JP3291071B2 - アルファ−アノマーに富む1−ハロ−2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−d−リボフラノシル誘導体の製造方法 - Google Patents

アルファ−アノマーに富む1−ハロ−2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−d−リボフラノシル誘導体の製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】
【0001】本発明は抗新生物および/または抗ウイル
ス物質を製造する際の中間体として使用するためのアル
ファ-アノマーに富む3,5-ヒドロキシ保護-1-ハロ-2
-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-リボフラノシル誘導体
を製造する方法に関する。
【0002】フッ素置換はヌクレオシドの生物学的活性
を増強し、化学的または代謝的安定性を増大させる手段
として薬物研究および生化学の分野で広く研究されてき
た。生物活性分子の水素をフッ素で置換することは、そ
の分子の受容体または酵素への結合の様式に関して最小
限度の立体的変動をもたらし、ヌクレオシドの化学的お
よび酵素的不安定性の問題を克服する助けになると期待
されている。ヌクレオシドは典型的にはリボフラノシル
誘導体をプリンまたはピリミジン核酸塩基とカップリン
グさせることによって合成される。多くのヌクレオシド
を導く合成反応はアノマー位置でのリボフラノシル立体
配置の立体化学的反転を伴う。アルファ-アノマーに富
む出発物質を製造するために適用すれば、本発明は、生
物学的に重要なベータ-アノマーヌクレオシドの量を増
大させる。デオキシジフルオロヌクオシドを製造するた
めにデオキシジフルオロリボフラノシル誘導体を使用す
る。しかし、デオキシジフルオロリボフラノシル誘導体
は主としてアノマー混合物として存在するので、上記カ
ップリング反応からはデオキシジフルオロヌクレオシド
産物のアノマー混合物が得られる。
【0003】ベータ-アノマーヌクレオシドを立体選択
的に製造するためのカップリング反応での中間体として
使用するために、アルファ-アノマーに富む2-デオキシ
-2,2-ジフルオロ-D-リボフラノシル-1-ハロ誘導体
を製造する立体選択的な方法が現在も必要とされてい
る。
【0004】したがって、本発明の1つの目的はアルフ
ァ-アノマーに富む3,5-ヒドロキシ保護-1-ハロ-2-
デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-リボルフラノシル誘導
体を製造する立体選択的方法を提供することである。
【0005】本発明のもう1つの目的はアルファ-アノ
マーに富む3,5-ヒドロキシ保護-1-ハロ-2-デオキシ
-2,2-ジフルオロ-D-リボフラノシル誘導体を高収率
で製造する立体選択的方法を提供することである。
【0006】本発明により、式:
【化2】 [式中、各Xはヒドロキシ保護基から独立に選択され、
Yはハロを表す]で表されるアルファ-アノマーに富む
リボフラノシル誘導体を製造する立体選択的な方法であ
って、3,5-ヒドロキシ保護-2-デオキシ-2,2-ジフ
ルオロ-D-リボフラノシル-1-β-スルホネートを不活
性溶媒中でハロゲン化物供給源と接触させることからな
る方法が提供される。
【0007】本明細書では特に示さない限り一貫して、
すべての温度を摂氏温度で表し、百分率などすべての比
率を重量単位で表し、すべての混合物を体積単位で表
す。アノマー混合物を重量/重量比もしくは百分率とし
て表す。用語「ラクトール」は単独で、あるいは組み合
わされて2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-リボフラノ
ースを意味する。用語「ハロ」または「ハロゲン化物」
は単独で、あるいは組み合わされてクロロ、ヨード、フ
ルオロ、ブロモまたはそれらのアニオン型をそれぞれ表
す。用語「アルキル」は単独で、あるいは組み合わされ
て直鎖、環状および分枝鎖の脂肪族炭化水素を意味し、
好ましくは7炭素原子までを含有するものであり、例え
ばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブ
チル、t-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、3-メチ
ルペンチル基など、あるいは置換された直鎖、環状およ
び分枝鎖脂肪族炭化水素、例えばクロロエタン、1,2-
ジクロロエタンなどを意味する。用語「アルコキシ」は
単独で、あるいは組み合わされて一般式RO(ここにR
は上に定義したアルキルを表す)で表される化合物を意
味する。用語「アリール」は単独で、あるいは組み合わ
されて、炭素環式または複素環式基、例えばフェニル、
ナフチル、チエニルおよびそれらの置換誘導体を意味す
る。用語「芳香族」は単独で、あるいは組み合わされ
て、(4n+2)非極在化π電子を含有するベンゼン様構
造を意味する。用語「スルホネート」は単独で、あるい
は組み合わされて、一般式BSO3(ここにBは上に定義
した置換または非置換アルキルあるいは置換または非置
換アリールを表す)で表される化合物を意味する。用語
「置換」は単独で、あるいは組み合わされて、水素また
は一般的部分を、シアノ、ハロ、カルボアルコキシ、ア
リール、ニトロ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル
およびジアルキルアミノから選択される1またはそれ以
上の基で置き換えることを意味する。「アノマーに富
む」という表現は単独で、あるいは組み合わされて、特
定したアノマーの比率が1:1より大きいアノマー混合
物を意味し、実質上純粋なアノマーを包含する。
【0008】本方法によれば、3,5-ヒドロキシ保護-
2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-リボフラノシル-1-
β-スルホネートを不活性溶媒中でハロゲン化物供給源
と接触させることにより式Iの化合物を製造する。
【0009】3,5-ヒドロキシ保護-2-デオキシ-2,2
-ジフルオロ-D-リボフラノシル-1-β-スルホネート出
発物質の製造については米国特許第4526988号に
記述されている
【0010】本方法で有用な好適なハロゲン化物供給源
は、ハロゲン化テトラルキルアンモニウム、ハロゲン化
トリアルキルアンモニウム、ハロゲン化リチウム、ハロ
ゲン化セシウム、ハロゲン化ナトリウムおよびハロゲン
化カリウムからなる群から選択することができ、好まし
くはヨウ化テトラブチルアンモニウムおよび臭化テトラ
ブチルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、
塩化テトラメチルアンモニウム、フッ化テトラメチルア
ンモニウム2水和物、臭化テトラエチルアンモニウム、
塩化テトラエチルアンモニウム、フッ化テトラエチルア
ンモニウム2水和物などのハロゲン化テトラアルキルア
ンモニウム、およびトリエチルアミン塩酸塩、トリエチ
ルアミン臭化水素酸塩、トリエチルアミンヨウ化水素酸
塩、トリカプリルメチルアンモニウム塩化物およびピリ
ジン塩酸塩などのハロゲン化トリアルキルアンモニウム
である。使用するヒドロキシ保護-2-デオキシ-2,2-
ジフルオロ-D-リボフラノース-1-β-スルホネートの
量に対してハロゲン化物供給源を少なくとも等モル量使
用し、より好ましくは約1.05モル等量ないし約5モ
ル等量である。
【0011】溶媒は反応混合物に対して不活性ないずれ
の溶媒でもよく、好ましくはアセトニトリル、N,N-ジ
メチルホルムアミド、ジオキサン、ハロゲン化アリール
(クロロベンゼンまたはブロモベンゼンなど)、ジアルキ
ルエーテル(ジブチルエーテルなど)、エステル(酢酸エ
チルなど)、ケトン(アセトンまたは2-ブタノンなど)、
ハロゲン化アルキル(ジクロロメタンまたは1,2-ジク
ロロエタンなど)、ジメチルスルホキシド、テトラヒド
ロフラン、N,N-ジメチルプロピレン尿素、N-メチル
ピロリジノンおよびそれらの混合物からなる群から選択
される。好ましい溶媒は選択したハロゲン化物供給源に
依存する。例えばハロゲン化テトラアルキルアンモニウ
ムを使用する場合には、アセトニトリルが溶媒として好
ましく使用される。
【0012】ヒドロキシ保護基(X)は当該技術分野で公
知であり、「Protective Group inOrganic Chemistr
y」,McOmie編,Plenum Press,ニューヨーク(1973)の第3
章、および「Protective Group in Organic Synthesi
s」,Greene,John,J.Wiley and Sons,ニューヨーク(198
1)の第2章に記述されている;好ましいものはホルミ
ル、アセチル、置換アセチル、プロピオニル、ブチニ
ル、ピバロイル、2-クロロアセチル、ベンゾイル、置
換ベンゾイル、フェノキシカルボニル、メトキシアセチ
ルなどのエステル形成基;フェノキシカルボニル、エト
キシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、ビニルオキ
シカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニ
ルおよびベンジルオキシカルボニルなどのカーボネート
誘導体;べンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメ
チル、t-ブチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラ
ニル、アリル、テトラヒドロチエニル、2-メトキシエ
トキシメチルなどのアルキルエーテル形成基;トリアル
キルシリル、トリメチルシリル、イソピルジアルキルシ
リル、アルキルジイソプロピルシリル、トリイソプロピ
ルシリル、t-ブチルジアルキルシリルおよび1,1,3,
3-テトライソプロピルジスロキサニルなどのシリルエ
ーテル形成基;N-フェニルカルバメートおよびN-イミ
ダゾイルカルバメートなどのカルバメートであるが、よ
り好ましいものはベンゾイル、モノ置換ベンゾイルおよ
びジ置換ベンゾイル、アセチル、ピバルアミド、トリフ
ェニルメチルエーテルおよびシリルエーテル形成基、特
にt-ブチルジメチルシリルであり、最も好ましいもの
はベンゾイルである。
【0013】本発明方法で使用する温度はほぼ室温から
その混合物の還流温度までにわたる。本方法は常圧下で
行うことが好ましく、約5分ないし約24時間で実質的
に完結する。
【0014】本方法のもう1つの態様では、ハロゲン化
物供給源の求核性を増大させるために少量の触媒をハロ
ゲン化物供給源と共に添加する。触媒は、18-クラウ
ン-6、15-クラウン-5、および12-クラウン-4な
どのクラウンエーテルからなる群から選択することがで
きる。
【0015】本方法の進行は、高圧液体クロマトグラフ
ィー(HPLC)または核磁気共鳴(NMR)分光法を用い
て追跡することができる。
【0016】以下の実施例は本発明の特定の側面を例示
するものであって、本発明の範囲の限定を意図するもの
ではなく、またそのように見なすべきでもない。
【0017】実施例1:アルファ-アノマーに富む1-α
-ヨード-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-フラノシル
-3,5-ジベンゾエートの製造 2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-リボフラノシル-3,
5-ジベンゾイル-1-β-(p-ブロモベンゼン)スルホネ
ート1gに、テトラヒドロフラン80mlとヨウ化テト
ラブチルアンモニウム80mlを加えた。還流下で約
3.5時間後、プロトンNMR分光法で決定したところ
ベータに対するアルファの比率が10:1の標記化合物
が生成した。
【0018】上記アルファ-アノマーを単離するため
に、反応混合物を冷却し、ジクロロメタンと水で希釈し
た。層を分離し、有機層を1N HCl、炭酸ナトリウ
ム、飽和塩化ナトリウムおよび水で洗浄し、次いで硫酸
マグネシウムで乾燥した。得られた溶液を油状残渣に濃
縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、トルエン/ヘ
キサン2:1)にかけて標記生成物302mgを得た。
標記化合物の収率は45%であった。FDMS:489
(m+2)、361(m−127)。QE3001H NM
R(CDCl3)δ=8.12(m,4H,Ar-)、7.7
2−7.4(m,6H,Ar-および)、6.92(d,
1H,1-H)、5.60(dd,1H,3-H)、4.91
−4.62(m,3H,4-Hおよび5-H)。
【0019】実施例2:アルファ-アノマーに富む1-α
-ブロモ-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-フラノシル
-3,5-ジベンゾエートの製造 2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-リボフラノシル-3,
5-ジベンゾイル-1-β-(p-ブロモベンゼン)スルホネ
ート0.39gに、臭化カリウム0.086gと4オング
ストロームシーブ0.661g上のN,N-ジメチルホル
ムアミド8mlを加えた。20℃で約16時間後、プロ
トンNMR分光法で決定したところベータに対するアル
ファの比率が10:1の標記化合物が生成した。
【0020】上記アルファ-アノマーを単離するため
に、反応混合物をジクロロメタンと水で希釈した。層を
分離し、有機層を0.2M 塩化リチウムおよび水で洗浄
し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた溶液
を濃縮して実質上標記生成物である234mgの油状残
渣を得た。この残渣の試料をクロマトグラフィー(シリ
カゲル、トルエン)にかけることにより、有色の油状物
を得た。FDMS:442(m+1);元素分析:(計算
値)C:51.72,H:3.43,Br:18.11;
(実測値)C:51.93,H:3.48,Br:18.3
3。QE3001HNMR(CDCl3)δ=8.12(m,
4H,Ar-)、7.7−7.38(m,6H,Ar-
よび)、6.55(d,1H,1-H)、5.60(dd,
1H,3-H)、4.89−4.65(m,3H,4-Hおよ
び5-H)。
【0021】実施例3:アルファ-アノマーに富む1-α
-ブロモ-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-リボフラノ
シル-3,5-ジベンゾエートの製造 2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-リボフラノシル-3,
5-ジベンゾイル-1-β-(p-ブロモベンゼン)スルホネ
ート7.2gに、テトラヒドロフラン540mlと臭化
テトラブチルアンモニウム3.65gを加えた。還流下
で約2時間後、プロトンNMR分光法で決定したとこ
ろ、ベータに対するアルファの比率が9:1の標記化合
物が生成した。
【0022】上記アルファ-アノマーを単離するため
に、反応混合物をジクロロメタンと水で希釈した。層を
分離し、有機層を1N HCl、炭酸ナトリウム、飽和
塩化ナトリウムおよび水で洗浄し、次いで硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。得られた溶液を油状残渣に濃縮してク
ロマトグラフィー(シリカゲル、トルエン/ヘキサン
2:1)にかけることにより、かすかに着色した油状物
4.35gを得た。標記化合物の収率は87%であっ
た。FDMS:442(m+1);元素分析:(計算値)
C:51.72,H:3.43,Br:18.11;(実測
値)C:52.79,H:3.53,Br:18.57。
【0023】実施例4:アルファ-アノマーに富む1-α
-ヨード-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-リボフラノ
シル-3,5-ジベンゾエートの製造 2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-リボフラノシル-3,
5-ジベンゾイル-1−β−(p-ブロモベンゼン)スルホ
ネート6gにアセトニトリル250mlとヨウ化テトラ
ブチルアンモニウム5.56gを加えた。45℃で約2
2時間後、プロトンNMRで決定したところ、ベータに
対するアルファの比率が10:1である標記化合物を得
た。
【0024】上記アルファ-アノマーを単離するため
に、反応混合物をジエチルエーテルと水で希釈した。層
を分離し、有機層を1N HCl、炭酸ナトリウム、飽
和塩化ナトリウムおよび水で洗浄し、次いで硫酸マグネ
シウムで乾燥した。得られた溶液を油状残渣に濃縮し、
クロマトグラフィー(シリカゲル、トルエン/ヘキサン
2:1)にかけてかすかに着色した油状物4.02gを得
た。標記化合物の収率は82%であった。元素分析:
(計算値)C:46.74,H:3.10;(実測値)C:4
6.98,H:3.22
【0025】実施例5:アルファ-アノマー1-α-フル
オロ-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-リボフラノシ
ル-3,5-ジベンゾエートの製造 2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-リボフラノシル-3,
5-ジベンゾイル-1-β-(p-トルエン)スルホネート2
00mgに、テトラヒロドフラン5mlとフッ化テトラ
ブチルアンモニウム0.376mlを加えた。50℃で
約17時間後、プロトンNMR分光法で決定したとこ
ろ、標記化合物が生成した。
【0026】上記アルファ-アノマーを単離するため
に、反応混合物をジクロロメタンと水で希釈した。層を
分離し、有機層を1N HCl、炭酸ナトリウム、飽和
塩化ナトリウムおよび水で洗浄し、次いで硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。得られた溶液を油状残渣に濃縮し、ク
ロマトグラフィー(シリカゲル、トルエン/ヘキサン
2:1)にかけて、黄色油状物154mgを得た。標記
化合物の収率は42%であった。
【0027】ここに本発明をその好ましい態様を含めて
詳細に記述し終えた。しかし、本開示を熟慮すれば当業
者が本発明に、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲と
思想に包含される修飾および/または改善を施し得るこ
とは、理解されるであろう。
フロントページの続き (72)発明者 チャールズ・デイビッド・ジョーンズ アメリカ合衆国46227インディアナ州イ ンディアナポリス、イースト・ブランズ ウィック・アベニュー223番 (72)発明者 トーマス・エドワード・メイブリー アメリカ合衆国46227インディアナ州イ ンディアナポリス、ハイ−ブ・ドライブ 8104番 (56)参考文献 特開 昭62−29527(JP,A) 特開 昭61−148193(JP,A) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07H 5/02 C07H 13/02 - 13/10 REGISTRY(STN) CA(STN)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 式: 【化1】 [式中、Xはそれぞれヒドロキシ保護基から独立に選択
    され、Yはハロを表す]で表されるアルファ-アノマー
    に富むリボフラノシル誘導体を製造する立体選択的な方
    法であって、3,5-ヒドロキシ保護-2-デオキシ-2,2
    -ジフルオロ-D-リボフラノシル-1-β-スルホネートを
    不活性溶媒中でハロゲン化物供給源と接触させることか
    らなる方法。
  2. 【請求項2】 ハロゲン化物供給源がハロゲン化テトラ
    アルキルアンモニウム、ハロゲン化トリアルキルアンモ
    ニウム、ハロゲン化リチウム、ハロゲン化ナトリウム、
    ハロゲン化セシウムおよびハロゲン化カリウムからなる
    群から選択される請求項1の方法。
  3. 【請求項3】 ハロゲン化物供給源が臭化テトラブチル
    アンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、フッ
    化テトラブチルアンモニウムから選択される請求項2の
    方法。
  4. 【請求項4】 ハロゲン化物供給源の量が約1モル等量
    ないし約5モル等量である請求項1の方法。
  5. 【請求項5】 溶媒がアセトニトリル、ジメチルホルム
    アミド、テトラヒドロフラン、N,N'-ジメチルプロピ
    レン尿素、ジクロロメタンおよびそれらの混合物からな
    る群から選択される請求項1の方法。
  6. 【請求項6】 クラウンエーテル類から選択された触媒
    を添加することからなる請求項1の方法。
JP14914993A 1992-06-22 1993-06-21 アルファ−アノマーに富む1−ハロ−2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−d−リボフラノシル誘導体の製造方法 Expired - Fee Related JP3291071B2 (ja)

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