WO1988007049A1 - 2'-alkylidenepyrimidine nucleoside derivatives, process for their preparation, and their use - Google Patents

2'-alkylidenepyrimidine nucleoside derivatives, process for their preparation, and their use Download PDF

Info

Publication number
WO1988007049A1
WO1988007049A1 PCT/JP1988/000278 JP8800278W WO8807049A1 WO 1988007049 A1 WO1988007049 A1 WO 1988007049A1 JP 8800278 W JP8800278 W JP 8800278W WO 8807049 A1 WO8807049 A1 WO 8807049A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
group
hydrogen atom
compound
alkylidene
Prior art date
Application number
PCT/JP1988/000278
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Akira Matsuda
Toru Ueda
Kenji Takenuki
Haruhiko Machida
Original Assignee
Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP62065405A external-priority patent/JPS63230699A/ja
Priority claimed from JP63020032A external-priority patent/JPH0633313B2/ja
Application filed by Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha filed Critical Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha
Priority to EP88902560A priority Critical patent/EP0310673B1/en
Priority to KR1019880701498A priority patent/KR910008800B1/ko
Priority to DE3854110T priority patent/DE3854110T2/de
Publication of WO1988007049A1 publication Critical patent/WO1988007049A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/067—Pyrimidine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound, a 2′-alkylidene bilimidin nucleoside derivative, a method for producing the same, and an antiviral agent containing the same as an effective component.
  • the present invention relates to a novel compound having an excellent antiviral action.
  • the main purpose is to (ft-1)
  • the present inventors have conducted studies to find new compounds that are useful as antiviral agents.As a result, the 2′-alkylidenepyrimidine nucleoside m-conductor represented by the following formula (I) has an excellent antimicrobial activity.
  • the tree invention which has been found to have virus activity has been completed on the basis of this finding.
  • the present invention provides a compound represented by the formula (I):
  • R 1 is an amino group or a hydroxyl group
  • R 2 is a hydrogen atom, a hagen atom or a lower alkyl group
  • R is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 4 is a hydrogen atom or a phosphorus atom.
  • the present invention also relates to a method for producing 2′-alkylidenepyrimidine nucleosides represented by the above formula [I] comprising the following first to third steps (hereinafter referred to as a first production method). It is about.
  • the first manufacturing method is disclosed below. To comprehensively explain the second to fourth manufacturing methods
  • R 5 is an alkoxyl group, an aqueous group, an amino group, or an acylamino group (-NHR 6 : R 6 represents an acyl group), and Z represents protection S of the sugar group.
  • the first step is to attach the 2′-saccharide moiety of the compound represented by the formula [ ⁇ ] to Wittig.
  • the second step is a step of removing the protecting group of the hydroxyl group of the sugar moiety of the compound of the formula (m) obtained by crucifying the reagent, and the second step is a step of removing the result.
  • the obtained formula [I? When R is an alkoxyl group, the 4-position of the base is hydrolyzed or aminated, and when R is an acylamino group, the alkyl protecting group is removed, and R is an alkoxyl group.
  • the present invention relates to a method for producing a 2′-alkylidene pyrimidine nucleoside derivative represented by the above formula [I] comprising the following first to third steps (hereinafter, referred to as a second production method).
  • R represents an alkoxyl group.
  • the ⁇ 1 and the second step in the above method are the same reaction steps as the first and the second step in the above method 1, and the third step is to hydrolyze the 4-position of the base moiety. Then, at step 31, the 'Compensation Division 5' is further transformed into a compound of formula [I] to obtain a compound of formula [I].
  • the present invention provides a 2′-alkylidene pyrimidine represented by the above formula [I] comprising the following first and second steps: This is related to the method for producing nucleosides (hereinafter referred to as the third method).
  • the first step S in the above method is the same reaction step as the first step S in the first production method, and the second step is to remove the protecting group of the sugar moiety water group, and then further optionally The part 5 ′ is linked to form the compound of formula [I].
  • the present invention further provides a method for producing a 2′-alkylidenepyrimidine nucleoside derivative represented by the following formula [I] comprising the following first to third steps (hereinafter referred to as “the process”). , The fourth manufacturing method).
  • R 6 represents an acyl group.
  • the first and second steps in the above method are the same reaction steps as the first and second steps in the first method, and the third step is to remove the acyl group of R 6 , and then, if desired, This is a step of phosphorylating the 5′-position of the sugar moiety to obtain a compound of the formula [I].
  • the present invention comprises an effective amount of the 2′-anorekili dendrimidine nucleoside derivative represented by the above formula [I] or a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or scavenger.
  • a pharmaceutically acceptable carrier or scavenger related to antiviral agents.
  • the present invention still further relates to a method of treating a subject with a viral infection with an effective amount of the above-mentioned antiviral agent to treat a viral infection of the subject.
  • the 2′-alkylidenepyrimidine nucleoside derivative which is the compound of the present invention is represented by the above formula [I].
  • R 1 , R, R 3 and R 4 are the same as defined above, and specific examples of the lower alkyl S of R 2 and R 3 include a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. Specific examples include methyl, ethyl, propyl, and isopropyl.
  • R Holidays include chlorine, fluorine, bromine and iodine.
  • Representative examples of such a compound of the present invention include, for example, 2′-methylidene-2′-doxydzidine, 2′-methylidenedentine, and 2′-ethylidentimidine.
  • 2′-methylidene-2′-Doxycytidine 2'-Methylide, no-2'-Doxy-5-fluoropyridine
  • 2'-Methylidene-2 ' -Doxy-5-Crowourin 2 '-Methylidene-2'-Doxy-5-Bromouridine
  • 2 '-Methylidene-2'-Doxy-5- Nucleosides such as douridine and the 5′-phosphate esters thereof.
  • a group of compounds in which R 2 in the formula [I] is a hydrogen atom, a halogen atom or a methyl group, and R is a hydrogen atom is a pure viral virus.
  • the compound of the present invention which has a potent antiviral activity against (HSV) also encompasses a salt form.
  • a salt includes, for example, a compound represented by the above formula (I) When R 4 is a hydrogen atom, an acid addition salt such as a hydrochloride or a sulfate, or when R 4 is a phosphoric acid residue, a sodium salt, a potassium salt or a lithium salt
  • pharmaceutically acceptable salts such as alkaline earth metal salts such as alkali metal salts, calcium salts and the like, and ammonium salts.
  • the compound of the present invention is a novel compound, and in the case where R 1 in the formula (I) is an amino group, the above-mentioned second to fourth production methods, and the case where R 1 is a hydroxyl group: Can be manufactured by the second and third manufacturing methods. Each reaction step in each of these production methods will be described in detail below.
  • the pyrimidine nucleoside derivative as the starting compound in the method of the present invention is represented by the above formula [ ⁇ ′], [ ⁇ ”] or C ⁇ ], wherein I 1 , R ⁇ R 5 , R 6 and ⁇ are as defined above,
  • alkoxyl group for R 5 include a lower alkoxyl group having 1 to 3 carbon atoms, and more specifically, methoxy, ethoxy, propoxy and the like.
  • acyl group of R ⁇ include acetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, methoxazetyl, propionyl, ⁇ -butyryl, isobutyrinole, ( ⁇ ) -2 -Methinole-2-Butenoyl, pentanoyl, pivaloyl, etc., aliphatic acyl group, benzoyl, 0-(Jib mouth mometinole) benzoyl, diphenylbenzyl, 2, '4,6- Remetilbenzyl, ⁇ ——Toru Oinore, ⁇ ———Annisoynore, ⁇ -Hen Benzoy No
  • acetyl group such as acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, naphthoinole, etc.
  • silyl groups such as (TIPDS) c 1.
  • the starting compound can be formed by applying a known method.
  • the compound of the formula [ ⁇ ′] can be prepared, for example, by the following reaction route.
  • the compound (II ') can be obtained by converting the 2S-position S to the S.
  • the protecting group for the hydroxyl group in the halogenation reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the halogenation reaction, and it includes an acyl group, an acetal or ketal type protecting group, an aralkyl group, and a silyl group.
  • a normal hydroxyl-protecting group is applied, but a protecting group which does not leave due to the presence of an acid, for example, an acyl group is preferred.
  • the acyl protection reaction may be carried out by a conventional method, and the compound of formula (A) is reacted with a reaction solvent (for example, pyridin, picoline, getylanilin, tributynoleamine, triethylamine, etc.).
  • a reaction solvent for example, pyridin, picoline, getylanilin, tributynoleamine, triethylamine, etc.
  • a mixed solvent such as, tetrahydrofuran, dimethylaminopyrrolidine, etc. (for example, acetic acid, probionic acid, sulfuric acid, benzoic acid, substituted benzoic acid, etc.).
  • the reaction can be carried out by reacting an acid anhydride or an acid chloride thereof at a reaction temperature of 3 to 10 times at a
  • the halogenation reaction can be performed by a method in which a halogenating agent is allowed to act in an inert solvent (eg, chloroform, methylene chloride, etc.).
  • a halogenating agent eg, chloroform, methylene chloride, etc.
  • Thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus oxychloride, etc. can be used as a halogenating agent, and if necessary, it can be used as an organic solvent solution such as dimethyl sulfoxide.
  • Good. Use amount is the formula (A) It is about 15 moles per 1 mole of the compound. "The reaction may be carried out under heating to reflux.
  • the introduction reaction of an alkoxyl group is carried out by reacting a 4-logeno compound of the formula (A) having a protecting group with an alkoxide (for example, sodium methoxide, potassium methoxide) in a reaction solvent (eg, methanol, ethanol, propanol, etc.).
  • a reaction solvent eg, methanol, ethanol, propanol, etc.
  • the reaction can be carried out by heating and reacting about 15 times mol of lithium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, sodium propoxide or the like.
  • the protecting groups at the 3′-position and the 5′-position may be the same as those used in the above-described halogenation reaction, and are preferably silyl protecting groups, and a TIPDS group is particularly preferred.
  • the amount of the silylating agent to be used can be appropriately selected from the range of 1 to 3 moles per 1 mole of the compound of the formula (B), and the reaction conditions are the same as those of the aforementioned acylation reaction. Similar conditions can be employed.
  • the 2'-hydroxyl group can be oxidized by chromic acid oxidation (method A) using a combination of chromic acid-pyridin-acetic anhydride, or by oxalyl chloride-dimethyl sulfoxide.
  • Activated dimethyl sulfoxide oxidation using activated dimethyl sulfoxide (Method B) can be employed.
  • the oxidation reaction is performed at 110 ° C per 1 mol of the oxide (110 ° C in the case of Method A in the presence of S-mol of oxidizing agent). At room temperature and in Method B, the reaction can be carried out by reacting at ⁇ 10 to ⁇ 80 V for 1 to 10 hours.
  • the compound of the formula [ ⁇ "] can also be prepared, for example, by the following reaction scheme.
  • the 3 ′ and 5 ′ hydroxyl groups are protected and the 2 ′ hydroxyl group is converted to the 3 ′ and 5 ′ compounds according to the above formula ( ⁇ ′). And can be carried out according to the conversion reaction of the 2′-hydroxyl.
  • the starting compound [ ⁇ "'] is, for example, Introducing a protecting group into the amino group at the 4-position of the thiidine derivative and the water gtS at the 3'- and 5'-positions of ⁇ ⁇ , and then subjecting the ⁇ -group 2'-hydroxy group to a carbonylation reaction Can be prepared by If the reaction step is represented by a reaction formula, it is as follows.
  • the protecting group represented by R 6 and Z on the cytidine derivative may be subjected to a method generally used for protecting the cytidine derivative.
  • the entry of acyl- represented by R ⁇ is 1 to 5 moles per mole of cytidine.
  • Ryo acylation agent (acid anhydride of the corresponding acid R 6 or an acid chloride) to have ffl reaction solvent (e.g., pyridinium Jin, pico Li down, Jechiruaniri down, Application Benefits Buchirua Mi down, Application Benefits Echirua Mi emissions such as Basic solvent or acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, formamide, macroform, methanedichloride, dioxane, tetra
  • the reaction can be carried out for 1 to 3 minutes at a reaction temperature of 0 to 50 C in a mixed solvent of hydrofuran and dimethylaminopyridine.
  • the compound (D) having a protecting group prepared in this way is subjected to an oxidation reaction to give the compound of the present invention.
  • the method for oxidizing the 2-hydroxyl group of compound (D) may be chromic acid oxidation (method) using a complex of chromic acid'-pyridinine-acetic anhydride as described above, or oxalic chloride. Activated dimethyl sulfoxide oxidation using activated dimethyl sulfoxide generated by dimethyl sulfoxide, etc.
  • the oxidation reaction can be carried out under the above-mentioned conditions using the above method. '
  • the raw material compound [ ⁇ '], prepared as described above, cn '] and [n w] is quinuclidine Reoshi de conventional isolation and purification methods (e.g., ion exchange, various click Loma Togurafi one method such as adsorption, recrystallization, etc.) is isolated and purified Te appropriately set contains Align the can do. Specifically, for example, after the solvent is distilled off, the residue is subjected to column chromatography, and crystallized with a suitable organic solvent such as n-hexane.
  • a suitable organic solvent such as n-hexane.
  • the first step of the second production method is a reaction step of alkylating the sugar moiety 2 ′ of the compound of the formula [ ⁇ ′] with a Wittig reagent.
  • the Wittig reagent used for the alkylidation reaction is an alkylidene phosphorane represented by the formula (CH) -C ⁇ —R ”(wherein R 3 has the same meaning as described above).
  • Refenylphosphine methylene, triphenylphosphine ethylene, triphenylphosphine propylene and the like are suitable.
  • the alkylidation reaction using such a Wittig reagent is carried out in a solvent (for example, a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, ether, benzene, dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent).
  • Ru can and this be carried Ri by the and this to 0.5 to 2 times 0 equation [[pi '] compound and ⁇ Lee Tsu tea arsenide reagent at a reaction temperature of one 3 0 to 3 0 ° C " ⁇ 1] reaction .
  • the compound of formula [DT] produced as described above can be isolated and purified by ordinary silica gel column chromatography.
  • the second step of the second production method is a reaction step for removing protection S of the sugar group hydroxyl group of the compound of the formula [III].
  • the deprotection reaction may be carried out by appropriately selecting a usual treatment such as acidic hydrolysis, alkaline hydrolysis, ammonium fluoride treatment, or catalytic reduction depending on the protecting group used.
  • a usual treatment such as acidic hydrolysis, alkaline hydrolysis, ammonium fluoride treatment, or catalytic reduction depending on the protecting group used.
  • the silyl group is removed by ammonium fluoride treatment or acid or alkaline hydrolysis. be able to.
  • the compound of formula [W '] thus formed can be isolated by ordinary silica gel column chromatography or the like. be able to.
  • the amination reaction may be carried out according to a conventional method, for example, by reacting methanolic ammonia with the compound of the formula [w '] in a sealed tube. Reaction temperature is 50
  • the hydrolysis reaction may be performed according to a conventional method, and acidic hydrolysis is particularly preferred.
  • the first step of the third production method is a reaction step in which the sugar moiety at the 2'-position of the compound of the formula [III] is converted to alkylidene with a Deutsch reagent.
  • the alkylidene-forming reaction and the isolation and purification of the compound of the formula [III] can be carried out according to the first step of the second production method.
  • the second step of the third production method is a reaction step of removing the protection S of the hydroxyl S of the sugar moiety of the compound of the formula [III] and optionally phosphorylating the 5′-position of the sugar moiety.
  • the deprotection and phosphorylation reaction can be carried out according to the second and third steps of the second production method.
  • the first step of the production method is a reaction step in which the 2'-sugar moiety of the compound of the formula [ ⁇ "] is alkylidized with a Wittig reagent.
  • Alkylidene-forming reaction and isolation and purification of the compound of formula (in w ) can be carried out according to the first step of the second production method.
  • the second step of the fourth production method is a reaction step for removing the protecting group for the hydroxyl group of the sugar moiety of the compound of the formula [ ⁇ "].
  • This deprotection reaction and the isolation and purification of the compound of the formula [IV" '] Can be carried out according to the second step of the second production method.
  • the third step of the fourth manufacturing method is R.
  • This is a reaction step in which the acyl group is removed, and then, if necessary, the 5′-position of the sugar moiety is phosphorylated.
  • the removal of the acyl group can be carried out by appropriately selecting a removal method usually used for the used acyl group.
  • a removal method usually used for the used acyl group For example, methanol-ammonia. (1: 1), concentrated ammonia, etc. can be removed by an alkaline hydrolysis method using ffl.
  • Li phosphorylation reactions made second: the Act 3) Can be carried out in accordance with the phosphorylation method in IS
  • the compound of formula [I] or [I] thus formed is separated and purified by appropriately combining general methods used for the isolation and purification of nucleotides and nucleotides.
  • a nucleoside R 4 is a hydrogen atom
  • the solvent may be distilled off and then crystallized from an appropriate solvent such as ethanol, and if necessary, it may be obtained in the form of a salt.
  • the nucleotide form R 4 is a linker residue
  • it is purified by ion-exchange column chromatography such as ion-exchange resin, and by absorption column chromatography such as activated carbon, and freeze-dried.
  • a free-acid-isolated form can be obtained by conjugation, and a salt form can be obtained if necessary.
  • reaction solvent for example, tetraethyl
  • Strong alkali e.g., sodium hydride, sodium hydride, n-butyllithium, etc.
  • a reaction solvent for example, tetraethyl
  • Strong alkali e.g., sodium hydride, sodium hydride, n-butyllithium, etc.
  • a mixed solvent such as droflan, dioxane, ethyl ether, benzene, dimethyl sulfoxide, etc.
  • the 2′-alkylidene pyrimidinine nucleoside derivative of the present invention can be synthesized by the first production method, specifically, the second to fourth production methods. You. Therefore, in consideration of the desired target compound and the starting compound to be used, the most suitable method may be appropriately selected from these production methods and used. For example, if the desired target compound is R 1 is an amino group, the force using the second to fourth manufacturing methods ⁇ the fourth manufacturing method using a specific cytidine derivative as the starting material ffl For example, it can be said that it has the following advantages as compared with the ⁇ 2 production method using a pyridine derivative as a raw material. (1)
  • the starting compounds to be used for the alkylidene-forming reaction in the fourth production method can be prepared in a shorter reaction step than in the second production method.
  • the fourth production method substantially comprises two steps, an alkylidation reaction and a protective group removal reaction, and the amination reaction used in the second production method can be omitted.
  • the compound of the present invention or a salt thereof has an antiviral activity against DNA viruses, for example, 3 pure herpes virus (HSV) and cytomegalovirus (CCV) belonging to the family Herpesviridae.
  • HSV herpes virus
  • CMV cytomegalovirus
  • the drug of the present invention containing these as active ingredients is used in the treatment of viral infection and infection.
  • the dose of the compound of the present invention which is the active ingredient of the drug of the present invention, varies depending on the severity of the patient, tolerability to the drug, etc., and should ultimately be determined by the judgment of a physician.
  • the throwing method can take any form suitable for the throwing route.
  • the agent of the present invention can be prepared for administration by any suitable formulation method. Therefore, the drug of the present invention includes a pharmaceutical composition containing a 2′-alkylidenepyrimidine nucleoside derivative represented by the formula [I], which is suitable as a human body medicine.
  • compositions are administered by any required pharmaceutical ffl carrier or excipient in a ffl manner.
  • composition when the composition is a composition for oral administration, it is provided in a form suitable for absorption from the gastrointestinal tract, and solid preparations such as tablets, capsules, powders, dragees, granules, and syrups are provided. Preparations, suspensions, and elixirs.
  • Binders such as solid base, syrup, gum arabic, gelatin, sorbit, tragacanth, polyvinyl alcohol, lactose, sugar, Excipients such as constar, phosphoric acid, calcium, sorbit, and glucin, magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, It can be manufactured by selecting and using auxiliary agents such as lubricating agents such as liquor, disintegrating agents such as potato starch, wetting agents, stabilizing agents, and flavors in consideration of pharmaceutical properties. In the case of liquids, as an aid, it is necessary to use sorbitol syrup, methylcellulose, glucose-Z sugar syrup, gelatin, and a helmet.
  • Chinoresenorose, Canolepo ' Suspending agents such as aluminum stearate gel and hydrogenated edible fat, emulsifiers and preservatives such as methyl P-hydroxybenzoate, propyl P-hydroxybenzoate and sorbic acid can be used.
  • a platform for preparing a composition preparation for injection administration may contain a pH adjuster, a buffer, a stabilizer, a preservative, a preservative, a solubilizing agent, and the like as necessary for the compound of the present invention, which is an active ingredient of the present invention. It was added pressure, by conventional methods, subcutaneous, intramuscular, below c to intravenous injection, a method test for anti-HSV and anti-CMV activity of formula (I) of base compound which is the active ingredient of the present invention the drug And the conclusion. .
  • the above subculture was used as a parent culture, and the cell suspension diluted twice was seeded at a ratio of 150 ⁇ / ⁇ in a 96-well microwell, and the carbon dioxide incubator was used. Incubate at 37 ° C for 4 to 0.5 days.
  • HSV type 1 H3V-1
  • inoculate HSV type 2 HSV-2
  • MS strain 37 Incubate for 1 hour at 77 ° C, discard the virus solution, and add Eagle's MEM medium containing an appropriate concentration of the test compound (2. 5? ⁇ Fetal blood 3 ⁇ 4 Add) 150 j? And incubate at 37 ° C.
  • the specimen to be tested is usually 0.5 log 10-fold serially diluted in the range of 100 to 1 g Zml and used for the test.
  • CPE cytopathic effect
  • the minimum concentration that inhibits CPE by 50% or more is defined as the minimum effective concentration (MIC) of the test compound.
  • the subcultured culture was used as the parent culture, and the cell suspension was diluted twice to a cell suspension of 150 J / noel.
  • Test compound is usually
  • the minimum concentration that inhibits the number of plaque formation by 50% or more of the number of plaques in the control group without the test substance is defined as the minimum effective concentration (MIC) of the test compound.
  • Elemental analysis value C U H 16 N 0 6 ⁇ ⁇ / 3 H 0 calculated value C 4 6.97%, H: 6.09%, N 9.96%, 0: 3 6.98% actual value C4 6.91%, H: 6.02%, N 9.98%, 0: 37.9%
  • the reaction solution was returned to room temperature, partitioned by adding water, the methylene chloride layer was separated, the solvent was distilled off, the residue was dissolved in ethyl acetate, and partitioned with water.
  • the ethyl acetate layer was concentrated to dryness, adsorbed on a silica gel column (5 x 28 cm), and dried for 2 hours. '' Eluted with ethyl acetate-n-hexane
  • the fractions containing the target substance were collected, and after evaporating the solvent, the product was combined with n-hexane to obtain 10.2 g (yield: 72.1%) of the target substance.
  • the organic layer was concentrated under reduced pressure, adsorbed on a silica gel column (2.4 ⁇ 30 cm), and eluted with a mixed solvent of n-hexane and ethyl acetate to obtain a 2′-methylidene compound.
  • the reaction mixture was stirred for 12 hours at room temperature, and the reaction mixture was neutralized with 1N ammonium chloride.
  • the organic layer was concentrated to dryness, the residue was spread on a silica gel column (2 x 18 cm), and the fraction eluted with 10% ethyl acetate-n-hexane was collected. This was dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran, and 1 ml of tetrafluoro n-butylammonium fluoride Z tetrahydrofuran (1 ml) was added, followed by 30 minutes at room temperature. Then, the mixture was neutralized with acetic acid, concentrated to dryness under reduced pressure, and developed on a silica gel column (2 ⁇ 10 cm).
  • 3 ', 5'-0-TIPDS form 3.91 g is dissolved in 10 ml of methylene chloride, and 4 equivalents of chromic acid complex Scan (trioxide chromium (C r 0 3) 3 g :, pyridinium Gin 5 ml, the free water acetate 3 ml those that have been added and mixed chloride main styrene 8 0 ml).
  • chromic acid complex Scan trioxide chromium (C r 0 3) 3 g :, pyridinium Gin 5 ml, the free water acetate 3 ml those that have been added and mixed chloride main styrene 8 0 ml.
  • 11 g of methyl triphenylphosphonium bromide was dissolved in 25 ml of dimethyl sulfoxide, and the above solution containing the hydrogenation power was added dropwise to this solution under ice-cooling. 10 minutes I did.
  • a solution prepared by dissolving 1.4 g of the above 2′-kettle in 25 ml of dimethyl sulfoxide was added dropwise, followed by stirring at room temperature for 10 minutes.
  • reaction mixture was neutralized with 1N ammonium chloride, and 200 ml of ethyl acetate and 200 ml of water were added and partitioned.
  • the organic layer was concentrated to dryness, and the residue was purified by silica gel column ( 2.4 ⁇ 22 cm), and fractions eluted with 20% ethyl acetate-n-hexane were collected to obtain a 2′-methylidene compound.
  • R 1 0 H.
  • R 2 H.
  • reaction mixture was neutralized with 1N ammonium chloride, and then 200 ml of ethyl acetate and 200 ml of water were added thereto.
  • the mixture was partitioned, the organic layer was concentrated to dryness, and the residue was purified by silica gel column ( (3 x 24 cm), and fractions eluted with 20% ethyl acetate-n-hexane were collected to obtain a 2'-methylidene compound.
  • the 2'-methylidene derivative 240 rag was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml), and 1 ml of a 1 molar solution of tetrafluoroammonium tetrahydrofuran was added.
  • the mixture was deprotected by stirring at room temperature for 30 minutes. Next, neutralize with acetic acid, concentrate to dryness under reduced pressure, develop on a silica gel column (2.4 x 14 cm), collect fractions eluted with 7% ethanol-cloth form solution, and concentrate. As a result, a crystalline powder of 2′-methylidene-2′-doxy-pyridine was obtained as 77 nig.
  • Example 7 In the same manner as in Example 7 except that 5-chlorouridine was used in place of the pyridine of Example 7, protection, oxidation, methylideneation and deprotection were carried out to give 2'-methylidene. Den-2 '-Doxy-5-Chlorine resin.
  • the resulting mixture was mixed and dissolved in ml to obtain a complex solution of cumic acid. 5.9 g (10 mmol) of 3 ', 5'-0- (tetraisopropyldisiloxane-1,3-diyl) -4-4- ⁇ -benzoylcytidine was dissolved in this, and The reaction was allowed to proceed for 1 hour at room temperature.
  • Methyl triphenylphosphonium bromide (10,7 g-, 30 maraudal 01) was suspended in 6 ml of tetrahydrofuran and cooled to ⁇ 20 ° C. -15.8 ml (25 niniol) of a butyllithium solution was added dropwise, and the mixture was stirred and reacted for 1 hour.
  • tetrahydrofuran to 20 ml of 3 ', 5'-0- (tetraisovirodisiloxane) -1, 2'-kettle.
  • Both powders are mixed to make a powder.
  • the powdered lOOrag is filled into No. 5 capsules to make capsules.
  • the novel compound of the present invention 2′-alkylidenepyrimidine nucleotide derivative or a salt thereof has an excellent antiviral activity, especially ⁇ pure virus.
  • HSV antiviral activity against
  • CMV site megalovirus

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

明 細
2 ' - アルキ リ デン ビリ ミ ジンヌ ク レオシ ド誘導体、 その製造法、 およびその用途 技 術 分 野
本発明は、 新規化合物、 2 ' - アルキリ デン ビリ ミ ジ ンヌ ク レオ シ ド誘導体、 その製造法およびそれを有効成 分と して含有してなる抗ウィルス剤に関する ものである, 背 景 技 術
近年、 種々のウィルス感染症の病原ウィルスに関する 研究が進むにつれ、 その予防薬や治療薬の開発が注目を 集めている。 ' . 従来、 化学療法による抗ウィルス剤と してィ ドク スゥ リ ジ ン、 シタラ ビン、 ビダラ ビン、 ァ シク ロ ビルなどが 臨床に供されている （たとえば水島裕、 宮本昭正共著、 1 9 8 6年版 今日の治療薬 解説と便覧、 第 4 7〜 5 0頁、 1 9 8 6年 3月 1 0 日発行、 南江堂参照） 。
しかしながら、 上記薬剤は抗ウィルス活性スぺク トル、 低吸収性、 難溶解性、 易分解性、 薬剤耐性ウィルス株の 出現、 種々の副作用などにより臨床面での利用が制限さ れるなどの問題がある ものが多い。 このため、 新規'な抗 ウィルス剤の開発が強く 要望されている。
本発明は俊れた抗ウィ ルス作用を有する新規な化合物 を (ft-することを主たる目的とする ものである。
発 明 の 開 示
本発明者らは、 抗ウィルス剤として有用な新規化合物 を開 ¾すべく 研究を重ねた結果、 下記式 〔 I〕 で表わさ れる 2 ' - アルキリ デンピリ ミ ジンヌ ク レオシ ド m導体 が俊れた抗ウィルス活性を有していることを見い岀した 木発明は、 該知見に -づいて完成されたものである。
すなわち、 本発明は、 式 〔 I〕
( 1〕
Figure imgf000004_0001
(式中、 R 1 はア ミ ノ基または水铵基、 R 2は水素原子. ハ口ゲン原子または低級アルキル基、 R は水素原子ま たは低级アルキル基、 R 4は水素原子またはリ ン 残基 を示す） で表わされる 2 ' - ァルキリデンビリ ミ ジンヌ ク レオシ ド 導体またはその塩に関する ものである。
また、 本発明は、 下記の第 1 〜 3工程よりなる上記式 〔 I } で表わされる 2 ' - アルキリデンピリ ミ ジンヌ ク レオシ ド誇^ ί本の製造法 （以下、 第 1製法と称する） に 関する ものである。 なお、 この第 1製法は、 以下に開示 する第 2〜第 4製法を包括的に説明する ものである
Figure imgf000005_0001
第 2ェ S
Figure imgf000005_0002
(式中、 I 1、 R 2、 R 3および R 4 は前記と同意 ¾で あり、 R 5はアルコキシル基、 水該基、 ァ ミ ノ基、 また はァ シルァ ミ ノ基 ( - N H R 6 ： R 6は ア シ ノレ基 を示 す） 、 Zは糖部水 ¾基の保護 Sを示す。 ）
I 0 上記方法において、 第 1工程は、 式 〔Π〕 で表わされ る化 ^物の糖部 2 ' 位をゥイ ツ ティ ヒ （W i t t i g ) 試薬を坩いてアルキリデン化する工程であり、 第 2工程 は、 こ う して得られた式 〔m〕 の化合物の糖部水酸基の 保護基を除去する工程であり、 第 3工程は、 その結果得 られた式 〔I？〕 の化合物を、 R がアルコキシル基の場 合は塩基部 4位を加水分解またはア ミ ノ化し、 また Rつ がァシルァミ ノ基の場合はこのァシル保護基を除去し、 さらに、 R がアルコキシル基、 水酸基、 ア ミ ノ基およ びァシルァ ミ ノ基のいずれの場合であっても次いで所望 により さらに糖部 5 ' 位をリ ン酸化して式 〔 I〕 の化合 物を得る工程である。
本発明は、 下記の第 1〜 3工程よりなる前記式 〔 I〕 で表わされる 2 ' - アルキリ デン ピリ ミ ジンヌク レオシ ド誘導体の製造法 （以下、 第 2製法と称する） に関する ものである。
ザ
Figure imgf000007_0001
(1' 〕
2工程
Figure imgf000007_0002
(I) . ）
(式中、 1 、 R 2 s R 3 、 R 4および Zは前記と同意
^であ り 、 R はアルコキシル基を示す。 ）
上記方法における^ 1 および第 2工程は、 前記笫 1 法における第 1および筇 2工程と同じ反応工程であ り、 笫 3工程は、 塩基部 4位を加水分解ま た.はァ ミ ノ 化し、 次いで所 31によ り さ らに'賠部 5 ' 位を リ ン ^化して式 〔 I〕 の化 ^物を得 工程である。
ま た、 本発明は、 下記の第 1および第 2工程よ り なる 前記式 〔 I〕 で表わされる 2' - アルキ リ デン ピリ ミ ジ ンヌ ク レオシ ド誘^ ί本の製造法 〔以下、 第 3製法と称す る） に関する ものである。
Figure imgf000008_0001
第 2工程
Figure imgf000008_0002
〔I〕
(式中、 I 1、 R 2、 R 3、 R 4および Zは前記と同意 義である。 ）
上記方法における第 1ェ Sは、 前 己第 1製法における 第 1ェ Sと同じ反応ェ¾であり、 第 2工程は、 糖部水該 基の保護基を除去し、 次いで所望により さ らに锆部 5 ' 位をリ ン該化して式 〔 I〕 の化台物を^るェ ¾である。 また、 本発明はさ らに、 下記の第 1 〜 3工程よ り なる 下記式 〔 I 〕 で表わされる 2 ' - アルキ リ デ ン ピリ ミ ジ ン ヌ ク レオシ ド誘専体の製造法 （以下、 第 4製法と称 する） に関する ものである。
Figure imgf000009_0001
第 2工程
Figure imgf000009_0002
(式中 R 2 R へ R 4 および Z は前記と同意^であ り 、 R 6 はァ シル基を示す。 ）
上記方法における第 1および第 2工程は、 前記第 1製 法における第 1および第 2工程と同じ反応工程であり、 第 3工程は、 R 6のァシル基を除去し、 次いで所望によ り さらに糖部 5 ' 位をリ ン酸化して式 〔 I 〕 の化合物 を得る工程である。
さらにまた、 本発明は、 有効量の前記式 〔 I〕 で表わ される 2 ' - ァノレキリ デンビリ ミ ジンヌク レオシ ド誘導 体またはその塩および製薬上許容されう る担体または捕 助剤を含有してなる抗ウィ ルス剤に関するものである。
本発明は、 さらにまた、 ウィルス感染症の被検者に有 効量の上記抗ウイルス剤を投与し、 該被検者のゥィルス 感染症を治療する方法にも関する ものである。
発明を実施するための最良の形態 以下、 本発明について詳述する。
本発明化合物
本発明化合物である 2 ' - アルキリデンピリ ミ ジンヌ ク レオ シ ド誘導体は、 前記式 〔 I 〕 で表わされる もので ある。 該式における R 1 、 R 、 R 3および R 4は前記 定義のとおりである力 、 R 2および R 3の低級アルキル Sの具体例と しては、 炭素数 1 〜 3 の低級アルキル基、 さらに具体的にはメ チル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ビルなどが挙げられる。 また、 R 二のハロゲン原子の具 休例と しては塩素、 フ ッ素、 臭素、 ヨ ウ素などが挙げら れる。
このよ う な本発明化合物の代表例と しては、 たとえば 2 ' - メ チ リ デン - 2 ' - デォキシゥ リ ジ ン、 2 ' - メ チ リ デンチ ミ ジン、 2 ' - ェチ リ デンチ ミ ジ ン、 2 ' - メ チ リ デン - 2 ' - デォキシ シチジン、 2 ' - メ チ リ デ 、ノ - 2 ' - デォキシ - 5 - フロ ロゥ リ ジ ン、 2 ' - メ チ リ デン - 2 ' - デォキシ - 5 - ク ロ ロウ リ ジ ン、 2 ' - メ チ リ デ ン - 2 ' - デォキシ - 5 - ブロモウ リ ジ ン、 2 ' - メ チ リ デン - 2 ' - デォキシ - 5 - ョ ー ドウ リ ジ ンなどのヌ ク レオシ ドおよびこれらの 5 ' - リ ン酸エス テル体が挙げられる。
これらの本発明ヌ ク レオ シ ドの中でも、 式 〔 I 〕 中の R 2が水素原子、 ハロゲン原子またはメ チル基、 R が 水素^子である化合物群が 純へルぺス ウ ィ ルス
( H S V ) に対して強力な抗ウ ィ ルス活性を有している c 本発明化合物は塩の形態も包含する ものであ り、 かか る塩と しては、 たとえば前記式 〔 I 〕 の R 4が水素原子 である ものの場合には塩酸塩または硫酸塩などの酸付加 塩、 R 4力 <リ ン酸残基である場合にはナ ト リ ウム塩、 力 リ ウム塩または リ チウム塩などのアルカ リ金属塩、 カル シゥ厶塩などのアル力 リ土類金属塩も し く はア ンモニゥ 厶塩などの薬学的に許容される任意の塩が例示される。 本発明化合物の製造
本発明化合物は、 新規化合物であり、 前記式 〔 I〕 中 の R 1がァ ミ ノ基である ものの場合には前述した第 2〜 第 4製法、 : R 1が水酸基である ものの場台には第 2およ び第 3製法により製造する こ とができる。 これら各製法 における各反応工程について以下詳細に説明する。
原料化台物の調製 ：
本発明方法における原料化合物である ピリ ミ ジンヌ ク レオシ ド誘導体は前記式 〔 Π ' 〕 、 〔 Π " 〕 も し く は C Π ] で表わされる ものである。 該式中の I 1、 R - R 5 、 R 6および Ζは前記定義のとおりであり、
R 5 のァルコキシル基の具体例と しては炭素数 1〜 3 の低級アルコキシル基、 さ らに具体的にはメ トキシ、 ェ トキシ、 プロポキシなどが挙げられる。 R σのァシル基 と しては、 ァセチル、 ク ロロアセチル、 ジク ロロアセチ ル、 ト リ ク ロ ロアセチル、 ト リ フルォロアセチル、 メ ト キシァゼチル、 プロ ピオニル、 η - ブチリル、 ィ ソブチ リ ノレ、 （ Ε ) - 2 - メ チノレ - 2 - ブテノ ィ ル、 ペンタノ ィル、 ピバロイルなどの脂肪族ァ シル基、 ベンゾィル、 0—— （ジブ口モメ チノレ） ベンゾィ ル、 Ρ フ エニルベン ゾィル、 2，' 4 , 6 - 卜 リ メ チルベン ゾィ ル、 ρ—— 卜ル オイ ノレ、 ρ—— ァニソ ィ ノレ、 ρ - ハ口べンゾィ ノレ、 ρ - 二 卜 口べン ゾィ ル、 ρ - メ トキ シベンゾィ ルなどの芳吞族 ァ シル基を例示するこ とができる。 また Ζの保護基と し ては水酸基の保護基と して常用されている ものであれば よ く 、 た とえば、 ァセチル、 プロ ピオニル、 ブチ リ ル、 ベ ン ゾィ ル、 ナフ ト イ ノレな どのァ シル基、 ェチ リ デン、 プロ ピ リ デン、 イ ソプロ ピ リ デン、 ベ ン ジ リ デン、 シク 口へキ シ リ デン、 シ ク ロペ ンチ リ デン、 メ 卜 キシメ チ リ デン、 エ ト キ シメ チ リ デン、 ジメ 卜 キ シメ チ リ デンな ど のァセタールま たはケタール型保護基、 ベン ジル、 p - メ ト キ シベ ン ジノレ、 3 , 4 - ジメ 卜 キシベ ン ジノレ、 ジフ ェニルメ チル、 ト リ フ エ二ルメ チノレ、 も し く は 3 - ナ フチルメ チル、 ひ - ナフチルジフ エニルメ チルなどのァ ルアルキル基、 ト リ メ チノレシ リ ノレ、 t - ブチルジメ チノレ シ リ ノレ、 メ チノレジイ ソプロ ピノレシ リ ノレ、 ト リ イ ソ プロ ピ ルシ リ ノレ、 テ ト ラ イ ソプロ ピルジ シ ロキ シル
( T I P D S ) などの シ リ ル基を例示する こ とができ る c 1 . 原料化合物 〔 Π ' 〕 の調製
本原料化合物は公知の方法を応用 して台成する こ とが でき る。 式 〔 Π ' 〕 化合物はた とえば次のよ う な反応経 路により調製するこ とが可能である。
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
(式中、 R 2、 R 5 ' および Zは前記と同意義。 ） すなわち、 式 （ A) で表わされるゥ リ ジン誘導体-の鸫 部水^基を保護した後、 塩基部 4位をハロゲン化剤によ りハ口ゲン化し、 次いでこれにアルコキシ ドを反応させ てアルコキシル基を導入し、 式 （B) 化^物を得る。 式
( B ) で表わされる 4 - アルコキシ体の锆部 3 ' および 5' 位を保護した後、 锆部 2' 位水狻 Sを^化すること により式 （Π' 〕 化合物を得る ことができる。 ハロゲン化反応における水酸基の保護基と しては、 ハ ロゲン化反応の障害にな らないものであれば特に限定さ れず、 ァシル基、 ァセタールまたはケタール型保護基、 アルアルキル基、 シ リ ル基など通常の水酸基の保護基が 適用されるが、 特に酸の存在によ り脱離しない保護基、 たとえばァ シル基が好ま しい。
たとえばァシル保護反応は常法によって行えばよ く 、 式 （ A ) 化合物に反応溶媒 （たとえば、 ピリ ジン、 ピコ リ ン、 ジェチルァニ リ ン、 卜 リ ブチノレア ミ ン、 ト リ ェチ ルァ ミ ンなどの塩基性溶媒または該塩基性溶媒とァセ ト 二 卜 リ ノレ、 ジ メ チルホルムア ミ ド、 ジメ チルァセ ト ァ 'ミ ド、 ホルムア ミ ド、 ク ロ 口ホルム、 二塩化メ タ ン、 ジォ キサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン、 ジメ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ン な どの混合溶媒） 中でァ シル化剤 （たとえば、 酢酸、 プ ロ ビオ ン酸、 酡酸、 安息香酸、 置換安息香酸などの酸無 水物も し く はそれらの酸塩化物など） を 3〜 1 0倍モル、 反応温度 0〜 5 0 °Cで反応させる こ とによ り実施する こ とができ る。 '
ハロゲン化反応は、 不活性溶媒 （たとえば、 グロ ロホ ル厶、 塩化メ チ レ ンなど） 中、 ハ ロゲン化剤を作用させ る方法によ り行う こ とができ る。. ハロゲン化剤と しては 塩化チォニル、 臭化チォニル、 ォキシ塩化リ ンなどを適 用する こ とができ、 必要に応じてジメ チルスルホキ シ ド などの^機溶媒溶液と して使用 してもよい。 使用量は式 ( A ) 化合物 1 モルに対して 1 5倍モル程度である。 " 反応は、 加熱還流下で行えばよい。
アルコキシル基の導入反応は、 保護基を有する式 （A ) の 4 ロゲノ体に反応溶媒 （たとえば、 メ タノール、 エタノール、 プロパノールなど） 中でアルコキシ ド （た とえば、 ナ ト リ ウムメ トキシ ド、 カ リ ウムメ トキシ ド、 ナ ト リ ウムエ トキシ ド、 カ リ ウムエ トキシ ド、 ナ ト リ ウ ムプロボキシ ドなど） を 1 5倍モル程度加熱反応させ ることにより実施することができる。
3 ' 位および 5 ' 位の保護基と しては、 前記のハロゲ ン化反応で使用されるものと同一のものでよく 、 好ま し く はシリル保護基であり、 特に T I P D S基が好適であ る o
シリル化保護を例にして説明すれば、 シリル化剤の使 用量は式 （ B ) 化合物 1 モルに対して 1 ~ 3倍モルの範 囲から適宜選定でき、 反応条件は前述のァシル化反応と 同様の条件を採用できる。
2 ' 位水酸基の酸化方法と しては、 ク ロム酸 - ピリ ジ ン -無水酢酸の後合体などを用いるクロム酸酸化 （ A法） も し く は、 塩化ォキサリ ル - ジメ チルスルホキシ ドなど により生じる活性化ジメ チルスルホキシ ドを用いる活性 化ジメチルスルホキシ ド酸化 （ B法） などを採用するこ とができる。 酸化反応は、 化台物 1 モルに対して 1 1 0 (S-モルの酸化剤の存在下、 A法の場^には一 1 0 °C 〜室温、 B法の には— 1 0〜― 8 0 Vで 1 〜 1 0時 問反応させる こ とによ り ' 施する こ とができ る.。
2. 原料化台物 〔rr 〕 の調製
また、 式 〔π" 〕 化合物もたとえば次のよ う な反応经 路によ り調製する こ とが可能である。
Figure imgf000017_0001
(式中、 R 1 , R および Ζは前記と同怠義。 ）
すなわち、 式 （ C ) で表わされる ヌ ク レオジ ド類の糖 部 3' および 5' 位水酸 ¾を保護した後、 锆部 2' 水 酸^を酸化する こ とによ り式 〔 Π " 〕 化 物を得る こ と ができ る。
3 ' および 5' 位水酸基の保護化反応および 2' 位水 基の ^化反応は上記の式 〔 Π ' 〕 化合物 ¾造の際の 3 ' および 5' ί立水餒 Sの保護化反応'および 2' 位水酸 ϋの 化反応に準 じて実施する こ とができ る。
3. 原料化合物 〔 Π ) の調^
さ らにまた、 本原料化合物 〔 Π "' 〕 は、 たとえば、 シ チジン誘導体の塩基部 4位のァ ミ ノ基および锆邡の 3 ' 位および 5' 位の水 gtSに保護基を導入し、 ¾いて锆部 2 ' 位水狻基を^化反応に付すことにより調製すること ができる。 該反応工程を反応式で示せば下記のとおりで
Figure imgf000018_0001
ネ
Figure imgf000018_0002
(ir〕
(式中、 R 2、 R 6、 Zは前記と同意 ¾。
シチジン誘導体への R 6および Zで表わされる保護基 の 人は、 使用した保 15で通常用いられる方法に従つ て行えばよい。 たとえば、 R σで表わされるァシル -の 入は、 シチジン誇 体 1モルに対して 1〜5ίきモルの 了 シル化剤 （ R 6に対応する酸の酸無水物または酸塩化 物） を fflいて反応溶媒 （たとえば、 ピリ ジン、 ピコ リ ン、 ジェチルァニリ ン、 ト リ ブチルァ ミ ン、 ト リ ェチルア ミ ンなどの塩基性溶媒または該塩基性溶媒とァセ 卜二 ト リ ノレ、 ジメ チルホルムア ミ ド、 ジメ チルァセ トア ミ ド、 ホ ルムア ミ ド、 ク ロ口ホルム、 二塩化メ タ ン、 ジォキサン、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 ジメ チルア ミ ノ ピリ ジンなどの混 er溶媒） 中で反応温度 0〜 5 0 Cで 1 〜 3 Ο Βΐ間反応さ せる こ とによ り実施する こ とができる。 また、 Ζで表わ される水酸基の保護基の導入も シ リ ル保護基を例に挙げ て説明すれば、 シチジン誘導体 1 モルに対して 1 〜 3 ί咅 モルのシ リ ル化剤を使用 してァ シル化と同様の反応条件 にて反応させる こ とによ り実施する こ とができ る。
次に、 このよ う に して調製 itた保護基を有する化合物 ( D ) を酸化反応に対して本 料化合物を得る。
化合物 （D ) の 2ノ 位水酸基の酸化方法と しては、 前 述したク ロム酸' - ピリ ジ ン - 無水酢酸の複合体などを用 いる ク ロム酸酸化 （ 法） 、 または塩化ォキサ リ ル - ジ メ チルスルホキシ ドなどによ り生じる活性化ジメ チルス ルホキシ ドを用いる活性化ジメ チルスルホキシ ド酸化
法） を用い、 前述した条件の'下で酸化反応を実施す る こ とができ る。 '
二のよ う に して調製した本原料化合物 〔 Π ' 〕 、 c n ' ] および 〔n w〕 は、 ヌク レオシ ドの通常の単離 精製法 （たとえば、 イオン交換、 吸着などの各種ク ロマ トグラフィ 一法、 再結晶法など） を適宜組含わせて単離 精製することができる。 具体的には、 たとえば溶媒を留 去後、 カラムク ロマ トグラフィ ーに付し、 n - へキサン 等の適当な有機溶媒にて結晶化する。
第 2製法 ：
第 2製法の第 1工程は式 〔Π ' 〕 化合物の糖部 2 ' 位 をウイ ッティ ヒ試薬によりアルキリデン化する反応工程 である。
アルキリデン化反応に使用するウイ ッティ ヒ試薬は、 式 （ C H ) つ Ρ - C Η— R」 （式中、 R 3は前記と 同意義） で表わされるアルキリ デンホスホラ ンであり、 具体的には ト リ フエニルホスフィ ンメ チ レン、 卜 リ フエ ニルホスフィ ンエチレン、 ト リ フエ二ノレホスフィ ンプロ ピレンなどが ffiいられる。
反応に使用するウイ ッティ ヒ試薬は、 使用 前に式 C ( C ^ H 5 ) P + — C Hつ 一 R 3〕 X— (式中、 R は前記と同意義、 X— は B r 、 I — などのハロゲ ンイオンを示す） で表わされる ト リ フエニルホスホニゥ ム化 物 （たとえば臭化メチル ドリ フヱニルホスホニゥ 厶、 ヨ ウ化メ チル ト リ フエニルホスホニゥ厶、 臭化工チ ル ト リ フエニルホスホニゥ厶など） と強アルカ リ （たと えば、 水素化力 リ ウム、 水素化ナ ト リ ウム、 n - ブチル リ チウム、 ナ ト リ ウムメ トキシ ド、 カ リ ウム - t - ブ ト キシ ド、 ナ ト リ ウムア ミ ドなど） から常法に従つて調製 したものを使用するのが好ま しい。 ウイ ッ ティ ヒ試薬の 使用量は式 〔 Π ' 〕 化合物 1 モルに対して 1 〜 3倍モル から適宜選定でき る。
このよ うなウイ ッ ティ ヒ試薬を用いるアルキ リ デン化 反応は、 溶媒 （たとえばテ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 ジォキサ ン、 エーテル、 ベンゼン、 ジメ チルスルホキシ ドなどの ^独も し く は混合溶媒） 中、 式 〔 Π ' 〕 化合物と ゥイ ツ ティ ヒ試薬を反応温度一 3 0〜 3 0 °Cで 0 . 5〜 2 0時 「曰1]反応させる こ とによ り実施する こ とができ る。
前述のよ うに して製造した式 〔DT 〕 化合物は通常の シ リ カゲルカラムク ロマ 卜 グラフィ 一によ り単離精製す- る こ とができる。
第 2製法の第 · 2工程は式 〔ΠΓ 〕 化合物の糖部水酸基 の保護 Sを除去する反応工程である。
脱保護反応は、 使用 した保護基に応じた酸性加水分解、 アルカ リ 性加水分解、 フ ッ化ア ンモニゥム処理、 接触還 元などの通常の処理を適宜選択して行えばよい。 たとえ ば、 水酸基の保護基と してシ リ ル基を用いた場台には、 フ ッ化ア ンモニゥム処理、 酸性も し く はアル力 リ性加水 分解によ り シ リ ル基を除去する こ とができ る。
このよ う に して ^成される式 〔W ' 〕 化合物は、 通常 の シ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ 一等にて単離する ことができる。
第 2製法の第 3工程では、 目的物として式 〔 I〕 化合 物の R 1がァ ミ ノ基のものを得る場合には、 式 〔IV ' 〕 化合物をァ ミソ化反応に付し、 R 1が水酸基である もの を得る場合には加水分解反応に付す。
ァ ミ ノ化反応は常法に従つて行えばよく、 たとえば封 管中でメ タノール性アンモニアを式 〔w' 〕 化合物に反 応ざせることにより行う ことができる。 反応温度は 5 0
〜 1 5 0 °Cである。
加水分解反応も、 常法に従って行えばよく 、 特に酸性 加水分解が好ま しい。
また、 式 〔 I〕 中 R 4がリ ン酸残基である化合物の製 造を目的とする場 には、 上^のァ ミ ノ化反応も しく は、 加水分解反応終了後、 ォキシ塩化リ ン、 テ 卜ラクロロ ピ 口 リ ン酸などの通常のヌク レオシ ドの 5 ' 位の選択的リ ン酸化に使用するリ ン酸化剤と反応させて常法により遊 離酸型または塩型の B的化合物を得ることができる。
第 3製法 ：
第 3製法の第 1工程は式 〔ΙΤ 〕 化合物の糖部 2 ' 位 をゥイ ツティ ヒ試薬によりアルキリデン化する反応工程 である。
アルキリデン化反応およ'び式 〔ΠΤ 〕 化合物の単離精 製は、 第 2製法の第 1 工程に準じて実施することができ る。 第 3製法の第 2工程は、 式 〔ΠΤ 〕 化合物の糖部水酸 Sの保護 Sを除去し、 所望によ り糖部 5 ' 位を リ ン酸化 する反応工程である。
脱保護およびリ ン酸化反応は第 2製法の第 2工程およ び第 3工程に準じて実施する こ とができ る。
第 4製法 ：
笫 4製法の第 1 工程は式 〔 ΙΓ" 〕 化合物の糖部 2 ' 位 をウイ ッ ティ ヒ試薬によ り アルキリ デン化する反応工程 じあ ο
アルキ リ デン化反応および式 〔in w 〕 化台物の単離精 製は、 第 2製法の第 1工程に準じて実施する こ とができ る o
第 4製法の第 2工程は、 式 〔ΠΓ" 〕 化合物の糖部水酸' 基の保護基を除去する反応工程である。 こ の脱保護反応 および式 〔IV "' 〕 化合物の単離精製は、 第 2製法の第 2 工程に準じて実施する こ とができ る。
第 4製法の第 3工程は、 R 。のァ シル基を除去し、 次 いで所望によ り さ らに糖部 5 ' 位を リ ン酸化する反応ェ 程である。
ァ シル基の除去は、 使用 したァ シル基において通常 ffl い られている除去法を適 選択して実施する こ とができ る。 た とえば、 メ タ ノ ール - ア ンモニア. （ 1 : 1 ) 、 濃-ァ ンモニァなどを. fflいるアル力 リ 性加水分解法によ り除去 する こ とができ る。 また、 リ ン酸化反応は第 2製 :法の第 3ェ ISにおける リ ン酸化法に準じて実施する ことができ
O o
このようにして台成される式 〔 I〕 も しく は 〔 I 〕 化合物は、 一般のヌ ク レオシ ド、 ヌ ク レオチ ドの単離精 製に使用されている方法を適宜組み合わせて分離精製す ることができる。 たとえば、 ヌ ク レオシ ド体 （ R 4が水 素原子） の場台には溶媒留去後、 エタノール等の適当な 溶媒から結晶化すればよく 、 必要に応じ塩型と して得る こともできる。 ヌク レオチ ド体 （R 4がリ ン铵残基） の 場 にはィォン交換榭脂などのイオン交換カラムク ロマ ト グラフィ 一、 活性炭などの吸卷カラムク ロマ 卜グラフ ィ 一などにより精製し、 凍結乾燥または結 H化により遊 - 離酸型を得ることができ、 必要に応じて塩型として得る こともできる。
なお、 本発明化合物の製造法、 即ち第 1〜^ 4製 の アルキリ デン化反応において、 反応液屮に反応中 体で あるウイ ッティ ヒ中 i 体のホスホニゥ厶塩 〔孩中間体の 構造は明らかではないが、 その反応様式より第 1製法の 場合には下記に示す構造を有していると考えられる
Figure imgf000024_0001
(式中、 R 2、 R 3、 R 5、 Zおよび X —は前記と同意 義） が残存する場合には、 必要によ り上記中 (¾]休を反応 溶媒 （たとえば、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 ジォキサン、 ェ チルエーテル、 ベンゼン、 ジメ チルスルホキシ ドなどの 単独も し く は混合溶媒） 中、 強アルカ リ （たとえば、 水 素化カ リ ウム、 水素化ナ ト リ ウム、 n - プチルリ チウム、 ナ ト リ ウムメ トキシ ド、 カ リ ウム - t - ブ トキシ ド、 ナ ト リ ウムア ミ ドなど） と反応させて前記式 〔m〕 、
〔πτ 〕 、 〔m〃 〕 および 〔n w 〕 の化合物とする こ と ができ る。 よって、 この強アルカ リ処理を各製法の第 1 工程の後に行なう こ とによ り最終製品の台成収率を高め る こ とが可能となる。 ·
本発明化 物 2 ' 一 アルキ リ デン ピリ ミ ジ ンヌ ク レオ シ ド誘導体は、 第 1製法、 具体的には第 2〜第 4製法に よって合成でき る こ とは前記において詳説した通りであ る。 よって、 所望する目的化合物と使用する原料化合物 とを考慮して、 これらの製法の う ちから最も好適な方法 を適宜選択して使用すればよい。 たとえば、 所望する 目 的化合物が R 1 がァ ミ ノ基の場合は第 2〜第 4製法を用 い う る力 <、 原料化合物と して特定のシチジン誘導体を使 fflする第 4製法であれば、 ゥ リ ジ ン誘導体を原料化 物 とする笫 2製法に比べて以下に示すよ う な利点を有する といえる。 ① 第 4製法のアルキリ デン化反応に供する原料化合物 が第 2製法と比较して短い反応工程にて調製すること が可能である。
② 第 4製法は、 実質上アルキリデン化反応および保護 基の除去反応の二つの工程よりなり、 第 2製法で採用 されているアミ ノ化反応を省略することができる。
③ ①および②で述べたような反応工程の省略により最 終製品の合成収率を向上せしめることができる。 具体 的には、 原料化台物である 2 ' - ケ トヌク レオシ ド力、 ら 2 ' - アルキリデンシチジン誘導体の全体の &成収 率は、 第 4製法では 5 3 %であるに対して第 2製法で は 2 5 %であり、 合成収率を 2倍以上に向上せしめる ' . ことが可能である。
本発明化 物の用途
本発明化合物またはその塩は、 D N Aウィルス、 たと えばヘルぺスウイルス科に属する 3ί純へルぺスゥィルス ( H S V ) およびサイ トメガロウィルス （ C Μ V ) に対 して抗ウ ィ ルス作用を示し、 これらを有効成分とする本 発明薬剤はウイルス感.染症の治療の場で用いられる。
本発明薬剤の有効成分である本発明化合物の投与量は、 患者の重篤度、 薬物に対する忍容性などにより異なり、 最終的には医師の判断により決定されるべき ものである が、 通常成人 1 日当り 0 . 1〜： L 0 g、 好ま しく は 0 . 2〜 5 gであり、 これを 1回または分割して投与す る。 投 方法は投 ルー 卜に適した任意の形態をとる こ とができ る。
本発明薬剤は任意惯用の製剤方法により投与用に調製 するこ とができ る。 したがっ て、 本発明薬剤は人体医薬 と して好適な式 〔 I〕 で表わされる 2 ' - アルキリ デン ピリ ミ ジ ン ヌ ク レオシ ド誘導体を含有する製剤組成物を 包含する ものである。
こ のよ うな組成物は任意所要の製薬 ffl担体または ¾助 剤により惯 fflの方法で投与に供される。
たとえば絰口投与用の組成物製剤である場'合には、 消 化管からの吸収に好適な形態で提供され、 錠剤、 カプセ ル剤、 散剤、 糖衣錠、 顆粒剤など固型剤、 シロ ッ プ剤、 懸濁剤、 エリキシル剤な 'の液剤と して調製すればよい。 固型剤の場台、 シ ロ ッ プ、 アラ ビアゴム、 ゼラ チ ン、 ソ リ ビッ ト 、 ト ラ ガカ ン ト、 ポ リ ビ二ル ビ口 リ ドンな どの 結^剤、 乳糖、 砂糖、 コ ー ン ス タ ーチ、 リ ン酸力ルシゥ ム、 ソ ル ビ ッ ト 、 グ リ シ ンな どの賦形剂、 ステア リ ン酸 マグネ シ ウム、 タルク 、 ポ リ エチ レ ング リ コール、 シ リ 力 などの潤滑剂、 馬鈴薯でんぶんな どの崩壊剤、 湿潤剤、 安定化剂、 ^味剂などの補助剤を製剤学的配慮により選 択使用 して製剂化する ことができる。 液剤の場合は、 助剂と して、 必^に応 じてソル ビ ッ 卜 シ ロ ッ プ、 メ チル セルロ ース、 グルコー ス Z糖シ ロ ッ プ、 ゼラ チ ン、 ヒ ド 口キ シェチノレセノレロ ース、 カノレポ'キ シ メ チノレセノレ口 ·ース、 ステアリ ン酸アルミ ニウムゲル、 水素化食用脂などの懸 濁化剤、 乳化剤、 P - ヒ ドロキシ安息香酸メ チル、 P - ヒ ドロキシ安息香酸プロ ピル、 ソルビン酸などの防腐剤 を用いることができる。
また、 注射投与用の組成物製剤を調製する場台は、 本 発明の有効成分である本発明化合物に必要により p H調 整剤、 緩衝剤、 安定化剤、 保存剤、 可溶性化剤などを添 加し、 常法により、 皮下、 筋肉内、 静脈内注射剤とする c 以下に、 本発明薬剤の有効成分である式 〔 I〕 化台物 の抗 H S V作用および抗 C M V作用についての試験方法 および結 ¾を述べる。.
試験方法 （H S V) ：
A. ヒ ト胎児肺由来細胞をイーグル M E M培地 （ 1 0 9 準胎児血清添加） で继代培養する。
Β . 上記継代培 ¾したものを親培 ¾と し、 これを 2倍 に希釈した細胞懸濁液を 1 5 0 μ /ゥエルの割^で 9 6穴ミ ク ロウエルに播き、 炭酸ガスイ ンキュベータ一 内で 3 7 °C、 4〜.5 日間培養する。
C . 培養液を捨て、 5 0 %組織培養感染量の 1 0 0〜 3 20倍 （ 1 0 0〜 3 2 0 T C I D 5(]) の H S Vタイプ 1 (H 3 V - 1 ) V R— 3株または H S Vタイ プ 2 ( H S V - 2 ) M S株を接種する。 3 7 °C、 1時間イ ン キュベー 卜した後、 ウィルス液は捨て、 適当濃度の被験 化^物をさむイーグル M E M培地 （ 2. 5 ?ό準胎児血 ¾ 添加） 1 5 0 j? を加えて 3 7 °Cで培養する。 被験化台 物は通常 1 0 0〜 1 g Zmlの範囲で 0. 5 log 1 0倍 段階希釈して試験に供す。
D . 2〜 3 日間培養後、 被験化合物を含まない対照が ゥィルス感染により完全に細胞が変性した時点で顕微鏡 下各ゥエルの細胞変性効果 （ C P E ) の程度を観察し、 スコア一 0 ~ 4をつける。
E . C P Eを 5 0 %以上阻止 （ C P E スコア 2以下） する最少濃度を被験化合物の最少有効濃度 （M I C ) と する。
試験方法 （ C M V ) ： .
A . ヒ ト胎児肺由来細胞をィ一ダル M E M培地 （ 1 0
%準胎児血清添加） で継代培養する。
B . 上記継代培-養した ものを親培養と し、 これを 2倍 に希釈した細胞懸濁液を 1 5 0 J? ノゥエルの割台で
2 4穴セ ミ ミ ク ロウ ヱルに播き、 炭酸ガスイ ンキュベー 夕一内で 3 7 °C、 4〜 5 日間培養する。
C . 培養液を捨て、 約 5 ◦プラークホー ミ ングュニッ 卜の C M V A D 1 6 9株を接種する。 3 7 °C、 1時間 ィ ンキュベー 卜 した後、 適当濃度の被験化合物を含むィ ーグル M E M培地 （ 2. 5 %準胎児血清添加） 4 0 0 μ J? を加えて 3 7 °Cで培養する。 被験化合物は通常
1 0 0〜 1 g / mlの範囲で 0. 5 1 og 1 0倍段階で希 釈して試験に ί共す。 D . 4〜 6 口問培養後、 感染 ¾1胞を 0 . 5？。ク リ スタ ルバイオレッ ト染色液で染色し、 形成されたプラーク数 を顕微 下で計算する。
E . 被験化 物無添加の対照群におけるプラーク数に 対して、 プラーク形成数を 5 0 ?ό以上阻止する最少濃度 を彼験化^物の最少有効濃度 （M I C ) とする。
f3
Figure imgf000030_0001
施^
以下に本発明の突施判をあげて本発叨について具体的 に説明する力 <、 本発明は何らこれらによって限定される ものではない。 '.- .
実施例 1
2 ' - メ チリ デン -—2 ' — - デォキシ シチジ ン 〔式 〔 I ，
R x = N H — = H、 R 3 A
つ R = H、 R = H〕 の塩狻 塩の製造
2
1 ) 4 - 0 - ェチルゥ リ ジ ン 〔式 （ B ) 、 R H、 R 5 ' 0 C H 5 ] の合成 2 ' , 3 ' , 5 ' - ト リ - 0 - ァセチ リ ウ リ ジン - 3. 3 5 gをク ロ 口ホルム 5 0 mlに溶解させ、 塩化チォ ニル 8. 1 mlおよびジメ チルホルムア ミ ド 0. 5 mlを加 え、 6時問 3 0分 ii流した後、 減圧下乾固させた。 残渣 をエタ ノ ール 2 0 mlに溶解させ、 1 規定のナ ト リ ゥ厶ェ トキシ ド 3 O ml加え、 2時間還流した後、 1 規定の塩酸 で中和し、 折出した塩を濾別して溶液を濃縮乾固した。 これをシ リ カゲルカラム 〔4 X 3 1 cm) に吸着させ、 目 的化合物含有画分を 1 6 %エタノ ール - ク ロ口ホルムで 溶出し、 溶媒を留去して目的物の粗結晶を得た。 これを エタノ ールよ り再結晶して目的物 2. 0 8 g (収率 84. 2 % ) を得た。
融点 ： 1 3 ら〜 1 3 7. 5 °C
元素分析値 ： C U H 16Nつ 0 6 ♦ 丄/3 H つ 0と して 計算値 C 4 6. 9 7 % , H ： 6. 0 9 % , N 9 . 9 6 %, 0 : 3 6. 9 8 % 実測値 C 4 6. 9 1 %, H ： 6. 0 2 % , N 9. 9 8 % , 0 : 3 7. 0 9 %
2 ) 1 - ( 3 S - T I P D S - zS - D - エリ スロぺ ン ト フラ ン 2 - ゥ ロ シル） 4 エ トキシ - 2
9
ピリ ミ ジノ ン 〔式 〔 Π〕 、 R — = H、 R 5 = O C つ： B r、 Z C 3 ' ) - Z ( 5 ' ) =
T I P D S〕 の含成
4 - 0 - ェチルゥ リ ジン 7. 04 gをピリ ジン 80 ml に溶解させ、 氷冷してから 1 , 1 , 3， 3 - ジクロロテ トライ ソプロ ピルジシロキサン 9. 5 7 gを加え、 室温 で 4時間 3 0分撹拌反応させた。 氷水を加え、 溶媒を留 去し、 残渣をク ロ口ホルム -水で分配し、 クロ口ホルム 層を乾燥後、 溶媒を留去し、 残澄をシリ カゲルカラム
( 1 0 X 1 3 0 cm ) に吸着させ、 4 0 %酢酸ェチル - へ キサンで溶出された部分を集めて濃縮し、 3 ' , ' 一 T I P D S体 1 2. 3 gを得た。
次に塩化ォキサリル 2. 7 mlを塩化メチレン 4 0 mlに 溶解させ、 — 7 0 °Cに冷却した。 これにアルゴン気流下、 塩化メ チレン 2 0 mlに溶解させたジメ チルスルホキシ ド 4. 8mlを 2 0分間かけて滴下し、 その後 3 0分間搅拌 した。 これに塩化メチレン 5 0 mlに溶解させた上記 3 ' , 5 ' - T I P D S体 （ 1 2. 3 g ) を滴下し、 _ 7 0 °C で 2時間撹拌した後、 ト リェチルァミ ン 2 0 mlを加えて さらに 1時問撹拌した。 この反応液を室温に戻し、 水を 加えて分配し、 塩化メチレン層を分取して溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶解させ、 水と分配した。 酢酸ェチ ル層を濃縮乾固し、 シ リ カゲルカラム （ 5 X 2 8 cm ) に 吸着させ、 2 ひ？' ό酢酸ェチル - n - へキサンで溶出され る目的物質を含む画分を集め、 溶媒留去後 n - へキサ ン から結品化して目的物質 1 0. 2 g (収率 7 2. 1 % ) を ί た。
融点 ： 1 5 7. 5 ~ 1 5 9 °C
元素分析 c
20H40N 2 0 w ^ 7 S i つ 2 と して
計算値 C ： 5 3. 8 7 %, H ： 7. 8 6 %,
N ： 5. 4 6 %
突測値 C ： 5 3. 7 3 %, H ： 7. 8 7 %,
N ： 5. 5 7 %
3 ) 2 ' - メ チ リ デン - 4 - 0 - ェチル - 2 ' - デォ キ シ ゥ リ ジ ン.〔式 〔IV〕 、 R = H、 R 3 = H、 R = O C つ H 5〕 の合成
水素化力 リ ゥム 2 3 2 mgをアルゴン気流—ドジメ チルス ルホキシ ド 2. 4 mlに加え、 室温で 4 0分間撹拌した。 臭化メ チル 卜 リ フ エニルホスホニゥム 2. 2 gをジメ チ ノレスルホキ シ ド 8 mlに溶解させ、 これに氷冷下アルゴン 気流中上記の水素化カ リ ウム - ジメ チ 'ルスルホキシ ド混 台物を滴下し、 1 0分間撹拌した。 これに上記の 1 - ( 3 , 5 - T I P D S - yS - D - エ リ ス 口ペン ト フ ラ ン - 2 - ゥ ロ シノレ） - 4 - エ ト キ シ - 2 - ピ リ ミ ジノ ンの 結晶 1 . 0 2 "をジメ チルスノレホキシ ド 1 0 mlに溶解さ せた ものをアルゴン気流下で滴下し、 氷冷下 2時問撹拌 した。 これに 1規定の塩化ア ンモニゥ 厶水溶液 1 0 mlカロ え、 さ らに酢酸ェチル 5 0 ml、 水 4 0 ml加え分配した。 機層を減圧下濃縮してシ リ カゲルカラム （ 2. 4 X 3 0 cm) に吸着させ、 n -へキサン -酢酸ェチル混合溶 媒で溶出し、 2 ' - メチリデン化された化合物を得た。
上記で得られた化合物 3 2 0 mgをテ トラヒ ドロフラ ン 1 0 mlに溶解させ、 フッ化 ト リ n - ブチルアンモニゥム 1 mlを加え、 室温 1 0分間撹拌した。 酢酸で中和後シリ 力ゲル力ラム （ 2. 4 X 1 2 cm) に吸着させ、 ク ロロホ ル厶 - ェタノ一ルで溶出し、 目的物を含む溶出画分を集 めて脱保護された 2 ' - メ チリデン - 4 - 0 - ェチル体 1 5 5 mg (収率 3 0 %) を得た。
融点 ： 1 5 7. 5〜 1 5 9。C 元素分析 C 12H 16N 9 0 rとじて 計算値 C ·· 5 3. '7 2 %, H ： 6. 0 1 % ,
N ： 1 0. 44 % 実測値 C ： 5 3. 8 0 %, H ： 5. 9 990,
N ： 1 0： 7 %
4 ) 2 ' メ チリ デン - 2 ' テ才干シ シチン ン 〔式 つ
〔 I〕 、 R 丄 - N Hつ、 R二 = H、 R 3」 = H、 R 4 = H ] 塩酸塩の台成
2 r - メ チリ デン - 4 - 0 - ェチル体 1 5 0 mgを氷 下ァンモニァ飽和メ タソ一ル溶液 1 Ο π に溶解させ、 封 管に入れ 1 0 0 °C、 2 口間加熱した。 放冷後、 2規定の 塩酸 2 を加え濃縮し、 エタノ ール - 水から結晶化して 標記の化台物 1 2 5 rag (収率 8 1. 7 ?0) を得た。 融点 ： 〉 3 0 0 °C ( 1 4 8 1 5 °Cで炭化） 元素分析 H C 1 と して
C 10H 13N 3 ° 4
計算値 C 4 3 5 7 % H ： 5. 1 9 % ,
N 1 5 24 %
実測値 C 4 3 4 7 % H ： 5. 2 3 %,
N 1 5 2 2 %
実施例 2
2 ' - メ チ リ デンチ ミ ジ ン 〔式 〔 I 〕 、 R 〇 H、
R 2 = C H R 3 = H、 R 4 H〕 の製造
3
1 ) 3 ' 5 ' 0 - T I P D S - 2 ' - ケ トチ ミ ジ ン 〔式 〔 11〕 、 1^ = (： 11っ、 2 ( 3 ' ) - Z ( 5 ' ) - T I P D S〕 の合成
5 一 メ チルゥ リ ジ ン 4. 1 3 §·をピ リ ジ ン 5 0 mlに溶 角？させ氷冷下 1 , 1 , 3 , 3 - ジク ロロテ ト ライ ソプロ ピルジ シロキサン 5. 5 7 gを加え、 室温で 6時間撹拌 した。 これに少量の水を加え、 3 0分間撹拌後、 減圧下 濃縮乾固した。 残渣をク ロ 口ホルム - 水で分配し、 有機 層を濃縮後シ リ カゲルカラム （ 5 X 2 l cm) に吸着させ. 29όエタノ ーノレ - ク ロ 口ホルムの溶出画分よ り 3 ' ,
' - 保護体を得た。 一方、 塩化ォキサ リ ル 1. 7 mlを 塩化メ チ レ ン 4 0 mlに溶解させ、 — 7 0 °Cに冷却し、 ァ ルゴン気流下ジメ チルスルホキ シ ド 3 mlと塩化メ チ レ ン 2 O ml混台液を；¾下し、 さ らに ： 0分間撹拌した。 この 9】 溶液に上記の 3 ' , 5 ' -保護体 8. 04 gを塩化メチ o
レン 5 0 mlに溶解させたものを滴下し、 さ らに一 7 0 °C で 2時間撹拌した。 これに ト リェチルァ ミ ン 6. 6 mlを 滴下して 1時間半撹拌後、 室温にもどし、 ク ロロホルム と水を加えて分配し、 有機層を減圧下濃縮乾固し、 シリ 力ゲルカラム （ 4 X 28 cm ) に展開し、 4 0 %酢酸ェチ ル - n -へキサンで溶出される画分を濃縮し、 n -へキ サンより結晶化して 2 ' - ケ ト体 6. 6 8 g (収率 8 3. 2 % ) を得た。
融点 ： 1 6 8〜： I 7 0 °C
10 元素分析 C 22Η 3δΝ 2 0 7 S として 計算値 C ： 5 2. 9 8 %, H ： 7. 6 8 % N ： 5. 6 2 %
実測値 C ： 5 2. 9 3 %', H ： 7. 7 1 %
N ： 5. 6 1 %
2 ) 2 ' - メ チ リ デンチ ミ ジン 〔式 〔 I〕 、
15 R 1 = 0 H , R 2 = C Hつ、 R 3 = H、 R 4 の合成
水素化力 リ ゥ厶 4 5 5 mgをアルゴン気流下ジメ チルス ルホキシ ド 5 mlに加え、 室温で 5 0分間撹拌した。 一方、 臭化メ チル 卜 リ フ エニルホスホニゥ厶 4. 28 gをジメ チルスルホキシ ド 1 0 mlに溶解させ、 この溶液に上記の 水素化カ リ ウムを含む溶液を氷冷下滴下し、 さ らに 2 0 分間撹 した。 この溶液に上記の 3 ' , 5 ' - 0 - T I P D S - 2 ' - ケ トチ ミ ジ ン 1. 5 grをテ ト ラ ヒ ド ロフラ ン 5 mlと ジメ チルスルホキシ ド 5 mlの混合溶媒に 溶解させたものを滴下し、 室温で 1 0時間搅拌した。 次 に反応液を 1規定の塩化アンモニゥムで中和後、 これに 酢酸ェチル 1 2 0 ml、 水 1 2 0 mlを加え分配し、 有機層 を濃縮乾固して残渣をシリ カゲルカラム （ 2. 4 X 24 cm) に展開し、 2 0 %酢酸ェチル - n - へキサンで溶出 される画分を集め、 2 ' - メ チリ デン体を得た。 これを テ トラ 匕 ドロフラ ン 1 0 mlに溶解させ、 フ ッ化テ トラ n - ブチルアンモニゥム テ ト ラ ヒ ドロフラ ン 1 モル溶液 1 mlを加え室温で 1 0分間撹拌し脱保護した。 次に、 酢 酸で中和後、 減圧下濃縮乾固してシ リ カゲルカラム
( 2. 4 1 4 cm ) に展開し、 7 %エタノ ール - ク ロ 口 ホルム溶液で溶出される画分を集め、 濃縮して 2 ' - メ チ リ デンチ ミ ジ ンの結晶性粉末 2 5 7 rag (収率 8 5 % ) を得た。
融点 ·： 1 ら 1〜 1 6 2 °C
元素分析 C H , ,Ν
11^ 1 つ. 0 と して
計算値 C : 4 9. 5 8 % H ： 5 8 3 700 ,
N ： 1 1. 5 7 %
実測 C ： 4 9. 4 6 % H 5. 9 1 %,
N ： 1 1. 4 8 %
実施例 3
2 ' - ェチ リ デンチ ミ ジン 〔式 〔 I 〕 、 R ュ = 0 H、 R 2 = C H 3- . R 3 - C H 3、 R 4 = H) の製造
水素化力 リ ゥム 4 5 5 mgをアルゴン気流下ジメ チルス ルホキシ ド 5 mlに加え、 室温で 5 0分間撹拌した。 一方、 臭化工チル 卜 リフエニルホスホニゥム 4 . 4 4 gをジメ チルスルホキシ ド 1 0 mlに溶解させ、 この溶液に上記の 水素化カ リ ウムを含む溶液を氷冷下滴下し、 さらに 2 0 分間搅拌した。 この溶液に実施例 2で得られた 3 ' , 5 ' - 0 - T I P D S - 2 ' - ケ トチ ミ ジン 1 . 5 g "を テ トラ ヒ ドロフラ ン 5 mlとジメチルスルホキシ ド 5 mlの 混合溶媒に溶解させたものを滴下し、 室温で 1 2時間撹 伴した。 次に反応液を 1規定の塩化アンモニゥムで中和 後、 これに酢酸ェチル 1 4 0 ml、 水 1 4 0 mlを加え分配 し、 ^機層を濃縮乾固して残渣をシ リ カゲルカラム （ 2 X 1 8 cm) に展 P し、 1 0 %酢酸ェチル - n - へキサン で溶出される画分を集め、 2 ' - ェチリ デン体を得た。 これをテ トラ ヒ ドロフラ ン 1 0 mlに溶解させ、 フ ッ化テ トラ n - ブチルア ンモニゥ厶 Zテ トラ ヒ ドロフラ ン 1 モ ル溶液 1 mlを加え室温で 3 0分間撹拃して脱保護した。 次に、 酢酸で中和後、 減圧下濃縮乾固してシリカゲル力 ラム （ 2 X 1 0 cm ) に展開し、 7 %エタノール - ク ロ口 ホルム溶液で溶出される画分を集め、 濃縮して 2 ' - ェ チリデンチ ミ ジンの非結 ¾性粉末 1 9 0 を得た。 元尜分析 C 2 0 と して 計算値 C ： 5 3 7 2 % H ： 6. 0 1 %, N ： 1 0 44 % 実測値 C ： 5 3 6 8 % N ： 1 0 3 9 %
実施例 4 i
2
H
2 ' - メ チリ デン - 2 デォキシ -
CD 5 - フ ロロゥ リ ジ
N
ン 〔式 〔 I 〕 R = 0 H、 R 2 ― F、 R 3 H、
R 4 H] の製造
1 ) 1 ( 3 , 5 - 0 - T I P D H S - 3 - D - エ リ ス 口ペン ト フラ ン - 2 - ゥロ シノレ） - 5 - フロロゥラ
6
シル 〔式 〔 Π〕 、 R 2 = F、 Z ( 3 ' ) —
1
Z ( 5 ' ) = Τ r P D S ] の台成 5
Όノ
5 - フ ロ ロゥ リ ジ ン 2. 4 2 gをピリ ジ ン 3 0 mlに溶 解させ、 氷冷下 1 , 1 , 3 , 3 - ジク ロ ロテ トラ イ ソプ 口 ピルジ シロキサン 3. 3 gを加え、 2時間撹拌し、 室 温にもどして 1時間 3 0分撹拌した。 これに少量の水を 加え、 搅拃後、 減圧下濃縮乾固し、 シ リ カゲルカラム
( 2. 4 X 2 3 cm ) に展開し、 2 5 %酢酸ェチル - n - へキサンで溶出される画分を集め、 3 ' , 5 ' - 0 - T I P D S体を得た。
3 ' , 5 ' - 0 - T I P D S体 3. 9 1 gを塩化メ チ レ ン 1 0 mlに溶解させ、 4当量のク ロム酸コ ンプレ ッ ク ス （三酸化ク ロム （ C r 0 3 ) 3 g：、 ピリ ジン 5 ml、 無 水酢酸 3 mlを塩化メ チレン 8 0 mlに加え混合したもの）. を加え、 室温で 1時間、 一 4 °Cで 1 4時間撹拌後、 さ ら に 4当量のクロム酸コンプレッ クスを加えて室温で 1-時 間撹拌した。 反 C応液を酢酸ェチル 6 0 O mlに滴下し、 シ
2
リ カゲル （ 6 x l 5 cm) を用いて瀘過し、 璩液を減圧下
H
3
濃縮乾固し、 残澄をシ 5リ カゲルカラム （ 2. 4 x 2 1 cm )
N
に展開し、 2 0 %酢酸ェチつル - n - へキサンで溶出され o
る画分を集め、 2 ' - ケ ト体 2 7. 8 g- (収率 7 1. 6 %)
F
を得た。 S
融点 ： 1 8 3〜 1 8 6。C 元素分析 つとして 計算値 C ： 5 0. 1 5 % H ： 7. 0-1 %, N ： 5. 5 7 % 実測値 C ： 5 0. 0 1 % H 7. 2 2 % , N ： 5. 4 9 % 2 ) 2 - メチリデン - 2 ' "才キシ - 5 - フロロ ゥ リ ジン 〔式 〔 I〕 、 R 1 0 H、 R 2 = F、
R = H、 R = H ] の台成 水素化カ リ ウム 1. 1 gをァルゴン気流下ジメ チルス んホキシ ド 1 2ιη に加え、 室温で 1時間撹拌した。 一方、 臭化メ チル ト リ フ エニルホスホニゥ厶 1 1 gをジメ チル スルホキシ ド 2 5 mlに溶解させ、 この溶液に上記の水素 化力 リ ゥムを含む溶液を氷冷下滴下し、 さ らに 1 0分間 搅拃した。 この溶液に上記 2' - ケ ト休 1. 4 gをジメ チルスルホキシ ド 2 5 mlに溶解させたものを滴下し、 室 温で十 間撹拌した。 次に反応液を 1規定の塩化ァンモ 二ゥムで中和後、 酢酸ェチル 2 0 0 ml、 水 2 0 0 mlを加 え分配し、 有機層を濃縮乾固し、 残渣をシリ カゲルカラ ム （ 2. 4 X 2 2 cm ) に展開し、 2 0 %酢酸ェチル - n - へキサンで溶出される画分を集め、 2' - メ チリデン 体を得た。 これをテ トラ ヒ ドロフラ ン 5 mlに溶解させ、 フ ッ 化テ ト ラ n - ブチルア ンモニゥム テ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン 1モル溶液 4 mrを加え、 室温で 3 0分間撹拌して脱 保護した。 次に、 酢酸で中和後、 減圧下濃縮乾固してシ リ カゲルカラム （ 2. 4 X 1 7 cm ) に展開し、 7 %エタ ノール - ク ロ口ホルム溶液で溶出される画分を集め、 濃 縮して 2' - メ チリ デン - 2' - デォキシ - 5 - フロロ ゥ リ ジ ン 0. 37 g (収率 54 %) を得た。
融点 ： 1 54〜 1 56 °C
元素分析 て
C 10H ilN つ 0 r Fと し
計算値 C : 4 6. 5 5 % H ： 4. 30 %,
N ： 1 0. 86 %
実測値 C : 4 6. 4 9 ί¾ H ： 4. 4 1 % ,
Ν ： 1 0. 78 %
実施例 5
2 - メ チ リ デン - 2 デォキン 5 - ョ一 ドウ リ ジ ン 〔式 〔 I〕 、 1 = O H、 R 2 = I 、 R」 = H、 R 4 = H〕 の製造
1 ) 1 - 〔 3 , 5 - 0 - Τ I Ρ D S - - D - エ リ ス 口ペン ト フ ラ ン - 2 - ゥ ロ シル） - 5 - ョ一 ドウ ラ シル 〔式 〔Π〕 、 R = I、 Ζ ( 3 ' ) ―
Ζ ( 5 ' ) = T I P D S ) の合成
5 - ョー ドウ リ ジ ン 0. 0 gをピ リ ジ ン 1 0 0 mlに 溶解させ、 氷冷下 1， 1 , 3 , 3 - ジクロロテ トライ ソ プロ ピルジシロキサン 8. 94 gを加え、 1時問 3 0分 撹拌し、 室温にもどしてさ らに 3時間撹拌した。 これに 少量の水を加え、 撹袢後、 減圧下濃縮乾固し、 シリ カゲ ルカラム （ 3 X 3 0 cm) に展開し、 2 5 %酢酸ェチル - n - へキサンで溶出される画分を集め、 3 ' , 5 ' - 0 - T I P D S体を得た。
3 ' , 5 r - 0 - T I P D S体 1 3. 6 5 gを塩化メ チ レ ン 3 ϋ mlに溶解させ、 4当量のク ロム酸コ ンプ レ ツ ク ス （三酸化ク ロム （ C r 0 つ ） 9 g、 ビリ ジ ン 1 5 ml · 無水蚱酸 9 mlを塩化メチレン 2 3 0 mlに加え混合したも の） を加え、 室温で 2時間撹拌した後、 さ らに 2当量の ク ロム酸コ ンプレ ッ ク スを加えて室温で 2時間搅拌した, 撹拌後、 反応液を酢酸ェチル 1. に滴下し、 シ リ カ ゲル 〔 1 0 x 2 0 cm) を用いて濾過し、 濾液を減圧下濃 縮乾固し、 残渣をシ リ カゲルカ ラム （ 3. 0 X 3 2 cm ) に展開し、 2: 0 ¾酢酸ェチル - n - へキサ ンで溶出され る凼分を ¾め、 2 ' - ケ ト体 4. 4 gを得た。
2 ) 2 ' - メ チ リ デン - 2 ' - デォキシ - 5 - ョ一 ド
1 つ
ゥ R 1 0 H、 R 2 I ヽ
R 3 = H、 R 4 = H) の合成
ン
臭化メ チル 卜 リ フエニルホスホニゥム 2 2. 0 §·をテ 式
トラ ヒ ドロフラ ン 1 0 0 mlに溶解させ、 アルゴン気流下、 n - ブチルリ チウム 3 7. 5 mlを滴下し、 1時間撹拌し
一
た。 この溶液に上記 2 ' - ケ ト体 4 , 0 gをテ トラ ヒ ド 口フラ ン 2.0 mlに溶解させたものを一 1 0 Cで滴下後、 3 0分 | 撹拌し、 さ らに室温で 1時間 3 0分間撹拌した。 次に反応液を 1規定の塩化ア ンモニゥムで中和後、 酢酸 主チル 2 0 0 ml、 水 2 0 0 mlを加え分配し、 有機層を濃 縮乾固し、 残渣をシ リ カゲルカラム （ 3 X 2 3 cm) に展 開し、 2 0 %酢酸ェチル - n - へキサンで溶出される画 分を集め、 2 ' - メ チリ デン体を得た。 この 2 ' - メチ リ デン体 3 0 0 mgをテ ト ラ ヒ ドロフラ ン 5 mlに溶解させ、 フ ッ化テ ト ラ n - ブチルア ンモニゥム テ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン 1 モル溶液 1. 1 mlを加え、 室温で 3 0分間撹拌し て脱保護した。 次に、 酢酸で中和後、 減圧下濃縮乾固し てシ リ カゲルカラム （ 2. 4 1 7 cm ) に展開し、 Ί % エタノール - ク ロロホルム溶液で溶出される画分を集め、 濃縮して 2 ' - メ チ リ デン - 2 ' - デォキシ - 5 - ョ一 ドゥ リ ジン 1 1 8 ragを得た。
融点 ： 1 6 9〜 1 7 2 °C 元素分圻 C I0H11N I
2 ° 5 と して
計算値 C ： 3 2. 8 2 % H 3. 0 3 % ,
N ： 7. 6 5 %
実測値 C ： 3 2, 7 6 %' H ： 3. 1 5 % ,
N ： 7. 6 0 %
実施例 6
2 ' - メ チ リ デン - 2ノ デォキン - 5 - ブロモウリ ジ ン 〔式 Γ I〕 、 R 1 = 0 H、 R二 = B
R 4 = H] の製造
5 - ブロモウ リ ジン 3 , 3 2 gをピリ ジン 3 0 mlに溶 解させ、 氷冷下 1 , 1 , 3 , 3 - ジクロロテ トライ ソプ 口 ピルジシロキサン 3. 3 g-を加え、 2時間搅拃し、 室 温にもどしてさらに 1時間 4 0分撹袢した。 これに少量 の水を加え、 搅拃後、 減圧下濃縮乾固し、 シリ カゲル力 ラム （ 2. 4 X 2 5 cm ) に展開し、 2 5 %酢酸ェチル - n - へキサンで溶出される画分を集め、 3 ' , 5 ' - 0 - T I P D S体を得た。
3 ' , 5 f - 0 - T I P D S体 4. 3 0 gを塩化メ チ レ ン 1 0 mlに溶解させ、 4当量のク cr厶酸コンプレツ ク ス （三酸化ク ロム （ C r 0 つ） 3 g、 ピリ ジン 5 ml、 無 水酢酸 3 mlを塩化メチレン 8 0 mlに加え混合したもの） を加え、 室温で 2時間撹拌した。 撹捽後、 反応液を酢酸 ェチル 3 0 0 mlに滴下し、 シ リ カゲル 〔 6 X 1 0 cm ) を 用いて濾過し、 濾液を減圧下濃縮乾固し、 残渣をシ リ カ ゲルカラム （ 2. 4 x 3 2 cm ) に展開し、 2 0 %酢酸ェ チル - η - へキサンで溶出される画分を集め、 2 ' - ケ 卜体 2. 4 gを得た。
臭化メ チル ト リ フ エニルホスホニゥム 3. 3 gをテ ト ラ ヒ ドロフラ ン 2 0 mlに溶解させ、 アルゴン気流下、 n - ブチルリ チウム 6. 6 mlを氷冷下滴下し、 さ らに 5 0 分間搅拌した。 この溶液に上記 2 ' - ケ ト体 6 5 0 mgを テ ト ラ ヒ ドロフラ ン 1 0 mlに溶解させた ものを一 1 0 °C で滴下後、 1時間撹拌し、 さ らに室温で 4時間撹拌した c 次に反応液を 1規定の塩化アンモニゥムで中和後、 酢酸 ェチル 1 0 0 ml、 水 1 0 0 mlを加え分配し、 有機層を濃 縮乾固し、 残渣をシ リ カゲルカラム （ 2. 4 X 1 8 cm ) に展 5r し、 2 0 %酢酸ェチル - n - へキサンで溶出され る幽分を粜め、 2 ' - メ チ リ デン体を得た。 これをテ ト ラ ヒ ドロフラ ン 5 mlに溶解させ、 フ ッ化テ ト ラ n - ブチ ルア ンモニゥ厶 テ 卜 ラ ヒ ドロフラ ン 1 モル溶液 1. 4 mlを加え、 室温で 3 0分間撹拌して脱保護した。 次に、 酢酸で中和後、 滅圧下濃縮乾固してシ リ カゲル力ラム ( 2. 4 1 2 cm ) に展開 し、 7 %エタ ノ ール - ク ロ 口 ホルム溶液で溶出される画分を集め、 濃縮して 2 ' - メ チ リ デン - 2 ' - デォキシ - 5 - プロモウ リ ジンを非結 品性粉末と して得た。
元素分圻 ： C i()H uN つ 〇 5 B 「 と して
計算値 C ： 3 7. 6 5 %, H ： 3. 4 8 % , N ： 8. 7 8 %
実測 ί直 C ： 3 7. 4 9 %, H 3. 5 5 %,
N ： 8. 7 9 %
実施例 7
2 ' - メ チ リ デン - 2 ' - デォキシ ゥ リ ジン 〔式 〔 I〕
R 1 = 0 H . R 2 = H. R = H、 R 4 = H ] の製造
ゥ リ ジン 3. 9 1 gをピリ ジン 5 0 mlに溶解させ水冷 下 1 , 1 , 3 , · 3 - ジク ロロテ トライ ソプロ ピルジシロ キサン 5. 5 7 gを加え、 室温で 6時間撹拌した。 これ に少量の水を加え、 3 0分間撹拌後、 減圧下濃縮乾固し0 た。 残渣をクロ口ホルム -水で分配し、 有機層を濃縮後 シリ 力ゲルカラム （ 5 X 2 1 cm) に吸着させ、 2 %ェ夕 ノール - クロ口ホルムの溶出画分より 3 ' , 5 ' -保護 体を得た。 一方、 塩化ォキサリル 1. 7 mlを塩化メチレ ン 4 0 mlに溶解させ、 — 7 0 Vに冷却し、 アルゴン気流5 下ジメ チルスルホキシ ド 3 mlと塩化メ チレ ン 2 0 ml混合 液を滴—下し、 さ らに 3 0分間撹拌した。 この溶液に上記 の 3 ' , 5 ' -保護体 7. 8 gを塩化メ チレン 5 O mlに 溶解させたものを滴下し、 さ らに— 7 0 °Cで 2時間撹拌 した。 これに ト リ ェチルァミ ン 6 , 6 mlを滴下して 1時G 問半撹拌後、 室温にもどし、 クロ口ホルムと水を加えて 分配し、 有機層を減圧下濃縮乾固し、 シ リ カゲルカラム ( 4 X 2 8 cm ) に展開し、 4 0 %酢酸ェチル - n - へキ サンで溶出される画分を濃縮し、 n - へキサンよ り結晶 化して 2 ' - ケ ト体 6. 5 3 gを得た。
一方、 臭化メ チル ト リ フエニルホスホニゥ厶 2 2. 0 gをテ ト ラ ヒ ドロフラ ン 1 0 ◦ mlに溶解させ、 アルゴン 気流下、 n - ブチルリ チウム 3 7. 5 mlを滷下し、 1時 間撹拌した。 この溶液に上記の 2 ' - ケ 卜体 3. 2 gを テ 卜 ラ ヒ ドロフラ ン 2 ◦ mlに溶解させた ものを一 1 0 °C で滴下後、 3 0分間搅忭し、 さ らに室温で 1時間 3 0分 間搅拃した。.次に反応液を 1規定の塩化ア ンモニゥムで 中和後、 これに酢酸ェチル 2 0 0 ml、 水 2 0 0 mlを加え 分配し、 有機層を濃縮乾固して残渣をシ リ カゲルカラム ( 3 X 2 4 cm ) に ½開し、 2 0 %酢酸ェチル - n - へキ サンで溶出される画分を集め、 2 ' - メ チリ デン体を得 た。 この 2 ' - メ チ リ デン体 24 0 ragをテ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン 5 mlに溶解させ、 フ ッ化テ 卜ラ n - プチルアンモニ ゥ厶 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン 1 モル溶液 1 mlを加え室温で 3 0分 !¾]搅拌し脱保護した。 次に、 酢酸で中和後、 減圧 下濃縮乾固してシ リ カゲルカラム （ 2. 4 X 1 4 cm ) に 展開し、 7 %エタノール - クロ口ホルム溶液で溶出され る画分を集め、 濃縮して 2 ' - メ チ リ デン - 2 ' - デォ キシ - ゥ リ ジ ンの結晶性粉末 7 7 nigを得た。
融点 ： 1 6 3〜 1 6 5 °C
元素分折 ： C 1(jH丄り N つ 0 と して
計算値 C ： 5 0. 0 0 %, H ： 5. 0 4 %,
N ： 1 1. 6 6 % 実測値 C : 4 9. 88 %, H 1 3 % ,
N ： 1 1. 5 9 %
突施 I \一式例 8
2 ' - メ チリ デン - 2 ' デォキシ - 5 - ク ロロウ リ ン
一 ' 1
R 1 = 0 H R C 1 、 R 3 = H 、
R4 - H〕 の製造
実施例 7のゥ リ ジンの代わり に 5 - ク ロロウ リ ジンを 用いて実施例 7 と同様に保護、 酸化、 メ チリ デン化およ び脱保護の各反応に付し、 2 ' - メチ リ デン - 2' - デ ォキシ - 5 - ク ロロウ リ ジンを得た。
なお、 4 0 %酢酸ェチル - n - へキサンの代わり に 3 0 %酢酸ェチル - n - へキサンを用いた。
融点 ： 1 4 9〜 1 5 2 °C
元素分析 C ^H nNつ O cr C l と して
計算値 C 4 3. 6 8 % H ： 4. 0 3 %,
N. 1 0. 1 9 %
実測値 C 4 3. 7 7 % H ： 3. 9 8 %,
N 1 0. 2 0 %
実施例 9
2 ' - メ チ リ デンチ ミ ジン - リ ン酸の製造
2 ' - メ チ リ デンチ ミ ジン 2. 54 gを ト リ メ チルリ ン酸 6 0 mlへ加えて水冷し、 これに 1. 5 3 gのォキシ 塩化リ ンを滴下し、 さ らに 1時間撹拌する。 この反応液 を 8 gの炭酸水素ナ 卜 リ ゥムを含む 1 0 ϋ gの氷冷巾へ 注加し、 そのまま 1時間撹拌し、 これにエーテル 1 0 0 ml加えて分配する。 水層を濃縮し、 ァニオ ン交換樹脂ダ ゥエッ クス 1 (ギ酸型） へ吸着させ、 1 モルのギ酸溶液 で溶出し、 目的物質を含む画分を集め濃縮し、 凍結乾燥 して 2 ' - メチリ デンチミ ジン - 5 ' - リ ン酸を得る。 ^施例 1 0
2 ' - デォキシ - 2 ' - メ チ リ デン シチジン—〔式—〔 I〕_、 R 1 = N H . R 2 = H . R J = H、 R 4 = H ] の塩酸 塩の製造
1 ) 3 ' , 5 ' - 0 - (テ ト ライ ソプロ ピルジシロキ サン - 1 , 3 - ジィノレ） - 4 - N - ベンゾイノレンチ ジン 〔式 〔D〕 、 R = H、 R 6 = C O C . H p , Z ( 3' ) - Z ( 5 ' ) = T I P D S 3 の合成
4 - N - ベンゾィルシチジン 5 g ( 2 0. 6 MO 1 ) を ピリ ジ ン 5 0 mlに溶解させ、 これに 1， 1 , 3 , 3 - ジ ク ロロテ ト ライ ソプロ ピルジシロキサン 7： 1 ml
( 2 2. 6 mmol) を加え、 0 °Cで 3時間、 続けて室温で 3時間撹拌反応させた。 反応後、 反応液に氷水を加えた 後溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣を酢酸ェチルに溶 解させ、 水で 3回分配した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥させた後、 溶媒を減圧下留去させた。 残渣をシ リ カゲルカラム （ 5 X 1 0 cm ) に吸着させ、 3 3.%酢酸 ェチル - へキサンの混合溶媒で溶出して目的化合物画分 を得、 これを減圧下濃縮して 3 ' , 5 ' - 0 - (テ トラ イ ソプロ ピルジ シロキサン - 1 , 3 - ジィ ル） - 4 - N - ベンゾィルシチジンの非結晶性粉末 7. 3 g (収率 8 6 % ) を得た。 '
元素分析 0 ? S Hつ 0と して
C 2δΗ43Ν
計算値 C 5 5 20 H 7. 4 6 %,
N 6. 9 1 %
実測値 C 5 5. 54 %, H 7. 4
N 6. 9 9 %
2 ) 5 - 0 - (テ トライ ソプロ ピルジシロキ サン - 1 , 3 - ジィ ル） - 2 ' - ケ ト - 4 - N - ベ ンゾィルシチジン 〔式 〔 Π〕 、 R 2 = H、 R ^ = N H C 0 C , H ^ ·Ζ ( 3 ' ) — Ζ ( 5 ' ) =
' T I P D S〕 の台成
三酸化ク ロム （ C r 0 3 ) 5 g ( 4 ◦ O 1 ) 、 ピリ ジ ン 8. 3 ml ( S Ό mmol) および無水酢酸 5 ml (4 0 mraol) を塩化メ チ レ ン 1 1 0 mlに混合溶解させてク όム酸コ ン プレ ッ クス溶液を得た。 これに 3 ' , 5 ' - 0 - (テ ト ラ イ ソプロピルジシロキサン - 1， 3 - ジィル） - 4 - Ν - ベンゾィルシチジン 5. 9 g ( 1 0 mmol) を溶解さ せて、 室温で 1時間搅抨反応させた。 反応後、 反応液に 詐酸ェチル 5 0 0 mlを滴下してシリ カゲルカラム （ 6 X 1. 5 cm) に通液して濾液を得た。 集めた濾液を減圧下 乾固させて、 残渣をシ リ カゲルカ ラム （ 3 , 0 x 2 1 cm ) に吸着させ、 2 5 %酢酸ェチル - へキサ ンの混合溶媒に て溶出し、 酢酸ェチル - へキサンから結晶化して 3 ' , 5 ' - 0 - (テ ト ラ イ ソ プロ ピルジ シロキサ ン - 1 , 3 - ジィ ノレ） - 2 ' - ケ ト - 4 - Ν - ベ ン ゾイ ノレ シチ ジ ン 4. 6 g (収率 7 8 % ) を得た。
融点 ： 1 3 5 〜 1 3 7 。C
元素分折 ： C 2 ()H 41N 3 0 7 S i ケと して
計算値 C ： 5 7. 2 1 % , H ： 7. 0 3 % ,
N ： 7. 1 5 %
実測値 C ： 5 7. 0 8 %, H ： 7. 1 2 % ,
N ： 7. 0 1 %
3 ) , 3 ' ， 5 ' - 0 - (テ ト ラ イ ソプロ ピルジ シ ロキ サ ン - 1 , 3 - ジィ ル） - 2 ' - デォキ シ - 2 - メ チ リ デン - 4 - N - ベン ゾイ ノレシチ ジ ン 〔式 CHI] 、 R = H、 R 3 = H、 R 5 =
N H C O C 6 H 5 , Z ( 3 ' ) - Z ( 5 / ) = T I P D S 〕 の台成
臭化メ チル ト リ フ ヱニルホスホニゥム 1 0 , 7 g- ( 3 0匪 01 ) をテ トラ ヒ ドロフラ ン 6 ひ mlに懸濁させ、 — 2 0 °Cに冷却し、 これに n - ブチル リ チウム溶液 1 5. 8 ml ( 2 5 niniol) を滴下して 1時間撹拌反応させ た。 こ の溶液にテ 卜 ラ ヒ ドロ フ ラ ン 2 0 mlに 3 ' , 5 ' - 0 - (テ ト ラ イ ソ プロ ビルジ シ ロキサ ン - 1 , 3 - ジ ィ ル） - 2 ' - ケ 卜 - 4 - N - ベ ンゾイ ノレ シチ ジ ン 2. 9 g- C 5 mniol) を溶解させたものを滴下して一 2 ϋ でで 1 時問反応させたのち、 室温にもどしてさ らに 2時 f! 撹拌反応させた。 反応後、 反応液に 1規定の臭化アン ノ モニゥム水溶液 5 0 mlを加え、 さ らに酢酸ェチルで分配 した。 分配後、 有機層を 2回水洗いして無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去して、 得られた残渣を シ リ カゲルカラム （ 2. 4 X 2 0 cm) に吸着させ、 2 5 %酢酸ェチル - へキサンの混台溶媒で溶出して 3 ' , 5 ' - 0 - (テ トライ ソプロ ピルジシロキサン - 1 , 3 - ジィル） - 2 ' - デォキシ - 2 ' - メチリ デン - 4 - N - ベンゾィルシチジンの非結晶性粉末◦ . 9 gを得た, さ らに上記シリ 力ゲルカラムにおいて 6. 2 5 %エタ ノール - ジク ロロメ タ ンで溶出される画分を集め濃縮乾 固し、 得られた残渣をテ トラ ヒ ドロフラ ン 3 5 mlに溶解 させ、 水素化ナ ト リ ウムの 6 0 %粉末試薬 6. 1 gをァ ルゴン気流下加え、 室温で 3時間撹拌した。 これを上記 と同様に臭化ァンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチル - 水で分配し、 さ らにシ リ カゲルカラムで精製して、 3 ' ： 5 ' - 0 - (テ トライ ソプロ ピルジシロキサン - 1， 3 - ジィ ル） - 2 ' - デォキシ - 2 ' - メチ リ デン - 4 - N - ベンゾィノレシチジン 1. 2 g " (計 2. 1 g、 収率 7 2 %) の非結晶性粉末を得た。
元素分折 ： C 29H4。N 3 06 S i つ と して
計算 ί直 C ： 5 9. 4.6 %, Η ： 7. 4 0 ?ο ,
Ν ： 7. 1 7 % 実測値 C ： 5 9. 3 9 %, H ： 7. 5 2 %,
N ： 7. 1 0 %
4 ) 9 ' デォキシ - 2 ' メ チ リ デン - 4 N へ ンゾィルシチジ ン 〔式 〔 IV〕 、 R = H R ン H、 R 5¾ = N H C O C 6 H 5〕 の合成
3 ' , 5 ' - 0 - (テ ト ライ ソプロ ピルジシロキサン - 1 , 3 - ジィル） - 2 ' - デォキシ - 2 ' - メ チ リ デ ン - 4 - N - ベンゾイノレシチジン 34 3 nig ( 1 mnio 1 ) を テ トラ ヒ ドロフラ ン 1 0 mlに溶解させ、 これに 1規定の フ ッ 化 卜 リ ブチルア ンモニゥム 2. 2 ml加え、 0 °Cで 3 0分間撹拃反応させた。 反応液を酢酸で中和後、 溶媒 を減圧下留去して得られた残渣をシ リ カゲルカラム
( 1. 6 X 3 0 cm、 溶出溶媒 ： 8 %エタ ノ ール - ク ロ口 ホルム） で展開し、 ェチルエーテル - エタノ ールから結 日 化して 2 ' - デォキシ - 2 ' - メ チ リ デン - 4 - N - ベンゾィルシチジン 3 0 2 rag (収率 88 % ) を得た。
融点 ： 〉 3 0 0 °C
元素分析 ： C i7H 17N 3 0 5 と して
計算値 C ： 5 9 , 4 7 %, H ： 4. 9 9 %,
N ： 1 2. 24 %
実測値 C ： 5 9. 2 8 %, H ： 5. ' 0 5 % ,
N ： 1 2. 1 1 %
5 ) 2 ' - デォキシ - 2 ' - メ チ リ デン シチジン 〔式 〔 I〕 、 R 1 = N H . R 2 =H、 R 3 = H、 R 4 = H] 塩酸塩の合成
2 r - デォキシ - 2 ' - メ チリ デン - 4 - N - ベンゾ ィルシチジン 1 39 mg C 0. 5 mmol) をメ タノ リ ッ クァ ンモニァ 1 Omlに溶解させ、 室温で 6時間撹拌反応させ た後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシ リ カゲルガラム ( 1. 6 x 1 0 cm. 溶出溶媒： 20 %エタノ ール - ク ロ 口ホルム） で展開して目的化合物画分を集め、 これに 1 規定塩酸を 2ml加え、 溶媒を減圧下留去後、 残渣をァセ ト ン - メ タノ ールより結晶化して 2 ' - デォキシ - 2 ' - メ チリ デンシチジン 1 1 5 mg (収率 83 % ) を得た。 実施例 1 1 .
錠 剤
2 ' - メ チリデンチ ミ ジン 1 0 g コー ンスターチ 6 5 s 力ルボキシセノレロース 2 0 g ポ リ ビ二ルピ口リ ドン 3 g ステアひ ン酸カノレシゥム 2 g- 全. 量 1 0 0 g 常法により 1錠 1 0 0 の ¾剤を調製する。 錠剤 1錠 中、 2 ' - メ チリ デンチ ミ ジン 1 0 nigを含有する。 実施例 1 2
散剤、 カプセル剤
2 ' - メ チ リ デン - 2 ' 2 0 ?
デォキシ シチジ ン塩酸塩
結晶セルロース 8 0 g
全 量 1 0 0 g
両粉末を混合して散剤とする。 また散剤 l O O ragを 5 号の ドカプセルに充填してカプセル剤とする。
産業上の利用可能性
以上のように、 本発明の新規化合物、 2 ' - アルキリ デン ピリ ミ ジンヌ ク レオシ ド誘導体またはその塩は 俊 れた抗ウィルス作用、 特に ^純へルぺスウィルス
( H S V ) およびサイ ト メ ガロウィルス （ C M V ) に対 して抗ウィルス作用を有するので、 これらを有効成分と する薬剤は ί亢ウィ ルス剤と して有用である。

Claims

1 . 式 〔 I 〕
〔1 )
十 の
Figure imgf000056_0001
囲
(式中、 R 1 はァ ミ ノ基または水 St基、 R は水素原子 ハロゲン原子または低級アルキル基、 R は水素原子ま たは低級アルキル基、 R 4は水素原子またはリ ン ^残基 を示す） で表わされる 2 ' - アルキ リ デンビリ ミ ジンヌ ク レオシ ド誇導体またはその塩。
2 . R 3が水素原子である、 詰求 ¾ 1記載の 2 ' - アルキリ デン ピリ ミ ジンヌ ク レオシ ド誘導体またはその
R 2が水素原子、 ハロゲン原子またはメ チル S-
R 3つが水索原子である、 請求項 1 記裁の 2 ' - アルキリ デン ピ リ ミ ジンヌ ク レオシ ド誘導体またはその塩。
4 . R 1 がア ミ ノ S、 R および R が水索原子で ある、 ¾求項 1 記载の 2 ' - アルキリ デン ピリ ミ ジンヌ ク レオシ ド誘導^またはその塩。
5 . R 1 が水酸 ¾、 R 2がメ チル ¾ -、 R 3が水素原 子である、 諳求項 1 記栽の 2 ' - アルキ リ デン ビリ ミ ジ ンヌ ク レオ シ ド誘導体またはその塩。
6 . 下記の筇 1 〜 3工程よ り なる式 〔 I 〕
5
5
〔I〕
Figure imgf000057_0001
(式中、 R 1 はァ ミ ノ基または水酸基、 R 2 は水素原子 ハロゲン原子または低級アルキル基、 R つ は水素原子ま たは低級アルキル基、 R 4 は水素原子または リ ン酸残甚 を示す） で表わされる 2 ' - アルキ リ デン ピ リ ミ ジ ン ヌ ク レオ シ ド誘導体の製造法 ： ，
第 1 ェ S ；
下記式 〔 Π で表わされる化合物の糖部 2 ' 位をウ イ ッ ティ ヒ試薬によ り アルキ リ デン化し、 下記式 〔ΠΙ〕 で 表わされる化合物を得る工程
Figure imgf000058_0001
CI) 〔m〕
(式中、 R 2および R 3は前記と同意 ¾であり、 R」は アルコキシル基、 水酸基、 ァ ミ ノ 5またはアンルァ ミ ノ S C- N HR ° ： R 6はァ シル Sを示す） 、 Zは糖部水 酸基の ί呆護基を示す）
第 2工程 ；
下記式 〔m〕 で表わされる化合物の糖部水酸^の保護 S-を除去し、 下記式 〔ιν〕 で表わされる化合物を得るェ
Figure imgf000058_0002
CI) 〔IV〕
(式中、 R 、 R 3、 R Jおよび Zは前記と同意 ¾) 第 ': 工程 ；
5
下記式 〔IV〕 で表わされる化合物を、 R がアルコキ シル基の ¾ ^は塩 S部 4位を加水分解またはア ミ ノ 化し また R つがァシルア ミ ノ Sの場台はこのァ シル保護 Sを 除去し、 次いで所望によ り さ らに糖部 5 ' 位を リ ン酸化 する こ とによ り下記式 〔 I 〕 で表わされる化合物を得る 工程
Figure imgf000059_0001
〔IV〕
(式巾、 R 丄.、 R 2、 . R 4 および R 5 は前記と同 意 o
7 . 式 〔 I 〕 で表わされる化合物の R 1がア ミ ノ基 または水酸 δであ り 、 式 〔 Π〕 で表わされる化合物の 5がアルコキシル -である、 詰求 ¾ 6記載の 2 ' - ァ ルキ リ デン ビリ ミ ジ ンヌ ク レオ シ ド誘導体の製造法。
S . 式 〔 I 〕 で表わされる化合物の R 1 が水 ま たはア ミ ノ Sであ り、 式 〔 Π〕 で表わされる化合物の R ""が水酸 -またはァ ミ ノ Sである、 請求項 6 載の 2 - アルキ リ デン ピ リ ミ ジ ン ヌ ク レオ シ ド誘 ¾体の製
9 . 式 〔 I〕 で表わきれる化台物の R 1がア ミ ノ基 であり、 式 〔Π〕 で表わされる化合物の R がァシルァ ミ ノ基である、 Ϊ音求項 6記載の 2 ' - アルキリデンピリ ミ ジンヌク レオシ ドの製造法。
i d . 1工程の後に強アル力 リ処理を行う、 請求 項 6〜 9のいずれカ、に記載の 2 ' - アルキリデンビリ ミ ジンヌク レオシ ド誘導体の製造法。
1 1 . ゥイ ツティ ヒ試薬が下式
P = C H - R 3
〔式中、 R 3は水素原子または低級アルキル基を示す〕 で表わされる ものである、 詰求项 6〜 1 ◦ 'のいずれかに 記載の 2 ' - アルキリデンビリ ミ ジンヌ ク レオシ ド誘導 体の製造法。
1 2 . 有効 &.の式 〔 I〕
〔I〕
Figure imgf000060_0001
(式中、 R 1 はァ ミ ノ基または水 基、 R ^は水素原子 ハロゲン原子または低級アルキル S、 R 3は水素原子ま たは低級アルキル基、 R 4 は水素原子またはリ ン酸残基 を示す） で表わされる 2 ' - アルキリ デン ピリ ミ ジンヌ ク レオシ ド誘導体またはその塩および製薬上許容されう る担体または補助剤を含有してなる抗ウ ィ ルス剤。
1 3 . ウ ィ ルスが D N A ウ ィ ルスであ る、 詰-求 ¾ 1 2記鉞の抗ゥィルス剤。
1 4 . ウ ィ ルスがヘルぺス ウ ィ ルス科に属する
D N A ウ ィ ルスである、 詰-求 ¾ 1 2記載の抗ウ ィ ルス剤 c
1 5 . R Jが水素原子である、 請求 ¾ 1 2〜 1 4 の いずれかに記^の抗ウ ィ ルス剤。
1 6 . R 2が水素原子、 ハロゲン原子またはメ チル 基で、 R Dが水素原子である、 諮求项 1 2〜 1 4のいず れかに記載の抗ウイルス剤。
1 7 . ウィ ルス感染症の被検者に有効量の請求項
1 2に記鉞の抗ウ ィ ルス剤を投与し、 該披検者のウ ィ ル ス感染症を治療する方法。
PCT/JP1988/000278 1987-03-19 1988-03-17 2'-alkylidenepyrimidine nucleoside derivatives, process for their preparation, and their use WO1988007049A1 (en)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP88902560A EP0310673B1 (en) 1987-03-19 1988-03-17 2'-alkylidenepyrimidine nucleoside derivatives, process for their preparation, and their use
KR1019880701498A KR910008800B1 (ko) 1987-03-19 1988-03-17 2'-알킬리덴 피리미딘 누클레오시드 유도체, 그 제조법, 및 그 용도
DE3854110T DE3854110T2 (de) 1987-03-19 1988-03-17 2'-alkyliden-pyrimidin-nukleosid-derivate, verfahren zur herstellung und verwendung.

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP62065405A JPS63230699A (ja) 1987-03-19 1987-03-19 ２’−アルキリデンピリミジンヌクレオシド誘導体
JP62/65405 1987-03-19
JP63020032A JPH0633313B2 (ja) 1988-01-30 1988-01-30 ２´−アルキリデンシチジン誘導体の製造法
JP63/20032 1988-01-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1988007049A1 true WO1988007049A1 (en) 1988-09-22

Family

ID=26356923

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1988/000278 WO1988007049A1 (en) 1987-03-19 1988-03-17 2'-alkylidenepyrimidine nucleoside derivatives, process for their preparation, and their use

Country Status (6)

Country Link
US (3) US5047520A (ja)
EP (1) EP0310673B1 (ja)
KR (1) KR910008800B1 (ja)
AT (1) ATE124702T1 (ja)
DE (1) DE3854110T2 (ja)
WO (1) WO1988007049A1 (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0372268A1 (en) * 1988-11-15 1990-06-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel 2'-halomethylidene, 2'-ethenylidene and 2'-ethynyl cytidine, uridine and guanosine derivatives
EP0373485A1 (en) * 1988-12-07 1990-06-20 Yamasa Shoyu Co., Ltd. Pyrimidine 2'-methylidene nucleoside compounds
US5206244A (en) * 1990-10-18 1993-04-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
US5340816A (en) * 1990-10-18 1994-08-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl(methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
US5627053A (en) * 1994-03-29 1997-05-06 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid
US5792841A (en) * 1988-11-15 1998-08-11 Merrell Pharmaceuticals Inc. 2'-halomethylidene, 2'-ethenylidene and 2'-ethynl cytidine, uridine and guanosine derivatives

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE124702T1 (de) * 1987-03-19 1995-07-15 Yamasa Shoyu Kk 2'-alkyliden-pyrimidin-nukleosid-derivate, verfahren zur herstellung und verwendung.
US5401726A (en) * 1988-08-25 1995-03-28 Yoshitomi Pharaceutical Industries, Ltd. 2'methylidenepyrimidine nucleoside compounds, their use and method for production thereof
ATE154359T1 (de) * 1988-08-25 1997-06-15 Yoshitomi Pharmaceutical 2'-methylidenpyrimidinnukleosidverbindungen, ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
HU204843B (en) * 1988-09-27 1992-02-28 Merrell Dow Pharma Process for producing 2'-halogen-methylidene adenosine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US5607925A (en) * 1988-11-15 1997-03-04 Merrell Pharmaceuticals Inc. Treatment of carcinoma by administration of 2'-halomethylidenyl-2'-deoxynucleosides
MX9203459A (es) * 1988-11-15 1992-08-01 Merrell Pharma Inc Nuevos derivados de 2'-halometilideno, 2'-etenilideno y 2'-etinilcitidina, uridina y guanosina.
JPH0615557B2 (ja) * 1990-02-19 1994-03-02 ヤマサ醤油株式会社 ２’―デオキシ―２’―メチリデンシチジンの２水和物結晶
US5589587A (en) * 1992-05-12 1996-12-31 Merrell Pharmaceuticals Inc. Process for the preparation of ribonucleotide reductase inhibitors
US5639647A (en) * 1994-03-29 1997-06-17 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. 2'-deoxy-2'alkylnucleotide containing nucleic acid
AU2768295A (en) * 1994-07-11 1996-02-09 Hoechst Marion Roussel, Inc. Method of treating a neoplastic disease state by conjunctive therapy with 2'-fluoromethylidene derivatives and radiation or chemotherapy
WO1996001834A1 (fr) * 1994-07-12 1996-01-25 Yamasa Corporation 2'-desoxy-2'-(methylidene substitue ou non substitue)-4'-thionucleoside
CA2171518A1 (en) * 1995-03-24 1996-09-25 Douglas Patton Kjell Process for the preparation of 2,2'-anhydro- and 2' -keto-1-(3', 5'-di-o-protected-.beta.-d-arabinofuranosyl) nucleosides
US5633367A (en) * 1995-03-24 1997-05-27 Eli Lilly And Company Process for the preparation of a 2-substituted 3,3-difluorofuran
KR100601973B1 (ko) 2004-11-25 2006-07-18 삼성전자주식회사 나노 입자를 이용한 나노 스케일의 반도체 소자의 제조 방법

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS584780A (ja) * 1981-06-29 1983-01-11 Sankyo Kagaku Kk ４′，５′−不飽和ヌクレオシドの合成法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3817982A (en) * 1971-12-29 1974-06-18 Syntex Inc 2{40 ,3{40 -unsaturated nucleosides and method of making
ATE124702T1 (de) * 1987-03-19 1995-07-15 Yamasa Shoyu Kk 2'-alkyliden-pyrimidin-nukleosid-derivate, verfahren zur herstellung und verwendung.
ZA898567B (en) * 1988-11-15 1990-08-29 Merrell Dow Pharma Novel 2'-halomethylidene,2'-ethenylidene and 2'-ethynyl cytidine,uridine and guanosine derivatives
EP0373485B1 (en) * 1988-12-07 1995-05-31 Yamasa Shoyu Co., Ltd. Pyrimidine 2'-methylidene nucleoside compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS584780A (ja) * 1981-06-29 1983-01-11 Sankyo Kagaku Kk ４′，５′−不飽和ヌクレオシドの合成法

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0372268A1 (en) * 1988-11-15 1990-06-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel 2'-halomethylidene, 2'-ethenylidene and 2'-ethynyl cytidine, uridine and guanosine derivatives
US5792841A (en) * 1988-11-15 1998-08-11 Merrell Pharmaceuticals Inc. 2'-halomethylidene, 2'-ethenylidene and 2'-ethynl cytidine, uridine and guanosine derivatives
EP0373485A1 (en) * 1988-12-07 1990-06-20 Yamasa Shoyu Co., Ltd. Pyrimidine 2'-methylidene nucleoside compounds
US5206244A (en) * 1990-10-18 1993-04-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
US5340816A (en) * 1990-10-18 1994-08-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl(methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
US5627053A (en) * 1994-03-29 1997-05-06 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid

Also Published As

Publication number Publication date
DE3854110D1 (de) 1995-08-10
KR890700598A (ko) 1989-04-26
KR910008800B1 (ko) 1991-10-21
US5300636A (en) 1994-04-05
ATE124702T1 (de) 1995-07-15
DE3854110T2 (de) 1995-11-30
US5047520A (en) 1991-09-10
EP0310673B1 (en) 1995-07-05
US5430139A (en) 1995-07-04
EP0310673A1 (en) 1989-04-12
EP0310673A4 (en) 1990-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1988007049A1 (en) 2&#39;-alkylidenepyrimidine nucleoside derivatives, process for their preparation, and their use
JP4253342B2 (ja) ４’−ｃ−置換−２−ハロアデノシン誘導体
EP0646125B1 (en) 1,5-anhydrohexitol nucleoside analogues and pharmaceutical use thereof
DE60005501T2 (de) 4&#39;-c-ethynyl-pyrimidine nukleoside
US7291726B2 (en) Process for the preparation of 2′-halo-β-L-arabinofuranosyl nucleosides
HU203363B (en) Process for producing 2&#39;,3&#39;-dideoxy-2&#39;,2&#39;-difluoronucleosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
WO1991019713A1 (en) Pyrimidine nucleoside derivative
JP2008069182A (ja) ４’−ｃ−置換−２−ハロアデノシン誘導体
JPH06228186A (ja) ２’−デオキシ−（２’ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
JPH04501558A (ja) ２’、３’―ジデオキシヌクレオシドの調製方法
AU2002303187A1 (en) Process for the preparation of 2&#39;-HALO-Beta-L-arabinofuranosyl nucleosides
JP4076114B2 (ja) ４’−ｃ−エチニルプリンヌクレオシド化合物
JPH0699467B2 (ja) ２▲’▼−デオキシ−２▲’▼（ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
WO1996001834A1 (fr) 2&#39;-desoxy-2&#39;-(methylidene substitue ou non substitue)-4&#39;-thionucleoside
EP0572669A1 (en) 1-B(beta)-D-Arabinofuranosyl-(E)-5-(2-halogenovinyl)-uracil-derivative
JPH06211890A (ja) ２’−デオキシ−２’（ｓ）−置換アルキルシチジン誘導体
JPH0543716B2 (ja)
JP4211901B2 (ja) ４’−メチルヌクレオシド化合物
CA1319932C (en) 2&#39;-alkylidenepyrimidine nucleoside derivatives, process for production thereof, and uses thereof
JPH0625278A (ja) １−（β−Ｄ−エリスロ−ペントフラン−２−ウロシル）ピリミジン誘導体
JPH0532691A (ja) ２−ハロゲノ−オキセタノシンａ及びそのリン酸エステル
JPH0987295A (ja) ２’−デオキシ−２’−メチリデン−４’−チオピリミジンヌクレオシド及び抗ウイルス剤
JPH05331184A (ja) 抗ウイルス化合物

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): KR US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1988902560

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1988902560

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1988902560

Country of ref document: EP