム（収率４９％）の目的物を得た。
【００４３】１H−NMR (400 MHz, DMSO-d６)：δ 8.28
(1H, s, H-8), 8.18 (1H, s, H-2), 7.37 (2H, bs, 6-N
H２), 6.51 (1H, d, J = 6.8 Hz, H-1'), 5.93 (1H, dd
d, J =54.7, 6.1, 6.1 Hz, H-3'), 5.34 (1H, ddd, J =
18.6, 6.6, 6.6 Hz, H-2'),4.3-4.5 (3H, m, H-4'+H-
5'), 2.06 (3H, s, 5'O-Ac); 高分解能マススペクトル(FAB+)：C１２H１４N５Ｏ３BrF
(M + H)＋ 計算値 374.0264, 測定値 374.0272
(1H, s, H-8), 8.18 (1H, s, H-2), 7.37 (2H, bs, 6-N
H２), 6.51 (1H, d, J = 6.8 Hz, H-1'), 5.93 (1H, dd
d, J =54.7, 6.1, 6.1 Hz, H-3'), 5.34 (1H, ddd, J =
18.6, 6.6, 6.6 Hz, H-2'),4.3-4.5 (3H, m, H-4'+H-
5'), 2.06 (3H, s, 5'O-Ac); 高分解能マススペクトル(FAB+)：C１２H１４N５Ｏ３BrF
(M + H)＋ 計算値 374.0264, 測定値 374.0272
【００４４】＜実施例４＞９−（５−Ｏ−アセチル−２
−ブロモ−２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ
−アラビノフラノシル）アデニンの合成。
−ブロモ−２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ
−アラビノフラノシル）アデニンの合成。
【００４５】
【化１１】
【００４６】１．１５グラムの９−（５−Ｏ−アセチル
−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシ
ル）アデニン（９７％純度）を３０ミリリットルの塩化
メチレンに溶解し、１．５ミリリットルのモルホリノサ
ルファートリフルオライド（４当量）を加え、１．５時
間加熱環流した。この反応溶液を氷温に冷却し、別に用
意した、氷温に冷却した５０ミリリットルの５％炭酸水
素ナトリウム水溶液に加えて反応を停止した。１０ミリ
リットルの塩化メチレンを加え、有機層を分離し、水層
は再度塩化メチレンで抽出した。抽出した有機層をあわ
せて濃縮し、残さをシリカゲルカラム（クロロホルム／
メタノール＝２０／１）で精製して、９６３ミリグラム
（収率８６％）の目的物を得た。
−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシ
ル）アデニン（９７％純度）を３０ミリリットルの塩化
メチレンに溶解し、１．５ミリリットルのモルホリノサ
ルファートリフルオライド（４当量）を加え、１．５時
間加熱環流した。この反応溶液を氷温に冷却し、別に用
意した、氷温に冷却した５０ミリリットルの５％炭酸水
素ナトリウム水溶液に加えて反応を停止した。１０ミリ
リットルの塩化メチレンを加え、有機層を分離し、水層
は再度塩化メチレンで抽出した。抽出した有機層をあわ
せて濃縮し、残さをシリカゲルカラム（クロロホルム／
メタノール＝２０／１）で精製して、９６３ミリグラム
（収率８６％）の目的物を得た。
【００４７】＜実施例５＞９−（５−Ｏ−アセチル−３
−ブロモ−３−デオキシ−２−Ｏ−トリメチルシリル−
β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニンの合成。
−ブロモ−３−デオキシ−２−Ｏ−トリメチルシリル−
β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニンの合成。
【００４８】
【化１２】
【００４９】１．５０グラムの９−（５−Ｏ−アセチル
−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシ
ル）アデニンと１３ミリグラムの硫酸アンモニウムを４
０ミリリットルの１，１，１，３，３，３−ヘキサメチ
ルジシラザンに懸濁させ、１１４℃で４時間攪拌した。
この反応溶液を減圧下濃縮し、残さをシリカゲルカラム
（クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製して、
１．５０グラム（収率８４％）の目的物を得た。
−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシ
ル）アデニンと１３ミリグラムの硫酸アンモニウムを４
０ミリリットルの１，１，１，３，３，３−ヘキサメチ
ルジシラザンに懸濁させ、１１４℃で４時間攪拌した。
この反応溶液を減圧下濃縮し、残さをシリカゲルカラム
（クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製して、
１．５０グラム（収率８４％）の目的物を得た。
【００５０】＜実施例６＞９−（５−Ｏ−アセチル−２
−ブロモ−２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ
−アラビノフラノシル）アデニンの合成。
−ブロモ−２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ
−アラビノフラノシル）アデニンの合成。
【００５１】
【化１３】
【００５２】４４７ミリグラムの９−（５−Ｏ−アセチ
ル−３−ブロモ−３−デオキシ−２−Ｏ−トリメチルシ
リル−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニンを１０ミリ
リットルの塩化メチレンに溶解し、７８９ミリグラムの
ジエチルアミノサルファートリフルオライド（５当量）
を加え、２時間加熱環流した。この反応溶液を氷温に冷
却し、別に用意した１０ミリリットルの１０％炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した。この反応混
合物を分層し、水層を３０ミリリットルの塩化メチレン
で２回抽出した。有機層をあわせて濃縮し、残さをシリ
カゲルカラム（クロロホルム／メタノール＝９／１）で
精製して、１８２ミリグラム（収率４８％）の目的物を
得た。
ル−３−ブロモ−３−デオキシ−２−Ｏ−トリメチルシ
リル−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニンを１０ミリ
リットルの塩化メチレンに溶解し、７８９ミリグラムの
ジエチルアミノサルファートリフルオライド（５当量）
を加え、２時間加熱環流した。この反応溶液を氷温に冷
却し、別に用意した１０ミリリットルの１０％炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した。この反応混
合物を分層し、水層を３０ミリリットルの塩化メチレン
で２回抽出した。有機層をあわせて濃縮し、残さをシリ
カゲルカラム（クロロホルム／メタノール＝９／１）で
精製して、１８２ミリグラム（収率４８％）の目的物を
得た。
【００５３】＜実施例７＞９−（５−Ｏ−アセチル−２
−ブロモ−２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ
−アラビノフラノシル）アデニンの合成。
−ブロモ−２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ
−アラビノフラノシル）アデニンの合成。
【００５４】
【化１４】
【００５５】４４５ミリグラムの９−（５−Ｏ−アセチ
ル−３−ブロモ−３−デオキシ−２−Ｏ−トリメチルシ
リル−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニンを１０ミリ
リットルの塩化メチレンに溶解し、９１７ミリグラムの
モルホリノサルファートリフルオライド（５当量）を加
え、１．５時間加熱環流した。この反応溶液を氷温に冷
却し、別に用意した３０ミリリットルの１０％炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した。この反応混
合物を分層し、水層を３０ミリリットルの塩化メチレン
で２回抽出した。水層を濾過後、２０ミリリットルの水
を加え、３０ミリリットルの塩化メチレンで再度抽出し
た。有機層をあわせて、硫酸マグネシウムで乾燥後に濃
縮し、残さをシリカゲルカラム（クロロホルム／メタノ
ール＝４／１）で精製して、２２１ミリグラム（収率５
９％）の目的物を得た。
ル−３−ブロモ−３−デオキシ−２−Ｏ−トリメチルシ
リル−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニンを１０ミリ
リットルの塩化メチレンに溶解し、９１７ミリグラムの
モルホリノサルファートリフルオライド（５当量）を加
え、１．５時間加熱環流した。この反応溶液を氷温に冷
却し、別に用意した３０ミリリットルの１０％炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した。この反応混
合物を分層し、水層を３０ミリリットルの塩化メチレン
で２回抽出した。水層を濾過後、２０ミリリットルの水
を加え、３０ミリリットルの塩化メチレンで再度抽出し
た。有機層をあわせて、硫酸マグネシウムで乾燥後に濃
縮し、残さをシリカゲルカラム（クロロホルム／メタノ
ール＝４／１）で精製して、２２１ミリグラム（収率５
９％）の目的物を得た。
【００５６】＜実施例８＞３’−フルオロ−２’，３’
−ジデオキシアデノシンの合成。
−ジデオキシアデノシンの合成。
【００５７】
【化１５】
【００５８】７４．８ミリグラムの９−（５−Ｏ−アセ
チル−２−ブロモ−２，３−ジデオキシ−３−フルオロ
−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニンを１．０ミリ
リットルのトルエンに溶解し、１７５ミリグラムのトリ
ブチルチンハイドライドと３．３ミリグラムのＡＩＢＮ
を加え、９５℃で１時間攪拌した。この反応混合物を減
圧下濃縮し、残さを分取ＴＬＣ（クロロホルム／メタノ
ール＝９／１）で精製して、臭素還元体を得た。この臭
素還元体を１．０ミリリットルのメタノールに溶解し、
７．７ミリグラムの２８％ナトリウムメトキサイド−メ
タノール溶液を加え、室温で３時間攪拌した。この反応
混合物を減圧下濃縮し、残さを逆層の分取ＴＬＣ（水／
メタノール＝１／１）で精製して、４３．７ミリグラム
（収率８６％）の目的物を得た。生成物の物理データは
既知の値と一致した。
チル−２−ブロモ−２，３−ジデオキシ−３−フルオロ
−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニンを１．０ミリ
リットルのトルエンに溶解し、１７５ミリグラムのトリ
ブチルチンハイドライドと３．３ミリグラムのＡＩＢＮ
を加え、９５℃で１時間攪拌した。この反応混合物を減
圧下濃縮し、残さを分取ＴＬＣ（クロロホルム／メタノ
ール＝９／１）で精製して、臭素還元体を得た。この臭
素還元体を１．０ミリリットルのメタノールに溶解し、
７．７ミリグラムの２８％ナトリウムメトキサイド−メ
タノール溶液を加え、室温で３時間攪拌した。この反応
混合物を減圧下濃縮し、残さを逆層の分取ＴＬＣ（水／
メタノール＝１／１）で精製して、４３．７ミリグラム
（収率８６％）の目的物を得た。生成物の物理データは
既知の値と一致した。
【００５９】融点： 188-190 °C;１ H NMR (300 MHz, DMSO-d６)：δ 8.34 (1H, s, H-8),
8.14 (1H, s, H-2), 7.36 (2H, bs, 6-NH２), 6.39 (1
H, dd, J = 9.2, 5.7 Hz, H-1'), 5.51 (1H, bs,5'-O
H), 5.44 (1H, dd, J = 53.4, 4.2 Hz, H-3'), 4.25 (1
H, ddd, J = 28.3,5.4, 3.2 Hz, H-4'), 3.62 (2H, bs,
H-5'), 2.56-3.16 (2H, m, H-2'); 高分解能マススペクトル(FAB+)： C１０H１３N５O２F
(M + H)＋ 計算値 254.1053, 測定値 254.1054
8.14 (1H, s, H-2), 7.36 (2H, bs, 6-NH２), 6.39 (1
H, dd, J = 9.2, 5.7 Hz, H-1'), 5.51 (1H, bs,5'-O
H), 5.44 (1H, dd, J = 53.4, 4.2 Hz, H-3'), 4.25 (1
H, ddd, J = 28.3,5.4, 3.2 Hz, H-4'), 3.62 (2H, bs,
H-5'), 2.56-3.16 (2H, m, H-2'); 高分解能マススペクトル(FAB+)： C１０H１３N５O２F
(M + H)＋ 計算値 254.1053, 測定値 254.1054
【００６０】
【発明の効果】本発明によれば、工業的に短段階で容易
に合成しうる２’−α位に水酸基又はシリル化された水
酸基を持ち、３’−β位にフッ素以外のハロゲン原子を
持つヌクレオシド誘導体から、１段階で立体特異的に
３’−α位がフッ素化されたヌクレオシド誘導体を得る
ことができる。
に合成しうる２’−α位に水酸基又はシリル化された水
酸基を持ち、３’−β位にフッ素以外のハロゲン原子を
持つヌクレオシド誘導体から、１段階で立体特異的に
３’−α位がフッ素化されたヌクレオシド誘導体を得る
ことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 稲山 隆 三重県四日市市大字日永1730番地 味の素 株式会社東海工場内 (72)発明者 井澤 邦輔 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社アミノサイエンス研究所内 Ｆターム(参考） 4C057 BB02 CC02 DD01 LL03 LL29
Claims (3)
- 【請求項１】下記一般式（Ｉ）で表されるヌクレオシド
誘導体。 【化１】 ［式中、Ｂは核酸塩基又はその誘導体を示し、Ｘはハロ
ゲン原子（フッ素原子を除く）を示し、Ｒは水酸基の保
護基を示す。］ - 【請求項２】下記一般式（ＩＩ）で示されるヌクレオシ
ド誘導体を、 【化２】 ［式中、Ｂは核酸塩基又はその誘導体を示し、Ａは水素
原子又は有機シリル残基を示し、Ｘはハロゲン原子（フ
ッ素原子を除く）を示し、Ｒは水酸基の保護基を示
す。］ジアルキルアミノサルファートリフルオライドと
反応させることを特徴とする、請求項１記載のヌクレオ
シド誘導体の製造方法。 - 【請求項３】請求項１記載のヌクレオシド誘導体を用
い、下記（１）、（２）及び必要により（３）の工程を
順不同で経て製造されることを特徴とする、下記一般式
（ＩＩＩ）で表されるヌクレオシド誘導体の製造方法。 （１）２’位のハロゲンを脱ハロゲン化する工程。 （２）水酸基の保護基を脱保護する工程。 （３）核酸塩基又はその誘導体の保護、脱保護、修飾の
うち、少なくともいずれか一つを行う工程。 【化３】 ［式中、Ｂ’は核酸塩基又はその誘導体を示す。］
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30754599A JP4126823B2 (ja) | 1999-10-28 | 1999-10-28 | ヌクレオシド誘導体及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30754599A JP4126823B2 (ja) | 1999-10-28 | 1999-10-28 | ヌクレオシド誘導体及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001122891A true JP2001122891A (ja) | 2001-05-08 |
| JP4126823B2 JP4126823B2 (ja) | 2008-07-30 |
Family
ID=17970392
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30754599A Expired - Fee Related JP4126823B2 (ja) | 1999-10-28 | 1999-10-28 | ヌクレオシド誘導体及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4126823B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113880901A (zh) * | 2021-10-25 | 2022-01-04 | 四川大学 | 一种（1β,2α,4β）卤代核苷类化合物的合成方法 |
-
1999
- 1999-10-28 JP JP30754599A patent/JP4126823B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113880901A (zh) * | 2021-10-25 | 2022-01-04 | 四川大学 | 一种（1β,2α,4β）卤代核苷类化合物的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4126823B2 (ja) | 2008-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3530218B2 (ja) | ▲ｎ４▼−アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン誘導体の新規製造法 | |
| Waga et al. | Synthesis and biological evaluation of 4′-C-methyl nucleosides | |
| JP2008531680A (ja) | βアノマーが富化された２１−デオキシ−２１，２１−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシルヌクレオシドの調製のための中間体と方法 | |
| CN108424433B (zh) | 一种α核苷合成方法 | |
| EP2277878A1 (en) | Process for production of ethynylthymidine compound using 5-methyluridine as starting raw material | |
| JPH01153698A (ja) | ２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオローヌクレオシド | |
| JP4593917B2 (ja) | プリンヌクレオシドを調製する方法 | |
| JP4700693B2 (ja) | ２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジンの製造方法 | |
| US5942617A (en) | Process for producing purine derivatives | |
| US5466787A (en) | Process for preparing AZT | |
| JP4126823B2 (ja) | ヌクレオシド誘導体及びその製造方法 | |
| WO2020029647A1 (zh) | 核苷化合物与其中间体的合成方法 | |
| JPH09328497A (ja) | ４’−フルオロメチルヌクレオシド | |
| JP3006009B2 (ja) | 選択的加水分解によるヌクレオシド誘導体の製造方法 | |
| JPH07165785A (ja) | ３′−フルオロピリミジンヌクレオシド類の製造方法 | |
| JPH06211890A (ja) | ２’−デオキシ−２’（ｓ）−置換アルキルシチジン誘導体 | |
| JPH03227997A (ja) | ヌクレオシド誘導体の製造方法 | |
| JPH0925289A (ja) | ４’−チオアラビノピリミジンヌクレオシドの製造方法 | |
| WO2016097989A1 (en) | Process for the preparation of gemcitabine hydrochloride | |
| JP2002293792A (ja) | ヌクレオシド又は糖のフッ素化誘導体の製造方法 | |
| JPH11217396A (ja) | ヌクレオシド誘導体の製造方法 | |
| JPH01224390A (ja) | ヌクレオシド誘導体の製造方法 | |
| JP2000198796A (ja) | 核酸誘導体の製造方法 | |
| JPH07157496A (ja) | デオキシヌクレオシドの製造法 | |
| JP2870901B2 (ja) | 選択的加水分解によるジデオキシヌクレオシド誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040820 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080422 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080505 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110523 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent (=grant) or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 3 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110523 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 3 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110523 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |