JP4932488B2 - ８位修飾プリンヌクレオシド誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

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Description

本発明は、医薬品として有用な８位修飾プリンヌクレオシド誘導体に関するものである。
さらに詳しく述べれば、本発明は、血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用な、８位修飾プリンヌクレオシド誘導体若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物に関するものである。
尿酸はヒトにおけるプリン体の最終産物であり、性、年齢を問わず、血漿中の尿酸溶解濃度が７．０ｍｇ／ｄＬを正常上限とし、これを超えるものを臨床的に高尿酸血症と定義している。高尿酸血症は成人の男性に多く、プリン体代謝に関与する遺伝的要因と高エネルギー食、高核酸食の摂取といった二次的要因との複合の結果生じると考えられている。高尿酸血症の状態が持続すると関節内又は関節周囲に尿酸塩の結晶が沈着して関節炎を発症するリスクが高くなる。このような関節炎を発症した症状を痛風といい、関節炎を痛風発作という。高尿酸血症の病型は、尿酸の産生量が増加する尿酸産生過剰型、尿中の尿酸排泄量が低下する尿酸排泄低下型及び両者が混在した混合型に大別される（例えば、非特許文献１及び２参照）。
高尿酸血症や痛風の予防又は治療においては血漿尿酸値を一定水準以下にコントロールして痛風関節炎の発症を防止することが基本であり、この痛風関節炎の発症は、血漿尿酸値を４．６〜６．６ｍｇ／ｄＬにコントロールしたときが最も発症率が低いとされている。従来、高尿酸血症や痛風の治療には、尿酸合成阻害薬のアロプリノール又は尿酸排泄促進薬のプロベネシド、ブコローム、ベンズブロマロンなどを用いた血漿尿酸レベルの改善が行われている。また、痛風発作時の治療においては、コルヒチンなどの鎮痛発作治療薬、インドメタシン、ナプロキセン、フェンブフェン、プラノプロフェン、オキサプロジンなどの非ステロイド性抗炎症薬及びステロイドが用いられている（例えば非特許文献１参照）。
尿酸合成阻害薬であるアロプリノールは、中毒症候群（過敏性血管炎）、スティーブンス・ジョンソン症候群、剥離性皮膚炎、再生不良性貧血、肝機能障害などの副作用がある。また、尿酸排泄促進薬は腎不全患者には使えないという制約があり、さらに、プロベネシド、ブコロームやベンズブロマロンは、胃腸障害や尿路結石などの副作用を発現し、特に、ベンズブロマロンは、特異体質患者の場合、劇症肝炎を起こすこともある（例えば、非特許文献１参照）。
このような従来の治療薬の問題点を解決できるような副作用の少ない新しい予防治療薬、特に、治療方法の選択枠を広げるという意味から、従来の治療薬とはメカニズムの異なった新しい予防治療薬が望まれている。
高尿酸血症は、過食、高プリン・高脂肪・高タンパク食嗜好、常習飲酒、運動不足などの生活習慣によって引き起こされ、また、肥満、高血圧、糖・脂質代謝異常などとも深く関係することから、生活習慣の是正を目的とした非薬物療法としての生活指導の役割は大きい。その中においてもプリン体の過剰摂取制限を行う食事療法は重要な位置を占めているが、この食事療法及び生活習慣の改善は持続することが困難で、成功しないことも多い。
ヒトにおける核酸の消化吸収系路については、腸管内において、摂取した核酸若しくは核タンパク質から放出された核酸が、リボヌクレアーゼ、デオキシリボヌクレアーゼ及びポリヌクレオチダーゼによってモノヌクレオチドへと分解されたのち、さらにヌクレオチダーゼ及びホスファターゼによってヌクレオシドへと分解され吸収される経路が主経路と考えられており、このうち吸収されたプリンヌクレオシドはさらに尿酸へと変換されるものとされている（例えば、非特許文献３参照）。この経路以外に、ヌクレオシドがさらに分解されて核酸塩基を生成した後に吸収される経路、あるいは食物に含まれる核酸塩基が直接吸収される経路なども考えられるが、これらの経路については未だ詳細な解明がなされておらず、不明確である。
腸管内でのヌクレオシドの取り込みにはヌクレオシド輸送担体と呼ばれる膜タンパク質が関与している。哺乳類の細胞には、この輸送担体としては、ヌクレオシドの濃度差によって取り込む平衡化（Equilibrative）輸送体（以下ＥＮＴという）及び細胞内外のイオン濃度差を利用するナトリウム依存性ヌクレオシド輸送体（以下ＣＮＴという）が存在している（例えば、非特許文献４参照）。ヒトのヌクレオシド輸送担体について、これまで、ＥＮＴについては、タイプ１（以下ＥＮＴ１という）及びタイプ２（以下ＥＮＴ２という）の２つのタイプが同定され、クローニングされている（例えば、非特許文献５及び６参照）。また、ＣＮＴについては、タイプ１（以下ＣＮＴ１という）、タイプ２（以下ＣＮＴ２という）及びタイプ３（以下ＣＮＴ３という）の３タイプが同定、クローニングされている（例えば、非特許文献７〜９参照）。
これらの輸送担体の分布及び特性についてもある程度確認されている。ＥＮＴは、ＥＮＴ１、ＥＮＴ２共にヒト正常組織において広く発現しており、プリン、ピリミジンヌクレオシド両方を輸送する。機能的には、ニトロベンジルチオイノシン（nitrobenzylthioinosine、以下、ＮＢＭＰＲという）に対する感受性が異なっており、ＥＮＴ１は低濃度のＮＢＭＰＲ（ＩＣ50＜５ｎＭ）でも顕著に阻害され、ＥＮＴ２はＮＢＭＰＲによって阻害されにくく、高濃度のＮＢＭＰＲ（ＩＣ50＞１μＭ）によってのみ阻害される（例えば、非特許文献１０参照）。
一方、ＣＮＴに関しては、ＣＮＴ１はピリミジンヌクレオシドとアデノシンを取り込み、ラットにおいて、空腸、腎臓においてメッセンジャーＲＮＡ（以下ｍＲＮＡという）の発現が認められている。ＣＮＴ２はプリンヌクレオシドとウリジンを取り込み、ヒトにおいて、心臓、肝臓、骨格筋、腎臓、腸、などを含む臓器に多種類のｍＲＮＡの発現が認められている。ＣＮＴ３は最近クローニングされているが、プリン、ピリミジンヌクレオシド両方を取り込み、ヒトにおいて、骨髄、膵臓、腸、乳腺にｍＲＮＡの発現が確認できている。また、機能的には、全てのＣＮＴはＮＢＭＰＲによって影響を受けないことが確認されている（例えば、非特許文献９及び１１参照）。
また、これまでの腸管における輸送メカニズムの研究において、プリン体は小腸上皮細胞の粘膜（mucosal）側にあるＣＮＴを介して吸収され、漿膜（serosal）側にあるＥＮＴを介して血液側に輸送されることが示されている（例えば、非特許文献１２参照）。しかしながら、ヒトの腸管、特に小腸におけるプリン体吸収における輸送担体の関与については詳細に解明されていない。
一方、特許文献１及び２において、プリン体の吸収を抑制することにより血漿尿酸値が低下することが示されており、また、その外にも、ヒトにおいて、食物由来のプリン体の摂取制限を行うことにより血漿尿酸値が低下することも確認されている。従って、腸管から吸収されたプリンヌクレオシドから生成した尿酸は血漿尿酸濃度に反映されており（例えば、非特許文献１３参照）、腸管からのプリンヌクレオシド吸収を効果的に抑制することにより血漿中の尿酸値を調整することができる。
ところで、８位修飾プリンヌクレオシド誘導体としては、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療に有用であること（特許文献３参照）及び８位臭素化アデノシンが弱いＣＮＴ阻害作用を示すことが報告されている（非特許文献１４参照）。しかしながら、本発明の８位修飾プリンヌクレオシド誘導体が、ＣＮＴ阻害作用を有することも、痛風や高尿酸血症などの血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療に有用であることも全く報告も示唆もされていない。
特開２００１−１６３７８８号公報 特許第２６３２５７７号公報 国際公開第２００２−１８４０４号パンフレット 高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン作成委員会編集，「高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン ダイジェスト版」，日本痛風・核酸代謝学会発行，２００２年９月１日，ｐ．１−９ 谷口敦夫、外１名，「診断と治療」，２００２年，第９０巻，第２号，ｐ．１８６−１９１ 「ハーパー・生化学 原書２５版」，上代淑人外訳，丸善株式会社発行，２００１年１月３０日，ｐ．４１７ Carol E. Cass、外１１名，「メンブレン トランスポーターズ アズ ドラッグ ターゲッツ（Membrane Transporters as Drug Targets）」、１９９９年、ｐ．３１８−３２１ Mark Griffiths、外１０名，「ネイチャー メディスン（NATURE MEDICINE）」，１９９７年１月，第３巻，第１号，ｐ．８９−９３ Charles R.Crawford、外３名，「ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー（The Journal of Biological Chemistry）」，１９９８年，第２７３巻，第９号，ｐ．５２８８−５２９３ Mabel W.L.Ritzel、外５名，「アメリカン ジャーナル オブ フィジオロジー（American Journal of Physiology）」，１９９７年，第２７２巻，セル フィジオロジー（Cell Physiology），第４１巻，ｐ．Ｃ７０７−Ｃ７１４ Juan Wang、外５名，「アメリカン ジャーナル オブ フィジオロジー（American Journal of Physiology）」，１９９７年，第２７３巻，リーナル フィジオロジー（Renal Physiology），第４２巻，ｐ．Ｆ１０５８−Ｆ１０６５ Mabel W.L.Ritzel、外１４名，「ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー（The Journal of Biological Chemistry）」，２００１年，第２７６巻，第４号，ｐ．２９１４−２９２７ Carol E. Cass、外１１名，「メンブレン トランスポーターズ アズ ドラッグ ターゲッツ（Membrane Transporters as Drug Targets）」、１９９９年、ｐ．３１６−３１８ Carol E. Cass、外１１名，「メンブレン トランスポーターズ アズ ドラッグ ターゲッツ（Membrane Transporters as Drug Targets）」、１９９９年、ｐ．３２７−３３２ James D. Young、外４名，「ガストロインテスティナル トランスポート モレキュラー フィジオロジー（Gastrointestinal transport, molecular physiology）」、２００１年、ｐ．３３４−３３７ N.Zollner，「プロシーディング オブ ザ ニュートリション ソサイアティー（Proceedings of the Nutrition Society）」，１９８２年，第４１巻，ｐ．３２９−３４２ Patil S.D.、外２名，「キャンサー ケモセラピー ファーマコロジー（Cancer Chemotherapy Pharmacology）」,２０００年，第４６巻，第５号，ｐ．３９４−４０２
本発明は、血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療に有用な８位修飾プリンヌクレオシド誘導体を提供することを課題とする。
本発明者らは上記課題を解決すべく、ヒトの腸管におけるヌクレオシド吸収について鋭意研究を行った。第一に、本発明者らはヒトＣＮＴのｃＤＮＡのクローニングを行い、先ず、ヒト組織におけるＣＮＴの分布パターンを解析したところ、ヒト小腸においては、ＣＮＴ１はあまり発現しておらず、ＣＮＴ２が多量に発現していることを確認した。さらに、消化管の各部位における分布パターンについて解析を行った結果、ＣＮＴ１は下部小腸の空腸及び回腸に多く発現しており、ＣＮＴ２は上部小腸の十二指腸で最も発現量が多く、次いで空腸で発現量が多く、ＣＮＴ３は全般的に弱い発現ではあるが、回腸においてはＣＮＴ２と同程度発現していることを確認した。
本発明者らは、さらに研究を進め、血漿尿酸値上昇を抑制する化合物を探索した結果、ヒトＣＮＴ２遺伝子導入ＣＯＳ７細胞を用いた実験において、後述する下記一般式（Ｉｃ）で表される８位修飾プリンヌクレオシド誘導体が、強力なアデノシン取り込み阻害活性を示すことを確認した。また、それらの化合物は、ラットを用いたプリン体負荷試験において、血漿尿酸値上昇を有意に抑制した。それ故、下記一般式（Ｉ）又は（Ｉｃ）で表される８位修飾プリンヌクレオシド誘導体若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物は、血漿尿酸値上昇を顕著に抑制することから、新規な血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬となり得ることを見出し、本発明をなすに至った。
即ち、本発明は、
〔１〕 下記一般式
〔式中、ｎは、１又は２であり；
ＲＡは、水素原子又は水酸基であり；
Ｒ１は、水素原子、水酸基、チオール基、アミノ基又は塩素原子であり；
環Ｊは、置換基を有していてもよい２−ナフチル基、又は一般式
若しくは
で表される基
Ｙは、単結合又は連結基であり；
環Ｚは、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ２〜Ｒ４、Ｐ１、Ｐ２及びＱは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、シアノ基、−ＡＨ基又は−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ基
｛Ａは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ６−、−ＮＲ７ＣＯ−又は−ＮＲ８ＣＯＯ−（Ｒ５〜Ｒ８は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基）であり；
Ｄは、置換可低級アルキレン基、置換可低級アルケニレン基又は置換可低級アルキニレン基であり；
Ｅは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ９−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ１０−、−ＮＲ１１ＣＯ−、−ＮＲ１２ＣＯＯ−、置換可低級シクロアルキレン基、置換可ヘテロシクロアルキレン基、置換可アリーレン基又は置換可ヘテロアリーレン基（Ｒ９〜Ｒ１２は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基）であり；
Ｇは、水素原子、置換可低級アルキル基、置換可低級アルケニル基、置換可低級アルキニル基又はアリール低級アルキル基｝である〕
で表される、８位修飾プリンヌクレオシド誘導体若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物；
〔２〕下記一般式
又は
（式中、環Ｚは、アリール基又はヘテロアリール基であり、Ｒ２〜Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、低級アルキル基、低級アルキルチオ基、アリール基を有していてもよい低級アルコキシ基、アミノ基又はモノ若しくはジ低級アルキルアミノ基である）で表される、前記〔１〕記載の８位修飾プリンヌクレオシド誘導体若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物；
〔３〕置換基
がＤ−リボフラノシル基である、前記〔１〕又は〔２〕記載の８位修飾プリンヌクレオシド誘導体若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物；
〔４〕Ｒ１が水素原子、水酸基又はアミノ基である、前記〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の８位修飾プリンヌクレオシド誘導体若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物；
〔５〕ｎが１である、前記〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の８位修飾プリンヌクレオシド誘導体若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物；
〔６〕Ｙが単結合である、前記〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の８位修飾プリンヌクレオシド誘導体若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物；
〔７〕前記〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の８位修飾プリンヌクレオシド誘導体若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物；
〔８〕血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬である、前記〔７〕記載の医薬組成物；
〔９〕血漿尿酸値異常に起因する疾患が痛風、高尿酸血症、尿路結石、高尿酸性腎症及び急性尿酸性腎症から選択される疾患である、前記〔８〕記載の医薬組成物；
〔１０〕血漿尿酸値異常に起因する疾患が痛風である、前記〔９〕記載の医薬組成物；
〔１１〕血漿尿酸値異常に起因する疾患が高尿酸血症である、前記〔９〕記載の医薬組成物；
〔１２〕血漿尿酸値低下薬である、前記〔７〕記載の医薬組成物；
〔１３〕有効成分として、コルヒチン、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド、尿酸合成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬及び尿酸オキシダーゼの群から選ばれる少なくとも１種の薬剤を組み合せてなる、前記〔７〕〜〔１２〕のいずれかに記載の医薬組成物；
〔１４〕前記〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の８位修飾プリンヌクレオシド誘導体若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物を有効量投与することからなる、血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療方法；
〔１５〕血漿尿酸値異常に起因する疾患が痛風、高尿酸血漿、尿路結石、高尿酸性腎症及び急性尿酸性腎症から選択される疾患である、前記〔１４〕記載の予防又は治療方法；
〔１６〕血漿尿酸値異常に起因する疾患が痛風である、前記〔１５〕記載の予防又は治療方法；
〔１７〕血漿尿酸値異常に起因する疾患が高尿酸血漿である、前記〔１５〕記載の予防又は治療方法；
〔１８〕有効量のコルヒチン、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド、尿酸合成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬及び尿酸オキシダーゼの群から選ばれる少なくとも１種の薬剤を組み合せて投与することからなる、前記〔１４〕記載の予防又は治療方法；
〔１９〕血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、前記〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の８位修飾プリンヌクレオシド誘導体若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物の使用；
〔２０〕血漿尿酸値異常に起因する疾患が痛風、高尿酸血漿、尿路結石、高尿酸性腎症及び急性尿酸性腎症から選択される疾患である、前記〔１９〕記載の使用；
〔２１〕血漿尿酸値異常に起因する疾患が痛風である、前記〔２０〕記載の使用；
〔２２〕血漿尿酸値異常に起因する疾患が高尿酸血漿である、前記〔２０〕記載の使用；
〔２３〕血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、前記〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の８位修飾プリンヌクレオシド誘導体若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物と、コルヒチン、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド、尿酸合成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬及び尿酸オキシダーゼの群から選ばれる少なくとも１種の薬剤の使用；
〔２４〕下記一般式
（式中、ｎは、１又は２であり、ＲＡは、水素原子又は水酸基であり、Ｒ１は、水素原子、水酸基、チオール基、アミノ基又は塩素原子であり、環Ｔは、置換基を有していてもよいアリール基又はヘテロアリール基である）で表される、８位修飾プリンヌクレオシド誘導体若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有するＣＮＴ２阻害薬；等に関するものである。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において、２−ナフチル基が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、カルバモイル基、フタルイミド基、低級アルキル基、低級アルキコキシ基、低級アルキルチオ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、又はモノ若しくはジ−Ｎ−低級アルキルカルバモイル基等が挙げられる。
Ｙが連結基である場合、連結基としては、例えば、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｓ−又は−ＳＣＨ２−があり、好ましい基として、−ＣＨ２−、−Ｏ−又は−Ｓ−が挙げられる。
アリール基とは、フェニル基、ナフチル基等の炭素数６又は１０の芳香族炭化水素基をいい、アリーレン基とは、上記アリール基の遊離原子価の出ている原子以外に結合している水素原子を１個除いた２価の基をいう。
ヘテロアリール基とは、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チオジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラザン等から派生される、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１〜４個環内に含む５若しくは６員環の単環芳香族ヘテロ環基、又はインドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、インドリジン、ナフチリジン、プテリジン等から派生される、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１〜４個環内に含む５若しくは６員環と６員環が縮合した縮環芳香族ヘテロ環基をいい、ヘテロアリーレン基とは、上記ヘテロアリール基の遊離原子価の出ている原子以外に結合している水素原子を１個除いた２価の基をいう。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子をいう。
低級とは、炭素数６以下の直鎖状又は分岐状の炭化水素基を意味する。例えば、低級アルキル基として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、低級アルケニル基として、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、２−メチルアリル基等が挙げられ、低級アルキニル基として、エチニル基、２−プロピニル基等が挙げられ、低級アルコキシ基として、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられ、低級アルコキシカルボニル基として、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
置換可とは、異種又は同種の置換基を１〜３個有していてもよいことを意味する。有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、−ＯＷ１、−ＮＷ２Ｗ３、−ＯＣＯＷ４、−ＯＣＯＯＷ５、−ＮＷ６ＣＯＷ７、−ＮＷ８ＣＯＯＷ９、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯＮＷ１０Ｗ１１、−ＮＷ１２ＣＯＮＷ１３Ｗ１４、−ＳＯ２ＮＷ１５Ｗ１６又は−Ｎ＋Ｗ１７Ｗ１８Ｗ１９であり、Ｗ１〜Ｗ３は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、又はアリール低級アルキル基であり、Ｗ４及びＷ５は、それぞれ独立して、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、又はアリール低級アルキル基である。Ｗ６〜Ｗ１６は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、若しくはアリール低級アルキル基であるか、又は、Ｗ６及びＷ７、Ｗ８及びＷ９、Ｗ１０及びＷ１１、Ｗ１２及びＷ１３、Ｗ１３及びＷ１４、並びにＷ１５及びＷ１６は結合している窒素原子を含めて脂環式アミノ基を形成してもよい。Ｗ１７〜Ｗ１９は、それぞれ独立して、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、若しくはアリール低級アルキル基であるか、又はＷ１７、Ｗ１８及びＷ１９は結合している窒素原子を含めて環構造を形成してもよい。
シクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基又はシクロオクチル基等の炭素数３〜８の脂肪族単環状炭化水素基をいい、シクロアルキレン基とは、上記シクロアルキル基の遊離原子価の出ている原子以外に結合している水素原子を１個除いた２価の基をいう。ヘテロシクロアルキル基とは、アジリジノ基、アゼチジノ基、モルホリノ基、２−モルホリニル基、チオモルホリノ基、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、４−ピペリジニル基、１−ピペラジニル基、１−ピロリル基等の、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜２個環内に含み、オキソ基を１〜２個有していてもよい３〜８員環の脂肪族単環状炭化水素基、及び５〜６員環の前記脂肪族単環状炭化水素基にベンゼン環が縮合した基（例えば、１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル基等）をいい、ヘテロシクロアルキレン基とは、上記ヘテロシクロアルキル基の遊離原子価の出ている原子以外に結合している水素原子を１個除いた２価の基をいう。
ヒドロキシ低級アルキル基とは、任意の位置に水酸基が結合した上記低級アルキル基をいい、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシプロピル基等を含む。
アリール低級アルキル基とは、任意の位置に上記アリール基が結合した上記低級アルキル基をいい、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基、ナフチルプロピル基、ナフチルブチル基、ナフチルペンチル基及びナフチルヘキシル基等を含む。
モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基とは、上記低級アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基をいい、モノ若しくはジ−Ｎ−低級アルキルカルバモイル基とは、上記低級アルキル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基をいう。なお、ジ置換のとき、それぞれの低級アルキル基は異なっていてもよい。
脂環式アミノ基とは、アジリジノ基、アゼチジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、１−ピペラジニル基、１−ピロリル基等の、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を環内に結合部位の窒素原子以外に含んでいてもよく、かつオキソ基を１〜２個有していてもよい３〜８員環の環状アミノ基（例えば、２−オキソ−１−ピロリジニル基等）をいう。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、以下の方法若しくはそれに準じた方法、又はその他文献記載の方法若しくはそれらに準じた方法等に従い製造することができる。尚、保護基が必要な場合は、常法に従い適宜導入及び脱離の操作を組み合わせて実施することもできる（例えば、特許文献３及びSynthesis, 1977, 725-726参照）。
式中のＸ１はハロゲン原子であり、Ｒｐは水素原子又は水酸基の保護基（複数のＲＰはそれぞれ異なっていてもよい）であり、ＲＢは水素原子又は保護された水酸基であり、ｎ、ＲＡ、Ｒ１及び環Ｊは前記と同じ意味をもつ。
工程１
前記一般式（２）で表される化合物と前記一般式（３）で表される化合物を、無溶媒下又は不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、ピリジン等の塩基の存在下又は非存在下に縮合し、必要に応じて保護基の除去を行うことにより、前記一般式（Ｉ）で表される８位修飾プリンヌクレオシド誘導体を製造することができる。該反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜３日間である。
本工程において出発原料として用いられる前記一般式（２）で表される化合物は、市販品を購入するか、公知の方法（例えば、J. Org. Chem., 1981, 46(13), 2819-2823., Chem. Pharm. Bull., 1977, 25(4), 575-578., Tetrahedron, 1970, 26, 4251-4259., Org. Lett., 2001, 3(26), 4221-4223（Supporting information），Nucleic Acids Res., 1990, 18, 3339-3345., J. Med. Chem., 1985, 28(10), 1481-1485に記載の方法）やそれに準拠した方法などにより製造することができる。
前記一般式（３）で表される化合物は、市販品を購入するか、公知の方法やそれに準拠した方法などにより製造することもでき、また、以下に例示する方法によっても製造することができる。なお、保護基が必要な場合は、常法に従い適宣導入及び脱離の操作を組み合わせて実施することができる。
式中のｎ及び環Ｊは前記と同じ意味をもつ。
工程２
前記一般式（４）で表される化合物を、一般的なニトリルの還元方法に従い、例えば、１）不活性溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を用いて還元することにより、又は、２）不活性溶媒中、塩酸等の酸の存在下又は非存在下、パラジウム炭素、酸化白金等の金属触媒を用いて接触還元することにより、前記一般式（３）で表される化合物を製造することもできる。還元反応１）に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ジクロロメタン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常−７８℃〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。還元反応２）に用いられる不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、水、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程３
前記一般式（５）で表される化合物を、一般的なフタロイル基の脱保護方法に従い、例えば、不活性溶媒中、ヒドラジン、メチルアミン等を用いて脱保護することにより、前記一般式（３）で表される化合物を製造することもできる。該反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、水、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。
工程４
前記一般式（６）で表される化合物を、一般的なｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護方法に従い、例えば、不活性溶媒中、トリフルオロ酢酸、塩酸等の酸を用いて脱保護することにより、前記一般式（３）で表される化合物を製造することもできる。該反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、水、それらの混合溶媒などを挙げることができる。そ
の反応温度は通常−４５℃〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程５
前記一般式（７）で表される化合物を、一般的なアジドの還元方法に従い、例えば、１）不活性溶媒中、塩酸等の酸の存在下又は非存在下、パラジウム炭素、リンドラー触媒等の金属触媒を用いて接触還元することにより、又は、２）水素化リチウムアルミニウム等の還元剤を用いて還元することにより、前記一般式（３）で表される化合物を製造することもできる。還元反応１）に用いられる不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、水、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。還元反応２）に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程６
前記一般式（８）で表される化合物を、一般的なアミドの還元方法に従い、例えば、不活性溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン等の還元剤を用いて還元することにより、前記一般式（３）で表される化合物を製造することもできる。該反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程７
前記一般式（９）で表される化合物を、一般的なオキシムの還元方法に従い、例えば、１）不活性溶媒中、塩酸等の酸の存在下又は非存在下、パラジウム炭素、酸化白金等の金属触媒を用いて接触還元することにより、又は、２）不活性溶媒中、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤を用いて還元することにより、前記一般式（３）で表される化合物を製造することもできる。還元反応１）に用いられる不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、水、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。還元反応２）に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程８
前記一般式（７）で表される化合物を、不活性溶媒中、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルの存在下、パラジウム炭素、リンドラー触媒等の金属触媒を用いて接触還元することにより、前記一般式（６）で表される化合物を製造することができる。該反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、水、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。
前記工程２〜８において出発原料として用いられる前記一般式（４）〜（９）で表される化合物は、市販品を購入するか、公知の方法やそれに準拠した方法などにより製造することもでき、例えば、下記の方法を例示することができる。なお、保護基が必要な場合は、常法に従い適宣導入及び脱離の操作を組み合わせて実施することができる。
前記工程２、６及び７において、それぞれ出発原料として用いられる前記一般式（４）、（８）及び（９）で表される化合物は、以下の方法により製造することもできる。
式中のＸ２はハロゲン原子であり、ｎ及び環Ｊは前記と同じ意味をもつ。
工程９
前記一般式（１０）で表される化合物を、不活性溶媒中、ヒドロキシルアミンと反応させることにより、前記一般式（９）で表される化合物を製造することもできる。該反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ピリジン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
工程１０
前記一般式（９）で表される化合物を、無溶媒下又は不活性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、トリエチレンジアミン、酢酸ナトリウム等の塩基の存在下又は非存在下、塩化チオニル、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、無水酢酸、無水フタル酸等を用いて脱水することにより、前記一般式（４）で表される化合物を製造することもできる。該反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ベンゼン、酢酸エチル、酢酸、ピリジン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜３日間である。
工程１１
前記一般式（１０）で表される化合物を、一般的なアルデヒドの酸化方法に従い、例えば、１）不活性溶媒中、２−メチル−２−ブテン及びリン酸二水素ナトリウムの存在下、亜塩素酸ナトリウムを用いて酸化することにより、又は、２）不活性溶媒中、酸化剤（例えば、ＯＸＯＮＥ（登録商標）等）を用いて酸化することにより、前記一般式（１１）で表される化合物を製造することもできる（例えば、Org. Lett., 2003, 5(7), 1031-1034.に記載の方法）。酸化反応１）に用いられる不活性溶媒としてはｔｅｒｔ−ブチルアルコール、水、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜室温であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜３日間である。酸化反応２）に用いられる不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルりん酸トリアミド、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、アセトニトリル、アセトン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。
工程１２
前記一般式（１１）で表される化合物を、塩化チオニル、塩化オキザリル、三塩化リン、五塩化リン、臭化チオニル等のハロゲン化試薬を用いて、不活性溶媒中、必要に応じて触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルりん酸トリアミド、ピリジン等の共存下にハロゲン化することにより、前記一般式（１２）で表される化合物を製造することもできる。該反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程１３
前記一般式（１２）で表される化合物を、無溶媒下又は不活性溶媒中、アンモニア、ヘキサメチルジシラザン等と反応させることにより、前記一般式（８）で表される化合物を製造することもできる。該反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常−７８℃〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
工程１４
前記一般式（８）で表される化合物を、不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下又は非存在下、トリフルオロ酢酸無水物、塩化チオニル、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド，Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド等を用いて脱水することにより、前記一般式（４）で表される化合物を製造することもできる。該反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ピリジン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
更に、前記工程３及び５において、それぞれ出発原料として用いられる前記一般式（５）及び（７）で表される化合物は、以下の方法により製造することもできる。
式中のＸ３はハロゲン原子であり、ｎ及び環Ｊは前記と同じ意味をもつ。
工程１５
前記一般式（１０）で表される化合物を、一般的なアルデヒドの還元方法に従い、例えば、不活性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤を用いて還元することにより、前記一般式（１３）で表される化合物を製造することもできる。該反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
工程１６
前記一般式（１３）で表される化合物を、塩化チオニル、塩化オキザリル、三塩化リン、五塩化リン、臭化チオニル等のハロゲン化試薬を用いて、不活性溶媒中、必要に応じて触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルりん酸トリアミド、ピリジン等の共存下にハロゲン化することにより、前記一般式（１４）で表される化合物を製造することもできる。該反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程１７
前記一般式（１３）で表される化合物を、不活性溶媒中、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等のアゾジカルボン酸エステル及びトリフェニルホスフィン等の有機リン試薬の存在下、アジ化ナトリウム、アジ化リチウム等のアジド化試薬と反応させる（光延反応）ことにより、前記一般式（７）で表される化合物を製造することもできる。該反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
工程１８
前記一般式（１４）で表される化合物を、不活性溶媒中、アジ化ナトリウム、アジ化リチウム等のアジド化試薬を用いてアジド化することにより、前記一般式（７）で表される化合物を製造することもできる。該反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程１９
前記一般式（１３）で表される化合物を、不活性溶媒中、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等のアゾジカルボン酸エステル及びトリフェニルホスフィン等の有機リン試薬の存在下、フタルイミドと反応させる（光延反応）ことにより、前記一般式（５）で表される化合物を製造することもできる。該反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
工程２０
前記一般式（１４）で表される化合物を、不活性溶媒中、フタルイミドカリウムと反応させることにより、前記一般式（５）で表される化合物を製造することもできる。該反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
前記工程９、１１及び１５において、出発原料として用いられる前記一般式（１０）で表される化合物のうち、ｎが１である化合物（１７）は、以下に示す工程２１〜２２の方法により製造することもできる。
式中、Ｘ４はハロゲン原子であり、環Ｊは前記と同じ意味をもつ。
工程２１
前記一般式（１５）で表される化合物を、無溶媒下又は不活性溶媒中、塩化スルフリル、Ｎ−ブロモこはく酸イミド等のハロゲン化試薬を用い、必要に応じて過酸化ジベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリル等のラジカル開始剤を添加してハロゲン化することにより、前記一般式（１６）で表される化合物を製造することもできる。該反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、四塩化炭素、シクロヘキサン、ベンゼン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜３日間である。
工程２２
前記一般式（１６）で表される化合物を、溶媒中、硝酸銀等の銀塩と反応させたのち、塩酸、硫酸等の酸の存在下加水分解することにより、前記一般式（１７）で表される化合物を製造することもできる。該反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
前記工程９、１１及び１５において、出発原料として用いられる前記一般式（１０）で表される化合物のうち、ｎが２である化合物（２０）は、以下に示す工程２３〜２４の方法により製造することも出来る。
式中、Phはフェニル基であり、Ｘ５はハロゲン化物イオンであり、環Ｊは前記と同じ意味をもつ。
工程２３
前記一般式（１７）で表される化合物と前記一般式（１８）で表される化合物を、不活性溶媒中、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下に縮合することにより、前記一般式（１９）で表される化合物を製造することもできる。該反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリル、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常−７８℃〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程２４
前記一般式（１９）で表される化合物を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム等の酸の存在下加水分解することにより、前記一般式（２０）で表される化合物を製造することもできる。該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
式中のＸ６はハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基であり、Ｌはホルミル基、シアノ基又はカルバモイル基であり、Ｒ１３は水素原子、低級アルキル基、又は二つのＲ１３はホウ素原子及び結合する二つの酸素原子を含めて５〜６員環を形成するような、低級アルキル基を複数有していてもよいエチレン基若しくはトリメチレン基であり、Ｙ１は単結合であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ｚ、Ｐ１及びＱは前記と同じ意味をもつ。
工程２５
前記一般式（４）、（８）及び（１０）で表される化合物の中、ｎが１であり、かつ環Ｊが下記一般式：
〔式中のＹ１は単結合であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ｚ、Ｐ１及びＱは前記と同じ意味をもつ〕で表される基である化合物は、前記一般式（２１）で表される化合物と前記一般式（２２）で表される有機ホウ素化合物を、不活性溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム触媒及び炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下に縮合し、製造することもできる。該反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、エタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、トルエン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反
応温度などにより異なるが、通常１時間〜３日間である。本工程において出発原料として用いられる前記一般式（２２）で表される化合物は、市販品を購入するか、公知の方法（例えば、J. Org. Chem., 2000, 65(1), 164-168., J. Org. Chem., 1993, 58(8), 2201-2208., J. Med. Chem., 1997, 40(22), 3542-3550., Synthesis, 2004, 4, 469-483.に記載の方法）やそれに準拠した方法などにより製造することもできる。
また、前記一般式（４）、（８）及び（１０）で表される化合物の中、ｎが１であり、かつ環Ｊが下記一般式：
〔式中のＹ１は単結合であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ｚ、Ｐ２及びＱは前記と同じ意味をもつ〕で表される基である化合物は、それぞれ対応する原料化合物を用いて、前記工程２５と同様の方法により製造することもできる。
式中、Ｙ２は水酸基、ヒドロキシメチル基、チオール基又はチオメチル（−ＣＨ２ＳＨ）基であり、Ｙ３は−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｓ−又は−ＳＣＨ２−であり、Ｘ６、Ｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ｚ、Ｐ１及びＱは前記と同じ意味をもつ。
工程２６
前記一般式（４）、（８）及び（１０）で表される化合物の中、ｎが１であり、かつ環Ｊが下記一般式：

〔式中のＹ３は−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｓ−又は−ＳＣＨ２−であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ｚ、Ｐ１及びＱは前記と同じ意味をもつ〕で表される基である化合物は、 前記一般式（２１）で表される化合物と前記一般式（２４）で表される化合物を、不活性溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下に縮合することにより製造することもできる。該反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
前記工程２５又は２６において、出発原料として用いられる前記一般式（２１）で表される化合物の中、Ｐ１がアルコキシ基であり、かつＸ６がトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である化合物（３２）は、以下の方法又はそれに準じた方法により製造することもできる。
式中のＸ７及びＸ８は、それぞれ独立して、ハロゲン原子であり、Ｒｐは水酸基の保護基であり、Ｒ１４は置換可アルキル基であり、Ｌ及びＲ２は前記と同じ意味をもつ。
工程２７
前記一般式（２６）で表される化合物を、前記一般式（２７）で表されるアルキル化剤若しくは水酸基の保護基導入剤を用いて、不活性溶媒中、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、必要に応じて触媒量のヨウ化ナトリウムの共存下にＯ−アルキル化することにより、前記一般式（２８）で表される化合物を製造することもできる。水酸基の保護基導入剤としては、ベンジルブロミド、クロロメチルメチルエーテル等を挙げることができ、該反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
工程２８
前記一般式（２８）で表される化合物を、前記一般式（２９）で表されるアルキル化剤を用いて、不活性溶媒中、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、必要に応じて触媒量のヨウ化ナトリウムの共存下にＯ−アルキル化することにより、前記一般式（３０）で表される化合物を製造することができる。該反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
工程２９
Ｒｐが水酸基の保護基である前記一般式（３０）で表される化合物を、常法に従い、水酸基の保護基を脱離することにより、前記一般式（３１）で表される化合物を製造することもできる。例えば、該保護基がベンジル基である場合、不活性溶媒中、塩酸等の酸の存在下又は非存在下、パラジウム炭素等の金属触媒を用いて接触還元し、前記一般式（３１）で表される化合物を製造することもできる。接触還元に用いられる不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程３０
前記一般式（３１）で表される化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等のトリフルオロメタンスルホニル化試薬を用いて、不活性溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下にトリフルオロメタンスルホニル化することにより、前記一般式（３２）で表される化合物を製造することもできる。該反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常−７８℃〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
一方、本発明の前記一般式（Ｉa）及び（Ｉｂ）で表される化合物は、例えば、以下の方法若しくはそれらに準じた方法、又はそれらを適宣組み合わせて製造することもできる。なお、保護基が必要な場合は、常法に従い適宣導入及び脱離の操作を組み合わせて実施することができる。
式中のＸ９はハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基であり、Ｙは単結合であり、ｎ、ＲＡ、ＲＢ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１３、Ｒｐ、環Ｚ、Ｐ１及びＱは前記と同じ意味をもつ。
工程３１
前記一般式（Ｉａ）で表される化合物の中、Ｙが単結合である化合物は、前記一般式（３３ａ）で表される化合物と前記一般式（２２）で表される有機ホウ素化合物を、不活性溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム触媒及び炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下に縮合させ、必要に応じて保護基の除去を行うことにより製造することもできる。該反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、エタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、トルエン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜３日間である。
前記一般式（Ｉｂ）で表される化合物の中、Ｙが単結合で表される化合物は、それぞれ対応する原料化合物を用いて、前記工程３１と同様の方法により製造することもできる。
本発明の化合物において、Ｒ１が水酸基、塩素原子、チオール基又は水素原子である化合物は、例えば、以下の方法若しくはそれに準じた方法、又は公知の方法（例えば、J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1990, 2937-2942., Chem. Pharm. Bull., 1989, 37(2), 336-339., J. Org. Chem, 1962, 3279-3283に記載の方法）若しくはそれらに準じた方法等に従い製造することもできる。尚、保護基が必要な場合は、常法に従い適宜導入及び脱離の操作を組み合わせて実施することもできる。なお、Ｒ１を変換する以下の工程は、前記記載の工程のいずれか適当な製造工程において、適宜、行うことができる。
式中のＵは、例えば、水素原子、ハロゲン原子、置換アミノ基であり、Ｒｐ及びＲＢは前記と同じ意味をもつ。
工程３２
Ｒ１が水酸基である化合物（３５）は、該基がアミノ基である化合物（３４）を、不活性溶媒中、亜硝酸ナトリウム等のジアゾ化試薬を用いて脱アミノ化し、必要に応じて保護基の除去を行うことにより製造することもできる。該反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、酢酸、水、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜３日間である。
工程３３
Ｒ１が塩素原子である化合物（３６）は、該基が水酸基である化合物（３５）を、１）塩化チオニル、オキシ塩化リン等の塩素化試薬を用いて、不活性溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン等の塩基の存在下又は非存在下、必要に応じて触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド共存下に塩素化し、必要に応じて保護基の除去を行うことにより、あるいは、２）不活性溶媒中、四塩化炭素及びトリフェニルホスフィン、トリメチルホスファイト等の有機リン試薬の存在下に塩素化し、必要に応じて保護基の除去を行うことにより製造することもできる。塩素化反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
工程３４
Ｒ１がチオール基である化合物（３７）は、該基が塩素原子である化合物（３６）を、不活性溶媒中、チオ尿素を用いてチオール化し、必要に応じて保護基の除去を行うことにより製造することもできる。該反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、エタノール、１−プロパノール、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
工程３５
Ｒ１が水素原子である化合物（３８）は、該基がチオール基である化合物（３７）を、不活性溶媒中、ラネーニッケル等の金属触媒を用いて脱硫し、必要に応じて保護基の除去を行うことにより製造することもできる。該反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、エタノール、２−メトキシエタノール、水、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
式中のｎ、ＲＰ及び環Ｊは前記と同じ意味を持つ。
工程３６
前記一般式（３９）で表される化合物と前記一般式（３）で表される化合物を、無溶媒下又は不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、ピリジン等の塩基の存在下又は非存在下に縮合し、必要に応じて保護基の除去を行うことにより、前記一般式（Ｉｄ）で表される８位修飾プリン誘導体を製造することができる。該反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜３日間である。
本工程において出発原料として用いられる前記一般式（３９）で表される化合物は、市販品を購入するか、公知の方法（例えば、Chem. Pharm. Bull., 1977, 25, 2482-2489.に記載の方法）やそれに準拠した方法などにより製造することができる。
また、前記一般式（Ｉa）又は（Ｉｂ）で表される化合物の中、Ｒ２〜Ｒ４、Ｐ１、Ｐ２及びＱの少なくとも一つが低級アルケニル基又は低級アルキニル基である化合物は、１）該基が臭素原子又はヨウ素原子である化合物を、対応するアルケン誘導体又はアルキン誘導体を用いて、不活性溶媒中、酢酸パラジウム等のパラジウム触媒、トリフェニルホスフィン等の有機リン配位子及び炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下に縮合することにより、又は、２）該基が臭素原子又はヨウ素原子である化合物を、対応する有機ホウ素化合物を用いて、不活性溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム触媒及び必要に応じて２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等の配位子共存下に縮合することにより製造することもできる。該反応１）及び２）に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
前記一般式（Ｉa）又は（Ｉｂ）で表される化合物の中、Ｒ２〜Ｒ４、Ｐ１、Ｐ２及びＱの少なくとも一つに、アルコキシ基、アルキルチオ基、モノ又はジ置換アミノ基、エステル基を有する化合物は、該基が水酸基、チオール基、アミノ基又はカルボキシル基である化合物を、対応するハロゲン化アルキル等のアルキル化試薬を用いて、不活性溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、必要に応じて触媒量のヨウ化ナトリウム共存下にアルキル化することにより製造することもできる。該反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、トルエン、エタノール、アセトン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
前記一般式（Ｉa）又は（Ｉｂ）で表される化合物の中、Ｒ２〜Ｒ４、Ｐ１、Ｐ２及びＱの少なくとも一つにアルコキシ基又はエステル基を有する化合物は、該基が水酸基又はカルボキシル基である化合物と対応するアルコールを、不活性溶媒中、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等のアゾジカルボン酸エステル及びトリフェニルホスフィン等の有機リン試薬の存在下に縮合（光延反応）して製造することもできる。該反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
前記一般式（Ｉa）又は（Ｉｂ）で表される化合物の中、Ｒ２〜Ｒ４、Ｐ１、Ｐ２及びＱの少なくとも一つにカルバモイル基又はモノ若しくはジ置換カルバモイル基を有する化合物は、該基がカルボキシル基である化合物と対応するアミンを、不活性溶媒中、ジフェニルホスホリルアジド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用い、必要に応じ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の活性エステル化試薬の共存下にアミド化することにより製造することもできる。該反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜３日間である。
前記一般式（Ｉa）又は（Ｉｂ）で表される化合物の中、Ｒ２〜Ｒ４、Ｐ１、Ｐ２及びＱの少なくとも一つにアシルアミノ基を有する化合物は、１）該基がアミノ基、一置換アミノ基である化合物を、対応する酸ハロゲン化物等のアシル化試薬を用いて、不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下又は非存在下にアシル化することにより、又は、２）該基がアミノ基である化合物を、対応する酸ハロゲン化物等のアシル化試薬を用いて、不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下又は非存在下にアシル化し、さらに必要に応じ、対応するハロゲン化アルキル等のアルキル化試薬を用いて、不活性溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、必要に応じて触媒量のヨウ化ナトリウム共存下にアルキル化することにより製造することもできる。アシル化反応に用いられる不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、ピリジン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。アルキル化反応２）に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、トルエン、エタノール、アセトン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
本発明において使用される保護基としては、一般的に有機合成反応において用いられる各種の保護基を用いることができる。例えば、水酸基の保護基としては、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジル基、メトキシメチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、アリル基等の他、２つの水酸基が隣接する場合は、イソプロピリデン基、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基等を挙げることができる。チオール基の保護基としては、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基等を挙げることができる。アミノ基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリフルオロアセチル基、アセチル基、フタロイル基等を挙げることができる。カルボキシル基の保護基としては、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アリル基等を挙げることができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製法、溶媒抽出法、固相抽出法等により単離精製することができる。なお、ＣＮＴ２阻害活性を有する前記一般式（Ｉｃ）で表される８位修飾プリンヌクレオシド誘導体は、前述した一般式（Ｉ）で表される８位修飾プリンヌクレオシド誘導体の製造法と同様の方法により製造し、単離精製することができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される８位修飾プリンヌクレオシド誘導体は、常法により、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−アミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン、リジン等の有機塩基との付加塩を挙げることができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される８位修飾プリンヌクレオシド誘導体の中、不飽和結合を有する化合物には、２つの幾何異性体である、シス（Ｚ）体の化合物及びトランス（Ｅ）体の化合物が存在するが、本発明においてはそのいずれの化合物を使用してもよく、それらの混合物であっても構わない。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される８位修飾プリンヌクレオシド誘導体の中、糖残基部分を除き不斉炭素原子を有する化合物には、１つの不斉炭素につきそれぞれＲ配置の化合物及びＳ配置の化合物が存在するが、本発明においてはいずれの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異性体の混合物であっても構わない。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される８位修飾プリンヌクレオシド誘導体には種々の互変異性体が存在するが、本発明の化合物にはそれらの互変異性体も含まれる。
本発明において、プロドラッグとは、薬理学的に許容できる通常プロドラッグにおいて使用される基で親化合物を修飾した化合物をいい、例えば、安定性や持続性の改善等の特性が付与され、腸管内等で親化合物に変換されて効果を発現することが期待できる。本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグは、対応するハロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、常法により、前記一般式（Ｉ）で表される化合物における水酸基、アミノ基、その他プロドラッグ化の可能な基から選択される１以上の任意の基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより製造することができる（「月刊薬事 医薬品適正使用のための臨床薬物動態」，２０００年３月臨時増刊号，第４２巻，第４号，ｐ．６６９−７０７、「新・ドラッグデリバリーシステム」，株式会社シーエムシー発行，２０００年１月３１日，ｐ．６７−１７３参照）。水酸基やアミノ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、低級アルキル−ＣＯ−、低級アルキル−Ｏ−低級アルキレン−ＣＯ−、低級アルキル−ＯＣＯ−低級アルキレン−ＣＯ−、低級アルキル−ＯＣＯ−、低級アルキル−Ｏ−低級アルキレン−ＯＣＯ−等を挙げることができる。
本発明において、医薬品として許容される溶媒との溶媒和物としては、例えば、エタノールとの溶媒和物が挙げられる。
本発明において、血漿尿酸値異常に起因する疾患としては、痛風、高尿酸血症、尿路結石、高尿酸性腎症、急性尿酸性腎症などの疾患を挙げることができ、特には、痛風、高尿酸血症を挙げることができる。
本発明の医薬組成物を実際の予防又は治療に用いる場合、その有効成分である前記一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患及び治療の程度等により適宜決定されるが、例えば、経口投与の場合成人１日当たり概ね１〜２０００ｍｇの範囲で、一回又は数回に分けて投与することができる。
本発明の医薬組成物を実際の予防又は治療に用いる場合、用法に応じ、経口的又は非経口的に種々の剤型のものが使用されるが、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤などの経口投与製剤が好ましい。
これらの医薬組成物は、通常の調剤学的手法に従い、その剤形に応じ適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などの医薬品添加物を適宜混合し、常法に従い調剤することにより製造することができる。
例えば、散剤は、有効成分に必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和して散剤とする。例えば、錠剤は、有効成分に、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などを加え、常法に従い打錠して錠剤とし、さらに必要に応じ、適宜コーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠、腸溶性皮錠などにする。例えば、カプセル剤は、有効成分に、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和した後、又は常法に従い顆粒又は細粒とした後、適当なカプセルに充填してカプセル剤とする。さらに、このような経口投与製剤の場合は予防又は治療方法に応じて、速放性若しくは徐放性製剤とすることもできる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物の他に、ヌクレオシド吸収を実質的に阻害しない、高尿酸血症治療薬又は痛風治療薬を組み合せて使用することができる。本発明において使用できる高尿酸血症治療薬としては、例えば、プロベネシド、ブコローム、ベンズブロマロン等の尿酸排泄促進薬、アロプリノール、オキシプリノール、フェブキソスタット、Ｙ−７００等の尿酸合成阻害薬、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム等の尿アルカリ化薬、ラスブリカーゼ、ウリカーゼ−ＰＥＧ−２０、遺伝子組換え型尿酸オキシダーゼ（ウリカーゼ）等の尿酸オキシダーゼ等を挙げることができる。また痛風治療薬としてはコルヒチン、又はインドメタシン、ナプロキセン、フェンブフェン、プラノプロフェン、オキサプロジン、ケトプロフェン、エトリコキシブ、テノキシカム等の非ステロイド性抗炎症薬、並びにステロイド等を挙げることができる。本発明においては、本発明の有効成分の他に、少なくとも１種のこれら薬剤と組み合せて使用することもできるが、少なくとも１種のこれら薬剤と組み合せてなる医薬組成物とは、本発明の有効成分と同時に配合した単一の医薬組成物に限らず、本発明の有効成分を含有する医薬組成物とは別個に製造した医薬組成物として同時に又は間隔をずらして併用する投与形態も含む。また、本発明の有効成分以外の薬剤と組み合せて使用する場合、本発明の化合物の投与量は、組み合せて使用する他の薬剤の投与量に応じて減量することができ、場合により、上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得ることや、組み合せて使用する他の薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される８位修飾プリンヌクレオシド誘導体若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物は、腸管でのプリンヌクレオシドの体内吸収を阻害して、血漿尿酸値上昇を顕著に抑制することができる。
ヒト組織におけるＣＮＴ１及びＣＮＴ２の発現パターンを示すグラフである。縦軸は、１ｎｇｃＤＮＡ当たりの分子数（分子数／ｎｇｃＤＮＡ）を表す。横軸は、組織名を表す。尚、左側の棒グラフがＣＮＴ１を示し、右側の棒グラフがＣＮＴ２を示す。 ヒト胃及び腸におけるＣＮＴ１〜３の発現パターンを示すグラフである。縦軸は、１ｎｇ全ＲＮＡ（ｔｏｔａｌ ＲＮＡ）当たりの分子数（分子数／ｎｇ全ＲＮＡ）を表す。横軸は、部位名を表す。尚、左側の棒グラフがＣＮＴ１を示し、中央の棒グラフがＣＮＴ２を示し、右側の棒グラフがＣＮＴ３を示す。
本発明の内容を以下の参考例、実施例及び試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
参考例１
８−（４−ブロモベンジルアミノ）アデノシン
８−ブロモアデノシン（０．１００ｇ）、４−ブロモベンジルアミン塩酸塩（０．１９３ｇ）及びトリエチルアミン（０．２０１ｍＬ）の混合物を、エタノール（２．９ｍＬ）中、加熱還流下、９６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）にて精製することにより、標記化合物（０．１１８ｇ）を得た。
参考例２
Ｎ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（４−ブロモベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．００ｇ）、３−ベンジルオキシフェニルボロン酸（４．３８ｇ）、炭酸ナトリウム（３．７０ｇ）、水（１４ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）の混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０１ｇ）を加え、８０℃にて１４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をろ去した。ろ液を酢酸エチル（１１０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で分配した。有機層を水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン／酢酸エチル＝６／１）にて精製することにより、標記化合物（５．３２ｇ）を得た。
参考例３
Ｎ−（２’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ベンジルオキシフェニルボロン酸の代わりに２−ベンジルオキシフェニルボロン酸を用い、参考例２と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例４
Ｎ−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ベンジルオキシフェニルボロン酸の代わりに４−ヒドロキシフェニルボロン酸を用い、参考例２と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例５
Ｎ−（３’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ベンジルオキシフェニルボロン酸の代わりに３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を用い、参考例２と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例６
Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（４−ブロモベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５００ｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．４８８ｇ）、酢酸カリウム（０．５１４ｇ）及びジメチルスルホキシド（１０．５ｍＬ）の混合物に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタンコンプレックス（０．０４３ｇ）を加え、８０℃にて３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で分配した。有機層を水／飽和食塩水（１／１，１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製することにより、標記化合物（０．５７９ｇ）を得た。
参考例７
１−ブロモ−３−ペンチルオキシベンゼン
３−ブロモフェノール（０．５００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．８ｍＬ
）溶液に炭酸カリウム（１．２０ｇ）を加えた。続いて１−ブロモペンタン（０．８９６ｍＬ）を加え、室温にて１８．５時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（３５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で分配した。有機層を水（１０ｍＬｘ２）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、標記化合物（０．７２８ｇ）を得た。
参考例８
１−ブロモ−３−イソプロポキシベンゼン
１−ブロモペンタンの代わりに２−ヨードプロパンを用い、参考例７と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例９
３−ブロモ安息香酸ベンジル
３−ブロモフェノールの代わりに３−ブロモ安息香酸を、１−ブロモペンタンの代わりに臭化ベンジルを用い、参考例７と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１０
Ｎ−（３−ブロモフェニル）カルバミン酸ベンジル
３−ブロモアニリン（０．５００ｇ）、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．１８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３．６３ｍＬ）の混合物にクロロぎ酸ベンジル（０．４９８ｍＬ）を滴下し、室温にて３．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で分配した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）にて精製することにより、標記化合物（０．８９７ｇ）を得た。
参考例１１
Ｎ−（３’−ペンチルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−ブロモ−３−ペンチルオキシベンゼン（０．３６５ｇ）、Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５７５ｇ）、炭酸ナトリウム（０．３１８ｇ）、水（１．３ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．５ｍＬ）の混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８７ｇ）を加え、８０℃にて１１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で分配した。有機層を水／飽和食塩水（２／１，１５ｍＬ）及び飽和食塩水（１５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン／酢酸エチル＝６／１）にて精製することにより、標記化合物（０．４３７ｇ）を得た。
参考例１２
Ｎ−（３’−イソプロポキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−ブロモ−３−ペンチルオキシベンゼンの代わりに１−ブロモ−３−イソプロポキシベンゼンを用い、参考例１１と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１３
Ｎ−（３’−ベンジルオキシカルボニルビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−ブロモ−３−ペンチルオキシベンゼンの代わりに３−ブロモ安息香酸ベンジルを用い、参考例１１と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１４
Ｎ−（３’−ジメチルアミノビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−ブロモ−３−ペンチルオキシベンゼンの代わりに３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを用い、参考例１１と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１５
Ｎ−（３’−ベンジルオキシカルボニルアミノビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−ブロモ−３−ペンチルオキシベンゼンの代わりに（３−ブロモフェニル）カルバミン酸ベンジルを用い、参考例１１と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１６
Ｎ−［３’−（２−ヒドロキシエチル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−ブロモ−３−ペンチルオキシベンゼンの代わりに２−（３−ブロモフェニル）エタノールを用い、参考例１１と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１７
Ｎ−（４−ピリジン−３−イルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−ブロモ−３−ペンチルオキシベンゼンの代わりに３−ブロモピリジンを用い、参考例１１と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１８
Ｎ−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１６ｇ）のエタノール／テトラヒドロフラン（４／１，３０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５５．４ｗｔ％Ｈ２Ｏ，０．５２０ｇ）を加え、水素雰囲気下、３０℃にて５時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／２）にて精製することにより、標記化合物（０．７３１ｇ）を得た。
参考例１９
Ｎ−（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（２’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例１８と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例２０
Ｎ−（３’−プロポキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．１９４ｇ）を加えた。続いて１−ブロモプロパン（０．１１９ｍＬ）を加え、室温にて９．５時間撹拌した。炭酸カリウム（０．１８０ｇ）、１−ブロモプロパン（０．１１０ｍＬ）を加え、室温にてさらに１４時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で分配した。有機層を水（１０ｍＬｘ２）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、標記化合物（０．３３３ｇ）を得た。
参考例２１
Ｎ−（３’−ブトキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−ブロモプロパンの代わりに１−ブロモブタンを用い、参考例２０と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例２２
Ｎ−［３’−（３−ベンジルオキシプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−ブロモプロパンの代わりに３−ベンジルオキシ−１−ブロモプロパンを用い、参考例２０と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例２３
Ｎ−［３’−（２−メトキシエトキシ）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−ブロモプロパンの代わりに１−ブロモ−２−メトキシエタンを用い、参考例２０と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例２４
Ｎ−（２’−プロポキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例２０と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例２５
Ｎ−（２’−ブトキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、１−ブロモプロパンの代わりに１−ブロモブタンを用い、参考例２０と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例２６
Ｎ−（２’−ペンチルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、１−ブロモプロパンの代わりに１−ブロモペンタンを用い、参考例２０と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例２７
Ｎ−（２’−イソプロポキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、１−ブロモプロパンの代わりに２−ヨードプロパンを用い、参考例２０と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例２８
Ｎ−［３’−（４−ベンジルオキシブトキシ）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４００ｇ）、４−ベンジルオキシ−１−ブタノール（０．３１３ｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．４５６ｇ）のテトラヒドロフラン（６．７ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液，０．８７８ｇ）を滴下し、室温にて７５分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチル＝６／１）にて精製することにより、標記化合物（０．５５１ｇ）を得た。
参考例２９
Ｎ−［３’−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエトキシ）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ベンジルオキシ−１−ブタノールの代わりにＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ベンジルを用い、参考例２８と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例３０
Ｎ−［３’−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ベンジルオキシ−１−ブタノールの代わりにＮ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ベンジルを用い、参考例２８と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例３１
Ｎ−［３’−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブトキシ）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．３４６ｇ）を加えた。続いてＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（０．３３９ｇ）を加え、５０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（３５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で分配した。有機層を水（１０ｍＬｘ２）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣（０．５７４ｇ）のクロロホルム（６．０ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物（０．２５１ｇ）及びエタノール（１．２ｍＬ）の混合物を滴下し、室温にて６７時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液をジクロロメタン（３５ｍＬ）及び水／飽和食塩水（２／１，１５ｍＬ）で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣（０．３６８ｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液にＮ−カルボベンゾキシオキシこはく酸イミド（０．２５０ｇ）を加え、室温にて３２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製することにより、標記化合物（０．３７３ｇ）を得た。
参考例３２
３−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ベンジル
Ｎ−（４−ブロモベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３−ブロモ安息香酸ベンジルを用い、参考例６と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例３３
３’−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（４−ブロモベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４２５ｇ）、３−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ベンジル（０．５５３ｇ）、炭酸ナトリウム（０．３１５ｇ）、水（１．３ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．５ｍＬ）の混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８６ｇ）を加え、８０℃にて７０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で分配した。有機層を水／飽和食塩水（２／１，１５ｍＬｘ２）及び飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣（１．００ｇ）のエタノール（７．４ｍＬ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．２３ｍＬ）を加え、８０℃にて８０分間撹拌した。１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．２３ｍＬ）を加え、８０℃にてさらに２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４．４６ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で分配した。有機層を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン／酢酸エチル＝３／２〜１／２）にて精製することにより、４’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−３−カルボン酸（０．３８８ｇ）を得た。そのカルボン酸（０．３３０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液にジメチルアミン塩酸塩（０．１２３ｇ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．４３５ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．４２２ｍＬ）を順次加え、室温で６７．５時間撹拌した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）、飽和重曹水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチル＝８／１）にて精製することにより、標記化合物（０．２４６ｇ）を得た。
参考例３４
３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチルアミン
氷冷したＮ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５００ｇ）のジクロロメタン（２．６ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．９７６ｍＬ）を滴下し、氷冷下１時間撹拌した。飽和重曹水（１５ｍＬ）を滴下し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和重曹水／飽和食塩水（１／１，１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより標記化合物（０．３６７ｇ）を得た。
参考例３５
２’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（２’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例３４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例３６
４’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例３４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例３７
３’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（３’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例３４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例３８
３’−ペンチルオキシビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（３’−ペンチルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例３４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例３９
３’−イソプロポキシビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（３’−イソプロポキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例３４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例４０
３’−ベンジルオキシカルボニルビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（３’−ベンジルオキシカルボニルビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例３４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例４１
３’−ジメチルアミノビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（３’−ジメチルアミノビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをを用い、参考例３４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例４２
３’−ベンジルオキシカルボニルアミノビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［３’−ベンジルオキシカルボニルアミノビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例３４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例４３
３’−（２−ヒドロキシエチル）ビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−[３’−（２−ヒドロキシエチル）ビフェニル−４−イルメチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例３４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例４４
４−ピリジン−３−イルベンジルアミン
Ｎ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（４−ピリジン−３−イルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例３４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例４５
３’−プロポキシビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（３’−プロポキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例３４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例４６
３’−ブトキシビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（３’−ブトキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例３４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例４７
３’−（３−ベンジルオキシプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［３’−（３−ベンジルオキシプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例３４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例４８
２’−（２−メトキシエトキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［３’−（２−メトキシエトキシ）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例３４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例４９
２’−プロポキシビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（２’−プロポキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例３４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例５０
２’−ブトキシビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（２’−ブトキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをを用い、参考例３４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例５１
２’−ペンチルオキシビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（２’−ペンチルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをを用い、参考例３４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例５２
２’−イソプロポキシビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（２’−イソプロポキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例３４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例５３
３’−（４−ベンジルオキシブトキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［３’−（４−ベンジルオキシブトキシ）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例３４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例５４
３’−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエトキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［３’−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエトキシ）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例３４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例５５
３’−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［３’−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例３４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例５６
３’−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブトキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［３’−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブトキシ）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例３４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例５７
３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル用い、参考例３４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例５８
３−メトキシ−４−フェニルベンズアルデヒド
氷冷した４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（１．００ｇ）のジクロロメタン（２２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．３７ｍＬ）を加えた。続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．４０ｍＬ）を滴下し、氷冷下４５分間撹拌した。氷を加え、酢酸エチル（６０ｍＬ）及び飽和重曹水（３０ｍＬ）で分配した。有機層を水／飽和食塩水（３／１，４０ｍＬ）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣（１．９８ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶かした。フェニルボロン酸（０．８８２ｇ）、炭酸ナトリウム（１．３９ｇ）、水（５ｍＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３８０ｇ）を加え、８０℃にて２．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（７０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で分配した。有機層を水／飽和食塩水（１／１，３０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン／酢酸エチル＝１０／１〜５／１）にて精製することにより、標記化合物（１．１２ｇ）を得た。
参考例５９
２−メトキシ−４−フェニルベンズアルデヒド
４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−２−メト
キシベンズアルデヒドを用い、参考例５８と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例６０
２−フルオロ−４−フェニルベンズアルデヒド
Ｎ−（４−ブロモベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドを、３−ベンジルオキシフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を用い、参考例２と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例６１
２−（メチルチオ）−４−フェニルベンズアルデヒド
２−フルオロ−４−フェニルベンズアルデヒド（０．４００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液にナトリウムメタンチオラート（０．２１０ｇ）を加え、５０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で分配した。有機層を水（１０ｍＬｘ２）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、標記化合物（０．３８７ｇ）を得た。
参考例６２
４−（フェニルチオ）ベンズアルデヒド
４−フルオロベンズアルデヒド（０．４４３ｍＬ）の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（６．４ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．６５９ｇ）を加えた。続いてベンゼンチオール（０．３２６ｍＬ）を加え、１２０℃にて２．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（６０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で分配した。有機層を水（１５ｍＬｘ２）及び飽和食塩水（１５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、標記化合物（０．８２６ｇ）を得た。
参考例６３
Ｎ−（２−メトキシビフェニル−４−イルメチル）フタルイミド
３−メトキシ−４−フェニルベンズアルデヒド（０．３００ｇ）のエタノール（２．８ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．０２７ｇ）を加え、室温にて５０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液／水（１／１，１０ｍＬ）を滴下し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣（０．２９１ｇ）をテトラヒドロフラン（２．７ｍＬ）に溶かした。フタルイミド（０．２６０ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．４６３ｇ）を加えたのち、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液，０．８９３ｇ）を滴下し、室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製することにより、標記化合物（０．４１７ｇ）を得た。
参考例６４
Ｎ−（３−メトキシビフェニル−４−イルメチル）フタルイミド
３−メトキシ−４−フェニルベンズアルデヒドの代わりに２−メトキシ−４−フェニルベンズアルデヒドを用い、参考例６３と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例６５
Ｎ−（３−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）フタルイミド
氷冷した２−メトキシ−４−フェニルベンズアルデヒド（０．４１８ｇ）のジクロロメタン（９．８ｍＬ）溶液に、塩化アルミニウム（０．５２５ｇ）を加え、室温にて１９時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を滴下し、酢酸エチル（４５ｍＬ）で抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１５ｍＬ）、飽和重曹水（１５ｍＬ）及び飽和食塩水（１５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣（０．４５６ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．９ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（０．３５４ｇ）及び臭化ベンジル（０．２８１ｍＬ）を加え、室温にて１２．５時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で分配した。有機層を水（１０ｍＬｘ２）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣（０．５５６ｇ）をエタノール／テトラヒドロフラン（３／１，６．４ｍＬ）に懸濁させた。水素化ホウ素ナトリウム（０．０３７ｇ）を加え、室温にて２０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液／水（１／１，１０ｍＬ）を滴下し、酢酸エチル（３５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣（０．５８０ｇ）をテトラヒドロフラン（６．４ｍＬ）に溶かした。フタルイミド（０．３６９ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．６５８ｇ）を加えたのち、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液，１．２７ｇ）を滴下し、室温にて８８時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）にて精製することにより、標記化合物（０．４６９ｇ）を得た。
参考例６６
Ｎ−（ナフタレン−２−イルメチル）フタルイミド
２−（ブロモメチル）ナフタレン（０．５００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）溶液にフタルイミドカリウム（０．４６１ｇ）を加え、５０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で分配した。有機層を水（１５ｍＬｘ２）及び飽和食塩水（１５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、標記化合物（０．３８０ｇ）を得た。
参考例６７
Ｎ−（３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）フタルイミド
２−フルオロ−４−フェニルベンズアルデヒド（０．４００ｇ）のエタノール／テトラヒドロフラン（２／１，６．６ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．０３８ｇ）を加え、室温にて６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液／水（１／１，１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣（０．３５１ｇ）をクロロホルム（４．３ｍＬ）に溶かした。塩化チオニル（０．１９０ｍＬ）を室温にて滴下し、６０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣（０．４１１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．３ｍＬ）に溶かした。フタルイミドカリウム（０．４１８ｇ）を加え、６０℃にて１３．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル／酢酸エチル（５／１，６０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で分配した。有機層を水（１０ｍＬｘ２）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣にヘキサンを加え、析出物をろ取し、ヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥することにより、標記化合物（０．４１３ｇ）を得た。
参考例６８
Ｎ−［３−（メチルチオ）ビフェニル−４−イルメチル］フタルイミド
２−フルオロ−４−フェニルベンズアルデヒドの代わりに２−（メチルチオ）−４−フェニルベンズアルデヒドを用い、参考例６７と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例６９
Ｎ−（４−ベンジルベンジル）フタルイミド
４−ベンゾイル安息香酸（２．００ｇ）のトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（３．５３ｍＬ）を滴下し、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にヘキサンを加えた。析出物をろ取し、ヘキサンで洗浄後、減圧下６０℃に
て乾燥することにより、４−ベンジル安息香酸（１．６６ｇ）を得た。氷冷した水素化アルミニウムリチウム（０．３１５ｇ）のテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）懸濁液に、４−ベンジル安息香酸（１．６０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて４．５時間撹拌した。水（０．３２０ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．３２０ｍＬ）及び水（０．３２０ｍＬ）を順次加えて反応を停止した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮することにより、４−ベンジルベンジルアルコール（１．５６ｇ）を得た。４−ベンジルベンジルアルコール（１．５６ｇ）をテトラヒドロフラン（３９ｍＬ）に溶かした。フタルイミド（１．３９ｇ）、トリフェニルホスフィン（２．６８ｇ）を加えたのち、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液，５．１７ｇ）を滴下し、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製することにより、標記化合物（１．８７ｇ）を得た。
参考例７０
Ｎ−（４−フェノキシベンジル）フタルイミド
３−メトキシ−４−フェニルベンズアルデヒドの代わりに４−フェノキシベンズアルデヒドを用い、参考例６３と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例７１
Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）フタルイミド
３−メトキシ−４−フェニルベンズアルデヒドの代わりに４−ベンジルオキシベンズアルデヒドを用い、参考例６３と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例７２
Ｎ−［４−（フェニルチオ）ベンジル］フタルイミド
３−メトキシ−４−フェニルベンズアルデヒドの代わりに４−（フェニルチオ）ベンズアルデヒドを用い、参考例６３と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例７３
Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）フタルイミド
３−メトキシ−４−フェニルベンズアルデヒドの代わりに３−ベンジルオキシベンズアルデヒドを用い、参考例６３と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例７４
２−メトキシビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（２−メトキシビフェニル−４−イルメチル）フタルイミド（０．４１４ｇ）のクロロホルム（５．０ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物（０．２４１ｇ）及びエタノール（１．０ｍＬ）の混合物を滴下し、室温にて３１時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液をジクロロメタン（４０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で分配した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、標記化合物（０．２５９ｇ）を得た。
参考例７５
３−メトキシビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（２−メトキシビフェニル−４−イルメチル）フタルイミドの代わりにＮ−（３−メトキシビフェニル−４−イルメチル）フタルイミドを用い、参考例７４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例７６
３−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（２−メトキシビフェニル−４−イルメチル）フタルイミドの代わりにＮ−（３−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）フタルイミドを用い、参考例７４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例７７
ナフタレン−２−イルメチルアミン
Ｎ−（２−メトキシビフェニル−４−イルメチル）フタルイミドの代わりにＮ−（ナフタレン−２−イルメチル）フタルイミドを用い、参考例７４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例７８
３−フルオロビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（２−メトキシビフェニル−４−イルメチル）フタルイミドの代わりにＮ−（３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）フタルイミドを用い、参考例７４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例７９
３−（メチルチオ）ビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（２−メトキシビフェニル−４−イルメチル）フタルイミドの代わりにＮ−［３−（メチルチオ）ビフェニル−４−イルメチル］フタルイミドを用い、参考例７４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例８０
４−ベンジルベンジルアミン
Ｎ−（２−メトキシビフェニル−４−イルメチル）フタルイミドの代わりにＮ−（４−ベンジルベンジル）フタルイミドを用い、参考例７４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例８１
４−フェノキシベンジルアミン
Ｎ−（２−メトキシビフェニル−４−イルメチル）フタルイミドの代わりにＮ−（４−フェノキシベンジル）フタルイミドを用い、参考例７４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例８２
４−ベンジルオキシベンジルアミン
Ｎ−（２−メトキシビフェニル−４−イルメチル）フタルイミドの代わりにＮ−（４−ベンジルオキシベンジル）フタルイミドを用い、参考例７４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例８３
４−（フェニルチオ）ベンジルアミン
Ｎ−（２−メトキシビフェニル−４−イルメチル）フタルイミドの代わりにＮ−［４−（フェニルチオ）ベンジル］フタルイミドを用い、参考例７４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例８４
３−ベンジルオキシベンジルアミン
Ｎ−（２−メトキシビフェニル−４−イルメチル）フタルイミドの代わりにＮ−（３−ベンジルオキシベンジル）フタルイミドを用い、参考例７４と同様の方法に従い標記化合
物を合成した。
参考例８５
３−メトキシ−４−フェニルベンゾニトリル
４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリルを用い、参考例５８と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例８６
３−ヒドロキシ−４−フェニルベンゾニトリル
氷冷した３−メトキシ−４−フェニルベンゾニトリル（１．４２ｇ）のジクロロメタン（２７ｍＬ）溶液に三臭化ホウ素（１．２７ｍＬ）を滴下した。室温で１時間撹拌後、３０℃にて３８時間撹拌した。三臭化ホウ素（０．６３４ｍＬ）を滴下し、３０℃にてさらに２３時間撹拌した。反応混合物を氷（４０ｇ）に注ぎ、酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２５ｍＬ）、飽和重曹水（２５ｍＬ）及び飽和食塩水（２５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、標記化合物（１．２１ｇ）を得た。
参考例８７
３−ベンジルオキシ−４−フェニルベンゾニトリル
Ｎ−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３−ヒドロキシ−４−フェニルベンゾニトリルを、１−ブロモプロパンの代わりに臭化ベンジルを用い、参考例２０と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例８８
３−メチル−４−フェニルベンゾニトリル
Ｎ−（４−ブロモベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリルを、３−ベンジルオキシフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を用い、参考例２と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例８９
２−メチル−４−フェニルベンゾニトリル
Ｎ−（４−ブロモベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリルを、３−ベンジルオキシフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を用い、参考例２と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例９０
２−ベンジルオキシベンゾニトリル
Ｎ−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２−シアノフェノールを、１−ブロモプロパンの代わりに臭化ベンジルを用い、参考例２０と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例９１
４−（ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル
１−ブロモ−３−ペンチルオキシベンゼンの代わりに２−ブロモピリジンを、Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに４−シアノフェニルボロン酸を用い、参考例１１と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例９２
４−（ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
１−ブロモ−３−ペンチルオキシベンゼンの代わりに４−ブロモピリジン塩酸塩を、［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに４−シアノフェニルボロン酸を用い、参考例１１と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例９３
２−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチルアミン
水素化アルミニウムリチウム（０．３９９ｇ）のテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）懸濁液に、室温にて、３−ベンジルオキシ−４−フェニルベンゾニトリル（２．００ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を滴下し、６０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（０．３９９ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．３９９ｍＬ）及び水（０．３９９ｍＬ）を順次加えて反応を停止した。無水硫酸ナトリウム（２０ｇ）を加えたのち、室温にて４時間撹拌し、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（１．９７ｇ）を得た。
参考例９４
２−メチルビフェニル−４−イルメチルアミン
３−ベンジルオキシ−４−フェニルベンゾニトリルの代わりに３−メチル−４−フェニルベンゾニトリルを用い、参考例９３と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例９５
３−メチルビフェニル−４−イルメチルアミン
３−ベンジルオキシ−４−フェニルベンゾニトリルの代わりに２−メチル−４−フェニルベンゾニトリルを用い、参考例９３と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例９６
２−ベンジルオキシベンジルアミン
３−ベンジルオキシ−４−フェニルベンゾニトリルの代わりに２−ベンジルオキシベンゾニトリルを用い、参考例９３と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例９７
４−（ピリジン−２−イル）ベンジルアミン
３−ベンジルオキシ−４−フェニルベンゾニトリルの代わりに４−（ピリジン−２−イル）ベンゾニトリルを用い、参考例９３と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例９８
４−（ピリジン−４−イル）ベンジルアミン
３−ベンジルオキシ−４−フェニルベンゾニトリルの代わりに４−（ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルを用い、参考例９３と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例９９
２−（４−ベンジルオキシブトキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミン
３−ヒドロキシ−４−フェニルベンゾニトリル（０．６００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．１ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．８５０ｇ）を加えた。続いて４−ベンジルオキシ−１−ブロモブタン（０．７０３ｍＬ）を加え、５０℃にて２６．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（３５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で分配した。有機層を水（１０ｍＬｘ２）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣（１．２５ｇ）をテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）に溶かし、氷冷した水素化アルミニウムリチウム（０．１７５ｇ）のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）懸濁液に滴下し、６０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（０．１７５ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１７５ｍＬ）及び水（０．１７５ｍＬ）を順次加えて反応を停止した。無水硫酸ナトリウム（１０．４ｇ）を加えたのち、室温にて１３時間撹拌し、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（１．２１ｇ）を得た。
参考例１００
Ｎ−（２−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチルアミン（１．８７ｇ）のテトラヒドロフラン（２５．８ｍL）溶液に二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１．９３ｍＬ）を滴下し、室温にて１３時間撹拌した。続いて１０％パラジウム炭素（５６．２ｗｔ％Ｈ２Ｏ，０．８５４ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１０時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製することにより、標記化合物（１．７７ｇ）を得た。
参考例１０１
Ｎ−［２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（２−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３００ｇ）、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ベンジル（０．２７３ｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．３４２ｇ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）溶液を５０℃にて３０分間撹拌した。続いてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液，０．７０１ｍＬ）を滴下し、５０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製することにより、標記化合物（０．７５０ｇ）を得た。
参考例１０２
Ｎ−［２−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ベンジルの代わりに３−ジメチルアミノ−１−プロパノールを用い、参考例１０１と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１０３
２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例３４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１０４
２−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミン
氷冷したＮ−［２−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４８７ｇ）のジクロロメタン（１．７ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．２９ｍＬ）を滴下し、氷冷下１．５時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム粉末（２．９３ｇ）を加えた。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（０．３４０ｇ）を得た。
参考例１０５
４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド
３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２１．６ｇ）、炭酸カリウム（２１．５６ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）の混合物に氷冷下ベンジルブロミド（１８．５ｍＬ）を滴下し、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４００ｍＬ）を滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）にて精製することにより、標記化合物（１９．０ｇ）を得た。
参考例１０６
４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシベンゾニトリル
４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１９．０ｇ）、塩化ヒドロキシルアンモニウム（８．６ｇ）、酢酸ナトリウム（１３．７ｇ）、水（３０ｍＬ）及びエタノール（１５０ｍＬ）の混合物を８０℃にて８時間加熱撹拌した。反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、ピリジン（２０ｍＬ）を加えた。氷冷下トリフルオロ酢酸無水物（３５．３ｍＬ）を滴下し、室温にて６時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）にて精製することにより、標記化合物（１１．０ｇ）を得た。
参考例１０７
４−ベンジルオキシ−３−（４−ベンジルオキシブトキシ）ベンゾニトリル
４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシベンゾニトリル（３．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６．３ｇ）を加えた。続いてベンジル
４−ブロモブチルエーテル（３ｍＬ）を加え、５０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４０ｍＬ）を滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）にて精製することにより、標記化合物（５．９ｇ）を得た。
参考例１０８
４−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシブトキシ）ベンゾニトリル
４−ベンジルオキシ−３−（４−ベンジルオキシブトキシ）ベンゾニトリル（４．０ｇ）をトリフルオロ酢酸（９ｍＬ）、ジメチルスルフィド（０．５ｍＬ）、水（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）にて精製することにより、標記化合物（１．０ｇ）を得た。
参考例１０９
４−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシブトキシ）ベンゾニトリル
４−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシブトキシ）ベンゾニトリル（１．０ｇ）とピリジン（１．９ｍＬ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷撹拌下トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．７ｍＬ）を滴下した。室温にて３０分間撹拌し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣、３−ベンジルオキシフェニルボロン酸（１．３ｇ）、炭酸ナトリウム（１．０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３ｇ）、水（２ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の混合物を８０℃にて１２時間加熱撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３０ｍＬ）を滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）にて精製することにより、標記化合物（０．８ｇ）を得た。
参考例１１０
３’−ベンジルオキシ−２−（４−ヒドロキシブトキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミン
３−ベンジルオキシ−４−フェニルベンゾニトリルの代わりに４−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシブトキシ）ベンゾニトリルを用い、参考例９３と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１１１
２’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例３４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１１２
８−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチルアミノ）−２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）アデノシン
８−ブロモ−２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）アデノシン（０．６６０ｇ）、３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチルアミン（０．８３２ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６６７ｍＬ）の混合物を、１−プロパノール（９．６ｍＬ）中、加熱還流下、６２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３５ｍＬ）及び１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）で分配した。有機層を１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬｘ２）、飽和重曹水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製することにより、標記化合物（０．７１６ｇ）を得た。
参考例１１３
２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−８−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチルアミノアデノシン
８−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチルアミノ）−２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）アデノシン（０．７１３ｇ）及び１０％パラジウム炭素（５５．４ｗｔ％Ｈ２Ｏ，０．４８０ｇ）の混合物を酢酸エチル（１１ｍＬ）中、水素雰囲気下、室温にて２３時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（０．６１５ｇ）を得た。
参考例１１４
２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−８−（３’−メトキシカルボニルメトキシビフェニル−４−イルメチルアミノ）アデノシン
２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−８−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチルアミノ）アデノシン（０．６１２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．１６５ｇ）を加えた。続いてブロモ酢酸メチル（０．０９８ｍＬ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（５５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で分配した。有機層を水（１０ｍＬｘ２）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン／酢酸エチル＝３／２）にて精製することにより、標記化合物（０．４２３ｇ）を得た。
参考例１１５
２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−８−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチルアミノ）アデノシン
３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチルアミンの代わりに４’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチルアミンを用い、参考例１１２と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１１６
２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−８−（４’−メトキシカルボニルメトキシビフェニル−４−イルメチルアミノ）アデノシン
２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−８−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチルアミノ）アデノシンの代わりに２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−８−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチルアミノ）アデノシンを用い、参考例１１４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１１７
８−［３’−ベンジルオキシ−２−（４−ヒドロキシブトキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミノ］−２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）アデノシン
３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチルアミンの代わりに３’−ベンジルオキシ−２−（４−ヒドロキシブトキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミンを用い、参考例１１２と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１１８
８−［２−（４−アジドブトキシ）−３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチルアミノ］−２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）アデノシン
撹拌した８−［３’−ベンジルオキシ−２−（４−ヒドロキシブトキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミノ］−２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）アデノシン（０．４２５ｇ）、アジ化ナトリウム（０．０５６ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．１４７ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．３ｍＬ）の混合物に四臭化炭素（０．１８６ｇ）を加え、３０℃にて３６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で分配した。有機層を水／飽和食塩水（２／１，１５ｍＬｘ２）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜２／１）にて精製することにより、標記化合物（０．２５７ｇ）を得た。
参考例１１９
８−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブトキシ）−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチルアミノ］−２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）アデノシン
８−［２−（４−アジドブトキシ）−３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチルアミノ］−２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）アデノシン（０．０５７ｇ）及び二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（０．０１７ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５６．２ｗｔ％Ｈ２Ｏ，０．０６５ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１７時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２）にて精製することにより、標記化合物（０．０４９ｇ）を得た。
参考例１２０
２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−８−（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチルアミノ）アデノシン
３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチルアミンの代わりに２’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチルアミンを用い、参考例１１２と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１２１
８−（３−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチルアミノ）−２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）アデノシン
３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチルアミンの代わりに３−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチルアミンを用い、参考例１１２と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１２２
２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−８−（３−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチルアミノ）アデノシン
８−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチルアミノ）−２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）アデノシンの代わりに８−（３−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチルアミノ）−２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）アデノシンを用い、参考例１１３と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１２３
８−（２−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチルアミノ）−２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）アデノシン
３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチルアミンの代わりに２−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチルアミンを用い、参考例１１２と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１２４
２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−８−（２−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチルアミノ）アデノシン
８−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチルアミノ）−２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）アデノシンの代わりに８−（２−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチルアミノ）−２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）アデノシンを用い、参考例１１３と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１２５
２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−８−（３’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イルメチルアミノ）アデノシン
３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチルアミンの代わりに３’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イルメチルアミンを用い、参考例１１２と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１２６
８−（３’−ベンジルオキシカルボニルビフェニル−４−イルメチルアミノ）−２’，３
’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）アデノシン
３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチルアミンの代わりに３’−ベンジルオキシカルボニルビフェニル−４−イルメチルアミンを用い、参考例１１２と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１２７
２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−８−［２−（４−フタルイミドブトキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミノ］アデノシン
２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−８−（２−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチルアミノ）アデノシン（０．２００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．１０３ｇ）を加えた。続いてＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（０．１０５ｇ）を加え、５０℃にて２１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で分配した。有機層を水（１０ｍＬｘ２）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製することにより、標記化合物（０．２１６ｇ）を得た。
参考例１２８
８−［２−（４−アミノブトキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミノ］−２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）アデノシン
２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−８−［２−（４−フタルイミドブトキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミノ］アデノシン（０．１２０ｇ）のクロロホルム（１．５ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物（０．０３０ｇ）及びエタノール（０．３ｍＬ）の混合物を滴下し、４０℃にて４２時間撹拌した。ヒドラジン一水和物（０．０３０ｍＬ）をさらに加え、６０℃にて１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）にて精製することにより、標記化合物（０．０８６ｇ）を得た。
参考例１２９
３−アセトキシ−５−ベンジルオキシ安息香酸
３−ベンジルオキシ−5−ヒドロキシ安息香酸（２．１６ｇ）と無水酢酸（１５ｍＬ）を酢酸（１５ｍＬ）に懸濁させ、１２０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１〜１／０）にて精製することにより標記化合物（１．７４ｇ）を得た。
参考例１３０
３−ベンジルオキシ−5−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
３−アセトキシ−５−ベンジルオキシ安息香酸（１．０ｇ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に懸濁させ、オギザリルクロリド（０．４９ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）を順次加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物に塩酸ジメチルアミン（０．２８ｇ）とピリジン（０．１ｍＬ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解した。反応混合物に５．２ｍｏｌ／Ｌナトリウムメトキシド−メタノール溶液（１．０２ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて精製することにより標記化合物（０．６７ｇ）を得た。
参考例１３１
Ｎ−（３’−ベンジルオキシ−５’−ジメチルカルバモイルビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドの代わりに３−ベンジルオキシ−5−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを、フェニルボロン酸の代わりにＮ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例５８と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１３２
２−ヒドロキシ−３’−ジメチルカルバモイルビフェニル−４−イルメチルアミン
氷冷したＮ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０３ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にピリジン（１．９２ｍＬ）を加えた。続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．５３ｍＬ）を滴下し、氷冷下１時間間撹拌した。氷を加え、酢酸エチル（６０ｍＬ）及び飽和重曹水（３０ｍＬ）で分配した。有機層を水／飽和食塩水（３／１，４０ｍＬ）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣（２．０３ｇ）を１，２−ジメトキシエタン（４０ｍＬ）に溶かした。Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチルー１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１．９６ｇ）、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（８ｍＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４３ｇ）を加え、８０℃にて２４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（７０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で分配した。有機層を水／飽和食塩水（１／１，３０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン／酢酸エチル＝１０／１〜５／１）にて精製することにより、Ｎ−（３’−ジメチルカルバモイル−２−メトキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０３ｇ）を得た。得られた化合物をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、氷冷撹拌下１．０ｍｏｌ／Ｌ三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液（１５．６ｍＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物にメタノール（１０ｍＬ）を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／１〜５／１）にて精製することにより、標記化合物（０．７５ｇ）を得た。
参考例１３３
Ｎ−（２−ベンジルオキシ−３’−ジメチルカルバモイルビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ヒドロキシ−３’−ジメチルカルバモイルビフェニル−４−イルメチルアミン（０．７４ｇ）、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（０．６３ｇ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）に懸濁させ、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．７４ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣と炭酸カリウム（０．２９ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に懸濁させ、ベンジルブロミド（０．２５ｍｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて精製することにより標記化合物（０．７１ｇ）を得た。
参考例１３４
Ｎ−（２−メトキシカルボニルビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ホルミルビフェニル−２−カルボン酸メチル（１．０６ｇ）と酢酸ナトリウム（０．７３ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に懸濁させ、５０％ヒドロキシアミン水溶液（０．６ｍＬ）を加え、８０℃にて８時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（０．３７ｇ）と５％白金炭素（６０ｗｔ％Ｈ２Ｏ，０．２１ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて４時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）にて精製することにより標記化合物（０．４２ｇ）を得た。
参考例１３５
Ｎ−［２−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（２−メトキシカルボニルビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４２ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を加え、６時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３５ｍＬ）及び１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）で分配した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に懸濁させ、ジフェニルホスホリルアジド（１．２４ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．７２ｍＬ）、トリエチルアミン（１．６ｍＬ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて精製することにより標記化合物（０．３ｇ）を得た。
参考例１３６
３−メルカプト−４−フェニルベンゾニトリル
３−ヒドロキシ−４−フェニルベンゾニトリル（０．８ｇ）と１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．９ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に懸濁させ、ジメチルチオカルバモイルクロリド（０．７ｇ）を加え、７０℃にて１３時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、不溶物をろ取した。得られた残渣を２２０℃にて溶解し、１３時間撹拌した。室温まで放冷後、残渣をエタノール（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（１．１ｇ）を加え、室温にて６時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０８ｇ）を加え、１時間室温にて撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）にて精製することにより標記化合物（０．４４ｇ）を得た。
参考例１３７
３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピルスルファニル］−４−フェニルベンゾニトリル
３−メルカプト−４−フェニルベンゾニトリル（０．４４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．４３ｇ）を加えた。続いて（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．７２ｍＬ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（５５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で分配した。有機層を水（１０ｍＬｘ２）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン／酢酸エチル＝３／２）にて精製することにより、標記化合物（０．８ｇ）を得た。
参考例１３８
３−（３−クロロプロポキシ）−４−フェニルベンゾニトリル
３−ヒドロキシ−４−フェニルベンゾニトリル（３．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０．７ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６．３７ｇ）を加えた。続いて１−ブロモ−３−クロロプロパン（３．６ｍＬ）を加え、５０℃にて４時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（４５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で分配した。有機層を水（１０ｍＬｘ２）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン／酢酸エチル＝１５／１）にて精製することにより、標記化合物（４．０８ｇ）を得た。
参考例１３９
４−フェニル−３−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾニトリル
３−（３−クロロプロポキシ）−４−フェニルベンゾニトリル（０．３ｇ）のアセトン（３ｍＬ）溶液に、ヨウ化カリウム（０．５ｇ）を加え、２４時間加熱還流した。反応混合物を氷冷し、不溶物をろ去後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．２ｍＬ）に溶解し、ピロリジン（０．１６ｍＬ）、炭酸カリウム（０．３９ｇ）を加え、８０℃にて１７時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で分配した。有機層を水（１０ｍＬｘ２）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製することにより、標記化合物（０．２６ｇ）を得た。
参考例１４０
３−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−４−フェニルベンゾニトリル
ピロリジンの代わりにジエチルアミンを用い、参考例１３９と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１４１
４−フェニル−３−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾニトリル
ピロリジンの代わりにピペリジンを用い、参考例１３９と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１４２
３−（３−ブロモフェニルスルファニル）プロパン−１−オール
３−ブロモベンゼンチオール（０．４０ｇ）と炭酸カリウム（０．４４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．２ｍＬ）に懸濁させ、酢酸３−クロロプロピル（０．３４ｍＬ）を加え、６０℃にて５時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で分配した。有機層を水（１０ｍＬｘ２）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール（８．５ｍＬ）に溶解し、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（０．０８ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製することにより、標記化合物（０．４９ｇ）を得た。
参考例１４３
４−（３−ヒドロキシプロピルスルファニル）フェニルベンゾニトリル
３−（３−ブロモフェニルスルファニル）プロパン−１−オール（０．４９ｇ）をアセトニトリル（８．５ｍＬ）に懸濁させ、４−シアノフェニルボロン酸（０．３４ｇ）、炭酸ナトリウム（０．４２ｇ）、水（１．７ｍＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２ｇ）を加え、８０℃にて７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で分配した。有機層を水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製することにより、標記化合物（０．３８ｇ）を得た。
参考例１４４
Ｎ−［２−（３−トリフルオロアセトアミノプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−［２−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ）、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（２．９ｇ）及び炭酸カリウム（２．３ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１ｍＬ）に懸濁させ、５０℃にて２４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（８０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で分配した。有機層を水（３０ｍＬ）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルム（４５ｍＬ）に懸濁させ、反応混合物にエタノール（９ｍＬ）、ヒドラジン一水和物（２．１ｇ）を加え、室温にて８８時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液をジクロロメタン（３５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で分配した。有機層を飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノール（４２ｍＬ）に溶解し、反応混合物にトリフルオロ酢酸エチル（１．４９ｍＬ）を加え、室温にて２１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製することにより、標記化合物（２．６ｇ）を得た。
参考例１４５
Ｎ−［２−（３−メチルアミノプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−［２−（３−トリフルオロアセトアミノプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４５ｇ）と炭酸カリウム（０．５５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．３ｍＬ）に懸濁させ、ヨウ化メチル（０．２ｍＬ）を加え、室温で２５時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（３５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で分配した。有機層を水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノール（１．８ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、７０℃にて２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３５ｍＬ）及び飽和食塩水（１５ｍＬ）で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、標記化合物（０．３６ｇ）を得た。
参考例１４６
Ｎ−［２−（３−エチルアミノプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用い、参考例１４５と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１４７
Ｎ−［２−（３−プロピルアミノプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ヨウ化メチルの代わりに１−ブロモプロパンを用い、参考例１４５と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１４８
Ｎ−｛２−［３−（４−ヒドロキシブチルアミノ）プロポキシ］ビフェニル−４−イルメチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ヨウ化メチルの代わりに酢酸４−ブロモブチルを用い、参考例１４５と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１４９
Ｎ−［３’−（３−クロロプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ヒドロキシ−４−フェニルベンゾニトリルの代わりにＮ−［３’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例１３８と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１５０
Ｎ−［３’−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（３−クロロプロポキシ）−４−フェニルベンゾニトリルの代わりにＮ−［３’−（３−クロロプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ピロリジンの代わりに塩酸ジメチルアミンを用い、参考例１３９と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１５１
Ｎ−［３’−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（３−クロロプロポキシ）−４−フェニルベンゾニトリルの代わりにＮ−［３’−（３−クロロプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ピロリジンの代わりにピペリジンを用い、参考例１３９と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１５２
Ｎ−［３’−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（３−クロロプロポキシ）−４−フェニルベンゾニトリルの代わりにＮ−［３’−（３−クロロプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例１３９と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１５３
Ｎ−［２−（３−クロロプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ヒドロキシ−４−フェニルベンゾニトリルの代わりにＮ−［２−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例１３８と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１５４
Ｎ−（２−｛３−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝ビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（３−クロロプロポキシ）−４−フェニルベンゾニトリルの代わりにＮ−［２−（３−クロロプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ピロリジンの代わりに２−エチルアミノエタノールを用い、参考例１３９と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１５５
Ｎ−｛２−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ］ビフェニル−４−イルメチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（３−クロロプロポキシ）−４−フェニルベンゾニトリルの代わりにＮ−［２−（３−クロロプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ピロリジンの代わりにピペリジン−４−オールを用い、参考例１３９と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１５６
Ｎ−｛２−［３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−エチルアミノ）プロポキシ］ビフェニル−４−イルメチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−［２−（３−エチルアミノプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４１ｇ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）溶液にＮ−カルボベンゾキシオキシこはく酸イミド（０．２６０ｇ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製することにより、標記化合物（０．４６ｇ）を得た。
参考例１５７
Ｎ−｛２−［３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−プロピルアミノ）プロポキシ］ビフェニル−４−イルメチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−［２−（３−エチルアミノプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［２−（３−プロピルアミノプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例１５６と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１５８
Ｎ−（２−｛３−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）アミノ］プロポキシ｝ビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−［２−（３−エチルアミノプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−｛２−［３−（４−ヒドロキシブチルアミノ）プロポキシ］ビフェニル−４−イルメチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例１５６と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１５９
Ｎ−（３’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（４−ブロモベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（３−ブロモベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、３−ベンジルオキシフェニルボロン酸の代わりに３−ヒドロキシフェニルボロン酸を用い、参考例２と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１６０
Ｎ−（４’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（４−ブロモベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（３−ブロモベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、３−ベンジルオキシフェニルボロン酸の代わりに４−ヒドロキシフェニルボロン酸を用い、参考例２と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１６１
Ｎ−［３’−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロポキシ）ビフェニル−３−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（３’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミドの代わりにＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミドを用い、参考例３１と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１６２
Ｎ−［４’−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロポキシ）ビフェニル−３−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（４’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミドの代わりにＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミドを用い、参考例３１と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１６３
Ｎ−［３’−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチルカルバモイル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルアミン塩酸塩の代わりに２−アミノエチルカルバミン酸ベンジルを用い、参考例３３と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１６４
４−（３−ブロモフェニル）ブチロニトリル
３−（３−ブロモフェニル）プロパン−１−オール（０．５９ｇ）、トリエチルアミン（０．５７ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３ｇ）をジクロロメタン（６．８ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．６２ｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３５ｍＬ）及び１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）で分配した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド（９．１ｍＬ）に溶解し、シアン化ナトリウム（０．１７ｇ）を加え、５０℃にて２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５５ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で分配した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、標記化合物（０．５９ｇ）を得た。
参考例１６５
［３’−（３−シアノプロピル）ビフェニル−４−イル］メタノール
Ｎ−（４−ブロモベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに４−（３−ブロモフェニル）ブチロニトリルを、３−ベンジルオキシフェニルボロン酸の代わりに４−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸を用い、参考例２と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１６６
［３’−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル）ビフェニル−４−イル］メタノール
［３’−（３−シアノプロピル）ビフェニル−４−イル］メタノール（０．４４ｇ）とイミダゾール（０．３０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．３ｍＬ）に溶解し、クロロトリイソプロピルシラン（０．４５ｍ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（７．３ｍＬ）に溶解し、氷冷撹拌下水素化リチウムアルミニウム（０．１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に滴下した。室温にて４時間撹拌し、反応混合物に水（０．１ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）を順次加えて反応を停止した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（６．９ｍＬ）に溶解し、Ｎ−カルボベンゾキシオキシこはく酸イミド（０．４５ｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製することにより、トリイソプロピルシリル化された標記化合物を得た。得られた化合物をテトラヒドロフラン（４．１ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液（１．１ｍＬ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、標記化合物（０．４０ｇ）を得た。
参考例１６７
Ｎ−［３’−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル）ビフェニル−４−イルメチル］フタルイミド
［３’−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル）ビフェニル−４−イル］メタノール（０．４０ｇ）をテトラヒドロフラン（４．１ｍＬ）に溶かした。フタルイミド（０．１４ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．２６ｇ）を加えたのち、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液，０．５ｇ）を滴下し、室温にて６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製することにより、標記化合物（０．４ｇ）を得た。
参考例１６８
（３’−ニトロビフェニル−４−イル）メタノール
Ｎ−（４−ブロモベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに１−ブロモ−３−ニトロベンゼンを、３−ベンジルオキシフェニルボロン酸の代わりに４−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸を用い、参考例２と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１６９
Ｎ−（３’−ニトロビフェニル−４−イルメチル）フタルイミド
［３’−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル）ビフェニル−４−イル］メタノールの代わりに（３’−ニトロビフェニル−４−イル）メタノールを用い、参考例１６７と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１７０
Ｎ−［３’−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオニルアミノ）ビフェニル−４−イルメチル］フタルイミド
Ｎ−（３’−ニトロビフェニル−４−イルメチル）フタルイミド（０．５ｇ）及び５％白金炭素（０．１５ｇ）の混合物をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中、水素雰囲気下、室温にて１２時間撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１９ｇ）、３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸（０．３４ｇ）及び塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．３２ｇ）を加え、室温で３０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３５ｍＬ）及び１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）で分配した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁させ、不溶物をろ取することにより、標記化合物（０．５３ｇ）を得た。
参考例１７１
４−（フラン−３−イル）ベンジルアミン
Ｎ−（４−ブロモベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１４ｇ）、２−（フラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（０．１２ｇ）、炭酸カリウム（０．１ｇ）、水（０．２ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３ｇ）を加え、８０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をろ去した。ろ液を酢酸エチル（１１０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で分配した。有機層を水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製することにより、Ｎ−［４−（フラン−３−イル）ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。得られた化合物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５７ｍＬ）を滴下し、室温にて２時間撹拌した。飽和重曹水（１５ｍＬ）を滴下し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和重曹水／飽和食塩水（１／１，１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより標記化合物（０．０６ｇ）を得た。
参考例１７２
４−（チオフェン−３−イル）ベンジルアミン
２−（フラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの代わりに３−チオフェンボロン酸を用い、参考例１７１と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１７３
２−（３−ジエチルアミノプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミン
３−ベンジルオキシ−４−フェニルベンゾニトリルの代わりに３−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−４−フェニルベンゾニトリルを用い、参考例９３と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１７４
２−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミン
３−ベンジルオキシ−４−フェニルベンゾニトリルの代わりに４−フェニル−３−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾニトリルを用い、参考例９３と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１７５
２−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミン
３−ベンジルオキシ−４−フェニルベンゾニトリルの代わりに４−フェニル−３−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾニトリルを用い、参考例９３と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１７６
３’−（３−ヒドロキシプロピルスルファニル）ビフェニル−４−イルメチルアミン
３−ベンジルオキシ−４−フェニルベンゾニトリルの代わりに４−（３−ヒドロキシプロピルスルファニル）フェニルベンゾニトリルを用い、参考例９３と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１７７
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピルスルファニルビフェニル−４−イルメチルアミン
３−ベンジルオキシ−４−フェニルベンゾニトリルの代わりに３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピルスルファニル−４−フェニルベンゾニトリルを用い、参考例９３と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１７８
２−（３−メチルアミノプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［２−（３−メチルアミノプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例３４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１７９
３’−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［３’−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例３４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１８０
２−［３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−エチルアミノ）プロポキシ］ビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−｛２−［３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−エチルアミノ）プロポキシ］ビフェニル−４−イルメチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例３４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１８１
２−［３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−プロピルアミノ）プロポキシ］ビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−｛２−［３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−プロピルアミノ）プロポキシ］ビフェニル−４−イルメチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例３４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１８２
２−｛３−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）アミノ］プロポキシ｝ビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（２−｛３−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）アミノ］プロポキシ｝ビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例３４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１８３
３’−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［３’−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例３４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１８４
３’−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［３’−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例３４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１８５
４’−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロポキシ）ビフェニル−３−イルメチルアミン
Ｎ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［４’−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロポキシ）ビフェニル−３−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例３４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１８６
３’−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロポキシ）ビフェニル−３−イルメチルアミン
Ｎ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［３’−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロポキシ）ビフェニル−３−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例３４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１８７
３’−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチルカルバモイル）ビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［３’−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチルカルバモイル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例３４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１８８
２−｛３−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝ビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（２−｛３−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝ビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例３４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１８９
２−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ］ビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−｛２−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ］ビフェニル−４−イルメチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例３４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１９０
３’−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオニルアミノ）ビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（２−メトキシビフェニル−４−イルメチル）フタルイミドの代わりにＮ−［３’−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオニルアミノ）ビフェニル−４−イルメチル］フタルイミドを用い、参考例７４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１９１
３’−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル）ビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（２−メトキシビフェニル−４−イルメチル）フタルイミドの代わりにＮ−［３’−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル）ビフェニル−４−イルメチル］フタルイミドを用い、参考例７４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１９２
２−ベンジルオキシ−３’−ジメチルカルバモイルビフェニル−４−イルメチルアミン塩酸塩
Ｎ−（２−ベンジルオキシ−３’−ジメチルカルバモイルビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７ｇ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（７．０ｍＬ）に懸濁させ、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮することにより、標記化合物（０．５５ｇ）を得た。
参考例１９３
２−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）ビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（２−ベンジルオキシ−３’−ジメチルカルバモイルビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［２−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例１９２と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１９４
３’−ベンジルオキシ−５’−ジメチルカルバモイルビフェニル−４−イルメチルアミン塩酸塩
Ｎ−（２−ベンジルオキシ−３’−ジメチルカルバモイルビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（３’−ベンジルオキシ−５’−ジメチルカルバモイルビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例１９２と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１９５
Ｎ−［２−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（４−ブロモベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例２と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１９６
２−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イル）エチルアミン塩酸塩
Ｎ−（２−ベンジルオキシ−３’−ジメチルカルバモイルビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［２−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、参考例１９２と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１９７
８−（２−ベンジルオキシ−３’−ジメチルカルバモイルビフェニル−４−イルメチルアミノ）−２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）アデノシン
３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチルアミンの代わりに２−ベンジルオキシ−３’−ジメチルカルバモイルビフェニル−４−イルメチルアミン塩酸塩を用い、参考例１１２と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１９８
８−（３’−ベンジルオキシ−５’−ジメチルカルバモイルビフェニル−４−イルメチルアミノ）−２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）アデノシン
３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチルアミンの代わりに３’−ベンジルオキシ−５’−ジメチルカルバモイルビフェニル−４−イルメチルアミン塩酸塩を用い、参考例１１２と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例１９９
８−［２−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イル）エチルアミノ］−２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）アデノシン
３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチルアミンの代わりに２−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イル）エチルアミン塩酸塩を用い、参考例１１２と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例２００
２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−８−（３’−ヒドロキシ−５’−ジメチルカルバモイルビフェニル−４−イルメチルアミノ）アデノシン
８−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチルアミノ）−２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）アデノシンの代わりに８−（３’−ベンジルオキシ−５’−ジメチルカルバモイルビフェニル−４−イルメチルアミノ）−２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）アデノシンを用い、参考例１１３と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例２０１
２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−８−（２−ヒドロキシ−３’−ジメチルカルバモイルビフェニル−４−イルメチルアミノ）アデノシン
８−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチルアミノ）−２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）アデノシンの代わりに８−（２−ベンジルオキシ−３’−ジメチルカルバモイルビフェニル−４−イルメチルアミノ）−２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）アデノシンを用い、参考例１１３と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例２０２
２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−８−［２−（３−クロロプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミノ］アデノシン
２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−８−（２−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチルアミノ）アデノシン（０．８５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．４４ｇ）を加えた。続いて１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．１６ｍＬ）を加え、４０℃にて４２時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（４５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で分配した。有機層を水（１０ｍＬｘ２）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、標記化合物（０．９１ｇ）を得た。
参考例２０３
２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−８−［２−（３−クロロプロポキシ）−３’−ジメチルカルバモイルビフェニル−４−イルメチルアミノ］アデノシン
２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−８−（２−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチルアミノ）アデノシンの代わりに２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−８−（２−ヒドロキシ−３’−ジメチルカルバモイルビフェニル−４−イルメチルアミノ）アデノシンを用い、参考例２０２と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例２０４
２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−８−［３’−（３−クロロプロポキシ）−５’−ジメチルカルバモイルビフェニル−４−イルメチルアミノ］アデノシン
２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−８−（３−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチルアミノ）アデノシンの代わりに２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−８−（３’−ヒドロキシ−５’−ジメチルカルバモイルビフェニル−４−イルメチルアミノ）アデノシンを用い、参考例２０２と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例２０５
２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−８−［３’−（３−クロロプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミノ］アデノシン
２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−８−（３−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチルアミノ）アデノシンの代わりに２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−８−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチルアミノ）アデノシンを用い、参考例２０２と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例２０６
２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−８−｛２−［３’−（３−クロロプロポキシ）ビフェニル−４−イル］エチルアミノ｝アデノシン
８−［２−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イル）エチルアミノ］−２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）アデノシン（０．２７ｇ）及び１０％パラジウム炭素（５６．２ｗｔ％Ｈ２Ｏ，０．１２ｇ）の混合物をメタノール（５ｍＬ）中、水素雰囲気下、室温にて３時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．１２ｇ）を加えた。続いて１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．０７ｍＬ）を加え、４０℃にて４２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（４５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で分配した。有機層を水（１０ｍＬｘ２）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、標記化合物（０．１９ｇ）を得た。
参考例２０７
２−ニトロビフェニル−４−カルバルデヒド
４−ブロモ−３−ニトロベンズアルデヒド（２．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に懸濁させ、フェニルボロン酸（１．３ｇ）、炭酸ナトリウム（１．８ｇ）、水（６ｍＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０ｇ）を加え、９０℃にて１７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で分配した。有機層を水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製することにより、標記化合物（１．６ｇ）を得た。
参考例２０８
Ｎ−（２−ニトロビフェニル−４−イルメチル）フタルイミド
３−メトキシ−４−フェニルベンズアルデヒドの代わりに２−ニトロビフェニル−４−カルバルデヒドを用い、参考例６３と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
参考例２０９
Ｎ−｛２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピルアミノ］ビフェニル−４−イルメチル｝フタルイミド
Ｎ−（２−ニトロビフェニル−４−イルメチル）フタルイミド（０．８６ｇ）、及び３％白金炭素（０．３ｇ）の混合物をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）とエタノール（３ｍＬ）の混合溶媒中、水素雰囲気下、室温にて１９時間撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に懸濁させ、氷冷撹拌下水素化ナトリウム（５５％純度，０．１１ｇ）を加えた。続いて（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．６１ｍＬ）を加え、５０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で分配した。有機層を水（１０ｍＬｘ２）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）にて精製することにより、標記化合物（０．３２ｇ）を得た。
参考例２１０
２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピルアミノ］ビフェニル−４−イルメチルアミン
Ｎ−（２−メトキシビフェニル−４−イルメチル）フタルイミドの代わりにＮ−｛２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピルアミノ］ビフェニル−４−イルメチル｝フタルイミドを用い、参考例７４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
実施例１
８−（４’−メチルビフェニル−４−イルメチルアミノ）アデノシン
８−（４−ブロモベンジルアミノ）アデノシン（０．０５０ｇ）、４−メチルフェニルボロン酸（０．０１７ｇ）、炭酸ナトリウム（０．０２４ｇ）、水（０．４ｍＬ）及びエタノール（２．２ｍＬ）の混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００６ｇ）を加え、加熱還流下、２２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。ジクロロメタン／メタノール（５／１，３５ｍＬ）を加えたのち、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ＭＧ８０，５μｍ，２０ｘ５０ｍｍ，流速３０ｍＬ／分リニアグラジェント，溶出溶媒：水／メタノール＝７０／３０〜１０／９０）にて精製することにより、標記化合物（０．０２２ｇ）を得た。
実施例２〜６
対応する原料化合物を用い、実施例１と同様の方法に従い表１７に示す実施例２〜６の化合物を合成した。
実施例７
８−（３’−エトキシビフェニル−４−イルメチルアミノ）アデノシン
Ｎ−（４−ブロモベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５００ｇ）、３−エトキシフェニルボロン酸（０．３１９ｇ）、炭酸ナトリウム（０．３７０ｇ）、水（１．５ｍＬ）及びエタノール（７．５ｍＬ）の混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０１ｇ）を加え、加熱還流下、１０５分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えたのち、不溶物をろ去した。ろ液を水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣（０．９１６ｇ）をジクロロメタン（３．５ｍＬ）に溶かし氷冷した。トリフルオロ酢酸（１．３３ｍＬ）を滴下し、室温にて７５分間撹拌した。２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を滴下し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水／飽和食塩水（１／１，１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣の一部（０．１９７ｇ）、８−ブロモアデノシン（０．１００ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０２ｍＬ）の混合物を、１−プロパノール（２．９ｍＬ）中、加熱還流下、２４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）にて精製することにより、標記化合物（０．０５１ｇ）を得た。
実施例８〜９
対応する原料化合物を用い、実施例７と同様の方法に従い表１８に示す実施例８〜９の化合物を合成した。
実施例１０
８−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチルアミノ）アデノシン
８−ブロモアデノシン（０．１３０ｇ）、３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチルアミン（０．３２６ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６２ｍＬ）の混合物を、１−プロパノール（３．８ｍＬ）中、加熱還流下、２４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１２／１）にて精製することにより、標記化合物（０．１２０ｇ）を得た。
実施例１１〜５４
対応する原料化合物を用い、実施例１０と同様の方法に従い表１８〜２５に示す実施例１１〜５４の化合物を合成した。
実施例５５
８−（３’−メトキシカルボニルメトキシビフェニル−４−イルメチルアミノ）アデノシン
２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−８−（３’−メトキシカルボニルメトキシビフェニル−４−イルメチルアミノ）アデノシン（０．２６９ｇ）のメタノール（３．０ｍＬ）溶液にふっ化アンモニウム（０．６８０ｇ）を加え、６０℃にて１３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。ジクロロメタン（１５ｍＬ）を加え、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）にて精製することにより、標記化合物（０．１３４ｇ）を得た。
実施例５６〜５７
対応する原料化合物を用い、実施例５５と同様の方法に従い表２６に示す実施例５６〜５７の化合物を合成した。
実施例５８
８−（２’−メトキシカルボニルメトキシビフェニル−４−イルメチルアミノ）アデノシン
２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−８−（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチルアミノ）アデノシン（０．３１３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．９ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．０８０ｇ）を加えた。続いてブロモ酢酸メチル（０．０４８ｍＬ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（３５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で分配した。有機層を水（１０ｍＬｘ２）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣（０．３３７ｇ）をメタノール（１．７ｍＬ）に溶かした。ふっ化アンモニウム（０．３７９ｇ）を加え、６０℃にて１９時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）にて精製することにより、標記化合物（０．０５３ｇ）を得た。
実施例５９〜７２
対応する原料化合物を用い、実施例５８と同様の方法に従い表２６〜２９に示す実施例５９〜７２の化合物を合成した。
実施例７３
８−［３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエトキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミノ］アデノシン
２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−８−（３−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチルアミノ）アデノシン（０．１７５ｇ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ベンジル（０．０６５ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．０７４ｇ）の混合物をテトラヒドロフラン（１．１ｍＬ）中、５０℃にて３０分間撹拌した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液，０．１４３ｇ）を滴下し、５０℃にて２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２〜１／１）にて精製することにより、８−［３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエトキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミノ］−２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）アデノシン（０．１４６ｇ）を得た。８−［３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエトキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミノ］−２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）アデノシン（０．１４３ｇ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に、ふっ化アンモニウム（０．３２３ｇ）を加え、６０℃にて１３．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。ジクロロメタン（７．５ｍＬ）を加え、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）にて精製することにより、標記化合物（０．０７７ｇ）を得た。
実施例７４〜７５
対応する原料化合物を用い、実施例７３と同様の方法に従い表２９に示す実施例７４〜７５の化合物を合成した。
実施例７６
８−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチルアミノ）アデノシン
８−（３’−ベンジルオキシビフェニル−４−イルメチルアミノ）アデノシン（０．１０３ｇ）及び１０％パラジウム炭素（５５．４ｗｔ％Ｈ２Ｏ，０．０４７ｇ）の混合物をメタノール（７．４ｍＬ）中、水素雰囲気下、室温にて１７．５時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝８／１〜６／１）にて精製することにより、標記化合物（０．０８１ｇ）を得た。
実施例７７〜９２
対応する原料化合物を用い、実施例７６と同様の方法に従い表２９〜３２に示す実施例７７〜９２の化合物を合成した。
実施例９３
８−（３’−ヒドロキシメチルビフェニル−４−イルメチルアミノ）アデノシン
氷冷した２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−８−（３’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イルメチルアミノ）アデノシン（０．２２４ｇ）のテトラヒドロフラン（２．６ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．０１３ｇ）を数回に分けて加え、室温にて２時間撹拌した。水素化アルミニウムリチウム（０．００６ｇ）を加え、室温にてさらに２時間撹拌した。酢酸エチル（１．０ｍＬ）、０．５ｍｏｌ／Ｌ硫酸（１ｍｌ）及び水（９ｍＬ）を順次加えたのち、酢酸エチル（３５ｍＬ）で抽出した。有機層を０．５ｍｏｌ／Ｌ硫酸／水（１／９，１０ｍＬｘ２）、飽和重曹水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣（０．１７３ｇ）をメタノール（２．１ｍＬ）に溶かした。ふっ化アンモニウム（０．４６８ｇ）を加え、６０℃にて２１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１〜６／１）にて精製することにより、標記化合物（０．０７０ｇ）を得た。
実施例９４
８−（３’−カルバモイルメトキシビフェニル−４−イルメチルアミノ）アデノシン
８−（３’−メトキシカルボニルメトキシビフェニル−４−イルメチルアミノ）アデノシン（０．０８０ｇ）を２．０Ｍアンモニアメタノール溶液（３．０ｍＬ）に溶かし、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮することにより、標記化合物（０．０８０ｇ）を得た。
実施例９５〜９８
対応する原料化合物を用い、実施例９４と同様の方法に従い表３２〜３３に示す実施例９５〜９８の化合物を合成した。
実施例９９
８−［３’−（Ｎ−メチルカルバモイルメトキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミノ］アデノシン
２．０Ｍアンモニアメタノール溶液の代わりに４０％メチルアミンメタノール溶液を用い、実施例９４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
実施例１００
８−［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメトキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミノ］アデノシン
２．０Ｍアンモニアメタノール溶液の代わりに５０％ジメチルアミン水溶液を用い、実施例９４と同様の方法に従い標記化合物を合成した。
実施例１０１
８−［３’−（２−ヒドロキシエトキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミノ］アデノシン
２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−８−（３’−メトキシカルボニルメトキシビフェニル−４−イルメチルアミノ）アデノシン（０．１５０ｇ）のエタノール（１．７ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．０３２ｇ）を加え、室温にて１３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液／水（１／１，２０ｍＬ）を滴下し、酢酸エチル（３５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣（０．１６９ｇ）をメタノール（１．７ｍＬ）に溶かした。ふっ化アンモニウム（０．３７９ｇ）を加え、６０℃にて２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝８／１〜６／１）にて精製することにより、標記化合物（０．０７４ｇ）を得た。
実施例１０２〜１０５
対応する原料化合物を用い、実施例１０１と同様の方法に従い表３４に示す実施例１０２〜１０５の化合物を合成した。
実施例１０６
８−［３’−（Ｎ−メチルカルバモイル）ビフェニル−４−イルメチルアミノ］アデノシン
８−（３’−ベンジルオキシカルボニルビフェニル−４−イルメチルアミノ）−２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）アデノシン（０．１３５ｇ）のエタノール（１．５ｍＬ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．２９２ｍＬ）を加え、７５℃にて１．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４．４６ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水／飽和食塩水（１／１，１０ｍＬ）で分配した。有機層を水／飽和食塩水（１／１，１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣（０．９１６ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１ｍＬ）に溶かした。メチルアミン塩酸塩（０．０１１ｇ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．０４７ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．０４６ｍＬ）を順次加え、室温で４２．５時間撹拌した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和重曹水（１０ｍＬｘ２）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣（０．０７８ｇ）をメタノール（２．２ｍＬ）に溶かした。ふっ化アンモニウム（０．２４４ｇ）を加え、６０℃にて１７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝８／１）にて精製することにより、標記化合物（０．０１９ｇ）を得た。
実施例１０７
８−［２−（４−アミノブトキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミノ］アデノシン
８−［２−（４−アミノブトキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミノ］−２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）アデノシン（０．０８３ｇ）のメタノール（１．９ｍＬ）溶液にふっ化アンモニウム（０．２１０ｇ）を加え、６０℃にて２４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝８／１）にて精製することにより、標記化合物（０．０４７ｇ）を得た。
実施例１０８
８−［３−（４−カルボキシブトキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミノ］アデノシン
８−［３−（４−エトキシカルボニルブトキシ）ビフェニル−４−イル］メチルアミノ］アデノシン（０．０７７ｇ）のメタノール（１．３ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．０９８ｍＬ）を加え、室温にて２１時間撹拌したのち５０℃にて２時間撹拌した。２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．０９８ｍＬ）を加え、５０℃にて更に６４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．２２７ｍＬ）を加えて反応を停止し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝４／１）にて精製することにより、標記化合物（０．０８３ｇ）を得た。
実施例１０９
８−［３−（５−トリフルオロアセトアミノペンチルオキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミノ］アデノシン
８−［３−（５−アミノペンチルオキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミノ］アデノシン（０．０４０ｇ）のエタノール（１．６ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸エチル（０．０１３ｍＬ）を加え、３０℃にて２７時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）にて精製することにより、標記化合物（０．０４２ｇ）を得た。
実施例１１０
８−［３−（４−カルバモイルブトキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミノ］アデノシン
８−［３−（４−カルボキシブトキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミノ］アデノシン（０．０４６ｇ）、ニ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（０．０３０ｍＬ）、炭酸水素アンモニウム（０．０１９ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８２０ｍＬ）の混合物にピリジン（０．０３０ｍＬ）を加え、室温にて７２時間撹拌した。反応混合物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝８／１）にて精製することにより、標記化合物（０．０３５ｇ）を得た。
実施例１１１
８−［２−（４−ベンジルオキシブトキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミノ］イノシン
８−［２−（４−ベンジルオキシブトキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミノ］アデノシン（０．１５０ｇ）の酢酸／水（３／１，２．４ｍＬ）溶液に亜硝酸ナトリウム（０．２１５ｇ）を加え、２５℃にて２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にメタノールを加え、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝８／１〜５／１）にて精製することにより、標記化合物（０．０９６ｇ）を得た。
実施例１１２〜１１３
対応する原料化合物を用い、実施例１１１と同様の方法に従い表３５に示す実施例１１２〜１１３の化合物を合成した。
実施例１１４
８−［２−（４−ヒドロキシブトキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミノ］イノシン
８−［２−（４−ベンジルオキシブトキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミノ］イノシン（０．０５０ｇ）及び１０％パラジウム炭素（５６．２ｗｔ％Ｈ２Ｏ，０．０３４ｇ）の混合物をメタノール（１．６ｍＬ）中、水素雰囲気下、５０℃にて９時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝７／１）にて精製することにより、標記化合物（０．０３７ｇ）を得た。
実施例１１５
８−［２−（３−ジエチルアミノプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミノ］アデノシン
８−ブロモアデノシン（０．１１ｇ）、３−（３−ジエチルアミノプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミン（０．３０ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ）の混合物を、１−プロパノール（３．２ｍＬ）中、加熱還流下、３０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１２／１）にて精製することにより、標記化合物（０．１６ｇ）を得た。
実施例１１６〜１３７
対応する原料化合物を用い、実施例１１５と同様の方法に従い表３６〜３９に示す実施例１１６〜１３７の化合物を合成した。
実施例１３８
８−｛２−[３−ヒドロキシプロピルスルファニル]ビフェニル−４−イルメチルアミノ｝アデノシン
８−ブロモ−２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）アデノシン（０．２２ｇ）、２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピルスルファニルビフェニル−４−イルメチルアミン（０．３８ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ）の混合物を、１−プロパノール（１０ｍＬ）中、加熱還流下、６２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３５ｍＬ）及び１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）で分配した。有機層を１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬｘ２）、飽和重曹水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール（３．０ｍＬ）に溶解し、ふっ化アンモニウム（０．６１ｇ）を加え、６０℃にて１３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＳＥＬＬ ＰＡＣ Ｃ１８ＵＧ８０、５μｍ、２０×５０ｍｍ、流速３０ｍＬ／分リニアグラジェント、水／メタノール＝７０／３０〜１０／９０）にて精製することにより、標記化合物（０．１０ｇ）を得た。
実施例１３９
対応する原料化合物を用い、実施例１３８と同様の方法に従い表４０に示す実施例１３９の化合物を合成した。
実施例１４０
８−（ビフェニル−４−イルメチルアミノ）−２’−デオキシアデノシン
８−ブロモ−２’−デオキシアデノシン（０．０７ｇ）、ビフェニル−４−イルメチルアミン（０．１２ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ）の混合物を、１−プロパノール（２．１ｍＬ）中、加熱還流下、２４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１２／１）にて精製することにより、標記化合物（０．０５ｇ）を得た。
実施例１４１、１４２
対応する原料化合物を用い、実施例１４０と同様の方法に従い表４０に示す実施例１４１、１４２の化合物を合成した。
実施例１４３
８−（ビフェニル−４−イルメチルアミノ）−９−β−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン
８，２’−アンヒドロ−８−ヒドロキシ−９−β−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン（０．０４ｇ）、ビフェニル−４−イルメチルアミン（０．０８ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ｍＬ）の混合物を、１−プロパノール（０．１０ｍＬ）中、加熱還流下、２４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１２／１）にて精製することにより、標記化合物（０．０１ｇ）を得た。
実施例１４４、１４５
対応する原料化合物を用い、実施例１４３と同様の方法に従い表４１に示す実施例１４４、１４５の化合物を合成した。
実施例１４６
８−［２−（３−エチルアミノプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミノ］アデノシン
８−｛３−［３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−エチルアミノ）プロポキシ］ビフェニル−４−イルメチルアミノ｝アデノシン（０．１８ｇ）及び１０％パラジウム炭素（４３．８ｗｔ％Ｈ２Ｏ，０．２１ｇ）の混合物をメタノール（５．３ｍＬ）中、水素雰囲気下、室温にて２４時間撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝８／１〜６／１）にて精製することにより、標記化合物（０．１２ｇ）を得た。
実施例１４７〜１５６
対応する原料化合物を用い、実施例１４６と同様の方法に従い表４１〜４３に示す実施例１４７〜１５６の化合物を合成した。
実施例１５７
８−［３’−（３−グアニジノプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミノ］アデノシン
８−［３’−（３−アミノプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミノ］アデノシン（０．２ｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に懸濁し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（０．４７ｇ）を加え、６０℃にて２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝８／１〜６／１）にて精製した。得られた化合物と１０％パラジウム炭素（４３．８ｗｔ％Ｈ２Ｏ，０．０５ｇ）の混合物をメタノール（２ｍＬ）中、水素雰囲気下、室温にて４時間撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（０．０５ｇ）を得た。
実施例１５８
８−{２−［３−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）プロポキシ］ビフェニル−４−イルメチルアミノ}アデノシン
２’，３’，５’−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−８−［２−（３−クロロプロポキシ）ビフェニル−４−イルメチルアミノ］アデノシン（０．２５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．８ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．１２ｇ）とヨウ化カリウム（０．１４ｇ）を加えた。続いてイソニペコタミド（０．０７ｇ）を加え、８０℃にて２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、得られた残渣のメタノール（２．８ｍＬ）溶液にふっ化アンモニウム（０．６３ｇ）を加え、６０℃にて４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＳＥＬＬ ＰＡＣ Ｃ１８ＵＧ８０、５μｍ、２０×５０ｍｍ、流速３０ｍＬ／分リニアグラジェント、水／メタノール＝７０／３０〜１０／９０）にて精製することにより、標記化合物（０．０６ｇ）を得た。
実施例１５９〜１７１
対応する原料化合物を用い、実施例１５８と同様の方法に従い表４３〜４５に示す実施例１５９〜１７１の化合物を合成した。
対応する原料化合物を用い、実施例１５８と同様の方法に従い表４６に示す化合物を合成することができる。
上記参考例化合物１〜２１０の１Ｈ−ＮＭＲデータを表１〜１６に、上記実施例化合物１〜１７１の化学構造式及び１Ｈ−ＮＭＲデータを表１７〜４５に、それぞれ示す。
表中の略号は、Ｒｅｆ Ｎｏ.は、参考例番号、Ｅｘ Ｎｏ.は、実施例番号、Ｓｔｒｃは、化学構造式、Ｓｏｌｖは、1Ｈ−ＮＭＲ測定溶媒を、それぞれ示す。
試験例１
ヒトＣＮＴ１のｃＤＮＡクローニング
ヒトＣＮＴ１ｃＤＮＡは、ヒト腎臓ｃＤＮＡ(オリジーン（Origene）社製)を用いたＰＣＲ増幅によって得た。ＰＣＲ反応液は、1μＬｃＤＮＡ、２ユニッツ・プラチナタック・ＤＮＡポリメラーゼ ハイフィデリティー（units Platinum taq DNA polymerase high fidelity／インビトロジェン（Invitrogen）社製)、1μＭプライマー（フォワード：5'-TGC ACT GCA TGG TTG CTG CT-3'、リバース：5'-GTC TAA GTC CTG TGG CTT CC-3'）を用いて調製した。増幅は、９４℃２分、１サイクル、９４℃３０秒、５８℃３０秒、６８℃３分、３２サイクルで行い、ＰＣＲ ＩＩ−ＴＯＰＯベクター（インビトロジェン（Invitrogen）社製）に組み込んだ。クローニングしたヒトＣＮＴ１アミノ酸配列は、既に報告されているヒトＣＮＴ１アミノ酸配列(NCBI Accession No.AAB53837.1)に対し、Ｇ３４Ｅ(コドンGGAがGAA)、Ｑ４６２Ｒ(コドンCAGがCGG)、Ｒ５１１Ｃ(コドンCGCがTGC)へと置換していた。
試験例２
ヒトＣＮＴ２のｃＤＮＡクローニングと発現プラスミドの作成
ヒトＣＮＴ２ｃＤＮＡは、ヒト腎臓ｃＤＮＡ(クロンテック（CLONTECH）社製)を用いたＰＣＲ増幅によって得た。ＰＣＲ反応液は、1μＬｃＤＮＡ、２ユニッツ・プラチナタック・ＤＮＡポリメラーゼ ハイフィデリティー（units Platinum taq DNA polymerase high fidelity／インビトロジェン(Invitrogen)社製）、1μＭプライマー（フォワード：5'-AGG AGC CAG AGG GAA TCA AT-3'、リバース：5'-ACA TCT TGG TGA GTG AGT TG-3'）を用いて調製した。増幅は、９４℃２分、１サイクル、９４℃３０秒、５８℃３０秒、６８℃３分、３２サイクルで行い、ＰＣＲ ＩＩ−ＴＯＰＯベクター（インビトロジェン(Invitrogen)社製）に組み込んだ。作製したプラスミドを鋳型として、制限酵素付加したプライマーを用いてＰＣＲ反応を行った。ＰＣＲ反応液は、１００ｎｇプラスミド、２ユニッツ・パイロベスト ＤＮＡポリメラーゼ（units Pyrobest DNA polymerase／タカラ(Takara)社製）、３３０ｎＭプライマー（フォワード：5'-CCG CTC GAG AGG AGC CAG AGG GAA TCA AT-3'、リバース：5'-CGT CTA GAA CAT CTT GGT GAG TGA GTT G-3'）を用いて調製した。増幅は、９５℃３分、１サイクル、９８℃１０秒、６０℃３０秒、７２℃１分、１５サイクル、７２℃７分、１サイクルで行い、ＰＣＩ−ネオ・マンマリアン・エクスプレッションベクター（neo mammalian expression vector／プロメガ（Promega）社製）に組み込んだ。クローニングしたヒトＣＮＴ２アミノ酸配列は、既に報告されているヒトＣＮＴ２アミノ酸配列(NCBI Accession No.AAC51930)に対し、Ｐ２２Ｌ(コドンCCGがCTG)、Ｓ４５Ｃ(コドンAGCがTGC)、Ｉ１６０Ｍ(コドンATAがATG)へと置換していた。
試験例３
ヒトＣＮＴ３のｃＤＮＡクローニング
ヒトＣＮＴ３ｃＤＮＡは、ヒト小腸ｃＤＮＡ(クロンテック（CLONTECH）社製)を用いたＰＣＲ増幅によって得た。ＰＣＲ反応液は、０．２μＬｃＤＮＡ、エクスパンド・ロングテンプレート ＰＣＲシステム（Expand long template PCR system／ロシュ(Roche)社製）、０．５μＭプライマー（フォワード：5'-GCC AGC CAG CAG CAA AAA-3'、リバース：5'-TGG AGA AGT GGC TGA CCT-3'）を用いて調製した。増幅は、９４℃２分、１サイクル、９４℃１０秒、５８℃３０秒、６８℃２分、３３サイクルで行い、ＰＣＲ ＩＩ−ＴＯＰＯベクター（インビトロジェン(Invitrogen)社製）に組み込んだ。クローニングしたヒトＣＮＴ３塩基酸配列は、ヒトＣＮＴ３塩基配列(NCBI Accession No.NM 022127)に対し１１３０番目から１２１５番目まで全て同じであった。
試験例４
ヒトＣＮＴ遺伝子のヒト組織における分布パターン
１）ｃＤＮＡの合成
ヒト肝臓、結腸、精巣、膵臓、肺、小腸、胃、胎盤、筋肉由来の全ＲＮＡ(ｔｏｔａｌ
ＲＮＡ)はサワディーテクノロジー社から購入し、気管、脳、腎臓、心臓のｔｏｔａｌ
ＲＮＡはクロンテック（CLONTECH）社から購入した。ｔｏｔａｌ ＲＮＡ濃度をリボグリーン（RiboGreen）ＲＮＡクオンティフィケーション・リージェント・アンド・キット（quantification reagent and kit／モレキュラープローブ(Molecular Probe)社製）を用いて測定した。ｃＤＮＡの合成（逆転写反応）を行った。１６．５μＬ反応液を用い、１．５μｇｔｏｔａｌ ＲＮＡ、１．５μＬの５００ｎｇ／μＬランダムヘキサマー（random hexamer／インビトロジェン(Invitrogen)社製）を含んでいる。反応液を７０℃で５分の反応を行い、室温に５分間保持した。６μＬの５ｘＢＲＬ ファースト・ストランド・緩衝液（５ｘＢＲＬ １ｓｔ ｓｔｒａｎｄ ｂｕｆｆｅｒ／インビトロジェン(Invitrogen)社製）、３．２５μＬの蒸留水（ニッポンジーン）、１．５μＬの１０ｍＭデオキシリボヌクレオチドミックス（ｄＮＴＰ ｍｉｘ／インビトロジェン(Invitrogen)社製）、０．７５μＬのリボヌクレアーゼ阻害剤（ＲＮａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ／インビトロジェン(Invitrogen)社製）、２μＬのスーパースクリプトII（ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ II／インビトロジェン(Invitrogen)社製）を含んでいる１３．５μＬ反応液を上記反応液に加えた。また同時にスーパースクリプトIIの代わりに蒸留水（ニッポンジーン）を加えた反応液も同様に上記溶液に加えた。全ての混合液は室温１０分放置後、４２℃で１時間反応を行った。そしてスーパースクリプトIIを失活させるために９５℃１０分反応を行い、直ちに氷中に移した。次に１．５μＬのリボヌクレアーゼ Ｈ（ＲＮａｓｅ Ｈ／インビトロジェン(Invitrogen)社製）を加え、３７℃３０分反応を行った。反応終了後１７０μＬの蒸留水を加えた。合成されたｃＤＮＡは、２００μＬのフェノール：クロロホルム：イソアミルアルコール＝２５：２４：１（インビトロジェン(Invitrogen)社製）で抽出し、さらに２００μＬのクロロホルム：イソアミルアルコール＝２４：１を用いて抽出した。エタノール沈殿を行い１００μＬの蒸留水（ニッポンジーン）に溶解した。
２）リアルタイム定量ＰＣＲを用いたヒトＣＮＴ遺伝子発現量の測定
ヒトＣＮＴ１のリアルタイム定量ＰＣＲのプライマーとして、フォワード：5'-ATT TAC
CAG TGC TGC CGT GAG-3'及びリバース：5'-AAA CCG ACA GCA GTT GTC CAG-3'、プローブとして5'-AGA GCG TCA ATC CAG AGT TCA GCC CA-3'を用いた。ヒトＣＮＴ２にはフォワード：5'-GGC AGC TTG CAT CTT GAA TTT C-3'及びリバース：5'-CAA AAA CGA GTG AAC CAG GAC A-3'、プローブとして5'-CCT TGT TTG TCA TCA CCT GCT TGG TGA TCT-3'を用いた。プローブは、蛍光色素、ＦＡＭで５’末端を、ＴＡＭＲＡで３’末端をラベルした。２５μＬ反応液を用い、上記で作製された２．５ｎｇ ｃＤＮＡ、１ｘタックマン・ユニバーサル・マスターミックス（１ｘＴａｑｍａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ｍａｓｔｅｒ ｍｉｘ／アプライドバイオシステムズ(Applied Biosystems)社製）、５００ｎＭフォワード、リバースプライマー、２００ｎＭプローブを含んでいる。ＰＣＲ条件は、以下のようになる。５０℃２分、１サイクル、９５℃１０分、１サイクル、９５℃１５秒、６０℃１分、４０サイクル。アッセイは、ジーンアンプ・５５００シーケンス・ディテクション・システム（ＧｅｎｅＡｍｐ ５５００ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ／アプライド バイオシステムズ(Applied Biosystems)社製）を用い、マイクロアンプ・オプティカル・９６穴・リアクションプレート（ＭｉｃｒｏＡｍｐ ｏｐｔｉｃａｌ ９６−ｗｅｌｌ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｐｌａｔｅ／アプライド バイオシステムズ(Applied Biosystems)社製）とマイクロアンプ・オプティカル・キャップ（ＭｉｃｒｏＡｍｐ ｏｐｔｉｃａｌ ｃａｐ／アプライド バイオシステムズ(Applied Biosystems)社製）中にて行われた。シグナルは製造元の手引きに従って検出した（「ゲノム リサーチ（Genome Research），１９９６年，第６巻，ｐ．９８６−９９４参照）。連続的に１：１０の割合で希釈したプラスミドＤＮＡを標準曲線として解析を行った。結果は図１に示す通りであり、ヒトＣＮＴ１は、腎臓、肝臓に最も多く発現し、小腸においては弱い発現が確認された。その他の組織においては殆ど発現は確認されなかった。一方、ヒトＣＮＴ２は、小腸、胃に最も多く発現が確認され、その他に結腸、腎臓、精巣において弱い発現が見られた。
試験例５
ヒトＣＮＴ遺伝子の胃、腸における分布パターン
リアルタイム定量ＰＣＲを用いたヒトＣＮＴ遺伝子発現量の測定
胃底部、胃体部、十二指腸、空腸、回腸、上行結腸由来の全ＲＮＡ（ｔｏｔａｌ ＲＮＡ）はＢＩＯＣＨＡＩＮ（バイオチェーン）社から購入した。ｔｏｔａｌ ＲＮＡ濃度をリボグリーン（RiboGreen）ＲＮＡクオンティフィケーション・リージェント・アンド・キット（quantification reagent and kit／モレキュラープローブ(Molecular Probe)社製）を用いて測定した。ヒトＣＮＴ１，２のプライマー、プローブは試験例４と同様のものを用いた。ヒトＣＮＴ３にはフォワード：5'-GCT GGT CCG ACC ATA TTT ACC TTA C-3'及びリバース：5'-CGC TTC CAG CAA TGG TAG AGA-3'、プローブとして5'-TCA CCA AGT CTG AAC TCC ACG CCA TC-3'を用いた。プローブは、蛍光色素、ＦＡＭで５’末端を、ＴＡＭＲＡで３’末端をラベルした。タックマン・ＥＺ ＲＴ−ＰＣＲキット（Ｔａｑｍａｎ ＥＺ ＲＴ−ＰＣＲ ｋｉｔ／アプライド バイオシステムズ(Applied Biosystems)社製）、５００ｎＭフォワード、リバースプライマー、２００ｎＭプローブを用いて反応液(２５μＬ)を作製した。ＰＣＲ条件は、以下のようになる。５０℃２分、１サイクル、６０℃３０分、１サイクル、９５℃５分、１サイクル、９４℃２０秒、６２℃１分、４０サイクル。アッセイは、ＤＮＡエンジンオプティコン（ＤＮＡ Ｅｎｇｉｎｅ Ｏｐｔｉｃｏｎ／ＭＪジャパン（ＭＪ Ｊａｐａｎ）社製）を用い、９６穴ロウ・マルチプルプレート（９６ ｗｅｌｌ ｌｏｗ ｍｕｌｔｉｐｌｅｐｌａｔｅ／ＭＪジャパン（ＭＪ Ｊａｐａｎ）社製）中にて行われた。シグナルは製造元の手引きに従って検出した（「ゲノム リサーチ（Genome Research），１９９６年，第６巻，ｐ．９８６−９９４参照）。連続的に１：１０の割合で希釈したプラスミドＤＮＡを標準曲線として解析を行った。結果は図２に示す通りであり、ヒトＣＮＴ１は、空腸、回腸に強い発現が見られ、ヒトＣＮＴ２は、十二指腸、空腸に強い発現が見られ、ＣＮＴ３は、全般に弱い発現ではあるが、回腸においてはＣＮＴ２と同程度発現していることが確認された。また、胃、上行結腸においてはＣＮＴ２の発現が最も多く、次いでＣＮＴ３が発現していた。
試験例６
ヒトＣＮＴ２一過性発現細胞の調製
ヒトＣＮＴ２発現プラスミドをリポフェクション法によりＣＯＳ−７細胞(RIKEN CELL BANK RCB0539)に導入した。リポフェクション試薬はリポフェクタミン２０００（LIPOFECTAMINE 2000／インビトロジェン(Invitrogen)社製）を用いた。ＣＯＳ−７細胞を１ｍＬあたり５ｘ１０５個となるよう１０％ウシ胎児血清（三光純薬製）含有Ｄ−ＭＥＭ培地（インビトロジェン(Invitrogen)社製）に懸濁し、これをコラーゲンコート９６穴プレート（岩城硝子製）の１穴あたり１００μＬずつ分注し、２時間、３７℃、５％ ＣＯ2条件下にて培養を行った。１穴あたり０．６μＬのリポフェクタミン２０００（LIPOFECTAMINE 2000／インビトロジェン(Invitrogen)社製）を２５μＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭ（インビトロジェン(Invitrogen)社製）で希釈し、室温で７分間静置する（以下Ｌｉｐｏ ２０００−ＯＰＴＩとする）。１穴あたり０．３μｇのプラスミドを２５μＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭ（インビトロジェン(Invitrogen)社製）で希釈し、Ｌｉｐｏ ２０００−ＯＰＴＩに加えて穏やかに混和し３０分間静置した後、１穴あたり５０μＬずつ細胞培養液に添加し、３７℃、５％ ＣＯ２の条件下２日間培養し、取り込み阻害活性の測定に供した。
試験例７
（１）ヒトＣＮＴ２を介したアデノシン取り込み阻害活性の測定
「取り込み用緩衝液」は１４０ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭヘペス（ＨＥＰＥＳ）２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕エタンスルホン酸、５ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、５ｍＭグルコースを含む緩衝液ｐＨ７．４に、アデノシンの非放射ラベル体（シグマ（Sigma）社製）と１４Ｃラベル体（アマシャム・バイオサイエンス（Amersham Biosciences）社製）のアデノシンの最終濃度が１０μＭとなるように混和し添加した。基礎取り込み測定用には塩化ナトリウムに替えて１４０ｍＭの塩化コリンを含む「基礎取り込み測定用緩衝液」を調製した。測定時には取り込み用緩衝液及び基礎取り込み測定用緩衝液には、ＮＢＭＰＲを最終濃度が１０μＭとなるように加えた。化合物の阻害活性を測定する場合には、ジメチルスルフォキシドに溶解した後、取り込み用緩衝液にて適宜希釈し測定用緩衝液とした。ヒトＣＮＴ２一過性発現細胞の培地を除去し、前処置用緩衝液（アデノシン、グルコースを含まない基礎取り込み測定用緩衝液）を１穴あたり２００μＬ加え、３７℃で１０分間静置した。同一操作をもう１度繰り返した後、前処置用緩衝液を除去し、測定用緩衝液及び基礎取り込み測定用緩衝液を１穴当たり７５μＬずつ加え３７℃で静置した。３０分後に測定用緩衝液、基礎取り込み測定用緩衝液を除去し、１穴当たり２００μＬの洗浄用緩衝液（１０μＭ非放射ラベル体アデノシンを含む基礎取り込み測定用緩衝液）で２回洗浄した。１穴当たり７５μＬの０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムで細胞を溶解し、その液をピコプレート（パーキンエルマー（Perkin Elmer）社製）に移した。１５０μＬのマイクロシンチ４０（パーキンエルマー（Perkin Elmer）社製）を加えて混和し、シンチレーションカウンター（パーキンエルマー（Perkin Elmer）社製）にて放射活性を計測した。対照群の取り込みから基礎取り込み量を差し引いた値を１００％として、試験化合物の各濃度におけるアデノシンの取り込み量を算出した。試験化合物がアデノシンの取りこみを５０％阻害する濃度（ＩＣ５０値）をロジットプロットにより算出した。結果は表４７に示す通りである。
（２）ヒトＣＮＴ２を介したイノシン取り込み阻害活性の測定
「取り込み用緩衝液」は１４０ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭヘペス（ＨＥＰＥＳ）２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕エタンスルホン酸、５ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、５ｍＭグルコースを含む緩衝液ｐＨ７．４に、イノシンの非放射ラベル体（和光純薬社製）と１４Ｃラベル体（室町薬品社製）のイノシンの最終濃度が１０μＭとなるように混和し添加した。基礎取り込み測定用には塩化ナトリウムに替えて１４０ｍＭの塩化コリンを含む「基礎取り込み測定用緩衝液」を調製した。測定時には取り込み用緩衝液及び基礎取り込み測定用緩衝液には、ＮＢＭＰＲを最終濃度が１０μＭとなるように加えた。化合物の阻害活性を測定する場合には、ジメチルスルフォキシドに溶解した後、取り込み用緩衝液にて適宜希釈し測定用緩衝液とした。ヒトＣＮＴ２一過性発現細胞の培地を除去し、前処置用緩衝液（イノシン、グルコースを含まない基礎取り込み測定用緩衝液）を１穴あたり２００μＬ加え、３７℃で１０分間静置した。同一操作をもう１度繰り返した後、前処置用緩衝液を除去し、測定用緩衝液及び基礎取り込み測定用緩衝液を１穴当たり７５μＬずつ加え３７℃で静置した。３０分後に測定用緩衝液、基礎取り込み測定用緩衝液を除去し、１穴当たり２００μＬの洗浄用緩衝液（１０μＭ非放射ラベル体イノシンを含む基礎取り込み測定用緩衝液）で２回洗浄した。１穴当たり７５μＬの０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムで細胞を溶解し、その液をピコプレート（パーキンエルマー（Perkin Elmer）社製）に移した。１５０μＬのマイクロシンチ４０（パーキンエルマー（Perkin Elmer）社製）を加えて混和し、シンチレーションカウンター（パーキンエルマー（Perkin Elmer）社製）にて放射活性を計測した。対照群の取り込みから基礎取り込み量を差し引いた値を１００％として、試験化合物の各濃度におけるイノシンの取り込み量を算出した。試験化合物がイノシンの取りこみを５０％阻害する濃度（ＩＣ５０値）をロジットプロットにより算出した。結果は表４８に示す通りである。
試験例８
ＣＮＴ阻害薬の血漿尿酸値への影響
ＳＤ−ＩＧＳ系雄性ラット（５週齢）を一晩絶食した後、オキソン酸（Aldrich社製；１００ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与し、１時間後プリンミックス（アデノシン：イノシン：グアノシン＝１：１：１（アデノシン（Sigma社製）、イノシン（和光純薬社製）、グアノシン（ICN社製）；５０ｍｇ／ｋｇ）、試験化合物（５０ｍｇ／ｋｇ）を同時に経口投与した。対照群としてオキソン酸、プリンミックスのみを投与した群を用い、またオキソン酸のみを投与した群を内因性の血漿尿酸値として用いた。１時間後に、エーテル麻酔下で腹部大動脈より採血を行い、ベノジェクトＩＩ真空採血管（テルモ、VP-FH052）にて血漿分離を行った。血漿中に含まれている尿酸は、Journal of Chromatography B, Vol.744 (2000),pp.129-138記載の方法に準拠し、ＨＰＬＣ法にて下記の条件で測定を行った。各実験群の血漿尿酸値より内因性の血漿尿酸値を差し引いた値について、対照群を１００％として算出した。結果は表４９に示す通りである。
ＨＰＬＣ法による尿酸濃度測定
上記により得られた血漿０．１ｍＬに、内部標準物質としてテオフィリン１０μｇを添加した後、メタノール１ｍＬを加え、除タンパクを行った。遠心分離後、メタノール層を窒素気流下で蒸発乾固した。移動相３００μＬで希釈し、その４０μＬをＨＰＬＣに注入した。血漿尿酸濃度はＨＰＬＣ法により以下の条件にて測定した。尚、検量線は蒸留水０．１ｍＬに、内部標準物質としてテオフィリン及び種々の濃度の尿酸を適量添加し、上記と同様に操作することにより作製した。
ＨＰＬＣ分析条件
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−２（４．６×２５０ｍｍ）
移動相
Ａ溶液：アセトニトリル
Ｂ溶液：１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ３．０）
グラジエント溶出法：Ａ溶液２％〜Ａ溶液２２％（２５分）
カラム温度：４０℃
流速：０．５ｍＬ／分
測定波長：２８４ｎｍ
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される８位修飾プリンヌクレオシド誘導体若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物は、血漿尿酸値上昇を顕著に抑制することができる。それ故、血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用である。

Claims (15)

  1. 一般式
    〔式中、
    ｎは、１又は２であり；
    ＲＡは、水素原子又は水酸基であり；
    Ｒ１は、水素原子、水酸基、チオール基、アミノ基又は塩素原子であり；
    環Ｊは、置換基を有していてもよい２−ナフチル基、又は一般式
    若しくは
    で表される基
    Ｙは、単結合、−ＣＨ ２ −、−Ｏ−、−ＯＣＨ ２ −、−Ｓ−又は−ＳＣＨ ２ −であり；
    環Ｚは、炭素数６又は１０のアリール基、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１〜４個環内に含む５若しくは６員環の単環のヘテロアリール基、又は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１〜４個環内に含む５若しくは６員環と６員環が縮合した縮環のヘテロアリール基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜２個環内に含み、オキソ基を１〜２個有していてもよい３〜８員環のヘテロシクロアルキル基、又は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜２個環内に含み、オキソ基を１〜２個有していてもよい５〜６員環のヘテロシクロアルキル基にベンゼン環が縮合した基であり；
    Ｒ２〜Ｒ４、Ｐ１、Ｐ２及びＱは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、シアノ基、−ＡＨ基又は−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ基
    ｛Ａは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ６−、−ＮＲ７ＣＯ−又は−ＮＲ８ＣＯＯ−（Ｒ５〜Ｒ８は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基）であり；
    Ｄは、置換可低級アルキレン基、置換可低級アルケニレン基又は置換可低級アルキニレン基であり；
    Ｅは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ９−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ１０−、−ＮＲ１１ＣＯ−、−ＮＲ１２ＣＯＯ−、置換可低級シクロアルキレン基、置換可ヘテロシクロアルキレン基、置換可アリーレン基又は置換可ヘテロアリーレン基（Ｒ９〜Ｒ１２は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基）であり；
    Ｇは、水素原子、置換可低級アルキル基、置換可低級アルケニル基、置換可低級アルキニル基又はアリール低級アルキル基｝である〕
    で表される、８位修飾プリンヌクレオシド誘導体若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物；
    ここでプロドラッグは、上記一般式で表される化合物における１以上の任意の水酸基が、低級アルキル−ＣＯ−、低級アルキル−Ｏ−低級アルキレン−ＣＯ−、低級アルキル−ＯＣＯ−低級アルキレン−ＣＯ−、低級アルキル−ＯＣＯ−、低級アルキル−Ｏ−低級アルキレン−ＯＣＯ−から選択される基で置換された化合物である。
  2. 環Ｊが、一般式
    又は
    〔式中、Ｙが単結合であり；
    環Ｚが炭素数６又は１０のアリール基、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１〜４個環内に含む５若しくは６員環の単環のヘテロアリール基、又は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１〜４個環内に含む５若しくは６員環と６員環が縮合した縮環のヘテロアリール基である〕で表される基である、請求項１記載の８位修飾プリンヌクレオシド誘導体若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
  3. 環Ｊが、一般式
    又は
    〔式中、環Ｚは、炭素数６又は１０のアリール基又は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１〜４個環内に含む５若しくは６員環の単環のヘテロアリール基、又は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１〜４個環内に含む５若しくは６員環と６員環が縮合した縮環のヘテロアリール基であり、Ｒ２〜Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、低級アルキル基、低級アルキルチオ基、炭素数６又は１０のアリール基を有していてもよい低級アルコキシ基、アミノ基又はモノ若しくはジ低級アルキルアミノ基である〕で表される基である、請求項１記載の８位修飾プリンヌクレオシド誘導体若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
  4. 置換基
    がＤ−リボフラノシル基である、請求項１〜３記載の８位修飾プリンヌクレオシド誘導体若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
  5. Ｒ１が水素原子、水酸基又はアミノ基である、請求項１〜４のいずれかに記載の８位修飾プリンヌクレオシド誘導体若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
  6. ｎが１である、請求項１〜５のいずれかに記載の８位修飾プリンヌクレオシド誘導体若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
  7. Ｙが単結合である、請求項１及び請求項３〜６のいずれかに記載の８位修飾プリンヌクレオシド誘導体若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
  8. 請求項１〜７のいずれかに記載の８位修飾プリンヌクレオシド誘導体若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
  9. 血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬である、請求項８記載の医薬組成物。
  10. 血漿尿酸値異常に起因する疾患が痛風、高尿酸血症、尿路結石、高尿酸性腎症及び急性尿酸性腎症から選択される疾患である、請求項９記載の医薬組成物。
  11. 血漿尿酸値異常に起因する疾患が痛風である、請求項１０記載の医薬組成物。
  12. 血漿尿酸値異常に起因する疾患が高尿酸血症である、請求項１０記載の医薬組成物。
  13. 血漿尿酸値低下薬である、請求項８記載の医薬組成物。
  14. 有効成分として、コルヒチン、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド、尿酸合成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬及び尿酸オキシダーゼの群から選ばれる少なくとも１種の薬剤を組み合せてなる、請求項８〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
  15. 一般式
    〔式中、
    ｎは、１又は２であり；
    ＲＡは、水素原子又は水酸基であり；
    Ｒ１は、水素原子、水酸基、チオール基、アミノ基又は塩素原子であり；
    環Ｔは、炭素数６又は１０のアリール基又は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１〜４個環内に含む５若しくは６員環の単環のヘテロアリール基、又は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１〜４個環内に含む５若しくは６員環と６員環が縮合した縮環のヘテロアリール基である〕で表される、８位修飾プリンヌクレオシド誘導体若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する、ナトリウム依存性ヌクレオシド輸送体２阻害薬；
    ここでプロドラッグは、上記一般式で表される化合物における１以上の任意の水酸基が、低級アルキル−ＣＯ−、低級アルキル−Ｏ−低級アルキレン−ＣＯ−、低級アルキル−ＯＣＯ−低級アルキレン−ＣＯ−、低級アルキル−ＯＣＯ−、低級アルキル−Ｏ−低級アルキレン−ＯＣＯ−から選択される基で置換された化合物である。
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