JPH0656863A - アルファ−アノマーに富む１−ハロ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ｄ−リボフラノシル誘導体の製造方法 - Google Patents

アルファ−アノマーに富む１−ハロ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ｄ−リボフラノシル誘導体の製造方法

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JPH0656863A JP5149149A JP14914993A JPH0656863A JP H0656863 A JPH0656863 A JP H0656863A JP 5149149 A JP5149149 A JP 5149149A JP 14914993 A JP14914993 A JP 14914993A JP H0656863 A JPH0656863 A JP H0656863A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式（Ｉ） ［式中、Ｘはそれぞれヒドロキシ保護基から独立に選択
され、Ｙはハロを表す］で表されるアルファ-アノマー
に富むリボフラノシル誘導体を製造する立体選択的な方
法であって、３,５-ヒドロキシ保護-２-デオキシ-２,２
-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-１-β-スルホネートを
不活性溶媒中でハロゲン化物供給源、例えばハロゲン化
カリウムと接触させることからなる方法。 【効果】 上記の方法によりアルファ-アノマーが立体
選択的に生成する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は抗新生物および／または抗ウイル
ス物質を製造する際の中間体として使用するためのアル
ファ-アノマーに富む３,５-ヒドロキシ保護-１-ハロ-２
-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル誘導体
を製造する方法に関する。
【０００２】フッ素置換はヌクレオシドの生物学的活性
を増強し、化学的または代謝的安定性を増大させる手段
として薬物研究および生化学の分野で広く研究されてき
た。生物活性分子の水素をフッ素で置換することは、そ
の分子の受容体または酵素への結合の様式に関して最小
限度の立体的変動をもたらし、ヌクレオシドの化学的お
よび酵素的不安定性の問題を克服する助けになると期待
されている。ヌクレオシドは典型的にはリボフラノシル
誘導体をプリンまたはピリミジン核酸塩基とカップリン
グさせることによって合成される。多くのヌクレオシド
を導く合成反応はアノマー位置でのリボフラノシル立体
配置の立体化学的反転を伴う。アルファ-アノマーに富
む出発物質を製造するために適用すれば、本発明は、生
物学的に重要なベータ-アノマーヌクレオシドの量を増
大させる。デオキシジフルオロヌクオシドを製造するた
めにデオキシジフルオロリボフラノシル誘導体を使用す
る。しかし、デオキシジフルオロリボフラノシル誘導体
は主としてアノマー混合物として存在するので、上記カ
ップリング反応からはデオキシジフルオロヌクレオシド
産物のアノマー混合物が得られる。
【０００３】ベータ-アノマーヌクレオシドを立体選択
的に製造するためのカップリング反応での中間体として
使用するために、アルファ-アノマーに富む２-デオキシ
-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-１-ハロ誘導体
を製造する立体選択的な方法が現在も必要とされてい
る。
【０００４】したがって、本発明の１つの目的はアルフ
ァ-アノマーに富む３,５-ヒドロキシ保護-１-ハロ-２-
デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボルフラノシル誘導
体を製造する立体選択的方法を提供することである。
【０００５】本発明のもう１つの目的はアルファ-アノ
マーに富む３,５-ヒドロキシ保護-１-ハロ-２-デオキシ
-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル誘導体を高収率
で製造する立体選択的方法を提供することである。
【０００６】本発明により、式：
【化２】 ［式中、各Ｘはヒドロキシ保護基から独立に選択され、
Ｙはハロを表す］で表されるアルファ-アノマーに富む
リボフラノシル誘導体を製造する立体選択的な方法であ
って、３,５-ヒドロキシ保護-２-デオキシ-２,２-ジフ
ルオロ-Ｄ-リボフラノシル-１-β-スルホネートを不活
性溶媒中でハロゲン化物供給源と接触させることからな
る方法が提供される。
【０００７】本明細書では特に示さない限り一貫して、
すべての温度を摂氏温度で表し、百分率などすべての比
率を重量単位で表し、すべての混合物を体積単位で表
す。アノマー混合物を重量／重量比もしくは百分率とし
て表す。用語「ラクトール」は単独で、あるいは組み合
わされて２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノ
ースを意味する。用語「ハロ」または「ハロゲン化物」
は単独で、あるいは組み合わされてクロロ、ヨード、フ
ルオロ、ブロモまたはそれらのアニオン型をそれぞれ表
す。用語「アルキル」は単独で、あるいは組み合わされ
て直鎖、環状および分枝鎖の脂肪族炭化水素を意味し、
好ましくは７炭素原子までを含有するものであり、例え
ばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブ
チル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、３-メチ
ルペンチル基など、あるいは置換された直鎖、環状およ
び分枝鎖脂肪族炭化水素、例えばクロロエタン、１,２-
ジクロロエタンなどを意味する。用語「アルコキシ」は
単独で、あるいは組み合わされて一般式ＲＯ(ここにＲ
は上に定義したアルキルを表す)で表される化合物を意
味する。用語「アリール」は単独で、あるいは組み合わ
されて、炭素環式または複素環式基、例えばフェニル、
ナフチル、チエニルおよびそれらの置換誘導体を意味す
る。用語「芳香族」は単独で、あるいは組み合わされ
て、(４ｎ＋２)非極在化π電子を含有するベンゼン様構
造を意味する。用語「スルホネート」は単独で、あるい
は組み合わされて、一般式ＢＳＯ3(ここにＢは上に定義
した置換または非置換アルキルあるいは置換または非置
換アリールを表す)で表される化合物を意味する。用語
「置換」は単独で、あるいは組み合わされて、水素また
は一般的部分を、シアノ、ハロ、カルボアルコキシ、ア
リール、ニトロ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル
およびジアルキルアミノから選択される１またはそれ以
上の基で置き換えることを意味する。「アノマーに富
む」という表現は単独で、あるいは組み合わされて、特
定したアノマーの比率が１：１より大きいアノマー混合
物を意味し、実質上純粋なアノマーを包含する。
【０００８】本方法によれば、３,５-ヒドロキシ保護-
２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-１-
β-スルホネートを不活性溶媒中でハロゲン化物供給源
と接触させることにより式Ｉの化合物を製造する。
【０００９】３,５-ヒドロキシ保護-２-デオキシ-２,２
-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-１-β-スルホネート出
発物質の製造については米国特許第４５２６９８８号に
記述されている
【００１０】本方法で有用な好適なハロゲン化物供給源
は、ハロゲン化テトラルキルアンモニウム、ハロゲン化
トリアルキルアンモニウム、ハロゲン化リチウム、ハロ
ゲン化セシウム、ハロゲン化ナトリウムおよびハロゲン
化カリウムからなる群から選択することができ、好まし
くはヨウ化テトラブチルアンモニウムおよび臭化テトラ
ブチルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、
塩化テトラメチルアンモニウム、フッ化テトラメチルア
ンモニウム２水和物、臭化テトラエチルアンモニウム、
塩化テトラエチルアンモニウム、フッ化テトラエチルア
ンモニウム２水和物などのハロゲン化テトラアルキルア
ンモニウム、およびトリエチルアミン塩酸塩、トリエチ
ルアミン臭化水素酸塩、トリエチルアミンヨウ化水素酸
塩、トリカプリルメチルアンモニウム塩化物およびピリ
ジン塩酸塩などのハロゲン化トリアルキルアンモニウム
である。使用するヒドロキシ保護-２-デオキシ-２,２-
ジフルオロ-Ｄ-リボフラノース-１-β-スルホネートの
量に対してハロゲン化物供給源を少なくとも等モル量使
用し、より好ましくは約１.０５モル等量ないし約５モ
ル等量である。
【００１１】溶媒は反応混合物に対して不活性ないずれ
の溶媒でもよく、好ましくはアセトニトリル、Ｎ,Ｎ-ジ
メチルホルムアミド、ジオキサン、ハロゲン化アリール
(クロロベンゼンまたはブロモベンゼンなど)、ジアルキ
ルエーテル(ジブチルエーテルなど)、エステル(酢酸エ
チルなど)、ケトン(アセトンまたは２-ブタノンなど)、
ハロゲン化アルキル(ジクロロメタンまたは１,２-ジク
ロロエタンなど)、ジメチルスルホキシド、テトラヒド
ロフラン、Ｎ,Ｎ-ジメチルプロピレン尿素、Ｎ-メチル
ピロリジノンおよびそれらの混合物からなる群から選択
される。好ましい溶媒は選択したハロゲン化物供給源に
依存する。例えばハロゲン化テトラアルキルアンモニウ
ムを使用する場合には、アセトニトリルが溶媒として好
ましく使用される。
【００１２】ヒドロキシ保護基(Ｘ)は当該技術分野で公
知であり、「Protective Group inOrganic Chemistr
y」,McOmie編,Plenum Press,ニューヨーク(1973)の第３
章、および「Protective Group in Organic Synthesi
s」,Greene,John,J.Wiley and Sons,ニューヨーク(198
1)の第２章に記述されている；好ましいものはホルミ
ル、アセチル、置換アセチル、プロピオニル、ブチニ
ル、ピバロイル、２-クロロアセチル、ベンゾイル、置
換ベンゾイル、フェノキシカルボニル、メトキシアセチ
ルなどのエステル形成基；フェノキシカルボニル、エト
キシカルボニル、ｔ-ブトキシカルボニル、ビニルオキ
シカルボニル、２,２,２-トリクロロエトキシカルボニ
ルおよびベンジルオキシカルボニルなどのカーボネート
誘導体；べンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメ
チル、ｔ-ブチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラ
ニル、アリル、テトラヒドロチエニル、２-メトキシエ
トキシメチルなどのアルキルエーテル形成基；トリアル
キルシリル、トリメチルシリル、イソピルジアルキルシ
リル、アルキルジイソプロピルシリル、トリイソプロピ
ルシリル、ｔ-ブチルジアルキルシリルおよび１,１,３,
３-テトライソプロピルジスロキサニルなどのシリルエ
ーテル形成基；Ｎ-フェニルカルバメートおよびＮ-イミ
ダゾイルカルバメートなどのカルバメートであるが、よ
り好ましいものはベンゾイル、モノ置換ベンゾイルおよ
びジ置換ベンゾイル、アセチル、ピバルアミド、トリフ
ェニルメチルエーテルおよびシリルエーテル形成基、特
にｔ-ブチルジメチルシリルであり、最も好ましいもの
はベンゾイルである。
【００１３】本発明方法で使用する温度はほぼ室温から
その混合物の還流温度までにわたる。本方法は常圧下で
行うことが好ましく、約５分ないし約２４時間で実質的
に完結する。
【００１４】本方法のもう１つの態様では、ハロゲン化
物供給源の求核性を増大させるために少量の触媒をハロ
ゲン化物供給源と共に添加する。触媒は、１８-クラウ
ン-６、１５-クラウン-５、および１２-クラウン-４な
どのクラウンエーテルからなる群から選択することがで
きる。
【００１５】本方法の進行は、高圧液体クロマトグラフ
ィー(ＨＰＬＣ)または核磁気共鳴(ＮＭＲ)分光法を用い
て追跡することができる。
【００１６】以下の実施例は本発明の特定の側面を例示
するものであって、本発明の範囲の限定を意図するもの
ではなく、またそのように見なすべきでもない。
【００１７】実施例１：アルファ-アノマーに富む１-α
-ヨード-２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-フラノシル
-３,５-ジベンゾエートの製造 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジベンゾイル-１-β-(ｐ-ブロモベンゼン)スルホネ
ート１ｇに、テトラヒドロフラン８０ｍｌとヨウ化テト
ラブチルアンモニウム８０ｍｌを加えた。還流下で約
３.５時間後、プロトンＮＭＲ分光法で決定したところ
ベータに対するアルファの比率が１０：１の標記化合物
が生成した。
【００１８】上記アルファ-アノマーを単離するため
に、反応混合物を冷却し、ジクロロメタンと水で希釈し
た。層を分離し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ、炭酸ナトリウ
ム、飽和塩化ナトリウムおよび水で洗浄し、次いで硫酸
マグネシウムで乾燥した。得られた溶液を油状残渣に濃
縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、トルエン／ヘ
キサン２：１)にかけて標記生成物３０２ｍｇを得た。
標記化合物の収率は４５％であった。ＦＤＭＳ：４８９
（ｍ＋２)、３６１（ｍ−１２７)。ＱＥ３００1Ｈ ＮＭ
Ｒ(ＣＤＣｌ3)δ＝８.１２(ｍ，４Ｈ，Ａｒ-ｏ)、７.７
２−７.４(ｍ，６Ｈ，Ａｒ-ｍおよびｐ)、６.９２(ｄ，
１Ｈ，１-Ｈ)、５.６０(ｄｄ，１Ｈ，３-Ｈ)、４.９１
−４.６２(ｍ，３Ｈ，４-Ｈおよび５-Ｈ)。
【００１９】実施例２：アルファ-アノマーに富む１-α
-ブロモ-２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-フラノシル
-３,５-ジベンゾエートの製造 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジベンゾイル-１-β-(ｐ-ブロモベンゼン)スルホネ
ート０.３９ｇに、臭化カリウム０.０８６ｇと４オング
ストロームシーブ０.６６１ｇ上のＮ,Ｎ-ジメチルホル
ムアミド８ｍｌを加えた。２０℃で約１６時間後、プロ
トンＮＭＲ分光法で決定したところベータに対するアル
ファの比率が１０：１の標記化合物が生成した。
【００２０】上記アルファ-アノマーを単離するため
に、反応混合物をジクロロメタンと水で希釈した。層を
分離し、有機層を０.２Ｍ 塩化リチウムおよび水で洗浄
し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた溶液
を濃縮して実質上標記生成物である２３４ｍｇの油状残
渣を得た。この残渣の試料をクロマトグラフィー(シリ
カゲル、トルエン)にかけることにより、有色の油状物
を得た。ＦＤＭＳ：４４２(ｍ＋１)；元素分析：(計算
値)Ｃ：５１.７２，Ｈ：３.４３，Ｂｒ：１８.１１；
(実測値)Ｃ：５１.９３，Ｈ：３.４８，Ｂｒ：１８.３
３。ＱＥ３００1ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ＝８.１２(ｍ，
４Ｈ，Ａｒ-ｏ)、７.７−７.３８(ｍ，６Ｈ，Ａｒ-ｍお
よびｐ)、６.５５(ｄ，１Ｈ，１-Ｈ)、５.６０(ｄｄ，
１Ｈ，３-Ｈ)、４.８９−４.６５(ｍ，３Ｈ，４-Ｈおよ
び５-Ｈ)。
【００２１】実施例３：アルファ-アノマーに富む１-α
-ブロモ-２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノ
シル-３,５-ジベンゾエートの製造 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジベンゾイル-１-β-(ｐ-ブロモベンゼン)スルホネ
ート７.２ｇに、テトラヒドロフラン５４０ｍｌと臭化
テトラブチルアンモニウム３.６５ｇを加えた。還流下
で約２時間後、プロトンＮＭＲ分光法で決定したとこ
ろ、ベータに対するアルファの比率が９：１の標記化合
物が生成した。
【００２２】上記アルファ-アノマーを単離するため
に、反応混合物をジクロロメタンと水で希釈した。層を
分離し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ、炭酸ナトリウム、飽和
塩化ナトリウムおよび水で洗浄し、次いで硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。得られた溶液を油状残渣に濃縮してク
ロマトグラフィー(シリカゲル、トルエン／ヘキサン
２：１)にかけることにより、かすかに着色した油状物
４.３５ｇを得た。標記化合物の収率は８７％であっ
た。ＦＤＭＳ：４４２(ｍ＋１)；元素分析：(計算値)
Ｃ：５１.７２，Ｈ：３.４３，Ｂｒ：１８.１１；(実測
値)Ｃ：５２.７９，Ｈ：３.５３，Ｂｒ：１８.５７。
【００２３】実施例４：アルファ-アノマーに富む１-α
-ヨード-２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノ
シル-３,５-ジベンゾエートの製造 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジベンゾイル-１−β−（ｐ-ブロモベンゼン)スルホ
ネート６ｇにアセトニトリル２５０ｍｌとヨウ化テトラ
ブチルアンモニウム５.５６ｇを加えた。４５℃で約２
２時間後、プロトンＮＭＲで決定したところ、ベータに
対するアルファの比率が１０：１である標記化合物を得
た。
【００２４】上記アルファ-アノマーを単離するため
に、反応混合物をジエチルエーテルと水で希釈した。層
を分離し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ、炭酸ナトリウム、飽
和塩化ナトリウムおよび水で洗浄し、次いで硫酸マグネ
シウムで乾燥した。得られた溶液を油状残渣に濃縮し、
クロマトグラフィー(シリカゲル、トルエン／ヘキサン
２：１)にかけてかすかに着色した油状物４.０２ｇを得
た。標記化合物の収率は８２％であった。元素分析：
(計算値)Ｃ：４６.７４，Ｈ：３.１０；(実測値)Ｃ：４
６.９８，Ｈ：３.２２
【００２５】実施例５：アルファ-アノマー１-α-フル
オロ-２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシ
ル-３,５-ジベンゾエートの製造 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジベンゾイル-１-β-(ｐ-トルエン)スルホネート２
００ｍｇに、テトラヒロドフラン５ｍｌとフッ化テトラ
ブチルアンモニウム０.３７６ｍｌを加えた。５０℃で
約１７時間後、プロトンＮＭＲ分光法で決定したとこ
ろ、標記化合物が生成した。
【００２６】上記アルファ-アノマーを単離するため
に、反応混合物をジクロロメタンと水で希釈した。層を
分離し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ、炭酸ナトリウム、飽和
塩化ナトリウムおよび水で洗浄し、次いで硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。得られた溶液を油状残渣に濃縮し、ク
ロマトグラフィー(シリカゲル、トルエン／ヘキサン
２：１)にかけて、黄色油状物１５４ｍｇを得た。標記
化合物の収率は４２％であった。
【００２７】ここに本発明をその好ましい態様を含めて
詳細に記述し終えた。しかし、本開示を熟慮すれば当業
者が本発明に、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲と
思想に包含される修飾および／または改善を施し得るこ
とは、理解されるであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 チャールズ・デイビッド・ジョーンズ アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、イースト・ブランズウィ ック・アベニュー223番 (72)発明者 トーマス・エドワード・メイブリー アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、ハイ−ブ・ドライブ8104 番

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｘはそれぞれヒドロキシ保護基から独立に選択
    され、Ｙはハロを表す］で表されるアルファ-アノマー
    に富むリボフラノシル誘導体を製造する立体選択的な方
    法であって、３,５-ヒドロキシ保護-２-デオキシ-２,２
    -ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-１-β-スルホネートを
    不活性溶媒中でハロゲン化物供給源と接触させることか
    らなる方法。
  2. 【請求項２】 ハロゲン化物供給源がハロゲン化テトラ
    アルキルアンモニウム、ハロゲン化トリアルキルアンモ
    ニウム、ハロゲン化リチウム、ハロゲン化ナトリウム、
    ハロゲン化セシウムおよびハロゲン化カリウムからなる
    群から選択される請求項１の方法。
  3. 【請求項３】 ハロゲン化物供給源が臭化テトラブチル
    アンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、フッ
    化テトラブチルアンモニウムから選択される請求項２の
    方法。
  4. 【請求項４】 ハロゲン化物供給源の量が約１モル等量
    ないし約５モル等量である請求項１の方法。
  5. 【請求項５】 溶媒がアセトニトリル、ジメチルホルム
    アミド、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ'-ジメチルプロピ
    レン尿素、ジクロロメタンおよびそれらの混合物からな
    る群から選択される請求項１の方法。
  6. 【請求項６】 クラウンエーテル類から選択された触媒
    を添加することからなる請求項１の方法。
JP14914993A 1992-06-22 1993-06-21 アルファ−アノマーに富む１−ハロ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ｄ−リボフラノシル誘導体の製造方法 Expired - Fee Related JP3291071B2 (ja)

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