CN117157081A - 一种具有抗肿瘤活性的核苷酸衍生物及其药物组合物和用途 - Google Patents

一种具有抗肿瘤活性的核苷酸衍生物及其药物组合物和用途 Download PDF

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CN117157081A CN202280010088.8A CN202280010088A CN117157081A CN 117157081 A CN117157081 A CN 117157081A CN 202280010088 A CN202280010088 A CN 202280010088A CN 117157081 A CN117157081 A CN 117157081A
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张哲峰
刘骏
李向阳
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Abstract

公开了式(I)所示的核苷酸衍生物及其药物组合物和用途。该化合物具有较好的抗肿瘤活性，以及良好的药代动力学特性，可用于抗肿瘤尤其抗肝癌治疗；吸入或鼻腔给药时对肺癌、鼻癌、呼吸道癌也有较好效果。

Description

一种具有抗肿瘤活性的核苷酸衍生物及其药物组合物和用途 技术领域
本发明涉及但不限于药物化学技术领域，尤指核苷酸衍生物及其药物组合物和抗肿瘤用途。该类化合物可用于注射剂、吸入剂、脂质体、口服制剂等多种剂型。
背景技术
随着社会经济水平的提高，全球化和城镇化程度的加深，人们饮食习惯等生活方式发生了重大转变。同时随着全球老龄化程度加剧，越来越多证据表明非传染性疾病，特别是心血管病(cardiovasculardisease，CVD)已经成为全球疾病负担的主要原因。2019年全球疾病、伤害和风险因素负担研究(Global Burden of Disease，GBD)显示，2019年CVD在全球共造成1856.21万死亡，已经成为全球第一大死因。
2019年，中国CVD患病人数为1.20亿，新发病例数1234.11万，死亡458.43万；病率、发病率和死亡率从1990年的4235.43/10万、447.81/10万和204.75/10万，分别升至2019年的8460.08/10万、867.65/10万和322.30/10万。患病率、发病率和死亡率均随年龄呈上升趋势。未来，由于高血压、饮食因素、空气污染和烟草等原因，加上人口老龄化迅速，中国CVD疾病负担仍然十分严峻。
核苷酸类物质参与生物体中基因信息的保留、复制和转录的分子机制，在细胞的结构、代谢、能量和功能的调节等方面起着十分重要作用，用于补充内源性物质或拮抗生物体内的酶，如胞磷胆碱钠、三磷酸腺苷二钠、环磷腺苷、核黄素磷酸钠、磷酸肌酸钠等具有很好的临床效果。这些内源性物质或其结构类似物能使心肌收缩力增强，引起血压升高，心输出量增高。并能舒张平滑肌、扩张冠状动脉血管、促进呼吸链氧化酶的活性及改善心肌缺氧 等。
然而，很多核苷酸及其类似物水溶性和极性较强，不仅生物利用度低，而且细胞膜穿透性差、难以进入细胞内以及通过血脑屏障而不能发挥其作用。核苷酸及其类似物的化合物分子中含多个活泼基团，可进行多种方式的修饰以改善其药代动力学特征甚至生物活性，从而发挥更好的甚至各种不同的临床治疗效果。因此，本领域仍需要新型结构的核苷酸类似物。
发明内容
本发明人开发了一类新的核苷酸衍生物，在研究过程中，完全出乎本领域技术人员预料的发现，这类衍生物具有良好的抗肿瘤活性，与现有抗肿瘤核苷类似物相比，本发明系列化合物具有新的碱基结构和更好的抗肿瘤活性；其整体上，本类核苷类似物具有良好的抗肿瘤尤其肝癌前景，吸入或鼻腔给药时对肺癌、鼻癌、呼吸道癌等同样有较好效果。
本发明一方面提供一种如(I)所示的核苷酸衍生物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、或其药学上可接受盐：
式(I)中，
Y 0选自-O-、-N(R a)-、-S-或-(C R b1R b2) n1-；其中，
n 1选自1、2、或3；
R a、R b1和R b2分别独立地选自氢、或C1-C8的烷基；
Y 1和Y 2各自独立地为-O-、-N(H)-或-S-；
R 1选自氢、被一个或者多个基团A取代或未取代的C6-C20的芳基或芳 基衍生物、被一个或者多个基团A取代或未取代的C1-C8烷基、或R 2；
R 2选自 其中，
n 2选自1、2、3、或4；
Y 3为-O-、或-S-；
R 7、R 8、R c1和R c2各自独立地为氢、或选自被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8的烷基、苄基；
R 9选自被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：C9-C20的烷基、C9-C20的烯基、C9-C20的炔基、 其中，
R d1和R d2各自独立地选自氢、被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C5-C20杂芳基；
R 3和R 4各自独立地为H、或下列基团：-C(＝O)-R 10、-C(＝O)-O-R 10；其中，
上述R 10为被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C20烷基、C2-C20烯烃基、C2-C20炔烃基、C6-C20芳基或C5-C20杂芳基；
R 5和R 6各自独立地为氢或选自被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8的烷基、苄基；
所述基团A为下列基团中一种或多种：C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、芳氧基、烷硫基、烷氨基、三氟甲基、卤素、氨基、巯基、羟基、羧基、氰基和硝基。
在本发明的实施方案中，本发明提供的核苷酸衍生物，如式(II)所示：
式(II)中取代基的定义如式(I)所定义的。
在本发明的实施方案中，本发明提供的核苷酸衍生物，如式(III)所示：
式(III)中其它取代基的定义如式(I)所定义的。
在本发明的实施方案中，本发明提供的核苷酸衍生物，如式(IV)所示：
式(IV)中取代基的定义如式(I)所定义的。
在本发明的实施方案中，本发明提供的核苷酸衍生物，如式(Ⅴ)所 示：
式(Ⅴ)中取代基的定义如式(I)所定义的。
在本申请的实施方案中，所述的“烷基”是指由碳原子组成的饱和的脂肪烃基，包括直链、支链或环状烷烃，也包括环烷基取代的烷烃和烷基取代的环烷烃；所述的C1-C20烷基表示1-20个碳原子的饱和的脂烃基，例如包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基。所述C1-C8烷基表示1-8个碳原子的饱和的脂烃基，例如包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。所述的C9-C20烷基表示9-20个碳原子的饱和的脂烃基，例如包括但不限于：壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、2-丁基-己烷基、3，5-二甲基环己基甲基。
在本申请的实施方案中，所述的“烯基”是指由碳原子组成的含至少一个不饱和碳碳双键的脂肪烃基，包括直链、支链或环状烯烃，也包括环烯烃基取代的烃基和烃基取代的环烯烃，其中烯基可以碳链或碳环中间，也可以在末端；所述C2-C20烯烃基指含有2～20个碳原子及至少一个碳-碳双键的非芳香烃基，例如包括但不限于烯丙基、2-丁烯基(-CH 2-CH＝CH-CH 3)、3-丁烯基(-CH 2-CH 2-CH＝CH 2)、4-戊烯基(-CH 2-CH 2-CH 2-CH＝CH 2)、2-甲基-2-戊烯基(-CH 2-C(CH 3)＝CH-CH 2-CH 3)、5-己烯基(-CH 2CH 2CH 2CH＝CH 2)、2-壬烯基、2-癸烯基、2-丁基-2-己烯基、3，5-二甲基-1-环己烯基甲基、2-十二碳烯、2-十四碳烯、2-十六碳烯；所述C9-C20烯 烃基指含有9～20个碳原子及至少一个碳-碳双键的非芳香烃基，例如包括但不限于2-壬烯基、2-癸烯基、2-丁基-2-己烯基、3，5-二甲基-1-环己烯基甲基、2-十二碳烯基、2-十四碳烯基、2-十六碳烯基。
在本申请的实施方案中，所述的“炔基”是指由碳原子组成的含至少一个不饱和碳碳三键的脂肪烃基，包括直链、支链或环状炔烃，也包括环炔烃基取代的烃基和烃基取代的环炔烃，其中炔基可以碳链或碳环中间，也可以在末端；所述C2-C20炔烃基包括但不限于乙炔基、1-丁炔-4-基、2-丁炔基(-CH 2-C＝C-CH 3)、2-壬炔基、2-癸炔基、2-丁基-3-己炔基、2-十二碳炔基、2-十四碳炔基、2-十六碳炔基；所述C9-C20炔烃基包括但不限于2-壬炔基、2-癸炔基、2-丁基-3-己炔基、2-十二碳炔基、2-十四碳炔基、2-十六碳炔基。
在本申请的实施方案中，所述的“C6-C20的芳基”包括但不限于苯、萘、蒽、或联苯；所述的“C6-C20的芳基衍生物”是指被一个或多个取代基所取代的芳基，也包括5,6,7,8-四氢萘基等。所述取代基包含：烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、烷氨基、烷基羰基、氨基烷基、羟基烷基、氨基烷基羰基、杂环烷基、杂环烷基亚甲基、单烷胺基亚甲基、双烷胺基亚甲基、卤素、氨基、巯基、羟基、羧基、氰基和硝基。
在本申请的实施方案中，所述“C5-C20杂芳基”可以选自噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噻三唑基、噁三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、嘌呤基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基和吲哚基。
在本申请的实施方案中，所述的“烷氧基”是指烷基与氧原子相连，其中的烷基同上所述；所述烷硫基是指烷基与硫原子相连，其中的烷基同上所述；所述烷氨基是指烷基与氮原子相连，其中的烷基同上所述。
在本申请的实施方案中，所述的“芳氧基”是指芳基与氧原子相连，其中的芳基包括取代或未取代的芳基，也包括芳基衍生物和杂芳基。
在本申请的实施方案中，所述基团A中的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基中的烷基可以是C1-C8烷基，示例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基或2,2-二乙基乙基等。
在本申请的实施方案中，所述基团A中的烷胺基可以是单烷基氨基或二烷基氨基，其中的烷基定义如上所述。
在本申请的实施方案中，所述基团A中的卤素为氟、氯、溴或碘。
在本申请的实施方案中，所述的药学上可接受的盐，包括但不限于，无机酸盐，例如盐酸盐、硫酸盐、或磷酸盐等；有机酸盐，例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、苯甲磺酸盐、枸橼酸盐、或乙酸盐等。
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅱ)和/或(Ⅴ)中，Y 0选自-O-、-N(R a)-、或-C(R b1R b2) n1-；其中，
上述n 1选自1、2、或3，优选地，n 1选自1或2；
R a选自氢、或C1-C8的烷基，优选地，R a为氢；
R b1和R b2分别独立地选自氢、或C1-C8的烷基，优选地，R b1和R b2一个为氢，另一个为C1-C8的烷基，更有选地，R b1和R b2均为氢；
在一些更具体的实施方案中，上述式(I)-(Ⅲ)和/或(Ⅴ)中，Y 0为-C(R b1R b2) n1-；其中，R b1和R b2如上述所定义的；
在一些更具体的实施方案中，上述式(I)-(Ⅱ)和/或(Ⅳ)-(Ⅴ)中，Y 0为-O-。
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅴ)中，Y 1为-O-；
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅴ)中，Y 1为-N(H)-。
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅴ)中，Y 2为-O-；
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅴ)中，Y 2为-N(H)-。
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅳ)中，R 1选自被一个或者多个基团A取代或未取代的C6-C20的芳基或芳基衍生物，优选地，R 1选自被一个或者多个基团A取代或未取代的苯基、萘基、5,6,7,8-四氢萘基；
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅳ)中，R 1选自被一个或者多个基团A取代或未取代的C1-C8烷基，优选地，R 1选自乙基、丙基、丁基、异丁基、特戊基；
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅳ)中，在一些实施方案中，R 1和R 2为相同基团；
在一些更具体的实施方案中，上述式(I)-(Ⅴ)中，R 1为氢。
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅱ)和/或(Ⅳ)-(Ⅴ)中，R 2为 其中，
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅱ)和/或(Ⅳ)-(Ⅴ)中，上述R 7和R 8相同，选自氢或选自被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8的烷基、苄基；
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅱ)和/或(Ⅳ)-(Ⅴ)中，上述R 7和R 8不同，各自独立地为氢或选自被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8的烷基、苄基；
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅱ)和/或(Ⅳ)-(Ⅴ)中，上述R 7为C1-C8的烷基或苄基，R 8为氢；
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅱ)和/或(Ⅳ)-(Ⅴ)中，上述Y 3选自-O-、或-S-；
优选地，在一些更进一步的实施方案中，上述式(I)-(Ⅱ)和/或(Ⅳ)-(Ⅴ)中，上述Y 3为-O-；
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅴ)中，上述R 9为被一个或者多个基团A取代或未取代的C9-C20的烷基；
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅴ)中，上述R 9为被一个或者多个基团A取代或未取代的C9-C20的烯基；
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅴ)中，上述R 9为被一个或者多个 基团A取代或未取代的C9-C20的炔基；
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅴ)中，上述R 9为 其中，
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅴ)中，上述R d1和R d2相同，均选自氢、被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C5-C20杂芳基；
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅴ)中，上述R d1和R d2不同，分别独立地选自氢、被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C5-C20杂芳基；
在一些更具体的实施方案中，上述式(I)-(Ⅴ)中，上述R d1和R d2分别独立地选自被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C6-C20芳基；
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅴ)中，上述R 9为 其中，
R d1和R d2如上述所定义的。
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅲ)和/或(Ⅴ)中，R 2为 其中，
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅲ)和/或(Ⅴ)中，上述R c1和R c2相同，选自氢或选自被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8的烷基、苄基；
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅲ)和/或(Ⅴ)中，上述R c1和R c2不同，各自独立地为氢或选自被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8的烷基、苄基；
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅲ)和/或(Ⅴ)中，上述R c1为C1-C8的烷基或苄基，R c2为氢；
Y 3和R 9如上述所定义的。
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅴ)中，上述R 3和R 4各自独立地为H、或下列基团：-C(＝O)-R 10、-C(＝O)-O-R 10；其中，上述R 10选自被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C20烷基、C2-C20烯烃基、C2-C20炔烃基、C6-C20芳基或C5-C20杂芳基；
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅴ)中，上述R 3和R 4均为H；
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅴ)中，上述R 3和R 4均为-C(＝O)-R 10；
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅴ)中，上述R 3和R 4均为-C(＝O)-O-R 10；
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅴ)中，上述R 3和R 4其中一个为H，另一个为-C(＝O)-R 10；
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅴ)中，上述R 3和R 4其中一个为H，另一个为-C(＝O)-O-R 10。
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅴ)中，上述R 5和R 6相同，均选自氢、或选自被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8的烷基、苄基，优选地，R 5和R 6均选自氢、甲基、环丙基或苄基，更优选地，R 5和R 6均选自氢；
在一些实施方案中，上述式(I)-(Ⅴ)中，上述R 5和R 6不同，分别独立地选自氢、或选自被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8的烷基、苄基，优选地，R 5和R 6分别独立地选自氢、甲基、环丙基或苄基。
在一些实施方案中，本发明提供的上述核苷酸衍生物，选自下列化合物：
或者上述化合物的药学上可接受盐。
在一些更具体地实施方案中，本发明提供的上述核苷酸衍生物，选自下列化合物：
或者上述化合物的药学上可接受盐。
另一方面，本发明提供了包含上述核苷酸衍生物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物或其药学上可接受盐的药物组合物。
本发明公开了一种药物组合物，其以本发明所述的化合物、互变异构 体、立体异构体、溶剂化物或其药学上可接受盐为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的载体组成。
第三方面，本发明提供了上述核苷酸衍生物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐作为抗肿瘤药物的应用，用于治疗肿瘤尤其肝癌，吸入或鼻腔给药时对肺癌、呼吸道癌同样有较好效果。这里，所述的肿瘤尤其指肝癌、肺癌、鼻癌、呼吸道癌等。
本发明所述核苷酸衍生物可以被配制为药用组合物，按照多种合适选择的给予方式给患者用药，这些途径包括全身例如口服、吸入、鼻腔或胃肠外，通过静脉内、肌肉、透皮或皮下等。
在本发明的一些实例中，将本发明核苷酸衍生物、乳糖及硬脂酸钙进行混合，进行粉碎制粒并进行干燥，制成适当尺寸的颗粒剂。接着添加硬脂酸钙，进行压缩成形而制成片剂。
在本发明的一些实例中，将本发明核苷酸衍生物、乳糖及微晶纤维素进行混合，造粒后进行压片而制成口腔崩解片。
在本发明的一些实例中，将本发明核苷酸衍生物以及磷酸盐缓冲液进行混合而制成注射剂。
在本发明的一些实例中，将本发明核苷酸衍生物及乳糖进行混合并进行粉碎，由此制成吸入剂。
在本发明的一些实例中，将本发明核苷酸衍生物及适量表面活性剂和渗透压调节剂共同溶解后，制成吸入用溶液剂。
具体实施方式
以下实施例可以使本领域技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明，所有化合物的结构均经MS确定。
实施例1：化合物ZJT1的合成
反应式：
制备方法：
在0℃，向化合物SM1(5.8g,20mmoL)的丙酮(150mL)溶液中缓慢加入2,2-二甲氧基丙烷(12mL,95.0mmol)，再缓慢加入浓硫酸(1.4mL,26.0mmol)，加热至45℃，反应3.5小时，TLC检测反应完全，冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，减压除去丙酮，加入乙酸乙酯，分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得化合物ZJT1(6.20g)，收率93.9％。ESI-MS(+):m/z＝332.13。
实施例2：化合物DSC33-02的合成
反应式：
制备方法：
步骤1：化合物DSC33-0207的合成
在室温下，将甲基三苯基溴化磷(35.7g，100mmol)加入到无水甲苯(500mL)中，然后将叔丁醇钾(13.5g，120mmol)分四批缓慢加入到上述体系。混合物在氩气气氛下回流1小时，然后冷却至室温。滴加溶有5-壬酮(10.9g，76.9mmol)的无水甲苯溶有(50mL)，加入完毕，然后搅拌30分钟。将饱和氯化铵水溶液(300mL)加入到反应混合物中，分液，水相用正己烷萃取3次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤2次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，剩余物过柱纯化，得化合物DSC33-0207(6.63g)，收率61.4％。ESI-MS(+):m/z＝141.16。
步骤2：化合物DSC33-0206的合成
将化合物DSC33-0207(6.5g，46.34mmol)溶于无水四氢呋喃(500mL)中，降温至0℃，滴加2.0M的硼烷无水甲苯溶液(15mL，30.0mmol)，加入完毕，在0℃下搅拌2小时后，将反应混合物升温至室温，再搅拌2.5小时，冷却至0℃，加入乙醇(100mL)、3.0M的氢氧化钠(550mL)和35％的过氧化氢水溶液(550mL)，搅拌30分钟后，升温至室温并搅拌过夜。碱性体系用3M的盐酸水溶液调至中性，分离有机层，水层用正己烷萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤3次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，剩余物硅胶柱纯化，得化合物DSC33-0206(4.39g)，收率59.8％。ESI-MS(+):m/z＝159.17。
步骤3：化合物DSC33-0205的合成
在室温条件下，向反应瓶中依次加入化合物DSC33-0206(7.3g,46.2mmoL)，L-丙氨酸(3.3g，37.0mmoL)，对甲苯磺酸一水合物(8.1g,42.5mmoL)，安装分水器，回流反应8小时，TLC检测反应完全，冷却至室温，加入乙酸乙酯，萃取分层，有机相用饱和碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得化合物DSC33-0205(7.0g，82％)。ESI-MS(+):m/z＝230.20。
步骤4：化合物DSC33-0204的合成
在氩气保护，-78℃下，向三氯氧(2.43mL，26.1mmoL)的无水二氯甲烷(25mL)溶液中缓慢滴加化合物DSC33-0205(6.0g，26.1mmoL)，三乙胺(3.63mL，26.1mmoL)的无水二氯甲烷(50mL)溶液，升温至0℃，TLC检测反应完全，冷却至-78摄氏度，向其中滴加硝基苯酚(7.26g,52.2mmoL)，三乙胺(7.26mL,52.2mmoL)的无水DCM(50mL)溶液，升温至室温反应3小时，TLC检测反应完全，饱和氯化铵淬灭反应，分层，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得化合物DSC33-0204(10.0g)，收率69.5％。ESI-MS(+):m/z＝552.20。
步骤5：化合物DSC33-0203的合成
在氩气保护，室温下，向化合物DSC33-0204(6.4g，11.6mmoL)、化合 物ZJT1(1.92g，5.8mmoL)和无水氯化镁(0.552g，5.8mmoL)的乙腈(100mL)溶液中滴加N,N-二异丙基乙基胺(1.87g，15.5mmoL)，升温至35℃反应2小时，TLC检测反应完全，冷却至0℃，饱和氯化铵淬灭反应，减压浓缩除去乙腈，柱层析得化合物DSC33-0203(2.2g)，收率51.0％。ESI-MS(+):m/z＝744.30。
步骤6：化合物DSC33-0202的合成
在氩气保护，室温下，向2-(三甲基硅基)乙醇(0.32g，2.68mmoL)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入1N叔丁基氯化镁的四氢呋喃溶液(3.48mL，3.48mmoL)，搅拌30分钟，加入化合物DSC33-0203(2.0g，2.68mmoL)的四氢呋喃(20mL)溶液，反应10小时，TLC检测反应完全，饱和氯化铵淬灭反应，减压浓缩除去四氢呋喃，柱层析得化合物DSC33-0202(1.62g)，收率83.6％。ESI-MS(+):m/z＝723.36。
步骤7：化合物DSC33-0201的合成
在0℃下，向化合物DSC33-0202(1.6g，2.21mmoL)的THF(40mL)溶液中缓慢滴加3N稀盐酸(7.0mL)，30℃反应10小时，TLC检测反应完全，冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠溶液调节PH至8，减压浓缩除去THF，柱层析得化合物DSC33-0201(0.46g)，收率30.5％。ESI-MS(+):m/z＝683.33。
步骤8：化合物DSC33-02的合成
在氩气保护，室温下，向化合物DSC33-0201(0.42g，0.62mmoL)的THF(20mL)溶液中加入四丁基氟化铵(1.01mL,1moL/L)，反应3小时，TLC检测反应完全，减压浓缩除去四氢呋喃，甲醇(30mL)复溶加入DOWEX50WX8离子交换树脂(1.0g)，搅拌2小时，过滤，减压浓缩除去甲醇，柱层析得化合物DSC33-02(70mg)，收率25.3％。ESI-MS(+):m/z＝583.5。 1H-NMR(300MHz,MEOD)δ：8.03(1H,s)，7.22-7.20(1H,d,J6.0)，7.10-7.08(1H,d,J6.0)，4.80-4.78(1H,d,J6.0)，4.40-4.36(1H,q)，4.27-3.85(6H,m)，1.38-1.24(15H,m),0.94-0.86(6H,t)。
实施例3：化合物DSC33-02iso的合成
反应式：
制备方法：
化合物DSC33-02(1.0g)采用手性制备液相分离，得化合物DSC33-02iso()，收率45.2％。ESI-MS(+):m/z＝583.3。
实施例4：化合物ZJT2的合成
反应式：
制备方法：
步骤1：化合物ZJT2-04的制备
氮气保护下，反应瓶中依次加入化合物ZJT1(3.0g，9.1mmol)、二氯甲烷(20mL)，吡啶(2.15g，27.2mmol)、硝酸银(6.15g，36.2mmol)和4-甲氧基三苯基氯甲烷(MMTrCl，5.6g，18.1mmol)，体系室温下搅拌16小时。体系过滤、加饱和食盐水搅拌分液，分出有机相，浓缩至干，柱层析分离纯化得化 合物ZJT2-04(4.8g)，收率87.3％，ESI-MS(+):m/z＝604.25。
步骤2：化合物ZJT2-03的制备
在氮气保护下，将化合物ZJT2-04(3.0g，5.0mmol)的二氯甲烷溶液(30mL)降温至0℃，体系加入戴斯-马丁试剂(3.74g，8.8mmol)。室温下搅拌6小时，加入二氯甲烷稀释(50mL)，用饱和硫代硫酸钠溶液和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相浓缩至干，柱层析分离得2.6g化合物ZJT2-03(2.60g)，收率86.7％。ESI-MS(+):m/z＝602.23。
步骤3：化合物ZJT2-02的制备
在氮气保护下,亚甲基二磷酸四甲酯(0.97g，4.2mmol)溶于无水四氢呋喃(25mL)中，降温至0℃，体系加入氢化钠(0.20g，8.4mmol)，0℃下搅拌0.5小时，滴加溶有化合物ZJT2-03(2.1g，3.5mmol)的四氢呋喃溶液(15mL)。体系在室温下继续反应3小时，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应。体系浓缩至干，加入乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤。有机相浓缩至干，柱层析分离得到2.0g化合物ZJT2-02(2.0g)，收率80.7％。ESI-MS(+):m/z＝708.25。
步骤4：化合物ZJT2-01的制备
室温下，反应瓶中加入化合物ZJT2-02(2.0g，2.8mmol)和5％钯炭(0.67g，33.5％)，加入甲醇(50mL)，体系通入一个大气压的氢气搅拌过夜。体系用硅藻土过滤，浓缩至干，柱层析分离得化合物ZJT2-01(1.03g)，收率82.5％。ESI-MS(+):m/z＝438.15。
步骤4：化合物ZJT2的制备
在氮气保护下，将化合物ZJT2-01(0.8g，1.84mmol)的无水乙腈溶液(15mL)降温至0℃，体系加入三甲基溴硅烷(2.8g，18.30mmol)。体系在室温下反应3小时，体系浓缩除去过量的三甲基溴硅烷，加水淬灭，得到大量固体，体系过滤，加入二氯甲烷打浆得到化合物ZJT2(0.57g)，收率75.7％。ESI-MS(-):m/z＝408.12。
实施例5：化合物DSC33-04的制备
反应式：
制备方法：
步骤1：3-十六烷氧基-1丙醇的制备
向反应瓶中依次加入1,3-丙二醇(9.13g，0.12mol)、叔丁醇钾(6.8g，0.061mo1)和叔戊醇(50mL)，回流状态下,慢慢滴加溴代十六烷(12.17g，0.04mol)和四氢呋喃(50mL)的混合液，3小时滴完。再回流搅拌46小时后，冷至室温，将反应液倾入水中，搅拌，用10％的盐酸调节PH＝7，加入正己烷，分出有机相，水相用正己烷萃取，合并有机相，有机相干燥，过滤，浓缩，剩余物用正戊烷重结晶得3-十六烷氧基-1丙醇(7.3g)，收率：60.6％。
步骤2：化合物DSC33-0401的制备
在反应瓶中依次加入ZJT2(10.2g，25mmo1)、3-十六烷氧基-1丙醇(7.5g，25mmo1)混合溶于N-甲基吡咯烷酮(65mL)中，加热到85℃搅拌30分钟后，慢慢滴加三乙胺(16.0g，158mmol)，然后升温至100℃，滴加二环己基碳二亚胺(DCC，11.0g，53.3mmol)的N-甲基吡咯烷酮溶液(16mL)。滴加完毕，在100℃下搅拌反应10小时后，冷却至50℃，旋干，加入二氯甲烷:甲醇＝1:1的混合溶剂(500mL)，搅拌1小时后抽滤，多次冲洗滤饼,合并滤液后干燥浓缩，剩余物硅胶柱层析,得到化合物DSC33-0401(6.15g)，收率35.5％。ESI-MS(-):m/z＝690.41。
步骤3：化合物DSC33-04的制备
室温下，反应瓶中加入化合物DSC33-0401(5.0g，7.23mmol)和80％的甲酸(30mL)，体系加热至40℃搅拌20小时，体系浓缩至干，加水和乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，剩余物柱层析分离得化合物DSC33-04(2.41g)，收率51.2％。ESI-MS(-):m/z＝650.38。
实施例6：化合物DSC33-04iso的制备
反应式：
制备方法：
化合物DSC33-04(0.63g)采用手性制备液相分离，得化合物DSC33-04iso(0.13g)，收率20.6％。ESI-MS(-):m/z＝650.36。
实施例7：化合物ZJT3的制备
反应式：
制备方法：
步骤1：化合物ZJT3-02的制备
氮气保护下将对溴三氟甲苯(22.5g，0.1mol)加入无水四氢呋喃(350mL)中，依次加入镁粉(4.8g，0.2mol)和碘粒(0.9g，3.5mmol)，室温搅拌直至反应 完全，向其中加入5-甲氧基戊醛(11.6g，0.1mol)的四氢呋喃溶液(50mL)，继续搅拌反应13小时，冰浴下加入氯化铵溶液淬灭，用0.01M盐酸调节pH值至5～6，浓缩，所得残留物加入水和乙酸乙酯，振摇，分出有机相，用饱和食盐水洗涤，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩，柱层析分离得化合物ZJT3-02(11.9g)，收率45.7％。ESI-MS(+):m/z＝261.10。
步骤2：化合物ZJT3-01的制备
将化合物ZJT3-02(13.0g，50mmol)加入无水四氢呋喃(150mL)中，加入乙酸(15mL)，SM2(8.8g，50mmol)，40℃下搅拌直至反应完全，向其中加入浓盐酸(7.5mL)，60℃下搅拌直至反应完全，减压浓缩，剩余物加入无水乙酸乙酯(100mL)和三乙胺(50mL)，再次浓缩，所得残留物柱层析分离得化合物ZJT3-01(7.6g)，收率47.8％。ESI-MS(+):m/z＝319.16。
步骤3：化合物ZJT3的制备
参考实施例2步骤4的合成工序，制备得化合物ZJT3(9.5g)，收率52.1％。ESI-MS(+):m/z＝641.16。
实施例8：化合物DSC33-05的制备
反应式：
制备方法：
参考实施例2步骤5-步骤8的合成工序，制备得化合物DSC33-05(0.12g)，总收率3.1％。ESI-MS(+):m/z＝670.19
实施例9：化合物DSC33-05iso的制备
反应式：
制备方法：
化合物DSC33-05(1.0g)采用手性制备液相分离，得化合物DSC33-05iso(0.22g)，收率22.0％。ESI-MS(+):m/z＝748.27。
实施例10：化合物DSC33-06的制备
反应式：
制备方法：
步骤1：化合物DSC33-0604的制备
参考实施例4步骤1的操作工序，制备得化合物DSC33-0604(2.11g)，收率67.3％。ESI-MS(+):m/z＝346.17。
步骤2-步骤5分别参考实施例2步骤5-步骤8的操作工序，制备得化合物DSC33-06(58mg)，总收率2.4％。ESI-MS(-):m/z＝595.23。
实施例11：化合物DSC33-14的制备
反应式：
制备方法：
化合物DSC33-06(0.3g)采用手性制备液相分离，得化合物DSC33-06iso(42mg)，收率14.0％。ESI-MS(-):m/z＝595.25。
实施例12：化合物DSC33-09的制备
反应式：
制备方法：
步骤1：化合物DSC33-0906的制备
氮气保护下，将化合物ZJT1(6.62g，20mmol)和2，6-二甲基吡啶(4.3g，40mmol)溶液N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，体系降温至0℃，滴加三甲基氯硅烷(TMSCl，2.83g，26mmol)，滴加完毕，体系自然升温至20℃反应2小时。反应结束后，体系加水析晶，得到化合物DSC33-0906(6.91g)，收率85.6％。ESI-MS(+):m/z＝404.18。
步骤2：化合物DSC33-0905的制备
将化合物DSC33-0906(6.5g，16.1mmol)加入三氟乙酸和水的混合溶液(8：2，15mL)中，控温至30℃搅拌1小时。体系浓缩至干，用乙酸乙酯萃取，分出有机相浓缩至干，过硅胶柱纯化得到化合物DSC33-0905(4.93g)，收率84.3％，ESI-MS(+):m/z＝364.18。
步骤3：化合物DSC33-0904的制备
室温下，将异丁酸(1.76g，20mmol)和N,N-羰基二咪唑(CDI，3.24g，20mmol)加入到四氢呋喃(50mL)中，体系室温下搅拌2小时，升温到40℃下搅拌1小时，然后升温至80℃，体系中加入DSC33-0905(3.64g，10mmol)和4-二甲氨基吡啶(2.44g，20mmol)和三乙胺(2.02g，20mmol)。维持该温度反应3小时。体系降温浓缩，加入甲基叔丁基醚和水，分出有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，剩余物过柱纯化得到化合物DSC33-0904(3.28g)，收率65.1％。ESI-MS(+):m/z＝504.20。
步骤4：化合物DSC33-0903的制备
反应瓶中，将化合物DSC33-0904(3.2g，6.32mmol)和四丁基氟化胺(1.65g，6.32mmol)溶液甲醇(50mL)，体系30℃反应5小时。体系浓缩至干。体系用乙酸乙酯和水萃取多次，分出有机相浓缩至干，过硅胶柱纯化得到化合物DSC33-0903(1.70g)，收率62.3％。ESI-MS(+):m/z＝432.20。
步骤5-步骤7：目标化合物DSC33-09的制备
分别参考实施例2步骤5、步骤6和步骤8的合成工序，制备得化合物DSC33-09(54mg)，总收率10.1％。ESI-MS(-):m/z＝721.32。
实施例13：化合物DSC33-09iso的制备
反应式：
制备方法：
化合物DSC33-09(0.43g)采用手性制备液相分离，得化合物DSC33-09iso(67mg)，收率15.6％。ESI-MS(-):m/z＝721.36。
实施例14：化合物DSC33-12的制备
反应式：
制备方法：
步骤1：化合物DSC33-1203的制备
向将异丁醇(7.41g，100.0mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，然后加入三乙胺(10.1g，100.0mmol)，冷却至0℃，缓慢加入三氯氧磷(15.3g，100mmol)，并在0℃下搅拌混合物1小时。体系过滤，滤液减压蒸干，得化合物DSC33-1203(18.3g)，收率95.8％。
步骤2：化合物DSC33-1202的制备
氮气保护下，反应瓶中加入化合物DSC33-1203(3.82g，20mmol)和二氯甲烷(50mL)，体系降温至-5℃以下，滴加化合物DSC33-0205(4.59克20mmol)的二氯甲烷溶液(15mL)，滴毕，滴加三乙胺(2.02g，2mmol)，控制内温不高于10℃，滴毕，体系反应2小时。滴加五氟苯酚(3.68g，20mmol)的二氯甲烷溶液(15mL)，控制内温不高于10℃，滴毕，再次滴加三乙胺(2.02g，19mmol)。滴毕，体系升温室温反应。反应结束后，加入硫酸氢钠的水溶液，搅拌30分钟，分出有机相，有机相水洗后浓缩至干，过柱纯化，得化合物DSC33-1202(6.75g)，收率63.5％。ESI-MS(+):m/z＝532.21。
步骤3：化合物DSC33-1201的制备
氮气保护下，反应瓶中加入化合物DSC33-12022(1.93g，3.63mmol)和化合物ZJT1(1.0g，3.0mmol)，无水乙腈(20mL)，无水氯化镁(0.58g，6.0mmol)，体系加热至50℃，加入二异丙基乙胺(1.0g，7.74mmol)，反应体系在50℃继续反应。反应结束后，体系减压蒸馏浓缩至干，加入二氯甲烷和水，分出有机相浓缩至干，过硅胶柱纯化得到化合物DSC3301(1.05g)，收率51.6％。ESI-MS(+):m/z＝679.33。
步骤4：化合物DSC33-12的制备
参考实施例2步骤7的操作工序，制备得化合物DSC33-12(0.23g)，收率31.1％。ESI-MS(+):m/z＝639.33。
化合物DSC33-12ios的制备
反应式：
制备方法：
化合物DSC33-12(1.0g)采用手性制备液相分离，得化合物DSC33-12iso(0.342g)，收率34.2％。ESI-MS(+):m/z＝638.34。
按照与上述实施例相似的方法，使用市售化合物或由市售化合物适当合成的中间体化合物，合成了下列实施例化合物。
本申请描述了多个实施例，但是该描述是示例性的，而不是限制性的，并且对于本领域的普通技术人员来说显而易见的是，在本申请所描述的实施例包含的范围内可以有更多的实施例和实现方案。
实施例6：DSC3311动物模型抗肿瘤药效学评价
取昆明小鼠(雄性)，将肝癌细胞(鼠源)H22注射到腹腔内，培养至腹腔长满腹水，抽取小鼠腹水，离心，取上层液稀释成浓度约为2×10 7个细胞/ml的悬液。左前侧腋下接种0.2ml。至第3天，挑选肿瘤大小相近的荷瘤小鼠，注射给药。
取建模成功小鼠，随机分成4组。阴性对照组∶按D组给药体积量给予等体积生理盐水；阳性对照注射组∶吉西他滨5mg/ml(70umol/kg)；DSC33-02iso注射组：70umol/kg；DSC33-05iso注射组：70umol/kg。第一次给药记作第一天，每三天给药一次，共给药三次，每天称量小鼠体重，测肿瘤体积。
药效评价：抑瘤率(％)＝(对照组平均瘤重-实验组平均瘤重)/对照组平均瘤重×100％。
/ 阴性对照组 阳性对照组 DSC33-02iso组 DSC33-05iso组
平均瘤重(g) 3.12±0.32 0.88±0.17 0.83±0.24 0.58±0.11
平均抑瘤率(％) -- 69.3 73.4 78.6
该结果表明DSC33-02iso和DSC33-05iso均具有明显抗肝癌活性。
本申请描述了多个实施例，但是该描述是示例性的，而不是限制性的，并且对于本领域的普通技术人员来说显而易见的是，在本申请所描述的实施例包含的范围内可以有更多的实施例和实现方案。

Claims (9)

  1. 一种如(I)所示的核苷酸衍生物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、或其药学上可接受盐：
    式(I)中，
    Y 0选自-O-、-N(R a)-、-S-或-(C R b1R b2n) 1-；其中，
    n 1选自1、2、或3；
    R a、R b1和R b2分别独立地选自氢、或C1-C8的烷基；
    Y 1和Y 2各自独立地为-O-、-N(H)-或-S-；
    R 1选自氢、被一个或者多个基团A取代或未取代的C6-C20的芳基或芳基衍生物、被一个或者多个基团A取代或未取代的C1-C8烷基、或R 2；
    R 2选自 其中，
    n 2选自1、2、3、或4；
    Y 3为-O-、或-S-；
    R 7、R 8、R c1和R c2各自独立地选自氢、或选自被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8的烷基、苄基；
    R 9选自被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：C9-C20的烷基、C9-C20的烯基、C9-C20的炔基、 其中，
    R d1和R d2各自独立地选自氢、被一个或者多个基团A取代或未取代的 下列基团：C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C5-C20杂芳基；
    R 3和R 4各自独立地为H、或下列基团：-C(＝O)-R 10、-C(＝O)-O-R 10；其中，
    上述R 10为被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C20烷基、C2-C20烯烃基、C2-C20炔烃基、C6-C20芳基或C5-C20杂芳基；
    R 5和R 6各自独立地为氢或选自被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8的烷基、苄基；
    所述基团A为下列基团中一种或多种：C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、芳氧基、烷硫基、烷氨基、三氟甲基、卤素、氨基、巯基、羟基、羧基、氰基和硝基。
  2. 如权利要求1所述核苷酸衍生物，如式(II)所示：
    式(II)中其它取代基的定义如权利要求1式(I)所定义的。
  3. 如权利要求1至2所述核苷酸衍生物，如式(III)所示：
    式(III)中其它取代基的定义如权利要求1式(I)所定义的。
  4. 如权利要求1至2所述核苷酸衍生物，如式(IV)所示：
    式(IV)中取代基的定义如权利要求1式(I)所定义的。
  5. 如权利要求1至2所述核苷酸衍生物，如式(Ⅴ)所示：
    式(Ⅴ)中取代基的定义如权利要求1式(I)所定义的。
  6. 如权利要求1至5所述的核苷酸衍生物，选自下列化合物：
    或者上述化合物的药学上可接受盐。
  7. 如权利要求1至5所述的核苷酸衍生物，选自下列化合物：
  8. 包含如权利要求1～7中任一项所述的核苷酸衍生物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、或其药学上可接受盐的药物组合物。
  9. 权利要求1～7中任一项所述的核苷酸衍生物、互变异构体、立体异 构体、溶剂化物、或其药学上可接受盐，或者权利要求8所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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