ES2200820T3 - Fosforamidato, y mono-, di- y tri-esteres fosfato de (1r,cis)-4-(6-amino-9h-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol en calidad de agentes antivirales. - Google Patents
Fosforamidato, y mono-, di- y tri-esteres fosfato de (1r,cis)-4-(6-amino-9h-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol en calidad de agentes antivirales.Info
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- A61P31/12—Antivirals
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) en la que: R1 es hidrógeno; arilo C6-14; o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C1-6, nitro, halógeno, amino, hidroxi, carboxilato y sus ésteres, carboxialquilo, -CONHR6 y -CONR6R7, en los que R6 y R7, que pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan independientemente de alquilo C1-8, alquil(C1-8)arilo o arilo C6-14; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-8, cicloalquenilo C5-8, arilo C6-14 o aralquilo, en los que cada alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-8, cicloalquenilo C5-8, arilo C6-14 o aralquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-8, halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, aminoalquilo, aminodialquilo, -SH, , tioalquilo, heterociclo, carboxilato y sus ésteres, carboxialquilo, -CONHR6 y -CONR6R7, en los que R6 y R7, que pueden serlos mismos o diferentes, se seleccionan independientemente de alquilo C1-8, alquil(C1-8)arilo o arilo C6-14; o R2 y R3 pueden formar juntos un anillo de 3 a 8 miembros; R4 es -OR8, -NR8R9 o -SR8, en los que R8 y R9, que pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno; o alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-8, cicloalquenilo C5-8, aralquilo, heteroarilo o arilo C6-14, en los que cada alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-8, cicloalquenilo C5-8, aralquilo, heteroarilo o arilo C6-14 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, aminoalquilo, aminodialquilo, -SH, tioalquilo, carboxilato y sus ésteres, carboxialquilo, -CONHR6 y -CONR6R7, en los que R6 y R7, que pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan independientemente de alquilo C1-8, alquil(C1-8)arilo o arilo C6-14; R5 es hidrógeno; alquilo C1-8; o arilo C6-14; o R2 y R5 pueden formar juntos un anillo de 5 ó 6 miembros, o R3 y R5 pueden formar juntos un anillo de 5 ó 6 miembros; o su derivado farmacéuticamente aceptable, y su uso en el tratamiento de infecciones víricas.
Description
Fosforamidato, y mono-, di- y
tri-ésteres fosfato de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol
en calidad de agentes antivirales.
La presente invención se refiere a ciertos
análogos de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol
y su uso en terapia médica.
Los retrovirus forman un subgrupo de virus de RNA
que para replicarse primero deben "transcribir de forma
inversa" el RNA de su genoma en DNA (la "transcripción", de
forma convencional, describe la síntesis de RNA a partir de DNA).
Cuando está en forma de DNA, el genoma vírico puede incorporarse
en el genoma de la célula hospedante, permitiendo que aproveche la
maquinaria de transcripción/traducción de la célula hospedante para
fines de replicación. Cuando se incorpora, el DNA vírico es
virtualmente indistinguible del DNA del hospedante y, en este
estado, el virus puede persistir durante toda la vida de la
célula.
Una especie de retrovirus, el virus de la
inmunodeficiencia humana ("HIV", VIH) se ha aislado de forma
reproducible a partir de pacientes con SIDA (síndrome de
inmonodeficiencia adquirida, "AIDS"), o con síntomas que a
menudo preceden al SIDA. El SIDA es una enfermedad inmunosupresora
o inmunodestructiva que predispone a los sujetos a infecciones
oportunistas fatales. De forma característica, el SIDA se asocia a
una disminución progresiva de células T, en especial la subserie
inductora de células auxiliares que portan el marcador de
superficie CD4. El VIH es citopático y parece que infecta y
destruye de forma preferente a las células T que portan el marcador
CD4, y en la actualidad, en general se reconoce que el VIH es el
agente etiológico del SIDA. Los trastornos clínicos, como el
complejo relacionado con SIDA (ARC), la linfadenopatía generalizada
progresiva (PGL), el sarcoma de Kaposi, la púrpura
trombocitopénica, los trastornos neurológicos relacionados con
SIDA, como el complejo de demencia del
SIDA, la esclerosis múltiple o la paraparesis tropical, y también los trastornos VIH-positivos y anti-anticuerpo de
HIV-positivos, incluyendo estos trastornos en pacientes asintomáticos, también son trastornos que pueden tratarse mediante una terapia antivírica apropiada.
SIDA, la esclerosis múltiple o la paraparesis tropical, y también los trastornos VIH-positivos y anti-anticuerpo de
HIV-positivos, incluyendo estos trastornos en pacientes asintomáticos, también son trastornos que pueden tratarse mediante una terapia antivírica apropiada.
Otro virus de RNA que se ha reconocido como
agente causal de un problema sanitario internacional que cada vez
es más grave, es el virus de la hepatitis no-A,
no-B. Se ha demostrado que al menos 80% de los
casos de hepatitis no-A, no-B
crónica después de transfusión son debidos al virus que en la
actualidad se ha identificado como hepatitis C, y este virus
probablemente es el responsable de virtualmente todos los casos de
hepatitis después de transfusión en situaciones clínicas en las que
se seleccionan productos sanguíneos para detectar hepatitis B.
Mientras que aproximadamente la mitad de los casos de una
infección aguda de hepatitis C se resuelven de forma espontánea en
unos meses, el resto se convierten en crónicos y en muchos casos,
sino todos, una hepatitis crónica activa tiene el potencial de
desarrollar cirrosis y carcinoma hepatocelular. La estructura del
genoma del virus de la hepatitis C se ha elucidado y el virus se ha
caracterizado como un virus de RNA monocatenario con similitudes
con los flavivirus.
El virus de la hepatitis B (HBV) es un pequeño
virus que contiene DNA que infecta a seres humanos. Es un miembro
de la clase de virus muy relacionados entre sí conocidos como
hepadnavirus, en la que cada miembro infecta de forma selectiva a
hospedantes mamíferos o aviares, como la marmota americana y el
pato. Recientes descubrimientos acerca del mecanismo de
replicación del genoma del hepadnavirus indican la importancia de
la transcripción inversa de un intermedio de RNA, lo cual sugiere
que la transcriptasa inversa es una diana quimioterapéutica
lógica. El HBV es un patógeno vírico de gran importancia mundial.
El virus está etiológicamente asociado con el carcinoma
hepatocelular primario, y se cree que provoca 80% del cáncer de
hígado mundial. Los efectos clínicos de una infección por HBV
varían desde cefalea, fiebre, malestar, nauseas, vómitos, anorexia
y dolores abdominales. La replicación del virus normalmente es
controlada por la respuesta inmunológica, con un curso de
recuperación que dura semanas o meses en seres humanos, pero la
infección puede ser más grave, conduciendo a la enfermedad hepática
crónica persistente indicada anteriormente.
La patente de EEUU nº 4.916.224 describe
nucleósidos
2',3'-didesoxi-2',3'-dideshidrocarbocíclicos
y su uso en el tratamiento del VIH. El documento WO 96/29336
describe análogos de monofosfato nucleósidos enmascarados para el
tratamiento del VIH. Wang et al. (Bioorganic & Medicinal
Chemistry Letters, 8, pp. 1585-1588, 1998)
describen la síntesis de
2',3'-dideshidro-2',3'-didesoxiadenosina
L-carbocíclica y su uso en infecciones por
VIH.
Semizarov et al. (FEBS Letters, 354 (1994),
187-190) describe ciertos compuestos de
5-trifosfonato nucleósido (IIb y IV), y analiza la
selectividad de DNA-polimerasas hacia sustratos
de \alpha- y \beta-nucleótidos de la
serie D y L.
En la actualidad se ha descubierto que ciertos
fosforamidatos de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol
son útiles para el tratamiento de infecciones víricas, en
particular hepatitis B e infecciones retrovíricas, en especial VIH.
Los compuestos de la presente invención tienen propiedades
farmacocinéticas que les hacen ser ventajosos como agentes
terapéuticos.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula (I)
en la
que:
R^{1} es hidrógeno; arilo
C_{6-14}; o heteroarilo, opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
alcoxi C_{1-6}, nitro, halógeno, amino, hidroxi,
carboxilato y sus ésteres, carboxialquilo, -CONHR^{6} y
-CONR^{6}R^{7}, en los que R^{6} y R^{7}, que
pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan
independientemente de alquilo C_{1-8},
alquil(C_{1-8})arilo o arilo
C_{6-14};
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente de hidrógeno o alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8},
alquenilo C_{2-8}, cicloalquenilo
C_{5-8}, arilo C_{6-14} o
aralquilo, en los que cada alquilo C_{1-8},
cicloalquilo C_{3-8}, alquenilo
C_{2-8}, cicloalquenilo C_{5-8},
arilo C_{6-14} o aralquilo puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en alquilo C_{1-8},
halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, aminoalquilo, aminodialquilo,
-SH, tioalquilo, heterociclo, carboxilato y sus ésteres,
carboxialquilo, -CONHR^{6} y -CONR^{6}R^{7}, en
los que R^{6} y R^{7}, que pueden ser los mismos o diferentes,
se seleccionan independientemente de alquilo
C_{1-8},
alquil(C_{1-8})arilo o arilo
C_{6-14}; o R^{2} y R^{3} pueden formar
juntos un anillo de 3 a 8 miembros;
R^{4} es -OR^{8},
-NR^{8}R^{9} o -SR^{8}, en los que R^{8} y
R^{9}, que pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan
independientemente de hidrógeno; o alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8},
alquenilo C_{2-8}, cicloalquenilo
C_{5-8}, aralquilo, heteroarilo o arilo
C_{6-14}, en los que cada alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8},
alquenilo C_{2-8}, cicloalquenilo
C_{5-8}, aralquilo, heteroarilo o arilo
C_{6-14} puede estar opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, aminoalquilo, aminodialquilo,
-SH, tioalquilo, carboxilato y sus ésteres, carboxialquilo,
-CONHR^{6} y -CONR^{6}R^{7}, en los que R^{6}
y R^{7}, que pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan
independientemente de alquilo C_{1-8},
alquil(C_{1-8})arilo o arilo
C_{6-14};
R^{5} es hidrógeno; alquilo
C_{1-8}; o arilo C_{6-14}; o
R^{2} y R^{5} pueden formar juntos un anillo de 5 ó 6
miembros, o R^{3} y R^{5} pueden formar juntos un anillo de 5 ó
6 miembros;
o su derivado farmacéuticamente aceptable, y su
uso en el tratamiento de infecciones víricas.
La presente invención incluye compuestos de
fórmula (I)
en la
que:
R^{1} es hidrógeno; arilo
C_{6-14}; o heteroarilo, opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
alcoxi C_{1-6}, nitro, halógeno, amino, hidroxi,
carboxilato y sus ésteres, carboxialquilo, -CONHR^{6} y
-CONR^{6}R^{7}, en los que R^{6} y R^{7}, que
pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan
independientemente de alquilo C_{1-8},
alquil(C_{1-8})arilo o arilo
C_{6-14};
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente de hidrógeno o alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8},
alquenilo C_{2-8}, cicloalquenilo
C_{5-8}, arilo C_{6-14} o
aralquilo, en los que cada alquilo C_{1-8},
cicloalquilo C_{3-8}, alquenilo
C_{2-8}, cicloalquenilo C_{5-8},
arilo C_{6-14} o aralquilo puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en alquilo C_{1-8},
halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, aminoalquilo, aminodialquilo,
-SH, tioalquilo, heterociclo, carboxilato y sus ésteres,
carboxialquilo, -CONHR^{6} y -CONR^{6}R^{7}, en
los que R^{6} y R^{7}, que pueden ser los mismos o diferentes,
se seleccionan independientemente de alquilo
C_{1-8},
alquil(C_{1-8})arilo o arilo
C_{6-14}; o R^{2} y R^{3} pueden formar
juntos un anillo de 3 a 8 miembros;
R^{4} es -OR^{8},
-NR^{8}R^{9} o -SR^{8}, en los que R^{8} y
R^{9}, que pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan
independientemente de hidrógeno; o alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8},
alquenilo C_{2-8}, cicloalquenilo
C_{5-8}, aralquilo, heteroarilo o arilo
C_{6-14}, en los que cada alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8},
alquenilo C_{2-8}, cicloalquenilo
C_{5-8}, aralquilo, heteroarilo o arilo
C_{6-14} puede estar opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, aminoalquilo, aminodialquilo,
-SH, tioalquilo, carboxilato y sus ésteres, carboxialquilo,
-CONHR^{6} y -CONR^{6}R^{7}, en los que
R^{6} y R^{7}, que pueden ser los mismos o diferentes, se
seleccionan independientemente de alquilo
C_{1-8},
alquil(C_{1-8})arilo o arilo
C_{6-14};
R^{5} es hidrógeno; alquilo
C_{1-8}; o arilo C_{6-14}; o
R^{2} y R^{5} pueden formar juntos un anillo de 5 ó 6
miembros, o R^{3} y R^{5} pueden formar juntos un anillo de 5 ó
6 miembros;
o su derivado farmacéuticamente aceptable, y su
uso en el tratamiento de infecciones víricas.
Una realización de la presente invención incluye
compuestos de fórmula (II)
en la
que:
R^{1} es hidrógeno; arilo
C_{6-14}; o heteroarilo, opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi
C_{1-6}, nitro, halógeno, amino, carboxilato e
hidroxi;
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-8}, arilo
C_{6-14} o aralquilo;
\newpage
R^{4} es OR^{10}, NHR^{10} o SR^{10}, en
los que R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-8} o aralquilo; o NHR^{11},
en el que R^{11} es alquilo C_{1-6}, aralquilo o
arilo C_{6-14};
o su derivado farmacéuticamente aceptable, y su
uso en el tratamiento de infecciones víricas.
Otro aspecto de la presente invención incluye un
compuesto de fórmula (III)
en la que R^{12}
es
en la que n es 0, 1 ó 2, y en la que R^{12}
está opcionalmente sustituido con arilo
C_{6-14}.
Los compuestos de la presente invención incluyen
diastereoisómeros que se diferencian en la configuración absoluta
en el fósforo. Los diastereoisómeros pueden estar presentes como
isómeros individuales o como mezclas de diastereoisómeros.
El término "alquilo" se refiere a un radical
hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal o cadena
ramificada que contiene el número especificado de átomos de
carbono, o cuando no se especifica un número, contiene
preferiblemente desde 1 a aproximadamente 10, más preferiblemente
desde 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Los ejemplos de
radicales alquilo incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
pentilo, isoamilo, n-hexilo y similares.
El término "alquenilo", por sí solo o en
combinación con cualquier otro término, se refiere a un radical
hidrocarburo alifático mono- o poliinsaturado de cadena
lineal o cadena ramificada que contiene el número especificado de
átomos de carbono, o cuando no se especifica un número, contiene
preferiblemente de 2-10 átomos de carbono, y más
preferiblemente de 2-6 átomos de carbono. Los
ejemplos de radicales alquenilo incluyen, pero no se limitan a
etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo,
hexenilo, hexadienilo y similares.
El término "alcoxi" se refiere a un radical
alquil éter, en el que el término "alquil" es como se definió
anteriormente. Los ejemplos de radicales alquil éter adecuados
incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi
y similares, siendo preferido metoxi.
El término "halo" o "halógeno" se
refiere a un radical flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "arilo" se refiere a un radical
aromático carbocíclico (como fenilo o naftilo) que contiene el
número especificado de átomos de carbono, preferiblemente de
6-14 átomos de carbono, y más preferiblemente de
6-10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi
C_{1-6} (por ejemplo, metoxi), nitro, halógeno
(por ejemplo, cloro), amino, carboxilato e hidroxi. Los ejemplos de
radicales arilo incluyen, pero no se limitan a fenilo, naftilo,
indenilo, indanilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo y
similares.
El término "heterociclo", por sí solo o en
combinación con otro término, se refiere a un anillo heterocíclico
monocíclico estable de 3-7 miembros, o un anillo
heterocíclico bicíclico estable de 8-11 miembros
que está saturado o insaturado, y que puede estar opcionalmente
benzocondensado si se monocíclico. Cada heterociclo consiste en uno
o más átomos de carbono, y de uno a cuatro heteroátomos
seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y
azúfre. Tal como se utiliza en la presente, la expresión
"heteroátomos de nitrógeno y azufre" incluye cualquier forma
oxidada de nitrógeno y azufre, y la forma cuaternizada de
cualquier nitrógeno básico. Un radical heterociclilo puede estar
unido a cualquier carbono o heteroátomo endocíclico que produzca
como resultado la creación de una estructura estable. Los
heterociclos preferidos incluyen heterociclos monocíclicos de
5-7 miembros y heterociclos bicíclicos de
8-10 miembros. Los ejemplos de estos grupos
incluyen imidazolilo, imidazolinoílo, imidazolidinilo, quinolilo,
isoquinolilo, indolilo, indazolilo, indazolinolilo,
perhidropiridazilo, piridazilo, piridilo, pirrolilo, pirrolinilo,
pirrolidinilo, pirazolilo, pirazinilo, quinoxolilo, piperidinilo,
piranilo, pirazolinilo, piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
morfolinilo, tiamorfolinilo, furilo, tienilo, triazolilo,
tiazolilo, carbolinilo, tetrazolilo, tiazolidinilo, benzofuranoílo,
tiamorfolinil sulfona, oxazolilo, benzoxazolilo, oxopiperidinilo,
oxopirrolidinilo, oxoazepinilo, azepinilo, isoxozolilo,
isotiazolilo, furazanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo,
tiazolilo, tiadiazolilo, dioxolilo, dioxinilo, oxatiolilo,
benzodioxolilo, ditiolilo, tiofenilo, tetrahidrotiofenilo,
sulfolanilo, dioxanilo, dioxolanilo, tetrahidrofurodihidrofuranilo,
tetrahidro-piranodihidrofuranilo, dihidropiranilo,
tetrahidrofuro-furanilo y
tetrahidropiranofuranilo.
La expresión "derivado farmacéuticamente
aceptable", tal como se utiliza en la presente, significa
cualquier sal, éster, sal de un éster u otros derivados
farmacéuticamente aceptables de un compuesto de esta invención, que
tras la administración a un receptor, es capaz de proporcionar
(directa o indirectamente) un compuesto de esta invención, o un
metabolito o residuo de éste activo desde el punto de vista
inhibidor. Los derivados y profármacos particularmente preferidos
son los que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de
esta invención, cuando dichos compuestos se administran a un
mamífero (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado
por vía oral pueda absorberse con más facilidad hacia la sangre),
o que mejoran el transporte del compuesto de origen hacia un
compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema
linfático) con relación a la especie de origen.
Los compuestos de fórmula (I), (II) y (III), y
sus derivados farmacéuticamente aceptables, pueden denominarse, en
lo sucesivo, los compuestos según la invención.
Los compuestos preferidos de fórmulas (I) y (II)
incluyen los compuestos listados en la tabla 1.
Tabla pasa a página
siguiente
\newpage
Los compuestos preferidos de la presente
invención incluyen:
O-(fenilmetoxi-L-alaninil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(feniletoxi-L-alaninil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilmetoxi-D-alaninil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilbenciloxi-L-alaninil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilmetoxi-L-fenilalaninil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(feniletoxi-L-fenilalaninil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
Sal disódica del
O-(L-fenilalaninil)fosforamidato de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilmetoxi-\alpha,\alpha-dimetilglicinil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-[fenilmetoxi-L-(O-terc-butiltirosinil)]fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilisopropoxi-L-alaninil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenil-terc-butoxi-L-alaninil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-[fenil-(2,2-dimetilpropoxi)-L-alaninil]fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilciclopropilmetoxi-L-alaninil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilmetoxi-L-leucinil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-[fenilmetoxi-L-(O-metiltirosinil)]fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilmetoxi-D-fenilalaninil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilmetoxi-D-leucinil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilmetoxi-D-triptofanil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilmetoxi-D-valinil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenildimetoxi-D-aspartil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilmetoxi-L-prolinil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilmetoxi-L-isoleucinil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilmetoxi-L-norvalinil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilisopropoxi-L-fenilalaninil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenil-terc-butoxi-L-fenilalaninil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-[fenil-(2,2-dimetilpropoxi)-L-fenilalaninil]fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilbenciloxi-L-fenilalaninil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-[(2-carbometoxi)fenilmetoxi-L-alaninil]fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-[4-(3-oxo-3-fenilpropenil)fenilmetoxi-L-alaninil]fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilmetoxiglicinil)fosforamidato de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilmetoxi-L-valinil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-[fenil(metoxi)-L-metioninil]fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(feniletoxi-\alpha,\alpha-dimetilglicinil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilisopropoxi-\alpha,\alpha-dimetilglicinil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-[fenil-(2,2-dimetilpropoxi)-\alpha,\alpha-dimetilglicinil]fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilmetoxiciclopentanglicinil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilmetoxiciclohexanglicinil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenildimetoxi-L-aspartil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-[(4-cloro)fenilmetoxi-L-alaninil]fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
sal sódica del
O-[L-(N-metilamino)alaninil]fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la presente invención incluye un
compuesto de fórmula (II), en la que R^{1} es H o arilo
C_{6-14}, R^{2} es alquilo
C_{1-6} o aralquilo, R^{3} es hidrógeno,
alquilo C_{1-6} o aralquilo, y R^{4} es
OR^{10}, en el que R^{10} es alquilo C_{1-6} o
cicloalquilo C_{3-8}.
Un aspecto preferido de la presente invención
incluye un compuesto de fórmula (II), en la que R^{1} es arilo
C_{6-14}, R^{2} es metilo, R^{3} es hidrógeno,
y R^{4} es OR^{10}, en el que R^{10} es metilo o etilo. Más
preferiblemente, R^{1} es fenilo.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporcionan compuestos de fórmula (II), en la que R^{1} es
hidrógeno.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporcionan compuestos de fórmula (I) y (II), en las que R^{2}
y R^{3} no son ambos hidrógeno.
Cuando R^{2} y R^{3} son diferentes se
prefiere la configuración L de los aminoácidos que aparecen en la
naturaleza.
Los compuestos más preferidos de la presente
invención incluyen:
O-(fenilmetoxi-L-alaninil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(feniletoxi-L-alaninil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilmetoxi-D-alaninil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilbenciloxi-L-alaninil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilmetoxi-L-fenilalaninil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(feniletoxi-L-fenilalaninil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
sal disódica del
O-(L-fenilalaninil)fosforamidato de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilmetoxi-\alpha,\alpha-dimetilglicinil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptable de los
compuestos de la presente invención incluyen sales de una porción
básica o ácida de la molécula. Las sales de un radical básico
pueden formarse con ácidos carboxílicos orgánicos, como ácido
acético, láctico, tartárico, málico, isetiónico, lactobiónico y
succínico, ácidos sulfónicos orgánicos, como ácido metansulfónico,
etansulfónico, becensulfónico y p-toluensulfónico, y
ácidos inorgánicos, como ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico y
sulfámico. Las sales de un radical ácido pueden formarse con una
base apropiada, como un metal alcalino (por ejemplo, sodio), un
metal alcalino-térreo (por ejemplo, magnesio y
calcio), amonio y sales de amonio.
Los ésteres preferidos de los compuestos según la
invención pueden seleccionarse independientemente de los
siguientes grupos: (1) ésteres de ácidos carboxílicos obtenidos
mediante esterificación de los grupos hidroxi, en los que el resto
no carbonílico de la porción de ácido carboxílico de la agrupación
éster se selecciona de alquilo de cadena lineal o ramificada (por
ejemplo, acetilo, n-propilo,
t-butilo o n-butilo), alcoxialquilo
(por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo),
ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo,
fenilo opcionalmente sustituido con, por ejemplo, halógeno,
alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}
o amino); (2) ésteres de sulfonato, como alquil- o
aralquilsulfonilo (por ejemplo, metansulfonilo); (3) ésteres de
aminoácidos (por ejemplo, L-valilo o
L-isoleucilo); (4) ésteres de fosfonato; y (5)
ésteres de mono-, di- o trifosfato. Los ésteres de
fosfato pueden esterificarse más, por ejemplo, con un alcohol
C_{1-20} o un derivado reactivo de éste, o con un
2,3-di(acil
C_{6-24})glicerol.
En estos ésteres, a menos que se indique lo
contrario, cualquier resto alquilo presente contiene, de forma
ventajosa, de 1 a 8 átomos de carbono, en particular de 1 a 6
átomos de carbono, más concretamente de 1 a 4 átomos de carbono.
Cualquier resto cicloalquilo presente en estos ésteres contiene, de
forma ventajosa, de 3 a 6 átomos de carbono. Cualquier resto arilo
presente en estos ésteres comprende, de forma ventajosa, un grupo
fenilo.
Los ésteres de carboxilato pueden incluir ésteres
de alquilo, cicloalquilo, aralquilo y arilo.
Los compuestos de fórmula (I) y (II) pueden
prepararse mediante modificaciones de los procedimientos descritos
en Biochem., Biophys. Res. Commun., 225:363-369,
1997.
La presente invención incluye además un proceso
para la preparación de un compuesto de fórmula (I), que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
con un compuesto de fórmula
(VI)
en la que R^{1}-R^{5} son
como se definió anteriormente en la presente para la fórmula
(I).
La reacción puede realizarse en piridina,
piridina-tetrahidrofurano o acetonitrilo, en
presencia de cloruro de
t-butilmagnesio (Balzarini et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 225:363-369 (1996)). Los intermedios de fosfocloridato, los compuestos de fórmula (VI), pueden prepararse según el documento WO 96/29336; McGuigan et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 1748-1753; y McGuigan et al., Antiviral Res., 1997, 35, 195-204.
t-butilmagnesio (Balzarini et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 225:363-369 (1996)). Los intermedios de fosfocloridato, los compuestos de fórmula (VI), pueden prepararse según el documento WO 96/29336; McGuigan et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 1748-1753; y McGuigan et al., Antiviral Res., 1997, 35, 195-204.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse
según el ejemplo 1, o mediante cualquier método conocido en la
técnica.
La presente invención incluye además un proceso
para la preparación de un compuesto de (II), que comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
con un compuesto de fórmula
(V)
en la que R^{1}-R^{4} son
como se definió anteriormente en la presente para la fórmula
(II).
La reacción puede realizarse en piridina,
piridina-tetrahidrofurano o acetonitrilo, en
presencia de cloruro de
t-butilmagnesio (Balzarini et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 225:363-369 (1996)). Los intermedios de fosfocloridato, los compuestos de fórmula (V), pueden prepararse según el documento WO 96/29336; McGuigan et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 1748-1753; y McGuigan et al., Antiviral Res., 1997, 35, 195-204.
t-butilmagnesio (Balzarini et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 225:363-369 (1996)). Los intermedios de fosfocloridato, los compuestos de fórmula (V), pueden prepararse según el documento WO 96/29336; McGuigan et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 1748-1753; y McGuigan et al., Antiviral Res., 1997, 35, 195-204.
Los compuestos de O-monofosfato
de fórmula (III) pueden prepararse tratando un compuesto de fórmula
(IV) con un agente fosforilantes apropiado, por ejemplo cloruro de
fosforilo, como en M. Yoshikawa, T. Kato y T. Takenishi, Bulletin
Chem. Soc. Japan, 1969, 42, 3505. Los correspondientes
O-di- y O-trifosfatos
pueden prepararse mediante el método de N.C. Mishra y A.D. Broom,
J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1991, 1276, o mediante los métodos
descritos en "Nucleotide Analogs", K.H. Sheit, John Wiley and
Sons, Nueva York, 1980, pp. 211-215, y D.E. Hoard y
D.G. Ott, J. Amer. Chem. Soc., 1965, 87, 1785.
Los compuestos de fórmula (III) también pueden
prepararse mediante cualquier método conocido en la técnica.
La separación de los isómeros puede realizarse
mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante
cromatografía líquida de alta presión con columnas quirales, en
particular utilizando dióxido de carbono líquido como fase móvil, o
mediante cristalización de sales con ácidos o bases quirales.
Los isómeros de fosfato pueden separarse mediante
cromatografía fluida supercrítica utilizando una columna Chiralpak
AS, metanol al 25% en dióxido de carbono como eluyente, un caudal
de 2 ml/min, una temperatura de 40ºC, y una presión de 20.684
kPa.
Un aspecto de la invención incluye los compuestos
según la invención para utilizar en terapia médica, en particular
para el tratamiento o profilaxis de infecciones retrovíricas e
infecciones por virus de la hepatitis B.
Otro aspecto de la invención incluye los
compuestos según la invención para utilizar en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento o profilaxis de infecciones
víricas, en particular para el tratamiento de infecciones
retrovíricas, por ejemplo, infecciones por VIH e infecciones por
virus de la hepatitis B.
En otro aspecto de la invención se proporciona un
método para el tratamiento de infecciones víricas, por ejemplo,
infecciones retrovíricas, en particular infecciones por VIH e
infecciones por virus de la hepatitis B en un hospedante, que
comprende administrar a dicho hospedante una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto según la invención.
\newpage
Los ejemplos de infecciones retrovíricas que
pueden tratarse o evitarse según la invención incluyen infecciones
retrovíricas humanas, como infecciones por el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH), VIH-1,
VIH-2, y virus linfotrópico de células T humano
(HTLV), por ejemplo, HTLV-I o
HTLV-II. Los compuestos según la invención son
especialmente útiles para el tratamiento del SIDA y trastornos
clínicos relacionados, como el complejo relacionado con SIDA
(ARC), la linfadenopatía generalizada progresiva (PGL), el sarcoma
de Kaposi, los trastornos neurológicos relacionados con SIDA, como
la esclerosis múltiple, la paraparesis tropical y la demencia por
SIDA, los trastornos VIH-positivos y
anti-anticuerpo de HIV-positivos, y
la púrpura trombocitopénica.
Los compuestos según la invención son
particularmente aplicables para el tratamiento de infecciones o
enfermedades asintomáticas provocadas o asociadas con retrovirus
humanos.
Los compuestos según la invención pueden
emplearse junto con otros agentes terapéuticos para el tratamiento
de las anteriores infecciones o trastornos. Otros agentes
terapéuticos pueden incluir agentes que son eficaces para el
tratamiento de infecciones víricas o trastornos asociados, como
inhibidores de la transcriptasa inversa, por ejemplo, zidovudina o
abacavir; (1 alfa, 2 beta, 3
alfa)-9-[2,3-bis(hidroximetil)ciclobutil]guanina
[(-)BHCG, SQ-34514]; oxetanocin-G
[3,4-bis(hidroximetil)-2-oxetanosil]guanina;
nucleósido acíclicos (por ejemplo, aciclovir, valaciclovir,
famciclovir, ganciclovir, penciclovir); fosfonatos de nucleósidos
acíclicos (por ejemplo
(S)-1-(3-hidroxi-2-fosfonilmetoxipropil)citosina
(HPMPC), PMEA o PMPA); inhibidores de
ribonucleótido-reductasa, como hidroxiurea,
2-acetilpiridina
5-[(2-cloroanilino)tiocarbonil]tiocarbono-hidrazona;
otros 2',3'-didesoxinucleósidos, como
2',3'-didesoxicitidina,
2',3'-didesoxiadenosina,
2',3'-didesoxiinosina,
3'-desoxi-2',3'-dideshidrotimidina
(d4T); inhibidores de proteasas, como saquinavir, indinavir,
ritonavir, nelfinavir, amprenavir; análogos de nucleósidos de
oxatiolano, como lamivudina,
cis-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-5-fluorocitosina
(FTC);
3'-desoxi-3'-fluorotimidina,
5-cloro-2',3'-didesoxi-3'-fluorouridina,
ribavirina,
9-[4-hidroxi-2-(hidroximetil)but-1-il]guanina
(H2G); inhibidores de tat, como
7-cloro-5-(2-pirril)-3H-1,4-benzodiazepin-2-(H)ona
(Ro5-3335),
7-cloro-1,3-dihidro-5-(1H-pirrol-2-il)-3H-1,4-benzodiazepin-2-amina
(Ro24-7429); interferones, como
\alpha-interferón; inhibidores de la excreción
renal, como probenecid; inhibidores del transporte de nucleósidos,
como dipiridamol; pentoxifilina,
N-acetilcisteína (NAC), procisteína,
\alpha-tricosantina, ácido fosfonofórmico, así
como inmunomoduladores como interleuquina II o timosina, factores
estimulantes de colonias de macrófagos granulocitos,
eritropoyetina, CD_{4} soluble y sus derivados producidos
mediante ingeniería genética; o inhibidores de la
transcriptasa-inversa no nucleósidos (NNRTI), como
nevirapina (BI-RG-587), lovirida
(\alpha-APA) y delavuridina (BHAP), y ácido
fosfonofórmico, NNRTI de
1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
como
(-)-6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-ona
(L-743.726 O DMP-266), y NNRTI de
quinoxalina, como
(2S)-7-fluoro-3,4-dihidro-2-etil-3-oxo-1(2H)-quinoxalincarboxilato
de isopropilo (HBY1293). Los compuestos componentes de esta
terapia de combinación pueden administrarse de modo simultáneo, en
formulaciones separadas o combinadas, o en momentos diferentes, por
ejemplo, de modo secuencial de manera que se logra un efecto
combinado.
Otro aspecto de la presente invención incluye un
método para administrar un compuesto de fórmula (III), en la que
R^{12} y n se definen como anteriormente, a células tratando
dichas células con un compuesto de fórmula (I) o (II) como se
definió anteriormente. Las células que se van a tratar pueden estar
dentro de un ser humano, o ex vivo, por ejemplo en cultivo.
Los compuestos según la invención, que también se
denominan en la presente el ingrediente activo, pueden
administrarse para terapia mediante cualquier vía adecuada,
incluyendo la vía oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y
sublingual), vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea,
intramuscular, intravenosa e intradérmica). Se apreciará que la
vía preferida variará dependiendo del trastorno y edad del receptor,
la naturaleza de la infección y el ingrediente activo elegido.
Las cantidades requeridas del ingrediente activo
dependerán de una serie de factores, incluyendo la gravedad del
trastorno que se va a tratar y la identidad del receptor, y, en
último término, serán a juicio de médico o veterinario encargado.
Sin embargo, en general, para cada una de estas utilidades e
indicaciones, una dosis eficaz adecuada de un compuesto de fórmula
(I) se encontrará en el intervalo desde 0,01 a 200 mg por kilogramo
de peso corporal del receptor diarios, y de forma ventajosa en el
intervalo desde 1 a 100 mg por kilogramo de peso corporal
diarios.
La dosis preferida se presenta preferiblemente
como una, dos, tres, cuatro o más subdosis administradas en
intervalos apropiados a lo largo del día. Estas subdosis pueden
administrarse en formas de dosificación unitarias, por ejemplo, que
contienen desde aproximadamente 0,5 a 2000 mg, preferiblemente
desde aproximadamente 5, 25, 50, 150, 200 ó 250 mg de ingrediente
activo por forma de dosificación unitaria.
Otro aspecto de la presente invención incluye un
paquete para paciente que comprende al menos un ingrediente activo
seleccionado de un compuesto de fórmula (I), (II) y (III), y un
inserto informativo que contiene instrucciones acerca del uso del
compuesto.
Aunque es posible administrar el ingrediente
activo por sí solo, resulta preferible presentarlo como una
composición farmacéutica. Otro aspecto de la presente invención
incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de
fórmula (I), (II) o (III), o su derivado farmacéuticamente
aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para
éste.
\newpage
Las composiciones de la presente invención
comprenden al menos un ingrediente activo, como se definió
anteriormente, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente
aceptables para éste, y opcionalmente otros agentes terapéuticos.
Cada vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser
compatible con los otros ingredientes de la composición y no ser
perjudicial para el receptor de ésta. Las composiciones incluyen las
adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, tópica
(incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo
subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica).
Las composiciones pueden presentarse de modo
conveniente en una forma de dosificación unitaria preparada
mediante cualquiera de los métodos conocidos en la técnica de la
farmacia. Estos métodos incluyen la etapa de poner en asociación el
ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más
ingredientes accesorios. En general, las composiciones se preparan
poniendo en asociación uniforme e íntima el ingrediente activo con
los vehículos líquidos, los vehículos sólidos finamente divididos o
ambos, y después, si es necesario, dar forma al producto.
Las composiciones de la presente invención
adecuadas para la administración oral pueden presentarse como
unidades discretas como cápsulas, sellos, sobres de gránulos o
comprimidos (como un comprimido ingerible, dispersable o
masticable), que contienen cada una una cantidad predeterminada
del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una
disolución o suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso;
como una emulsión líquida de
aceite-en-agua o una emulsión
líquida de agua-en-aceite. El
ingrediente activo también puede presentarse como una inyección en
embolada, electuario o pasta.
Puede fabricarse un comprimido mediante
compresión o moldeado opcionalmente con uno o más ingredientes
accesorios. Los comprimidos por compresión pueden prepararse
comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una
forma que fluye libremente, como un polvo o gránulos, opcionalmente
mezclado con un agente ligante, lubricante, diluyente inerte,
conservante, tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados
pueden prepararse moldeando en un máquina adecuada una mezcla del
compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los
comprimidos opcionalmente pueden revestirse o marcarse con muescas y
formularse para proporcionar una liberacón lenta o controlada del
ingrediente activo en su interior. Los comprimidos pueden llevar
un revestimiento entérico.
Las composiciones adecuadas para la
administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden
el ingrediente activo en una base aromatizada, normalmente
sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el
ingrediente activo en una base inerte, como gelatina y glicerina,
o sacarosa y goma arábiga; y colutorios que comprenden el
ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.
Las composiciones para la administración rectal
pueden presentarse como un supositorio con una base adecuada que
comprenden, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.
Las composiciones adecuadas para la
administración vaginal pueden presentarse como formulaciones en
pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizados,
que contienen, además del ingrediente activo, los vehículos que en
la técnica se consideran apropiados.
Las composiciones adecuadas para la
administración parenteral incluyen una disolución para inyección
estéril isotónica acuosa y no acuosa, que puede contener
antioxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos que hacen que la
formulación sea una suspensión estéril acuosa y no acuosa, que
puede incluir agentes suspensores y agentes espesantes. Las
composiciones pueden presentarse en recipientes sellados de dosis
unitaria o de múltiples dosis, por ejemplo, ampollas y viales, y
pueden conservarse en un estado liofilizado que sólo requiere la
adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para
inyección, inmediatamente antes del uso. Pueden prepararse
disoluciones y suspensiones para inyección sin preparación a
partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo que se
describió previamente.
El ingrediente activo también puede presentarse
en una composición que comprende partículas del ingrediente activo
del tamaño de micrómetros o nanómetros.
Las composiciones de dosificación unitaria
preferidas son las que contienen una dosis diaria o subdosis
diaria unitaria (como se indicó anteriormente en la presente) o una
fracción apropiada de ésta, del ingrediente activo.
Debe entenderse que además de los ingredientes
particularmente mencionados anteriormente, la composición de esta
invención puede incluir otros agentes convencionales en la técnica
que tienen relación con el tipo de formulación en cuestión, por
ejemplo, los adecuados para la administración oral pueden incluir
agentes aromatizantes o agentes para enmascarar el sabor.
Otro aspecto de la invención se refiere a kits
que se van a utilizar en el tratamiento de pacientes que sufren
infecciones víricas. Estos kits incluyen una o más dosificaciones
orales de un compuesto de fórmula (I), (II) o (III), y pueden
incluir uno o más agentes terapéuticos adicionales. Como
ilustración, un kit de la invención puede incluir una o más
formulaciones en comprimidos, cápsulas, capletas, cápsulas de gel o
líquidas que contienen un compuesto de fórmula (I) en cantidades
de dosificación dentro de los intervalos descritos anteriormente.
Los kits pueden incluir, como un inserto, información de la
dosificación impresa para la coadministración de los agentes.
Se pretende que los siguientes ejemplos sean sólo
ilustrativos y que no limiten el alcance de la invención de
ninguna manera.
Se disolvió
(+)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
(Chiroscience, Cambridge, Reino Unido; 54,565 g, 0,500 mol) en
tetrahidrofurano seco (350 ml). Se añadieron carbonato de
di-terc-butilo (Aldrich, 114,87 g,
0,510 mol al 97%) y 4-dimetilaminopiridina
(Aldrich, 600 mg) a la mezcla agitada. La disolución resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se
evaporó bajo presión reducida y el sólido naranja residual se
cristalizó en tolueno-hexanos para producir el
compuesto del título como cristales blancos (95,72 g, 91%), p.f.
85-86ºC; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,50
(s, 9H), 2,24 (ap AB q, J = 8,4 Hz, 2H), 3,39 (sa, 1H), 4,96 (m,
1H), 6,66 (m, 1H), 6,89 (m, 1H).
Anal. calculado para C_{11}H_{15}NO_{3}: C,
63,14; H, 7,21; N, 6,69. Encontrado: C, 63,20; H, 7,26; N,
6,65.
Una disolución de
3-oxo-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-carboxilato
de (1S,4R)-terc-butilo (parte (a)
de este ejemplo, 95,50 g, 0,456 mol) en tetrahidrofurano (500
ml)-agua (50 ml) se añadió durante 10 minutos a una
disolución vigorosamente agitada de borohidruro de sodio (Aldrich,
21,96 g, 0,580 mol al 99%) en agua (100 ml). La temperatura se
mantuvo por debajo de 35ºC. Después de 2 horas, la disolución se
enfrió para mantener la temperatura por debajo de 25ºC mientras se
añade ácido clorhídrico concentrado (50 ml) durante 10 minutos. Se
añadió más agua (100 ml) para disolver el sólido y la disolución
se extrajo con tolueno (4 x 300 ml). Las capas orgánicas reunidas
se lavaron con sulfato de sodio saturado/carbonato de sodio
saturado 9:1 (200 ml) y se secaron (sulfato de sodio). La
evaporación de los disolventes bajo presión reducida dejó un jarabe
incoloro que cristalizó después de agitar con hexanos (200 ml) para
proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco fino
(87,16 g, 90%), p.f. 72-73ºC; RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 6,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
5,80 y 5,60 (dos m, 2H), 4,58 (t, J = 5,25 Hz, 2H), 4,45 (m, 1H),
3,35 (m, agua solapante), 2,60 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,38 (s, 9H),
1,20 (m, 1H); [\alpha]589^{20} +2,80º (c 5,0,
metanol).
Anal. calculado para C_{11}H_{19}NO_{3}: C,
61,95; H, 8,98; N, 6,57. Encontrado: C, 61,87; H, 8,97; N,
6,55.
El
N-[4-(hidroximetil)-2-ciclopenten-1-il]carbamato
de (1S,cis)-terc-butilo (parte (b)
de este ejemplo, 10,66 g, 50,0 mmol) se sometió a reflujo en etanol
absoluto (25 ml) con ácido clorhídrico concentrado (5,0 ml, 60
mequiv.) durante 2,5 horas. La evaporación de los volátiles dejo
el compuesto del título como un sólido blanco; espectro de masas
(ES): 114 (M+1); RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 7,9 (m, 3H), 6,03 y 5,75 (dos m, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,41
(d, J = 5,4 Hz, 2H), 2,8 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 1,4 (m, 1H). Este
sólido se utilizó inmediatamente en el siguiente ejemplo.
Una disolución del hidrocloruro de
(+)-(1R,cis)-4-amino-2-ciclopenten-1-metanol
(del desbloqueo de 10,66 g, 50,0 mmoles de
N-[4-(hidroximetil)-2-ciclopenten-1-il]carbamato
de (+)-(1S,cis)-terc-butilo como se
describe en la parte (c) de este ejemplo),
5-amino-4,6-dicloropirimidina
(Aldrich, 16,40 g, 0,100 mol) y trietilamina (15,2 g, 0,150 mol)
en 1-butanol (25 ml) se sometió a reflujo bajo una
atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La disolución se enfrió y
se añadió hidróxido de sodio 1 N (100 ml). Los volátiles se
evaporaron bajo presión reducida y el sólido residual se
cromatografió en gel de sílice. El compuesto del título se eluyó
con metanol al 5%-cloroformo como un vidrio de color amarillo
pálido (10,8 g). La cristalización de esta muestra en acetato de
etilo produjo el compuesto del título como agujas blancas, p.f.
144-146ºC; RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 7,75 (s, 1H), 6,76 (d, J =
6,8 Hz, 1H), 5,93 y 5,82 (dos m, 2H), 5,11 (m, 3H), 4,66 (t, J =
5,3 Hz, 1H), 3,40 (ta, J = 6,1 Hz, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,20 (m, 1H),
1,38 (m, 1H).
Anal. calculado para C_{10}H_{13}N_{4}ClO:
C, 49,90; H, 5,44; N, 23,28. Encontrado: C, 49,92; H, 5,57; N,
23,10.
Se agitaron durante 3 horas
(1R,cis)-4-[(5-amino-6-cloro-4-pirimidinil)amino]-2-ciclopenten-1-metanol
(de la parte (d) de este ejemplo, 9,63 g, 40,0 mmol),
trietilortoformiato (150 ml) y ácido clorhídrico concentrado (14
ml). Los volátiles se evaporaron y el sólido residual se repartió
entre cloroformo (300 ml) y carbonato de sodio acuoso saturado
(100 ml). La capa acuosa se extrajo con cloroformo (2 x 100 ml).
Las capas de cloroformo reunidas se secaron (sulfato de sodio). Los
volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el vidrio amarillo
residual se cromatografió en gel de sílice. Una elución con
acetato de etilo produjo el compuesto del título como agujas blancas
en acetato de etilo (7,45 g, 74%), p.f. 121-124ºC;
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 8,81 (s,
1H), 8,64 (s, 1H), 6,24 y 6,21 (dos m, 2H), 5,75 (m, 1H), 4,75 (t,
J = 5,4 Hz, 1H), 3,34 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 1,75
(m, 1H).
Anal. calculado para C_{11}H_{11}N_{4}ClO:
C, 52,70; H, 4,42; N, 22,35; Cl, 14,14. Encontrado: C, 52,81; H,
4,46; N, 22,31; Cl, 14,22.
Se agitó
(1R,cis)-4-(6-cloro-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol
(de la parte (e) de este ejemplo, 2,00 g, 7,98 mmol) en amoniaco
líquido (50 ml) en una bomba Parr a 25ºC durante 18 horas. La
evaporación de los volátiles y la cristalización del sólido
residual en metanol-acetonitrilo produjo el
compuesto del título como prismas blancos (1,61 g, 87%), p.f.
195-200ºC; RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 8,15 (s, 1H), 8,06 (s,
1H), 7,21 (sa, 2H), 6,15 y 5,95 (dos m, 2H), 5,61 (m, 1H), 4,76 (t,
J = 5,4 Hz, 1H), 3,48 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,71 (m,
1H), 1,67 (m, 1H); [\alpha]589^{20} +4,5º (c 0,5,
metanol).
Anal. calculado para C_{11}H_{13}N_{5}O: C,
57,13; H, 5,67; N, 30,28. Encontrado: C, 57,25; H, 5,67; N,
30,33.
El
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol
(parte (f) del ejemplo 1, 925 mg, 4,00 mmol) se agitó en piridina
seca (100 ml) y se añadió cloruro de
terc-butilmagnesio (Aldrich, 1 M en
tetrahidrofurano, 4,3 ml). Después de 15 minutos se añadió una
disolución de
fenil(metoxi-L-alaninil)fosforocloridato
(preparado como se describe en McGuigan, C. et al., J. Med. Chem.,
1993, 36:1048-1052) (2,22 g, 8,00 mmol) en
tetrahidrofurano (10 ml). Después de 24 horas, se añadió más cloruro
de terc-butilmagnesio (4,4 ml) y
fenil(metoxi-L-alaninil)fosforo-cloridato
(2,22 g), y se continuó la agitación durante 24 horas más. Los
volátiles se eliminaron y el sólido gomoso residual se repartió
entre cloroformo (200 ml) y agua (50 ml). La capa de cloroformo se
secó (sulfato de sodio) y se concentró para producir un vidrio
incoloro. El vidrio se cromatografió en gel de sílice. El compuesto
del título se eluyó con metanol al 5%-cloroformo. La evaporación de
una disolución de metanol dejó el compuesto del título como una
espuma sólida blanca (1,02 g, 54%); Espectro de masas de alta
resolución calculado para C_{21}H_{26}N_{6}0_{5}P
(M+H)^{+} m/z 473,1702, encontrado 473,1707; RMN de
^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,39 (s, 1H), 8,04 y 7,99 (ambos s,
1H), 7,2 (m, 5H), 6,50 (m, 1H), 6,2 (m, 1H), 6,0 (m, 1H), 5,79 (m,
1H), 4,3-3,95 (m, 3H), 3,74 y 3,71 (dos s, 3H), 3,25
(m, 1H), 2,95 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,38 y 1,37 (dos d, cada uno
J = 7,0 Hz, 3H); RMN de ^{31}P (CDCl_{3}): 3,12, 2,80.
Anal. calculado para
C_{21}H_{25}N_{6}O_{5}P\cdot0,19 CH_{3}OH\cdot0,35
H_{2}O: C, 52,49; H, 5,50; N, 17,73. Encontrado: C, 52,51; H,
5,49; N, 17,35.
De la misma manera que en el ejemplo 2, el
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol
(parte (f) del ejemplo 1) se hizo reaccionar con
fenil(etoxi-L-alaninil)fosforocloridato
(preparado como se describe en McGuigan, C. et al., J. Med.
Chem., 1993, 36:1048-1052). El compuesto
del título se eluyó con metanol al 5%-cloroformo. La evaporación de
una disolución de metanol dejó el compuesto del título como una
espuma sólida blanca; Espectro de masas de alta resolución calculado
para C_{22}H_{28}N_{6}0_{5}P (M+H)^{+} m/z
487,1859, encontrado 187,1841; RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 8,16 (s, 1H), 8,05 y 8,01
(ambos s, total 1H), 7,36 (m, 2H), 7,24 (sa, 2H), 7,19 (m, 3H),
6,13 (m, 1H), 6,02 (m, 2H), 5,63 (m, 1H), 4,03 (m solapa a q, J =
7,0 Hz, 4H), 3,77 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 1,70 (m,
1H), 1,21 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,14 y 1,12 (dos t, J = 7,0, 7,0
Hz, total 3H); RMN de 31P (DMSO-d_{6}): 4,23,
3,88.
De la misma manera que en el ejemplo 2, el
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol
(parte (f) del ejemplo 1, 200 mg, 0,860 mmol) se hizo reaccionar
con
fenil(metoxi-D-alaninil)fosforocloridato
(preparado como se describe en McGuigan, C. et al., J. Med.
Chem., 1993, 36:1048-1052). El compuesto
del título se eluyó con metanol al 5%-cloroformo. La evaporación
de una disolución de metanol dejó el compuesto del título como una
espuma sólida blanca (290 mg, 71%); RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 8,13 (s, 1H), 8,02 y 8,01
(ambos s, total 1H), 7,36 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,19 (m, 5H),
6,13 (m, 1H), 6,02 (m, 2H), 5,63 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 3,8 (m, 1H),
3,57 (s, 3H), 3,12 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,20 (m,
3H); RMN de ^{31}P (DMSO-d_{6}): 3,96,
3,625.
Anal. calculado para
C_{21}H_{25}N_{6}O_{5}P\cdot0,48 H_{2}O: C, 52,43; H,
5,44; N, 17,47. Encontrado: C, 52,43; H, 5,43; N, 17,43.
De la misma manera que en el ejemplo 2, el
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol
(parte (f) del ejemplo 1, 200 mg, 0,860 mmol) se hizo reaccionar
con
fenil(benciloxi-L-alaninil)fosforocloridato
(preparado como se describe en McGuigan, C. et al., J. Med.
Chem., 1993, 36:1048-1052). El compuesto
del título se eluyó con metanol al 5%-cloroformo. La evaporación
de una disolución de metanol dejó el compuesto del título como una
espuma sólida blanca (270 mg, 57%); RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 8,13 (s, 1H), 8,01 y 7,985
(ambos s, total 1H), 7,2-7,4 (m, 12H), 6,02 (m, 3H),
5,59 (m, 1H), 5,06 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,05 (m,
1H), 2,65 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,22 (d, J = 7,0 Hz, 3H); RMN de
^{31}P (DMSO-d_{6}): 4,00, 3,55.
Anal. calculado para
C_{27}H_{29}N_{6}O_{5}P\cdot0,47 H_{2}O: C, 58,22; H,
5,42; N, 15,09. Encontrado: C, 58,22; H, 5,44; N, 14,84.
De la misma manera que en el ejemplo 2, el
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol
(parte (f) del ejemplo 1, 500 mg, 2,16 mmol) se hizo reaccionar con
fenil(metoxi-L-fenilalaninil)fosforocloridato
(preparado como se describe en McGuigan, C. et al., J. Med.
Chem., 1993, 36:1048-1052). El compuesto
del título se eluyó con metanol al 5%-cloroformo. La evaporación
de una disolución de metanol dejó el compuesto del título como una
espuma sólida blanca (500 mg, 42%); RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 8,14 y 8,13 (ambos s,
total 1H), 8,01 y 7,985 (ambos s, total 1H), 7,2-7,4
(m, 5H), 6,95-7,05 (m, 5H), 7,00 y 6,98 (ambos sa,
total 2H), 6,1 (m, 1H), 5,975 (m, 2H), 5,58 (m, 1H),
3,55-4,0 (m, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,7
(m, 2H), 1,55 (m, 1H); RMN de ^{31}P
(DMSO-d_{6}): 3,605, 3,25.
Anal. calculado para
C-{27}H_{29}N_{6}O_{5}P\cdot0,38 H_{2}O\cdot0,16
CH_{3}CN: C, 58,39; H, 5,42; N, 15,35. Encontrado: C, 58,39; H,
5,41; N, 15,36.
De la misma manera que en el ejemplo 2, el
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol
(parte (f) del ejemplo 1, 150 mg, 0,27 mmol) se hizo reaccionar con
fenil(metoxi-L-fenilalaninil)fosforocloridato
(preparado como se describe en McGuigan, C. et al., J. Med.
Chem., 1993, 36:1048-1052). El compuesto
del título se eluyó con metanol al 5%-cloroformo. La evaporación
de una disolución de metanol dejó el compuesto del título como una
espuma sólida blanca (120 mg, 80%); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 8,38 (dos s, 1H), 7,83 (dos s, 1H),
7,0-7,3 (m, 10H), 6,25 (s ancho, 2H), 6,10 (m, 1H),
5,92 (m, 1H), 5,70 (m, 1H), 3,7-4,3 (m, 5H),
2,6-3,2 (m, 5H), 1,60 (m, 1H), 1,17 (dos t, 3H);
RMN de ^{31}P (CDCl_{3}): \delta 3,86; Espectro de masas
calculado para C_{28}H_{31}N_{6}0_{5}P (M+H)^{+}
m/z 563, encontrado 563.
Anal. calculado para
C_{28}H_{31}N_{6}O_{5}P\cdot2/3 H_{2}O: C, 58,53; H,
5,67; N, 14,63. Encontrado: C, 58,77; H, 5,51; N, 14,65.
El
O-[fenil(metoxi)-L-fenilalaninil]fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol
(0,060 g, 0,11 mmoles) se suspendió en una disolución de
trietilamina (2 ml) y agua desionizada (2 ml) y se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. Los volátiles se eliminaron
mediante evaporación rotatoria al vacío y el residuo se disolvió
en agua (20 ml), se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml) y se
purificó mediante cromatografía de intercambio aniónico en un
cartucho Sep-Pak® Vac 35cc Accell^{Tm} Plus QMA
(Waters Corp., P/N WAT054725) (forma HCO_{3}^{-}) con un tampón
de bicarbonato de amonio acuoso (gradiente 0-0,5
M, 1 l). Las fracciones apropiadas se reunieron y los volátiles se
eliminaron mediante evaporación rotatoria al vacío. El residuo se
disolvió dos veces en agua desionizada y se realizó una evaporación
rotatoria al vacío para producir el compuesto del título como una
sal de amonio. Esta sal se disolvió en agua desionizada y se hizo
pasar a través de un cartucho Sep-Pak® Vac 20cc
Accell^{TM} Plus CM (Waters Corp., P/N WAT054675) (forma
Na^{+}) utilizando agua desionizada. La liofilización de las
fracciones apropiadas dejó la sal disódica del compuesto del título
3,2 hidratada como un sólido blanco (35 mg, 51%); RMN de ^{1}H
(D_{2}O): \delta 8,02 (s, 1H), 7,96 (s, 1H),
6,98-7,10 (m, 3H), 6,84-6,92 (m,
2H), 6,14-6,20 (m, 1H), 5,88-5,90
(m, 1H), 5,42-5,50 (m, 1H), 4,4-5,0
(ma, 3H + HOD), 3,58-3,66 (m, 1H),
3,36-3,48 (m, 2H), 2,94-3,06 (ma,
1H), 2,64-2,78 (m, 1H), 2,40 (d, J = 6,6 Hz, 2H),
1,54-1,64 (m, 1H); RMN de ^{31}P (D_{2}O), 7,8;
MS (ES^{-}) m/e 457 (MH^{-}).
Anal. calculado para
C_{20}H_{21}N_{6}Na_{2}O_{5}P\cdot3,2 H_{2}O: C,
42,89; H, 4,93; N, 15,01. Encontrado: C, 42,92; H, 4,58; N,
14,70.
De la misma manera que en el ejemplo 2, el
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol
(parte (f) del ejemplo 1, 200 mg, 0,86 mmol) se hizo reaccionar con
fenil(metoxi-\alpha,\alpha-alaninil)fosforocloridato
(preparado como se describe en McGuigan, C. et al., J. Med.
Chem., 1993, 36:1048-1052). El compuesto
del título se eluyó con metanol al 5%-cloroformo. La evaporación
de una disolución de metanol dejó el compuesto del título como una
espuma sólida blanca (200 mg, 48%); RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 8,15 (s, 1H), 8,03 y 8,01
(ambos s, total 1H), 7,1-7,4 (m, 7H), 6,10 (m, 1H),
6,00 (m, 1H), 5,89 (m, 1H), 5,625 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,55 (s,
3H), 3,12 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,35 (m, 6H); RMN
de ^{31}P (DMSO-d_{6}) 2,43, 2,39.
Anal. calculado para
C_{22}H_{27}N_{6}O_{5}P\cdot0,53 H_{2}O\cdot0,03
CH_{3}CN: C, 53,29; H, 5,71; N, 16,99. Encontrado: C, 53,29; H,
5,67; N, 16,99.
Los siguientes procedimientos generales se
utilizaron en la preparación de los compuestos de los ejemplos
10-41.
Se añadió trietilamina seca (2,0 equiv. mol) en
diclorometano seco (40 ml) gota a gota a una disolución agitada de
diclorofosfato de fenilo (1,0 equiv. mol) y la sal del éster del
aminoácido apropiada (10,0 equiv. mol) en diclorometano seco (40 ml)
a -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de la
adición, se dejó que la mezcla de reacción se calentase lentamente
hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante la noche.
El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo bruto se
resuspendió en éter dietílico seco o THF, y se filtró bajo una
atmósfera de nitrógeno. El disolvente se eliminó bajo presión
reducida para dejar el producto bruto como un aceite.
Todos los fosforocloridatos brutos se utilizaron
como disoluciones en THF seco o acetonitrilo seco en posteriores
reacciones de acoplamiento.
A
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol
(200 mg, 0,87 mmol) suspendido en acetonitrilo anhidro (15 ml) bajo
una atmósfera de nitrógeno se le añadió cloruro de
t-butilmagnesio 1 M disuelto en tetrahidrofurano
(1,73 ml, 1,74 mmol). Después de 15 minutos se añadió
fosforocloridato (2,61 mmol) disuelto en acetonitrilo (15 ml) gota
a gota durante 1 minuto, y la mezcla de reacción se dejó en
agitación durante 4 horas más. Después de la eliminación de los
volátiles al vacío, el producto se purificó mediante una
cromatografía en columna (sílice) eluyendo con MeOH al
4-5% en cloroformo o diclorometano.
A
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol
(200 mg, 0,87 mmol) suspendido en tetrahidrofurano anhidro (15 ml)
bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadió cloruro de
t-butilmagnesio 1 M disuelto en tetrahidrofurano
(1,73 ml, 1,74 mmol). Después de 15 minutos se añadió
fosforocloridato (2,61 mmol) disuelto en acetonitrilo (15 ml) gota
a gota durante 1 minuto, y la mezcla de reacción se dejó en
agitación durante 4 horas más. Después de la eliminación de los
volátiles al vacío, el producto se purificó mediante una
cromatografía en columna (sílice) eluyendo con MeOH al
4-5% en cloroformo o diclorometano.
A
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol
(200 mg, 0,87 mmol) suspendido en piridina anhidra (15 ml) bajo una
atmósfera de nitrógeno se le añadió cloruro de
t-butilmagnesio 1 M disuelto en tetrahidrofurano
(1,73 ml, 1,74 mmol). Después de 15 minutos se añadió
fosforocloridato (2,61 mmol) disuelto en acetonitrilo (15 ml) gota
a gota durante 1 minuto, y la mezcla de reacción se dejó en
agitación durante 4 horas más. Después de la eliminación de los
volátiles al vacío, el producto se purificó mediante una
cromatografía en columna (sílice) eluyendo con MeOH al
4-5% en cloroformo o diclorometano.
Síntesis según el procedimiento convencional 1.
El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza
(60%): \delta_{P} 3,98, 4,04; \delta_{H} 1,32 (9H, s),
1,64 (1H, m), 2,83 (1H, m), 2,95 (2H, m), 3,08 (1H, m), 3,61, 3,66
(3H, s), 4,07 (4H, m), 5,73 (1H, m), 5,94 (1H, m), 6,11 (1H, m),
6,39 (2H, sa), 6,88 (2H, d), 6,98 (2H, d), 7,16 (2H, m), 7,29 (3H,
m), 7,84, 7,88 (1H, s), 8,37, 8,38 (1H, s); m/z (ES+)
643,2405 (MH^{+}, C_{31}H_{37}N_{6}O_{6}NaP requiere
643,2410).
Síntesis según el procedimiento convencional 1.
El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza
(89%): \delta_{P} 3,97, 4,20; \delta_{H} 1,14 (6H, m),
1,31 (3H, m), 1,63 (1H, m), 2,79 (1H, m), 3,12 (1H, m), 4,05 (3H,
m), 4,92 (1H, m), 5,66 (1H, m), 5,87 (1H, m), 6,08 (1H, m), 6,22
(2H, sa), 7,06 (2H, m), 7,19 (3H, m), 7,78, 7,82 (1H, s), 8,29
(1H, s); m/z (ES+) 523,1832 (MH^{+},
C_{23}H_{29}N_{6}O_{5}NaP requiere 523,1835).
Síntesis según el procedimiento convencional 1.
El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza
(59%): \delta_{P} 4,10, 4,27; \delta_{H} 1,24 (3H, m),
1,35 (9H, s), 1,54 (1H, m), 2,79 (1H, m), 3,13 (1H, m), 3,80 (1H,
m), 4,09 (3H, m), 5,66 (1H, m), 5,87 (1H, m), 6,08 (1H, m), 6,22
(2H, sa), 7,15 (5H, m), 7,78, 7,82 (1H, s), 8,29 (1H, s);
m/z (ES+) 537,2001 (MH^{+},
C_{24}H_{31}N_{6}O_{5}NaP requiere 537,1991).
Síntesis según el procedimiento convencional 1.
El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza
(66%): \delta_{P} 3,89, 4,18; \delta_{H} 0,94 (9H, d),
1,41 (3H, m), 1,73 (1H, m), 2,89 (1H, m), 3,23 (1H, m), 3,83 (2H,
m), 4,14 (4H, m), 5,77 (1H, m), 5,98 (1H, m), 6,20 (3H, m), 7,18
(2H, m), 7,32 (3H, m), 7,88, 7,94 (1H, s), 8,38 (1H, s);
m/z (ES+) 551,2145 (MH^{+},
C_{25}H_{33}N_{6}O_{5}NaP requiere 551,2148).
Síntesis según el procedimiento convencional 1.
El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza
(59%): \delta_{P} 3,99, 4,21; \delta_{H} 0,14 (2H, m),
0,45 (2H, m), 0,99 (1H, m), 1,28 (3H, m), 1,61 (1H, m), 2,76 (1H,
m), 3,10 (1H, m), 3,84 (2H, m), 4,06 (2H, m), 4,50 (1H, m), 5,64
(1H, m), 5,85 (1H, m), 6,06 (1H, m), 6,42 (2H, sa), 7,13 (5H, m),
7,77, 7,80 (1H, s), 8,27 (1H, s); m/z (ES+) 535,1834
(MH^{+}, C_{24}H_{29}N_{6}O_{5}NaP requiere
535,1835).
Síntesis según el procedimiento convencional 1.
El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza
(79%): \delta_{P} 4,14, 4,37; \delta_{H} 0,78 (6H, m),
1,39 (2H, m), 1,58 (2H, m), 2,77 (1H, m), 3,10 (1H, m), 3,56, 3,59
(3H, s), 4,02 (4H, m), 5,65 (1H, m), 5,86 (1H, m), 6,00 (1H, m),
6,26 (2H, sa), 7,06 (2H, m), 7,21 (3H, m), 7,77, 7,84 (1H, s),
8,28 (1H, s); m/z (ES+) 537,2000 (MH^{+},
C_{24}H_{31}N_{6}O_{5}NaP requiere 537,1991).
Síntesis según el procedimiento convencional 1.
El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza
(89%): \delta_{P} 4,07; \delta_{H} 1,62 (1H, m), 2,81 (1H,
m), 2,93 (2H, m), 3,12 (1H, m), 3,64, 3,68 (3H, s), 3,74 (3H, m),
4,09 (3H, m), 4,47 (1H, m), 5,73 (1H, m), 5,94 (1H, m), 6,11 (1H,
m), 6,43 (2H, sa), 6,75 (2H, d), 6,98 (2H, d), 7,16 (3H, m), 7,27
(2H, m), 7,83, 7,85 (1H, s), 8,36, 8,37 (1H, s).
Síntesis según el procedimiento convencional 1.
El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza
(24%): \delta_{P} 3,92, 4,04; \delta_{H} 1,7 (1H, m), 2,8
(1H, m), 3,1 (1H, m), 3,2 (1H, m), 3,7 (3H, d), 4,1 (2H, m), 4,6
(1H, q), 5,7 (1H, m), 5,9 (1H, m), 6,1 (1H, m), 6,5 (2H, d), 7,2
(10H, m), 7,85 (1H, d), 8,4 (1H, d).
Síntesis según el procedimiento convencional 1.
El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza
(28%): \delta_{P} 4,27, 4,36; \delta_{H} 0,8 (6H, m), 1,5
(2H, m), 5,9 (1H, m), 6,05 (1H, m), 6,55 (2H, s), 7,2 (5H, m), 7,8
(1H, d), 8,23 (1H, d).
\newpage
Síntesis según el procedimiento convencional 1.
Una elución en una columna de gel de sílice con metanol al 5% en
cloruro de metileno produjo una mezcla 1,15:1 de isómeros con
alta:baja R_{f} (a partir de RMN de ^{31}P) que se aislaron como
una espuma blanca quebradiza (23%): \delta_{P} 4,13, 4,23;
\delta_{H} 1,5 (1H, m), 2,65 (1H, m), 3,2 (2H, m), 3,62 (3H,
d), 3,95 (2H, m), 4,35 (1H, m), 5,67 (1H, m), 5,9 (1H, m), 6,0 (1H,
m), 6,4 (2H, s), 7,2 (9H, m), 7,5 (1H, d), 7,73 (1H, s), 8,35 (1H,
s), 9,05 (1H, s).
Síntesis según el procedimiento convencional 1.
Una elución en una columna de gel de sílice con metanol al 5% en
cloruro de metileno produjo unas fracciones iniciales que
contenían el isomero puro de mayor R_{f} de la mezcla descrito en
el ejemplo 19 (a partir de RMN de ^{31}P) aislado como una
espuma blanca quebradiza (34%): \delta_{P} 4,02; \delta_{H}
1,5 (1H, m), 2,7 (1H, m), 3,2 (2H, m), 3,6 (3H, d), 4 (2H, m), 4,3
(1H, m), 5,7 (1H, m), 5,85 (1H, m), 6 (1H, m), 6,5 (2H, s), 7,3
(9H, m), 7,5 (1H, d), 7,8 (1H, s), 8,4 (1H, s), 9,2 (1H, s).
Síntesis según el procedimiento convencional 1.
El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza
(26%): \delta_{P} 4,76, 4,85; \delta_{H} 0,9 (6H, m), 1,8
(1H, m), 2,1 (1H, m), 3,25 (1H, m), 3,7 (3H, d), 3,9 (1H, m), 4,2
(2H, m), 5,8 (1H, m), 6 (1H, m), 6,2 (1H, m), 6,3 (2H, s), 7,25
(5H, m), 7,9 (1H, d), 8,4 (1H, s).
Síntesis según el procedimiento convencional 1.
El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza
(28%): \delta_{P} 3,79, 4,24; \delta_{H} 1,7 (1H, m), 2,8
(3H, m), 3,1 (1H, m), 3,6 (3H, d), 3,7 (3H, d), 4,1 (2H, m), 4,4
(1H, m), 5,5 (1H, m), 5,9 (1H, m), 6,1 (1H, m), 6,3 (2H, s), 7,15
(5H, m), 7,8 (1H, d), 8,3 (1H, d).
Síntesis según el procedimiento convencional 1.
El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza
(19%): \delta_{P} 2,89, 3,04; \delta_{H}
1,68-2,19 (5H, ma), 2,94 (1H, m), 3,32 (2H, m),
3,42 (1H, m), 3,61, 3,74 (3H, s), 4,12, 4,30 (m,
5'-H), 5,70 (2H, sa), 5,81 (1H, m), 5,98 (1H, m),
6,19, 6,25 (1H, m), 7,21 (2H, m), 7,35 (3H, m), 7,88, 8,02 (1H,
s), 8,43 (1H, s).
Síntesis según el procedimiento convencional 1.
El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza
(45%): \delta_{P} 4,55, 4,72; \delta_{H} 0,92 (6H, m),
1,16 (1H, m), 1,42 (1H, m), 1,77 (2H, m), 2,99 (1H, m), 3,22 (1H,
m), 3,62, 3,66 (3H, s), 3,84 (2H, m), 4,22 (2H, m), 5,74 (1H, m),
5,99 (3H, m), 6,17 (1H, m), 7,11 (2H), 7,29 (3H, m), 7,86, 7,92
(1H, s), 8,36 (1H, s).
Síntesis según el procedimiento convencional 1.
El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza
(73%): \delta_{P} 4,10, 4,35; \delta_{H} 0,88 (3H, t, J
8,4), 1,32 (2H, m), 1,71 (3H, m), 2,91 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,65,
3,68 (3H, s), 3,87 (1H, m), 4,03 (2H, m), 4,19 (1H, m), 5,74 (1H,
m), 5,93 (1H, m), 6,05 (2H, sa), 6,13 (1H, m), 7,14 (2H, m), 7,28
(3H, m), 7,83, 7,90 (1H, s), 8,34 (1H, s).
Síntesis según el procedimiento convencional 1.
El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza
(76%): \delta_{P} 3,97; \delta_{H} 1,20 (6H, m), 1,66 (1H,
m), 2,82 (1H, m), 2,98 (2H, m), 3,11 (1H, m),
3,79-4,06 (4H, ma), 4,99 (1H, m), 5,72 (1H, m),
5,96 (1H, m), 6,08 (3H, m), 7,23 (10H, m), 7,87 (1H, s), 8,34 (1H,
s).
Síntesis según el procedimiento convencional 1.
El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza
(51%): \delta_{P} 4,14, 4,09; \delta_{H} 1,31, 1,34 (9H,
s), 1,56 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,90 (2H, m), 3,20 (1H, m), 3,94
(4H, m), 5,63 (1H, m), 5,86 (1H, m), 6,02 (3H, m), 7,13 (10H, m),
7,73 (1H, s), 8,29 (1H, s).
Síntesis según el procedimiento convencional 1.
El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza
(23%): \delta_{P} 3,94, 3,99; \delta_{H} 0,85, 0,92 (9H,
s), 1,62 (1H, m), 2,80 (1H, m), 3,03 (2H, m), 3,20 (1H, m), 3,79
(3H, m), 4,02 (2H, m), 4,29 (1H, m), 5,73 (1H, m), 5,92 (1H, m),
6,02 (2H, sa), 6,09 (1H, m), 7,18 (10H, m), 7,81, 7,83 (1H, s),
8,36, 8,37 (1H, s).
Síntesis según el procedimiento convencional 1.
El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza
(53%): \delta_{P} 3,84, 3,90; \delta_{H} 1,56 (1H, m),
2,81 (1H, m), 3,02 (3H, m), 3,92 (3H, m), 4,27 (1H, m), 5,11 (2H,
m), 5,69 (1H, m), 5,85 (1H, m), 6,03 (3H, sa), 6,94 (2H, m), 7,13
(13H, m), 7,77, 7,78, 7,80 (1H, s), 8,34 (1H, s).
Síntesis según el procedimiento convencional 3.
El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza
(39%): \delta_{P} 3,95, 4,05; \delta_{H} 1,28 (6H, m),
1,69 (1H, m), 2,80 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,52, 3,60 (3H, s), 4,18
(5H, m), 5,70 (1H, m), 5,88 (1H, m), 7,16 (1H, m), 7,44 (2H, m),
7,80 (1H, m), 7,87, 7,92 (1H, s), 8,28 (1H, s); MS (E/I) 567,1722
(calc. 567,1733).
Síntesis según el procedimiento convencional 1.
El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza
(74%): \delta_{P} 3,68, 3,97; \delta_{H} 1,40 (3H, m),
1,78 (1H, m), 2,93 (1H, m), 3,25 (1H, sa), 3,75 (3H, s), 4,27 (3H,
m), 5,78 (1H, m), 6,10 (1H, m), 6,19 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,32
(2H, m), 7,58 (4H, m), 7,90 (1H, s), 8,05 (2H, s), 8,50 (1H, s);
MS (E/I) 625,1956 (calc. 625,1940).
Síntesis según el procedimiento convencional 1.
El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza
(38%): \delta_{P} 4,51; \delta_{H} 1,72 (1H, m), 2,82 (1H,
m), 3,20 (1H, m), 3,70 (3H, s), 4,00 (2H, m), 4,20 (2H, m), 5,68
(1H, m), 5,90 (1H, m), 6,15 (1H, m), 7,20 (5H, m), 7,99 (1H, s),
8,31 (1H, s); MS (EI) 481,1373 (calc. 481,1365).
Síntesis según el procedimiento convencional 1.
El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza
(86%): \delta_{P} 4,64, 4,84; \delta_{H} 0,83 (6H, m),
1,65 (1H, m), 1,95 (1H, m), 2,82 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,60, 3,65
(3H, s), 3,78 (1H, m), 4,11 (2H, m), 5,68 (1H, m), 5,89 (1H, m),
6,12 (1H, m), 7,10 (2H, m), 7,22 (3H, m), 7,84, 7,92 (1H, s), 8,29
(1H, s); MS (EI) 523,1855 (calc. 523,1835).
Síntesis según el procedimiento convencional 1.
El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza
(96%): \delta_{P} 3,79, 4,19; \delta_{H} 1,70 (1H, m),
1,85 (2H, m), 1,97 (3H, s), 2,39 (2H, t), 2,81 (1H, m), 3,15 (1H,
m), 3,64, 3,67 (3H, s), 3,91 (1H, m), 4,13 (2H, m), 5,68 (1H, m),
5,89 (1H, m), 6,12 (1H, m), 7,12 (2H, m), 7,28 (3H, m), 7,90, 8,00
(1H, s), 8,29 (1H, s); MS (E/I) 555,1567 (calc. 555,1555).
Síntesis según el procedimiento convencional 1.
El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza
(91%): \delta_{P} 2,51; \delta_{H} 1,30 (3H, t), 1,57 (6H,
m), 1,73 (1H, m), 2,88 (1H, m), 3,22 (1H, m), 4,19 (4H, m), 5,74
(1H, m), 5,95 (1H, m), 6,19 (1H, m), 7,23 (5H, m), 7,92, 7,96 (1H,
s), 8,35 (1H, s).
Síntesis según el procedimiento convencional 1.
El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza
(21%): \alpha_{P} 2,56; \alpha_{H} 1,30 (6H, m), 1,58 (6H,
m), 1,78 (1H, m), 2,90 (1H, m), 3,24 (1H, m), 4,08 (1H, m), 4,20
(2H, m), 5,07 (1H, m), 5,65 (2H, sa), 6,00 (1H, m), 6,20 (1H, m),
7,26 (5H, m), 7,83, 7,89 (1H, s), 8,43 (1H, s).
Síntesis según el procedimiento convencional 2.
El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza
(38%): \delta_{P} 2,42, 2,44; \delta_{H} 0,99 (9H, s),
1,61 (6H, dd), 1,74 (1H, m), 2,90 (1H, m), 3,23 (1H, m), 3,86 (2H,
s), 4,20 (2H, m), 5,78 (1H, m), 6,00 (1H, m), 6,20 (1H, m), 7,28
(5H, m), 7,86, 7,92 (1H, s), 8,40 (1H, s).
Síntesis según el procedimiento convencional 1.
El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza
(54%): \delta_{P} 2,94; \delta_{H} 1,67 (1H, m), 2,04 (8H,
m), 2,91 (1H, m), 3,24 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,25 (2H, m), 5,80
(1H, m), 6,02 (1H, m), 6,22 (1H, m), 7,25 (5H, m), 7,90, 8,00 (1H,
s), 8,45 (1H, s); MS (EI) 535,1816 (calc. 535,1835).
Síntesis según el procedimiento convencional 1.
El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza
(44%): \delta_{P} 2,88; \delta_{H} 1,64 (10H, m), 1,71
(1H, m), 2,85 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,71 (3H, s), 4,19 (2H, m),
5,76 (1H, m), 5,98 (1H, m), 6,17 (1H, m), 7,25 (5H, m), 7,85, 7,95
(1H, s), 8,42 (1H, s); MS (EI) 549,2008 (calc. 549,1991).
Síntesis según el procedimiento convencional 2.
El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza
(34%): \delta_{P} 3,78, 4,38; \delta_{H} 1,74 (1H, m),
2,85 (1H, m), 3,22 (1H, m), 3,50 (2H, s), 3,65 (3H, s), 3,75 (3H,
s), 4,13 (1H, m), 4,26 (2H, m), 5,71 (1H, m), 5,92 (1H, m), 6,23
(1H, m), 7,16 (5H, m), 8,00 (1H, m), 8,13, 8,21 (1H, s).
Síntesis según el procedimiento convencional 1.
El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza
(28%): \delta_{P} 3,88, 4,16; \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,3
(3H, m), 1,7 (1H, m), 2,9 (1H, m), 3,2 (1H, m), 3,7 (3H, d), 4,2
(2H, m), 5,7 (1H, m), 6 (1H, m), 6,2 (1H, m), 7,3 (4H, m), 7,95
(1H, d), 8,4 (1H, d).
El
O-[fenil(metoxi)-L-alaninil]fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol
(ejemplo 2, 60 mg, 0,127 mmoles) se suspendió en una disolución de metilamina al 40% (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación rotatoria al vacío, y el residuo se disolvió en agua (20 ml), se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml) y se purificó mediante cromatografía de intercambio aniónico en un cartucho Sep-Pak® Vac 35cc Accell^{TM} Plus QMA (Waters Corp., P/N WAT054725) (forma HCO_{3}^{-}) con un tampón de bicarbonato de amonio acuoso (gradiente 0-0,5 M, 1 l). Las fracciones apropiadas se reunieron y los volátiles se eliminaron mediante evaporación rotatoria al vacío. El residuo se disolvió dos veces en agua desionizada y se realizó una evaporación rotatoria al vacío para producir el compuesto del título como una sal de amonio. Esta sal se disolvió en agua desionizada y se hizo pasar a traves de un cartucho Sep-Pak® Vac 20cc Accell^{TM} Plus CM (Waters Corp., P/N WAT054675) (forma Na^{+}) utilizando agua desionizada. La liofilización de las fracciones apropiadas dejó la sal disódica del compuesto del título como un sólido blanco (26 mg, 52%); RMN de ^{1}H (D_{2}O): \delta 7,92 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,09-6,15 (m, 1H), 5,83-5,88 (m, 1H), 5,30-5,40 (m, 1H), 3,62 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,28-3,48 (m, 2H), 2,92-3,04 (ma, 1H), 2,58-2,71 (m, 1H), 2,44-2,51 (m, 3H), 1,36-1,46 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H); RMN de ^{31}P (D_{2}O), 6,55; Espectro de masas (ES^{-}) m/e 394 (M-H).
(ejemplo 2, 60 mg, 0,127 mmoles) se suspendió en una disolución de metilamina al 40% (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación rotatoria al vacío, y el residuo se disolvió en agua (20 ml), se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml) y se purificó mediante cromatografía de intercambio aniónico en un cartucho Sep-Pak® Vac 35cc Accell^{TM} Plus QMA (Waters Corp., P/N WAT054725) (forma HCO_{3}^{-}) con un tampón de bicarbonato de amonio acuoso (gradiente 0-0,5 M, 1 l). Las fracciones apropiadas se reunieron y los volátiles se eliminaron mediante evaporación rotatoria al vacío. El residuo se disolvió dos veces en agua desionizada y se realizó una evaporación rotatoria al vacío para producir el compuesto del título como una sal de amonio. Esta sal se disolvió en agua desionizada y se hizo pasar a traves de un cartucho Sep-Pak® Vac 20cc Accell^{TM} Plus CM (Waters Corp., P/N WAT054675) (forma Na^{+}) utilizando agua desionizada. La liofilización de las fracciones apropiadas dejó la sal disódica del compuesto del título como un sólido blanco (26 mg, 52%); RMN de ^{1}H (D_{2}O): \delta 7,92 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,09-6,15 (m, 1H), 5,83-5,88 (m, 1H), 5,30-5,40 (m, 1H), 3,62 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,28-3,48 (m, 2H), 2,92-3,04 (ma, 1H), 2,58-2,71 (m, 1H), 2,44-2,51 (m, 3H), 1,36-1,46 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H); RMN de ^{31}P (D_{2}O), 6,55; Espectro de masas (ES^{-}) m/e 394 (M-H).
Este compuesto se preparó de una manera análoga
al ejemplo 42 con la sustitución del cloruro de fosforilo por
diclorofosfato de fenilo. La eliminación de los volátiles mediante
evaporación al vacío produjo la sal de amonio de la mólecula del
título como un sólido higroscópico (99 mg, 57%); RMN de ^{1}H
(D_{2}O): \delta 7,92 (s, 1H), 7,75 (s, 1H),
6,82-6,92 (m, 2H), 6,62-6,76 (m,
3H), 6,08-6,16 (m, 1H), 5,81-5,88
(m, 1H), 5,16-5,25 (m, 1H),
3,79-3,88 (m, 1H), 3,61-3,72 (m,
1H), 3,2,95-3,3,06 (ma, 1H),
2,42-2,58 (m, 1H), 1,18-1,30 (m,
1H); RMN de ^{31}P (D_{2}O), -4,56; Espectro de masas (ES^{-})
m/e 386 (M-H).
El
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol
(ejemplo 1, 200 mg, 0,865 mmol) se disolvió en
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(2 ml). Se añadió cloruro de fosforilo (0,24 ml, 0,26 mmol) a una
disolución agitada y enfriada (0ºC). Después de 1 minuto se añadió
bicarbonato de sodio 1,0 M (3,3 ml, 3,3 mmol) y se continuó la
agiración a 0ºC durante 30 minutos, y después a 25ºC durante 1
hora. La disolución de reacción se diluyó hasta 125 ml con agua
desionizada y se aplicó a una columna de cromatografía de
intercambio iónico de 1,1 x 7,0 cm DEAE Sepahadex A25 (Aldrich)
que se había lavado con tampón de bicarbonato de amonio 1,0 M y
después se equilibró con agua desionizada. El compuesto del título
se eluyó con un gradiente de bicarbonato de amonio desde 0 a 0,5 M
(2 l). Las fracciones apropiadas se reunieron y los volátiles se
eliminaron mediante evaporación al vacío. El residuo se redisolvió
en agua desionizada (20 ml) y se evaporó al vacío tres veces. La
liofilización del residuo a partir del agua produjo la sal de
amonio del compuesto del título (270 mg, 90% como una sal de
monoamonio monohidratada); RMN de ^{1}H (D_{2}O): \alpha 8,10
(s, 2H), 6,14-6,20 (m, 1H),
5,84-5,90 (m, 1H), 5,48-5,58 (m,
1H), 3,71-3,86 (m, 2H), 3,02-3,14
(ma, 1H), 2,66-2,80 (m, 1H),
1,56-1,66 (m, 1H); RMN de ^{31}P (D_{2}O), 0,62;
Espectro de masas (ES^{-}) m/e 310
(M-H).
La molécula del título se preparó mediante una
modificación del método de Broom (Mishra, N.C. y Broom, A.D., J.
Chem. Soc., Chem. Commun., 1991, 1276). Se disolvió
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol
(ejemplo 1, 231 mg, 1,0 mmol) en fosfato de trimetilo (5 ml). Se
añadió cloruro de fosforilo (0,27 ml, 3,0 mmol) a la disolución
agitada y enfriada (0ºC). Después de 3 horas se añadió una
disolución de ácido fosfórico al 86% (1,14 g, 10 mmol) y
tri-n-butilamina (2,4 ml, 10 mmol)
en dimetilformamida (15 ml) a la disolución agitada y fría (0ºC),
seguido inmediatamente por
tri-n-butilamina (3 ml). Después de
1 minuto se añadió tampón de bicarbonato de trietilamonio 1 M (100
ml) y se continuó la agitación durante 30 minutos. La disolución de
reacción se diluyó hasta 3 l con agua desionizada y se aplicó a una
columna de cromatografía de intercambio iónico de 1,1 x 7,0 cm DEAE
Sepahadex A25 (Aldrich) que se había lavado con bicarbonato de
amonio 1,0 M y preequilibrado con agua desionizada. El compuesto
del título se eluyó con un gradiente de bicarbonato de amonio desde
0 a 0,5 M (4 l). Las fracciones apropiadas se reunieron y los
volátiles se eliminaron mediante evaporación al vacío, se
redisolvieron en agua y se volvieron a evaporar para producir la
sal de amonio del compuesto del título (0,37 mmol, 37%); UV (HCl 0,1
M) \lambda max = 260 nm. La pureza de UV (detección a 254 nm)
era 100% mediante HPLC de intercambio aniónico fuerte analítica
(Whatman Partisil 5, SAX RAC II, gradiente desde 0,05 M a 0,95 M
con tampón de fosfato de amonio (pH 5,5), metanol al 5%). RMN de
^{1}H (D_{2}O): \delta 8,06 (s, 1H), 8,05 (s, 1H),
6,13-6,21 (m, 1H), 5,82-5,88 (m,
1H), 5,45-5,53 (m, 1H), 3,76-3,90
(m, 2H), 3,02-3,16 (ma, 1H),
2,64-2,78 (m, 1H), 1,52-1,64 (m,
1H); RMN de ^{31}P (D_{2}O), -9,90 (d, 1P, J = 20,3 Hz),
-10,84 (d, 1P, J = 20,3); Espectro de masas (ES^{-}) m/e
390 (M-H).
La elución continua de la columna descrita en el
ejemplo 45 produjo, después de una evaporacion, la sal de amonio
del compuesto del título (11,4 mmoles, 11,4%). UV (HCl 0,1 M),
\lambda max = 260 nm. Pureza de UV (detección a 254 nm) era 98%
mediante HPLC de intercambio aniónico fuerte analítica (Whatman
Partisil 5, SAX RAC II, gradiente desde 0,05 M a 0,95 M con tampón
de fosfato de amonio (pH 5,5), metanol al 5%). RMN de ^{1}H
(D_{2}O): \delta 8,10 (s, 2H), 6,18-6,23 (m,
1H), 5,84-5,90 (m, 1H), 5,41-5,59
(m, 1H), 3,82-3,98 (m, 2H),
3,04-3,18 (ma, 1H), 2,54-2,66 (m,
1H), 1,52-1,64 (m, 1H); RMN de ^{31}P
(D_{2}O), -8,38 (m, 1P), 10,85 (d, 1P, J = 19,3 Hz); Espectro de
masas (ES^{-}) m/e 470 (M-H).
Los compuestos según la invención se ensayaron
para determinar su actividad anti-VIH en células
MT_{4} según el método descrito en Averett, D.R., J. Virol.
Methods, 23, 1989, 263-276. La actividad
de los compuestos se encuentra en el intervalo de IC_{50}
0,009-2,1 \muM.
Los compuestos se ensayaron para determinar su
actividad anti-virus de la hepatitis B según el
método descrito en Jansen, R. et al., Antimicrobial Agents and
Chemotherapy, vol. 37, nº 3, pp. 441-447, 1993,
y los resultados aparecen en la tabla a continuación. Los valores
de IC_{50} de los compuestos según la invención demuestran una
mejor actividad de hasta 500 veces mayor frente a la del
correspondiente análogo de nucleósido,
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol.
| Ejemplo | IC_{50} (Mm) frente a HBV | Índice de selectividad |
| 2 | 0,018 | 1300 |
| 4 | 0,033 | 6100 |
| 5 | 0,0075 | 1250 |
| 6 | 0,0045 | 2000 |
| 7 | 0,0032 | 5000 |
| 8 | 0,11 | >1800 |
| 9 | 0,002 | 5000 |
| 1 | 0,98 | >200 |
Las siguientes formulaciones A, B y C se preparan
mediante granulación en húmedo de los ingredientes con una
disolución de povidona, seguido de la adición de estearato de
magnesio y compresión.
\newpage
| Formulación A | mg/comprimido |
| Ingrediente activo | 250 |
| Lactosa B.P. | 210 |
| Povidona B.P. | 15 |
| Glicolato de almidón sodio | 20 |
| Estearato de magnesio | 5 |
| 500 |
| Formulación B | mg/comprimido |
| Ingrediente activo | 250 |
| Lactosa B.P. | 150 |
| Avicel PH 101 | 60 |
| Povidona B.P. | 15 |
| Glicolato de almidón sodio | 20 |
| Estearato de magnesio | 5 |
| 500 |
| Formulación C | mg/comprimido |
| Ingrediente activo | 250 |
| Lactosa B.P. | 200 |
| Almidón | 50 |
| Povidona | 5 |
| Estearato de magnesio | 4 |
| 359 |
Las siguientes formulaciones D y E se preparan
mediante compresión directa de los ingredientes mezclados. La
lactosa en la formulación E es del tipo de compresión directa
(Dairy Crest-"Zeparox").
| Formulación D | mg/comprimido |
| Ingrediente activo | 250 |
| Almidón pregelatinizado NF15 | 150 |
| 400 |
| Formulación E | mg/comprimido |
| Ingrediente activo | 250 |
| Lactosa B.P. | 150 |
| Avicel | 100 |
| 500 |
La formulación se prepara mediante granulación en
húmedo de los ingredientes con una disolución de povidona seguido
de la adición de estearato de magnesio y compresión.
| mg/comprimido | |
| Ingrediente activo | 500 |
| Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K4M Premium) | 112 |
| Lactosa B.P. | 53 |
| Povidona B.P. | 28 |
| Estearato de magnesio | 7 |
| 500 |
La liberación del fármaco se realiza a lo largo
de un periodo de aproximadamente 6-8 horas y
finaliza después de 12 horas.
Formulación
A
Se prepara una formulación en cápsulas mezclando
los ingredientes de la formulación D en el ejemplo 49 anterior e
introduciéndolos en una cápsula de gelatina dura de dos piezas. La
formulación B (a continuación) se prepara de una manera
similar.
| Formulación B | mg/cápsula |
| Ingrediente activo | 250 |
| Lactosa B.P. | 143 |
| Glicolato de almidón sodio | 25 |
| Estearato de magnesio | 2 |
| 420 |
| Formulación C | mg/cápsula |
| Ingrediente activo | 250 |
| Macrogel 4000 B.P. | 350 |
| 600 |
Las cápsulas de la formulación C se preparan
fundiendo el Macrogel 4000 B.P., dispersando el ingrediente activo
en el fundido e introduciéndolo en una cápsula de gelatina dura de
dos piezas.
| Formulación D | mg/cápsula |
| Ingrediente activo | 250 |
| Lecitina | 100 |
| Aceite de cacahuete | 100 |
| 450 |
Las cápsulas de la formulación D se preparan
dispersando el ingrediente activo en la lecitina y el aceite de
cacahuete, e introduciéndolos en cápsulas de gelatina elástica y
blanda.
| Formulación E | mg/cápsula |
| Ingrediente activo | 150,0 |
| Vitamina E TPGS | 400,0 |
| Polietilenglicol 400 NF | 200,5 |
| Propilenglicol USP | 39,5 |
Se calentaron 4 kilogramos (kg) de vitamina E
TPGS (obtenida en Eastman Chemical Co.) hasta 50ºC hasta que se
licuaron. A la vitamina E TPGS licuada se le añadieron 2,005 kg de
polietilenglicol 400 (PEG400) (bajo contenido en aldehídos, <10
ppm, obtenido de Unión Carbide o Dow Chemical Co.) calentado hasta
50ºC, y se mezcló hasta que se formó una disolución homogénea. La
disolución resultante se calentó hasta 65ºC. Se disolvieron 1,5 kg
del ingrediente activo en la disolución licuada de vitamina E TPGS
y PEG 400. Se añadieron 0,395 kg de propilenglicol a temperatura
ambiente y se mezclaron hasta que se formó una disolución homogénea.
La disolución se enfrió hasta 28-35ºC. La
disolución entonces se desgasificó. La mezcla se encapsuló
preferiblemente a 28-35ºC con un peso de llenado
equivalente a 150 mg de compuesto exento de volátiles, en cápsulas
de gelatina blanda opacas blancas oblongas de tamaño 12,
utilizando una máquina de llenado de cápsulas. Las vainas de las
cápsulas se secaron hasta alcanzar un contenido en humedad
constante de 3-6% de agua y una dureza de la vaina
de 7-10 Newtons, y se colocaron en un recipiente
adecuado.
\newpage
La siguiente formulación en cápsulas de
liberación controlada se prepara extruyendo los ingredientes a, b
y c utilizando un extrusor, seguido de la esferonización del
extrusionado y secado. Los gránulos secos entonces se revisten con
una membrana de control de la liberación (d) y se introducen en
una cápsula de gelatina dura de dos piezas.
| mg/cápsula | |
| (a) Ingrediente activo | 250 |
| (b) Celulosa microcristalina | 125 |
| (c) Lactosa B.P. | 125 |
| (d) Etilcelulosa | 13 |
| 513 |
| Formulación A | mg |
| Ingrediente activo | 200 |
| Disolución de ácido clorhídrico 0,1 M o | |
| disolución de hidróxido de sodio 0,1 M q.s. | |
| hasta pH | 4,0 a 7,0 |
| Agua estéril q.s. hasta | 10 ml |
El ingrediente activo se disuelve en la mayor
parte del agua (35-40ºC) y el pH se ajusta entre
4,0 y 7,0 con el ácido clorhídrico o el hidróxido de sodio, según
sea apropiado. El lote entonces se ajusta al volumen con agua y se
filtra a través de un filtro de microporos estéril en un vial de
vidrio ámbar estéril de 10 ml (tipo 1) y se sella con cierres
estériles y sobresellos.
| Formulación B | |
| Ingrediente activo | 125 mg |
| Tampón de fosfato pH 7, exento de | |
| pirógenos y estéril q.s. hasta | 25 ml |
| Ingrediente activo | 200 mg |
| Alcohol bencílico | 0,10 g |
| Glicofurol 75 | 1,45 g |
| Agua para inyección q.s. hasta | 3,00 ml |
El ingrediente activo se disuelve en el
glicofurol. Entonces se añade el alcohol bencílico y se disuelve,
y se añade agua hasta 3 ml. La mezcla entonces se filtra a través
de un filtro de microporos estéril y se sella en viales de vidrio
ámbar estériles de 3 ml (tipo 1).
| Ingrediente activo | 250 mg |
| Disolución de sorbitol | 1,50 mg |
| Glicerol | 2,00 g |
| Benzoato de sodio | 0,005 g |
| Aroma, melocotón 17.42.3169 | 0,0125 ml |
| Agua purificada q.s. hasta | 5,00 ml |
El ingrediente activo se disuelve en una mezcla
de glicerol y la mayor parte del agua purificada. Entonces se
añade una disolución acuosa del benzoato de sodio a la disolución,
seguido de la adición de la disolución de sorbitol y, por último, el
aroma. El volumen se ajusta con agua purificada y se mezcla
bien.
| mg/cápsula de supositorio | |
| Ingrediente activo | 250 |
| Grasa dura, B.P. (Witepsol H15-Dynamit Nobel) | 1770 |
| 2020 |
Una quinta parte del Witepsol H15 se funde en una
cubeta con una camisa de vapor a 45ºC máximo. El ingrediente
activo se tamiza a través de un tamiz de 200 \mum y se añade a
la base fundida con mezcla, utilizando un Silverson equipado con una
cabeza cortadora, hasta que se logra una dispersión uniforme.
Manteniendo la mezcla a 45ºC, se añade el resto del Witepsol H15 a
la suspensión y se agita para asegurar una mezcla homogénea. La
suspensión completa se hace pasar a través de un tamiz de acero
inoxidable de 250 \mum y, con agitación continua, se deja enfriar
hasta 45ºC. A una temperatura desde 38ºC a 40ºC, 2,02 g de la
mezcla se introducen en moldes de plástico adecuados de 2 ml. Se
deja que los supositorios se enfríen hasta la temperatura
ambiente.
| mg/pesario | |
| Ingrediente activo | 250 |
| Dextrosa anhidra | 380 |
| Almidón de patata | 363 |
| Estearato de magnesio | 7 |
| 1000 |
Los anteriores ingredientes se mezclan
directamente.
Los compuestos según la invención se ensayaron
para determinar su estabilidad frente a la descomposición
hidrolítica mediada por ácidos empleando un ensayo diseñado para
simular las condiciones del estómago. Cada compuesto se incubó a una
concentración inicial de 0,3 mg/ml en ácido clorhídrico diluido a
pH 1 a 37ºC. Se realizó una HPLC inmediatamente en t=0 y en
intervalos hasta aproximadamente las 24 horas. La semivida del
compuesto del título del ejemplo 7 es de 76 horas bajo estas
condiciones. Los fosforamidatos de
2',3'-didesoxiadenosina (compuesto 1093) y
2',3'-dideshidro-2',3'-didesoxiadenosina
(compuesto 1001) comparativos, descritos en el documento
PCT/GB96/00580, eran significativamente menos estables a pH 1. El
compuesto 1001 se descompuso completamente en <1 minuto a pH 1
(25ºC). El compuesto 1093 se descompuso completamente después de 13
horas a pH 1 (25ºC).
El compuesto del título del ejemplo 7 y los
fosforamidatos de 2',3'-didesoxiadenosina (compuesto
1093) y
2',3'-dideshidro-2',3'-didesoxiadenosina
(compuesto 1001) descritos en el documento PCT/GB96/00580, se
ensayaron para determinar su estabilidad frente a la descomposición
biológica. Cada compuesto se incubó en plasma humano heparinizado
normal a 37ºC. En momentos seleccionados se retiraron muestras por
duplicado y se desproteinizaron mediante extracción con
acetonitrilo. Entonces se determinaron las concentraciones del
fármaco mediante análisis LC/MS/MS utilizando métodos
convencionales. Se calcularon las semividas, que aparecen en la
tabla a continuación.
| Compuesto | Semivida (horas) |
| Ejemplo 7 | 53 |
| 1001 | 4,6 |
| 1093 | 4,2 |
La semivida en plasma humano del compuesto de la
presente invención es más de 10 veces mayor que la de los
compuestos 1001 y 1093.
Claims (29)
1. Un compuesto de fórmula (I)
en la
que:
R^{1} es hidrógeno; arilo
C_{6-14}; o heteroarilo, opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
alcoxi C_{1-6}, nitro, halógeno, amino, hidroxi,
carboxilato y sus ésteres, carboxialquilo, -CONHR^{6} y
-CONR^{6}R^{7}, en los que R^{6} y R^{7}, que
pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan
independientemente de alquilo C_{1-8},
alquil(C_{1-8})arilo o arilo
C_{6-14};
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente de hidrógeno o alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8},
alquenilo C_{2-8}, cicloalquenilo
C_{5-8}, arilo C_{6-14} o
aralquilo, en los que cada alquilo C_{1-8},
cicloalquilo C_{3-8}, alquenilo
C_{2-8}, cicloalquenilo C_{5-8},
arilo C_{6-14} o aralquilo puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en alquilo C_{1-8},
halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, aminoalquilo, aminodialquilo,
-SH, tioalquilo, heterociclo, carboxilato y sus ésteres,
carboxialquilo, -CONHR^{6} y -CONR^{6}R^{7}, en
los que R^{6} y R^{7}, que pueden ser los mismos o diferentes,
se seleccionan independientemente de alquilo
C_{1-8},
alquil(C_{1-8})arilo o arilo
C_{6-14}; o R^{2} y R^{3} pueden formar
juntos un anillo de 3 a 8 miembros;
R^{4} es -OR^{8},
-NR^{8}R^{9} o -SR^{8}, en los que R^{8} y
R^{9}, que pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan
independientemente de hidrógeno; o alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8},
alquenilo C_{2-8}, cicloalquenilo
C_{5-8}, aralquilo, heteroarilo o arilo
C_{6-14}, en los que cada alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8},
alquenilo C_{2-8}, cicloalquenilo
C_{5-8}, aralquilo, heteroarilo o arilo
C_{6-14} puede estar opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, aminoalquilo, aminodialquilo,
-SH, tioalquilo, carboxilato y sus ésteres, carboxialquilo,
-CONHR^{6} y -CONR^{6}R^{7}, en los que
R^{6} y R^{7}, que pueden ser los mismos o diferentes, se
seleccionan independientemente de alquilo
C_{1-8},
alquil(C_{1-8})arilo o arilo
C_{6-14};
R^{5} es hidrógeno; alquilo
C_{1-8}; o arilo C_{6-14}; o
R^{2} y R^{5} pueden formar juntos un anillo de 5 ó 6
miembros, o R^{3} y R^{5} pueden formar juntos un anillo de 5 ó
6 miembros;
o su derivado farmacéuticamente aceptable, y su
uso en el tratamiento de infecciones víricas.
2. Un compuesto de fórmula (II)
en la
que:
R^{1} es hidrógeno; arilo
C_{6-14}; o heteroarilo, opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi
C_{1-6}, nitro, halógeno, amino, carboxilato e
hidroxi;
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-8}, arilo
C_{6-14} o aralquilo;
R^{4} es OR^{10}, NHR^{10} o SR^{10}, en
los que R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-8} o aralquilo; o NHR^{11},
en el que R^{11} es alquilo C_{1-6}, aralquilo o
arilo C_{6-14};
o su derivado farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto de fórmula (II) según la
reivindicación 2, en el que R^{1} es H o arilo
C_{6-14}, R^{2} es alquilo
C_{1-6} o aralquilo, R^{3} es hidrógeno,
alquilo C_{1-6} o aralquilo, y R^{4} es
OR^{10}, en el que R^{10} es alquilo C_{1-6} o
cicloalquilo C_{3-8}.
4. Un compuesto de fórmula (II) según la
reivindicación 2, en el que R^{1} es arilo
C_{6-14}, R^{2} es metilo, R^{3} es hidrógeno,
y R^{4} es OR^{10}, en el que R^{10} es metilo o etilo.
5. Un compuesto de fórmula (II) según la
reivindicación 2, en el que R^{1} es hidrógeno.
6. Un compuesto de fórmula (II) según la
reivindicación 2, en el que R^{1} es arilo
C_{6-14}.
7. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, en el que R^{2} y R^{3} no son ambos
hidrógeno.
8. Un compuesto de fórmula (II) según la
reivindicación 2, que es
O-(feniletoxi-L-alaninil)fosfato
de
(1R,4S)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol
o su derivado farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto de fórmula (III)
en la que R^{12}
es
en la que n es 0, 1 ó 2, y en la que R^{12}
está opcionalmente sustituido con arilo
C_{6-14}.
10. Un compuesto según la reivindicación 1 que se
selecciona del grupo que consiste en:
O-(fenilmetoxi-L-alaninil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(feniletoxi-L-alaninil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilmetoxi-D-alaninil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilbenciloxi-L-alaninil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilmetoxi-L-fenilalaninil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(feniletoxi-L-fenilalaninil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
sal disódica del
O-(L-fenilalaninil)fosforamidato de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilmetoxi-\alpha,\alpha-dimetilglicinil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-[fenilmetoxi-L-(O-terc-butiltirosinil)]fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilisopropoxi-L-alaninil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenil-terc-butoxi-L-alaninil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-[fenil-(2,2-dimetilpropoxi)-L-alaninil]fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilciclopropilmetoxi-L-alaninil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilmetoxi-L-leucinil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-[fenilmetoxi-L-(O-metiltirosinil)]fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilmetoxi-D-fenilalaninil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilmetoxi-D-leucinil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilmetoxi-D-valinil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenildimetoxi-D-aspartil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilmetoxi-L-prolinil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilmetoxi-L-isoleucinil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilmetoxi-L-norvalinil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilisopropoxi-L-fenilalaninil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenil-terc-butoxi-L-fenilalaninil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-[fenil-(2,2-dimetilpropoxi)-L-fenilalaninil]fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilbenciloxi-L-fenilalaninil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-[(2-carbometoxi)fenilmetoxi-L-alaninil]fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-[4-(3-oxo-3-fenilpropenil)fenilmetoxi-L-alaninil]fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilmetoxiglicinil)fosforamidato de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilmetoxi-L-valinil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-[fenil(metoxi)-L-metioninil]fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(feniletoxi-\alpha,\alpha-dimetilglicinil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilisopropoxi-\alpha,\alpha-dimetilglicinil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-[fenil-(2,2-dimetilpropoxi)-\alpha,\alpha-dimetilglicinil]fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilmetoxiciclopentanglicinil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilmetoxiciclohexanglicinil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenildimetoxi-L-aspartil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-[(4-cloro)fenilmetoxi-L-alaninil]fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
sal sódica del
O-[L-(N-metilamino)alaninil]fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
11. Un compuesto según la reivindicación 10 que
se selecciona del grupo que consiste en:
O-(fenilmetoxi-L-alaninil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(feniletoxi-L-alaninil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilmetoxi-D-alaninil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilbenciloxi-L-alaninil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilmetoxi-L-fenilalaninil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(feniletoxi-L-fenilalaninil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
sal disódica del
O-(L-fenilalaninil)fosforamidato de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
O-(fenilmetoxi-\alpha,\alpha-dimetilglicinil)fosforamidato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;
y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
12. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 en forma de un isómero individual.
13. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 en forma de una mezcla de
diastereoisómeros.
14. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en el que el derivado farmacéuticamente
aceptable es una sal.
15. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad antivírica eficaz de un compuesto de fórmula (I), (II)
o (III) según una cualquiera de las reivindicaciones
1-13, o su derivado farmacéuticamente aceptable,
junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para éstos.
16. La composición farmacéutica según la
reivindicación 15, que comprende además un agente antivírico
distinto de un compuesto de fórmula (I), (II) o (III).
17. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 15 ó 16, en forma de un comprimido o cápsula.
18. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 15 ó 16, en forma de una disolución, suspensión o
jarabe.
19. El uso de un compuesto de fórmula (I), (II) o
(III) según una cualquiera de las reivindicaciones
1-13, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o profilaxis de una infección por virus.
20. El uso según la reivindicación 19, en el que
la infección por virus se selecciona del virus de la
inmunodeficiencia humana y el virus de la hepatitis B.
21. El uso según la reivindicación 20, en el que
el compuesto es
O-(feniletoxi-L-alaninil)fosforato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol
o
O-(feniletoxi-L-fenilalaninil)fosforato
de
(1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol,
o su derivado farmacéuticamente aceptable, y la infección por
virus es el virus de la hepatitis B.
22. Un compuesto de fórmula (I), (II) o (III)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para utilizar
en terapia médica.
23. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula (I), según se definió en la reivindicación 1,
comprendiendo dicho proceso hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (IV)
con un compuesto de fórmula
(VI)
en la que R^{1}-R^{5} son
como se definieron anteriormente para la fórmula
(I).
24. Un proceso según la reivindicación 23, en el
que el disolvente para la reacción es piridina,
piridina-tetrahidrofurano o acetonitrilo, en
presencia de cloruro de t-butilmagnesio.
25. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula (II), según se definió en la reivindicación 2,
comprendiendo dicho proceso hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (IV)
con un compuesto de fórmula
(V)
en la que R^{1}-R^{4} son
como se definieron anteriormente para la fórmula
(II).
26. Un proceso según la reivindicación 25, en el
que el disolvente para la reacción es piridina,
piridina-tetrahidrofurano o acetonitrilo, en
presencia de cloruro de t-butilmagnesio.
27. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula (III), según se define en la reivindicación 9,
comprendiendo dicho proceso tratar un compuesto de fórmula (IV)
como se definió anteriormente en la presente, con un agente
fosforilante apropiado.
28. Un proceso según la reivindicación 27, en el
que el agente fosforilante es cloruro de fosforilo.
29. Un proceso según una cualquiera de las
reivindicaciones 23 a 28, en el que el compuesto obtenido está en
forma de un isómero individual, una mezcla de diastereoisómeros o
una sal.
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