HU214030B - Process for preparing alpha-anomer enriched 1-halogen-2-deoxy-2,2-difluoro-d-ribofuranosyl derivatives - Google Patents
Process for preparing alpha-anomer enriched 1-halogen-2-deoxy-2,2-difluoro-d-ribofuranosyl derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU214030B HU214030B HU9301828A HU9301828A HU214030B HU 214030 B HU214030 B HU 214030B HU 9301828 A HU9301828 A HU 9301828A HU 9301828 A HU9301828 A HU 9301828A HU 214030 B HU214030 B HU 214030B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- halide
- deoxy
- difluoro
- alpha
- ribofuranosyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/02—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57) KIVONAT A találmány tárgya sztereőszelektív eljárás alfa-anőmerben gazdag (I)általánős képletű ribőfűranőzil-származékők előállítására, ahől azalfa-anőmer aránya a keverékben 50 t%-nál n győbb, és ahől azáltalánős képletben valamennyi X jelentése egymástól függetlenülhidrőxi-védőcsőpőrt, és Y jelentése halőgénatőm, melynek sőrán a 3,5-hidrőxil-csőpőrtőn védett 2-dezőxi-2,2-diflűő -D--ribőfűranőzil-1-béta-szűlfőnát-vegyületet valamely halőgenidfőrrással inertőldószerben, szőbahőmérséklet és az elegy visszafőlyatási hőmérsékleteközött, 5 perc és 24 óra közötti ideig reagáltat ák. A találmányszerinti eljárással előállítőtt alfa-anőmerben gazdag izőmer alkalmasdaganatellenes és/vagy vírűsellenes hatású nűkleőzid-vegyületekelőállításában közbenső termékként történő felhas nálásra. ŕ
Description
A találmány tárgya eljárás alfa-anomerben gazdag 3,5-hidroxil-csoporton védett l-halogén-2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-származékok előállítására, amelyek alkalmasak daganatellenes és/vagy vírusellenes hatóanyagok szintézisében közbenső termékként történő felhasználásra.
A fluor-szubsztituens szerepét a hatóanyag-kutatásban és a biokémiában széles körben vizsgálták, mivel alkalmas arra, hogy a biológiai aktivitást megnövelje, továbbá a nukleozidok kémiai illetve metabolikus stabilitását megnövelje. A hidrogénatom fluoratommal való kicserélése valamely bioaktív molekulában feltehetően igen kis sztérikus változást okoz a molekula receptorhoz vagy enzimekhez való kötődésének vonatkozásában; ugyanakkor kiküszöböli a nukleozidok kémiai és enzimatikus instabilitását. A nukleozidokat jellemzően úgy állítják elő, hogy ribofüranozil-származékot kapcsolnak valamely purin vagy pirimidin nukleo-bázissal. Számos nukleozid előállítása során a ribofüranozil anomer helyzetű atomjának konfigurációja sztereokémiái inverziót szenved. Amennyiben sikerül előállítani egy alfa-anomerben gazdag kiindulási anyagot, ez az inverzió nagyobb mennyiségű, biológiailag jelentős béta-anomer nukleozidot eredményez. A dezoxi-difluor-ribofuranozil-származékokat dezoxi-difluor-nukleozidok előállítására alkalmazzák. Mivel a dezoxi-difluor-ribofüranozil-származékok elsősorban anomer keverék formában léteznek, az ilyen anyagok felhasználása a fenti kapcsolási reakciókban a dezoxi-difluor-nukleozidok anomer keverékét eredményezi. Ilyen eljárást ismertet például a 3277077 sz. USA-beli szabadalmi leírás.
Széles körű kísérlet folyik, hogy sztereoszelektív eljárást dolgozzanak ki alfa-anomerben gazdag 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofüranozil-1 -halogén-származékok előállítására, amelyeket ezután sztereoszelektív módon béta-anomer nukleozidok előállítására kapcsolási reakcióban kiindulási anyagként alkalmazhatnak.
A találmány tárgya sztereoszelektív eljárás alfa-anomerben gazdag 3,5-hidroxil-csoporton védett 1-halogén-2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofüranozil-származékok előállítására.
A találmány tárgya sztereoszelektív eljárás alfa-anomerben gazdag (I) általános képletű ribofüranozil-származék előállítására, ahol az általános képletben valamennyi X jelentése egymástól függetlenül hidroxi-védőcsoport, és Y jelentése halogénatom, melynek során egy 3,5-hidroxil-csoporton védett 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-1 -béta-szulfonát-vegyületet halogénforrással inért oldószerben reagáltatunk.
A jelen leírásban valamennyi hőmérséklet-értéket Celsius fokban adunk meg, valamennyi arányt, százalékot és hasonlót tömegegységben, továbbá valamennyi keverékarányt térfogategységben adunk meg, ha csak ezt másképp nem jelöljük. Az anomer-keverékek arányát tömeg/tömeg arányban vagy százalék értékben fejezzük ki. A „laktól” elnevezés alatt önmagában vagy más nevezőkkel, kombinálva 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofüranózt értünk. A „halogén” vagy „halogénatom” elnevezés alatt önmagában vagy más nevezékkel kombinálva klór-, jód-, fluor- vagy brómatomot, vagy ezek anionos formáját értjük. Az „alkilcsoport” ebievezés alatt önmagában vagy más nevezékkel kombinálva egyenes szénláncú, ciklusos vagy elágazó szénláncú alifás szénhidrogén-csoportokat értünk, amelyek előnyösen maximálisan 7 szénatomot tartalmaznak, és lehetnek például metil-, etil-, n-propil, izopropil-, η-butil-, terc-butil-, n-pentil-, η-hexil-, 3-metil-pentil-csoport és hasonló csoportok, vagy szubsztituált, egyenes szénláncú vagy ciklusos, illetve elágazó szénláncú alifás szénhidrogén-csoportok, mint például klór-etil-, 1,2-diklór-etil-csoport és hasonló csoportok. Az „alkoxicsoport” ebievezés alatt önmagában vagy más nevezékkel kombinálva az RO általános képletű csoportokat értjük, ahol R jelentése a fent megadott alkilcsoport. Az „arilcsoport” elnevezés alatt önmagában vagy más nevezékkel kombinálva karbociklusos vagy heterociklusos csoportokat értünk, mint például fenil-, naffil-, tienil-csoport, illetve ezek szubsztituált származékai. Az „aromás” elnevezés alatt önmagában vagy más nevezékkel kombinálva benzoljellegű szerkezeteket értünk, amelyek (4n + 2) delokalizált π elektront tartalmaznak.
A „szulfonát” elnevezés alatt önmagában vagy más nevezékkel kombinálva a BSOj általános képletű vegyületeket értjük, ahol az általános képletben B jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkilcsoport, vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan arilcsoport, amelyek a fent megadottak. A „szubsztituált” elnevezés alatt önmagában vagy más nevezékkel kombinálva azt értjük, hogy a hidrogénatomot vagy egy szokásos molekularészt egy vagy több csoporttal helyettesítünk, amely csoportok lehetnek cianocsoport, halogénatom, karboalkoxi-, aril-, nitro-, alkoxi-, alkil-, halo-alkil- és dialkil-amino-csoport. Az „anomerben gazdag” elnevezés alatt önmagában vagy más nevezékkel kombinálva olyan anomer keveréket értünk, amelyben az adott anomer aránya nagyobb mint 1:1, illetve ebbe beleértjük a gyakorlatilag tiszta anomereket is.
A találmány szerinti eljárásban a 3,5-hidroxil-csoporton védett-2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofüranozil-1 -béta-szulfonát-vegyületet inért oldószerben, halogénforrással reagáltatjuk, és így az (I) általános képletű vegyületet állítjuk elő.
A 3,5-hidroxil-csoporton védett-2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofüranozil-1-béta-szulfonát kiindulási anyag előállítási eljárását leírták a 4 526 988 számú amerikai szabadalmi leírásban.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazható halogenidforrások lehetnek például tetraalkil-ammónium-halogenidek, trialkil-ammónium-halogenidek, lítiumhalogenidek, cézium-halogenidek, nátrium—halogenidek és kálium-halogenidek. Előnyösen alkalmazható vegyületek a tetraalkil-ammónium-halogenidek, mint például a tetrabutil-ammónium-jodid és a tetrabutil-ammóniumbromid, továbbá a tetrametil-ammónium-bromid, tetrametil-ammónium-klorid, tetrametil-ammónium-fluorid-2-hidrát, tetraetil-ammónium-bromid, tetraetil-ammónium-klorid, tetraetil-ammónium-fluorid-2-hidrát és a trialkil-ammónium-halogenidek, mint például a trietil-amin-hidroklorid, trietil-amin-hidrobromid, trietil-amin-hidrojodid, trikapril-metil-ammónium-klorid és a piridin-hidroklorid. A halogenidforrást legalább 1 ekvi2
HU 214 030 Β valens mól mennyiségben alkalmazzuk, a hidroxilcsoporton védett 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofüranóz-l-béta-szulfonát mennyiségére vonatkoztatva, előnyösebben alkalmazott mennyisége körülbelül 1,5 mól ekvivalens - körülbelül 5 mól ekvivalens közötti.
Az eljárásban alkalmazható oldószer bármely olyan oldószer lehet, amely a reakcióeleggyel szemben inért, és előnyösen lehet például acetonitril, N,N-dimetil-formamid, dioxán, aril-halogenid, mint például klórvagy bróm-benzol, dialkil-éter, mint például dibutil-éter, észter, mint például etil-acetát, keton, mint például aceton vagy 2-butanon, alkil-halogenid, mint például diklór-metán vagy 1,2-diklór-etán, dimetil-szulfoxid, tetrahidrofurán, Ν,Ν-dimetil-propilén-karbamid, N-metil-pirrolidinon és ezek keverékei. Előnyösen alkalmazható oldószer a halogénforrás függvénye. Például, amennyiben tetraalkil-ammónium-halogenidet alkalmazunk, előnyösen használható oldószer az acetonitril.
Az X hidroxi-védőcsoportok a szakirodalomban ismertek, és ilyen csoportokat írtak le például Protective Groups in Organic Chemistry, McOmie Ed., Plenum Press, New York (1973) 3. fejezet, illetve a Protective Groups in Organic Synthesis, Green, John, J. Wiley and Sons, New York (1981) 2. fejezet közleményekben. Előnyös védőcsoportok az észterképző csoportok, mint például a formil-, acetil-, szubsztituált acetil-, propionil-, butinil-, pivaloil-, 2-klór-acetil-, benzoil-, szubsztituált benzoil-, fenoxi-karbonil-, metoxi-acetil-csoport; a karbonát-származékok, mint például a fenoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, viniloxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil- és benziloxi-karbonilcsoport; az alkil-éter képző csoportok, mint például a benzil-, difenil-metil-, trifenil-metil-, terc-butil-, metoxi-metil-, tetrahidro-piranil-, allil-, tetrahidro-tienil-, 2-metoxi-etoxi-metil-csoport; továbbá a szilil-éter képző csoportok, mint például a trialkil-szilil-, trimetilszilil,-, izopropil-dialkil-szilil-, alkil-diizopropil-szilil-, triizopropil-szilil-, terc-butil-dialkil-szilil- és az 1,1,3,3tetraizopropil-diizloxanil-csoport; a karbamátok, mint például az N-fenil-karbamát- és azN-imidazolil-karbamátcsoport; azonban előnyösebb ilyen védöcsoportok a benzoil-, monoszubsztituált benzoil- és a diszubsztituált benzoil-csoport; az acetil-, pivalamido-, trifenil-metiléter-csoportok és a szilil-éter képző csoportok, különösen a terc-butil-dimetil-szilil-csoport; legelőnyösebben alkalmazható a benzoil-csoport.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott hőmérséklet szobahőmérséklet és az elegy visszafolyatás melletti forráshőmérséklete közötti. Az eljárást előnyösen atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre, és ez 5 perc 24 óra időtartamon belül befejeződik.
A találmány szerinti másik eljárás egyik kiviteli módja során a reakcióelegyhez a halogenidforrással egyidőben kismennyiségü katalizátort is adagolunk, abból a célból, hogy a halogenidforrás nukleofil jellegét növeljük. A katalizátor lehet például koronaéter-típusú vegyület, mint például a 18-koronaéter-6, 15-koronaéter-5 és a 12-koronaéter-4.
A találmány szerinti eljárás reakcióját nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízis (HPLC), vagy magmágneses rezonancia spektroszkópia (NMR) segítségével követhetjük.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A példák nem jelentik a találmány tárgyának korlátozását.
1. példa
1-Alfa-anomerben gazdag l-jód-2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-3,5-dibenzoát előállítása g 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-3,5-dibenzoil-l-béta-(p-bróm-benzol)-szulfonáthoz 80 ml tetrahidrofuránt és 80 ml tetrabutil-ammónium-j odidot adagolunk. Az elegyet körülbelül 3,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, miközben a cím szerinti vegyület 10:1 alfa : béta arányban keletkezik, amelyet proton NMR spektroszkópia segítségével határozunk meg.
Az alfa-anomert úgy izoláljuk, hogy a reakcióelegyet lehűtjük, majd diklór-metánnal és vízzel hígítjuk. A rétegeket elválasztjuk, majd a szerves fázist 1 n sósavval, nátrium-karbonáttal, telített só-oldattal, és végül vízzel mossuk. Ezután az oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldatot bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen toluol/hexán 2 : 1 eluens alkalmazásával, kromatográfia segítségével tisztítjuk. Ily módon 302 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A cím szerinti vegyület kitermelése: 45%.
FDMS-spektrum: 489 (m+2), 361 (m-127).
QE 300 Ή-NMR-spektrum CDCIj), delta: 8,12 (m, 4H, Ar-o), 7,72 — 7,4 (m, 6H, Ar-o: és p), 6,92 (d, 1H, 1-H), 5,60 (dd, 1H, 3-H), 4,91 - 4,62 (m, 3H, 4-H és 5-H).
2. példa
Alfa-anomerben gazdag l-alfa-bróm-2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-3,5-dibenzoát előállítása
0,39 g 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-3,5-dibenzoil-l-béta-(p-bróm-benzol)-szulfonáthoz 0,086 g kálium-bromidot és 8 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot, majd 0,661 g 4 A méretű molekulaszitát adagolunk. Az elegyet körülbelül 16 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük, miközben a kívánt, cím szerinti vegyület keletkezik, amelynek alfa:béta aránya 10 : 1, amely arányt proton NMR spektroszkópia segítségével határozunk meg.
Az alfa-anomer izolálását úgy végezzük, hogy a reakcióelegyet diklór-metánnal és vízzel hígítjuk. Ezután a rétegeket elválasztjuk, majd a szerves fázist 0,2 m litiumkloriddal és vízzel mossuk. Ezután a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldatot bepároljuk. 234 mg olajos maradékot kapunk, amely a cím szerinti vegyület. A termék egy mintáját kromatográfia segítségével szilikagélen, toluol eluens alkalmazásával tisztítjuk. Ily módon színes, olajos terméket kapunk.
FDMS-spektrum: 442 (m+l).
QE 300 1H-NMR-spektrum CDC13), delta: 8,12 (m, 4H, Ar-o), 7,7 - 7,38 (m, 6H, Ar-m és p), 6,55 (d, 1H, 1-H), 5,60 (dd, 1H, 3-H), 4,89 - 4,65 (m, 3H, 4-H és 5-H).
Analízis:
számított: C: 51,72, H: 3,43, Br: 18,11;
talált: C: 51,93, H: 3,48, Br: 18,33.
HU 214 030 Β
3. példa
Alfa-anomerben gazdag l-alfa-bróm-2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-3,5-dibenzoát előállítása
7,2 g 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofűranozil-3,5-dibenzoil-l-béta-(p-bróm-benzol)-szulfonáthoz 540 ml tetrahidrofuránt és 3,65 g tetrabutil-ammónium-bromidot adagolunk. Az elegyet körülbelül 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, miközben a cím szerinti vegyület 9:1 alfa . béta arányban keletkezik, amelyet proton NMR spektroszkópia segítségével határozunk meg.
Az alfa-anomert úgy izoláljuk, hogy a reakcióelegyet lehűtjük, majd diklór-metánnal és vízzel hígítjuk. A rétegeket elválasztjuk, majd a szerves fázist 1 n sósavval, nátrium-karbonáttal, telített nátrium-klorid-oldattal, és végül vízzel mossuk. Ezután az oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen toluol/hexán 2:1 eluens alkalmazásával, kromatográfia segítségével tisztítjuk.
4,35 g enyhén színes, olajos anyagot kapunk; a cím szerinti vegyület kitermelése: 87%.
FDMS-spektrum: 442 (m+l).
Analízis:
számított: C: 51,72, H: 3,43, Br: 18,11;
talált: C: 52,79, H: 3,53, Br: 18,57.
4. példa
Alfa-anomerben gazdag l-alfa-jód-2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-3,5-dibenzoát előállítása g 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofúranozil-3,5-dibenzoil-l-béta-(p-bróm-benzol)-szulfonáthoz 250 ml acetonitrilt és 5,56 g tetrabutil-ammónium-jodidot adagolunk. Az elegyet körülbelül 22 órán át 45 °C hőmérsékleten keverjük, miközben a cím szerinti vegyület 10:1 alfa : béta arányban keletkezik, amelyet proton NMR spektroszkópia segítségével határozunk meg.
Az alfa-anomert úgy izoláljuk, hogy a reakcióelegyet dietil-éterrel és vízzel hígítjuk. A rétegeket elválasztjuk, majd a szerves fázist 1 n sósavval, nátrium-karbonáttal, telített nátrium-klorid-oldattal, és végül vízzel mossuk. Ezután az oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk.
Az olajos maradékot szilikagélen toluol/hexán 2:1 eluens alkalmazásával, kromatográfia segítségével tisztítjuk. Ily módon 4,02 g enyhén színes, olajos terméket kapunk. A cím szerinti vegyület kitermelése: 82 %.
Analízis:
számított: C: 46,74, H: 3,10;
talált: C: 46,98, H: 3,22.
5. példa
Alfa-anomerben gazdag l-alfa-fluor-2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-3,5-dibenzoát előállítása
200 mg 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-3,5-dibenzoil-l-béta-(p-toluol)-szulfonáthoz 5 ml tetrahidrofuránt és 0,376 ml tetrabutil-ammónium-fluoridot adagolunk. Az elegyet körülbelül 17 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük, és így a cím szerinti vegyület keletkezik, amelyet proton NMR spektroszkópia segítségével határozunk meg.
Az alfa-anomert úgy izoláljuk, hogy a reakcióelegyet diklór-metánnal és vízzel hígítjuk. A rétegeket elválasztjuk, majd a szerves fázist 1 n sósavval, nátrium-karbonáttal, telített nátrium-klorid-oldattal, és végül vízzel mossuk. Ezután az oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen toluol/hexán 2:1 eluens alkalmazásával, kromatográfia segítségével tisztítjuk. 154 mg sárga, olaj anyagot kapunk; a cím szerinti vegyület kitermelése: 42%.
A találmány szerinti eljárást a példákon részletesen bemutattuk. Természetesen, a találmány tárgykörébe beleértjük a szakember által végrehajtott módosításokat, amelyek az eljárás módosítását és/vagy javítását jelentik, de nem befolyásolják ennek lényegét.
Claims (6)
1. Sztereoszelektív eljárás alfa-anomerben gazdag (I) általános képletű ribofuranozil-származékok előállítására, ahol az alfa-anomer aránya a keverékben 50 t%-nál nagyobb, és ahol az általános képletben valamennyi X jelentése egymástól függetlenül hidroxi-védőcsoport, és Y jelentése halogénatom, azzal jellemezve, hogy a 3,5-hidroxil-csoporton védett 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-l-béta-szulfonát-vegyületet valamely halogenidforrással inért oldószerben, szobahőmérséklet és az elegy visszafolyatási hőmérséklete között, 5 perc és 24 óra közötti ideig reagáltatjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy halogenidforrásként tetraalkil-ammónium-halogenidet, trialkil-ammónium-halogenidet, lítium-halogenidet; nátrium-halogenidet; cézium-halogenidet, illetve kálium-halogenidet alkalmazunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy halogenidforrásként tetrabutil-ammónium-bromidot, tetrabutil-ammónium-jodidot, illetve tetrabutil-ammónium-fluoridot alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott halogenidforrást körülbelül 1 mólekvivalens - körülbelül 5 mól-ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként acetonitrilt, dimetil-formamidot, tetrahidrofüránt, Ν,Ν,-dimetil-propilén-karbamidot, diklór-metánt, vagy ezek keverékeit alkalmazzuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióelegyhez katalizátort adagolunk, amely lehet valamilyen koronaéter-típusú vegyület.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US90230692A | 1992-06-22 | 1992-06-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9301828D0 HU9301828D0 (en) | 1993-09-28 |
| HUT64550A HUT64550A (en) | 1994-01-28 |
| HU214030B true HU214030B (en) | 1997-12-29 |
Family
ID=25415658
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301828A HU214030B (en) | 1992-06-22 | 1993-06-21 | Process for preparing alpha-anomer enriched 1-halogen-2-deoxy-2,2-difluoro-d-ribofuranosyl derivatives |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5453499A (hu) |
| EP (1) | EP0576231B1 (hu) |
| JP (1) | JP3291071B2 (hu) |
| KR (1) | KR940000475A (hu) |
| AT (1) | ATE153669T1 (hu) |
| BR (1) | BR9302427A (hu) |
| CA (1) | CA2098887C (hu) |
| DE (1) | DE69311000T2 (hu) |
| DK (1) | DK0576231T3 (hu) |
| ES (1) | ES2103433T3 (hu) |
| GR (1) | GR3023911T3 (hu) |
| HU (1) | HU214030B (hu) |
| IL (1) | IL106075A (hu) |
| MX (1) | MX9303713A (hu) |
| TW (1) | TW224102B (hu) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100449618B1 (ko) * | 1998-03-27 | 2004-11-16 | 부광약품 주식회사 | 2'-플루오로-5-메틸-β-L-아라비노푸라노실유리딘의 제조방법 |
| US7214791B2 (en) * | 2004-07-01 | 2007-05-08 | Shenzhen Hande Technology Co., Ltd. | Method for preparation of 2′-deoxy-2′, 2′-difluoro-β-cytidine or pharmaceutically acceptable salts thereof by using 1,6-anhydro-β-d-glucose as raw material |
| CN101023094B (zh) | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
| KR100578616B1 (ko) * | 2004-07-23 | 2006-05-10 | 한미약품 주식회사 | Ｄ-에리트로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스화합물의 제조방법 |
| KR100699099B1 (ko) * | 2004-07-29 | 2007-03-22 | 한미약품 주식회사 | 1-α-할로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-Ｄ-라이보퓨라노스유도체 및 이의 제조방법 |
| WO2006011713A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | 1-α-HALO-2,2-DIFLUORO-2-DEOXY-D-RIBOFURANOSE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF |
| KR101177590B1 (ko) | 2004-09-14 | 2012-08-27 | 파마셋 인코포레이티드 | 2'-플루오로-2'-알킬 치환되거나 또는 다른 선택적으로치환된 리보퓨라노실 피리미딘 및 퓨린 및 그 유도체의제조 |
| CN101437524B (zh) * | 2004-09-14 | 2012-01-11 | 法莫赛特股份有限公司 | 2＇-氟-2＇-烷基-取代的或其它任选取代的呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
| AT502221A1 (de) * | 2005-07-20 | 2007-02-15 | Pharmacon Forschung & Beratung Gmbh | Homogemcitabine, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung |
| US7994310B2 (en) * | 2007-03-23 | 2011-08-09 | Dongwoo Syntech Co., Ltd. | Process for preparing 2′-deoxy-2′, 2′-difluorocytidine |
| KR100858842B1 (ko) | 2007-03-23 | 2008-09-22 | 동우신테크 주식회사 | 키랄아민을 이용한 광학활성 옥소라이보스유도체의제조방법 |
| US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| KR20110104074A (ko) | 2008-12-23 | 2011-09-21 | 파마셋 인코포레이티드 | 퓨린 뉴클레오시드의 합성 |
| TWI583692B (zh) | 2009-05-20 | 2017-05-21 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
| US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| US8563530B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-10-22 | Gilead Pharmassel LLC | Purine nucleoside phosphoramidate |
| CA2794671C (en) | 2010-03-31 | 2018-05-01 | Gilead Pharmasset Llc | Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives |
| WO2012075140A1 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Pharmasset, Inc. | Compounds |
| US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
| EP4005560A1 (en) | 2013-08-27 | 2022-06-01 | Gilead Pharmasset LLC | Combination formulation of two antiviral compounds |
| CN106317147B (zh) * | 2015-07-06 | 2018-11-27 | 扬州硒瑞恩生物医药科技有限公司 | 核苷类化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3277077A (en) * | 1964-06-03 | 1966-10-04 | Merck & Co Inc | 3-deoxy ribofuranosyl halides |
| US4526988A (en) * | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
| US4965374A (en) * | 1987-08-28 | 1990-10-23 | Eli Lilly And Company | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides |
| US5256798A (en) * | 1992-06-22 | 1993-10-26 | Eli Lilly And Company | Process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates |
| US5256797A (en) * | 1992-06-22 | 1993-10-26 | Eli Lilly And Company | Process for separating 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl alkylsulfonate anomers |
| US5252756A (en) * | 1992-06-22 | 1993-10-12 | Eli Lilly And Company | Process for preparing beta-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-arylsulfonates |
-
1993
- 1993-06-21 MX MX9303713A patent/MX9303713A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-06-21 JP JP14914993A patent/JP3291071B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-21 DE DE69311000T patent/DE69311000T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-21 ES ES93304820T patent/ES2103433T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-21 KR KR1019930011310A patent/KR940000475A/ko active IP Right Grant
- 1993-06-21 IL IL10607593A patent/IL106075A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-06-21 AT AT93304820T patent/ATE153669T1/de active
- 1993-06-21 HU HU9301828A patent/HU214030B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-06-21 BR BR9302427A patent/BR9302427A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-06-21 EP EP93304820A patent/EP0576231B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-21 CA CA002098887A patent/CA2098887C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-21 DK DK93304820.9T patent/DK0576231T3/da active
- 1993-06-22 TW TW082104990A patent/TW224102B/zh active
- 1993-07-29 US US08/099,014 patent/US5453499A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-06-26 GR GR970401559T patent/GR3023911T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2103433T3 (es) | 1997-09-16 |
| HUT64550A (en) | 1994-01-28 |
| TW224102B (hu) | 1994-05-21 |
| DK0576231T3 (da) | 1997-08-25 |
| HU9301828D0 (en) | 1993-09-28 |
| DE69311000T2 (de) | 1997-11-27 |
| US5453499A (en) | 1995-09-26 |
| ATE153669T1 (de) | 1997-06-15 |
| IL106075A0 (en) | 1993-10-20 |
| EP0576231A1 (en) | 1993-12-29 |
| EP0576231B1 (en) | 1997-05-28 |
| CA2098887A1 (en) | 1993-12-23 |
| JPH0656863A (ja) | 1994-03-01 |
| MX9303713A (es) | 1994-05-31 |
| GR3023911T3 (en) | 1997-09-30 |
| BR9302427A (pt) | 1994-01-11 |
| CA2098887C (en) | 2003-10-28 |
| DE69311000D1 (de) | 1997-07-03 |
| IL106075A (en) | 2000-12-06 |
| KR940000475A (ko) | 1994-01-03 |
| JP3291071B2 (ja) | 2002-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU214030B (en) | Process for preparing alpha-anomer enriched 1-halogen-2-deoxy-2,2-difluoro-d-ribofuranosyl derivatives | |
| US5256798A (en) | Process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates | |
| US4965374A (en) | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides | |
| US5945547A (en) | Imtermediate in process to make 2', 2'-difluoronucleosides | |
| EP0576229B1 (en) | Low temperature process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2, 2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates | |
| US5594124A (en) | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2',2'-difluoropyrimidine nucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoropyrimidine nucleosides and intermediates thereof | |
| EP0688783B1 (en) | Method for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluornucleosides | |
| US8324373B2 (en) | Highly stereoselective process for preparing gemcitabine and intermediates thereof | |
| EP0576228B1 (en) | Process for preparing beta-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-arylsulfonates | |
| EP0350292B1 (en) | Process for preparing 2'-deoxy-beta-adenosine | |
| EP1471071A1 (en) | Production method of 5'-acyloxynucleoside compound | |
| US5416204A (en) | Method for preparing 2'-3'-dideoxy-β-nucleosides using 2,2-dideoxy-di(organothio)-pentofuranose intermediates | |
| US8168766B2 (en) | Process of making 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl nucleosides and intermediates therefor | |
| Chin et al. | Improved Syntheses of Halofuranose Derivatives with the Desired α‐Configuration | |
| HUT57225A (en) | Process for producing 2-deoxy-d-threo-pentofuranozides and intermadiates for them | |
| JP2570194B2 (ja) | リボフラノシド誘導体 | |
| JPH0780897B2 (ja) | リボフラノシド誘導体の製造法 | |
| JPH0826060B2 (ja) | １−（２−デオキシ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）チミン誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |