CN105541827B - 苄亚肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物及其作为抗癌药的应用 - Google Patents
苄亚肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物及其作为抗癌药的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一类结构式Ⅰ所示的苄亚肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物及其药学上可接受的盐:
Description
技术领域
本发明涉及一类化合物的新应用;具体是苄亚肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物作为抗癌药的应用。
背景技术
鲍名凯等[Chin.J.Org.Chem.2014,34,2146–2151]描述了噻唑腙类化合物的抑菌和抗肿瘤活性,2,6,6-三甲基-双环[3,1,1]庚基-3-[4-(4-氰基苯基)-2-噻唑]腙(A)对HepG2和SMMC-7721细胞株具有较好的抑制活性,其IC50值分为15.30μg/mL和10.41μg/mL;高留州等[Chin.Pharm.J.2015,50,545–549]描述了腙类化合物的抗肿瘤活性,对羧基苯甲醛3-(6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1,8-(2,1-氧丙基)-喹啉(1H)-酮-3-基)-[1,2,4]-三唑(4H)-5-腙(B)对三种细胞株(SMMC-7721、L1210、HL60)都具有优良的抑制活性,其IC50值分别为1.4μM、1.6μM和4.2μM。
发明内容
本发明的目的在于提供化学结构式Ⅰ所示的苄亚肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物及其药学上可接受的盐:
其中R、X1、X2选自:氢、氘、C1~C2烷基、C3~C4直链烷基或支链烷基;X3选自:氟、氯、溴或硝基;X4选自:氢、氘、C1~C2烷基、C1~C2烷氧基、氟、氯、溴或硝基;X5选自:氢、氘、C1~C2烷基、C1~C2烷氧基、氟、氯、溴或硝基;X6选自:氢、氘、C1~C2烷基、氟、氯、溴或硝基;X7选自:氢、氘、C1~C2烷基;
或R、X1、X2选自:氢、氘、C1~C2烷基、C3~C4直链烷基或支链烷基;当X3选自:氢、氘、C1~C2烷基;X4选自:氢或C1~C2烷氧基:X5选自:氢或C1~C2烷氧基,且X4和X5不相同;X6选自:氢、氘、C1~C2烷基、氟、氯、溴或硝基;X7选自:氢、氘、C1~C2烷基。
本发明的目的在于提供的化学结构式Ⅰ所示的苄亚肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物选自下列化合物:
3-[[4-叔丁基-2-(3-甲氧基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(4-甲氧基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(2-氟苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(2-氯苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(2-溴苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(2-硝基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(3-硝基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮。
本发明的目的在于提供化学结构式Ⅱ所示的苄亚肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗癌药物中的应用:
其中R、X1、X2选自:氢、氘、C1~C2烷基、C3~C4直链烷基或支链烷基;X3选自:氢、氘、C1~C2烷基、羟基、C1~C2烷氧基、氟、氯、溴或硝基;X4选自:氢、氘、C1~C2烷基、C1~C2烷氧基、氟、氯、溴或硝基;X5选自:氢、氘、C1~C2烷基、C1~C2烷氧基、氟、氯、溴或硝基;X6选自:氢、氘、C1~C2烷基、氟、氯、溴或硝基;X7选自:氢、氘、C1~C2烷基。
进一步,化学结构式Ⅱ所示的苄亚肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物及其药学上可接受的盐以及药物组合物在制备抗人宫颈癌药中的应用。
进一步,化学结构式Ⅱ所示的苄亚肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物及其药学上可接受的盐以及药物组合物在制备抗人肺腺癌药中的应用。
进一步,化学结构式Ⅱ所示的苄亚肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物及其药学上可接受的盐以及药物组合物在制备抗人乳腺癌药中的应用。
本发明的目的在于提供的化学结构式Ⅱ所示的苄亚肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物选自下列化合物:
3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3,5-二溴苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(2-甲基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(3-甲基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(4-甲基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(2-甲氧基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(3-甲氧基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(4-甲氧基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(2-氟苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(3-氟苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(4-氟苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(2-氯苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(3-氯苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(4-氯苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(2-溴苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(3-溴苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(2-硝基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(3-硝基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮。
本发明与现有技术相比具有如下优点:
本发明了苄亚肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物及其药学上可接受的盐具有抗癌活性。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备
3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮制备见中国发明专利[ZL201410017103.9,2015.10.7授权]。
实施例2
3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3,5-二溴苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备
3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3,5-二溴苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备见中国发明专利[ZL201410017103.9,2015.10.7授权]。
实施例3
3-[[4-叔丁基-2-(2-甲基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备
1mmol 3-(2-溴代-4,4-二甲基-3-氧代戊基)喹啉-2(1H)-酮、1mmol 2-(2-甲基苄亚肼基)硫代酰胺、15ml乙醇,回流3.5h,旋蒸回收部分溶剂,析出固体,过滤,95%乙醇洗涤,干燥得3-[[4-叔丁基-2-(2-甲基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮,收率48.0%,熔点225~228℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:13.02(s,1H,NH),12.91(s,1H,OH),11.60(s,1H,NH),8.41(s,1H,N=CH),7.68–7.63(m,2H),7.60(d,J=8.6Hz,1H),7.56(d,J=7.3Hz,1H),7.42(d,J=8.1Hz,1H),7.30(d,J=7.6Hz,2H),7.16(dd,J=15.1,7.5Hz,2H),4.19(s,2H,CH2),2.43(s,3H,CH3),1.56(s,9H,3×CH3);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:166.54,162.89,149.55,144.05,138.33,138.05,137.69,131.19,131.01,130.87,130.38,129.91,127.82,127.57,126.24,123.20,119.56,116.43,115.55,35.20,30.28,27.71,19.91。
实施例4
3-[[4-叔丁基-2-(3-甲基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备
1mmol 3-(2-溴代-4,4-二甲基-3-氧代戊基)喹啉-2(1H)-酮、1mmol 2-(3-甲基苄亚肼基)硫代酰胺、15ml乙醇,回流3.5h,旋蒸回收部分溶剂,析出固体,过滤,95%乙醇洗涤,干燥得3-[[4-叔丁基-2-(3-甲基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮,收率42.2%,熔点221~224℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:13.03(s,1H,NH),12.76(s,1H,OH),10.98(s,1H,NH),8.16(s,1H,N=CH),7.63–7.53(m,3H),7.50(d,J=7.9Hz,2H),7.35(d,J=8.2Hz,1H),7.29(d,J=7.6Hz,1H),7.16(d,J=7.8Hz,2H),4.17(s,2H,CH2),2.36(s,3H,CH3),1.55(s,9H,3×CH3);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:166.25,163.13,150.67,143.77,141.96,138.44,137.83,130.88,129.84,129.58,129.52,127.79,127.71,123.19,119.56,116.49,115.70,35.33,30.24,27.75,21.58。
实施例5
3-[[4-叔丁基-2-(4-甲基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备
1mmol 3-(2-溴代-4,4-二甲基-3-氧代戊基)喹啉-2(1H)-酮、1mmol 2-(4-甲基苄亚肼基)硫代酰胺、15ml乙醇,回流3.5h,旋蒸回收部分溶剂,析出固体,过滤,95%乙醇洗涤,干燥得3-[[4-叔丁基-2-(4-甲基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮,收率38.3%,熔点176~178℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:13.04(s,1H,NH),12.79(s,1H,OH),11.58(s,1H,NH),8.16(s,1H,N=CH),7.65(s,1H),7.63–7.56(m,2H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),7.33–7.27(m,2H),7.19–7.14(m,2H),6.96(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),4.18(s,2H,CH2),3.78(s,3H,CH3),1.56(s,9H,3×CH3);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:166.54,162.89,149.55,144.05,138.33,138.05,137.69,131.19,131.01,130.87,130.46,130.38,127.82,127.57,126.24,123.20,119.56,116.43,115.55,35.39,30.28,27.64,19.97.
实施例6
3-[[4-叔丁基-2-(2-甲氧基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备
1mmol 3-(2-溴代-4,4-二甲基-3-氧代戊基)喹啉-2(1H)-酮、1mmol 2-(2-甲氧基苄亚肼基)硫代酰胺、15ml乙醇,回流3.5h,旋蒸回收部分溶剂,析出固体,过滤,95%乙醇洗涤,干燥得3-[[4-叔丁基-2-(2-甲氧基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮,收率49.9%,熔点239~241℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:12.86(s,1H,NH),11.67(s,1H,NH),8.57(s,1H,N=CH),7.72(dd,J=7.7,1.4Hz,1H),7.65(s,1H),7.58(dd,J=14.2,7.5Hz,2H),7.41(d,J=8.2Hz,1H),7.36(t,J=8.7Hz,1H),7.30(d,J=7.5Hz,1H),6.90–6.82(m,2H),4.18(s,2H,CH2),3.85(s,3H,OCH3),1.57(s,9H,3×CH3);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:161.40,158.25,153.60,141.77,138.89,133.50,132.88,127.81,125.93,124.95,122.86,121.46,118.26,115.81,115.70,114.64,111.47,110.74,106.23,50.56,30.43,25.36,22.78.
实施例7
3-[[4-叔丁基-2-(3-甲氧基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备
1mmol 3-(2-溴代-4,4-二甲基-3-氧代戊基)喹啉-2(1H)-酮、1mmol 2-(3-甲氧基苄亚肼基)硫代酰胺、15ml乙醇,回流3.5h,旋蒸回收部分溶剂,析出固体,过滤,95%乙醇洗涤,干燥得3-[[4-叔丁基-2-(3-甲氧基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮,收率42.3%,熔点209~212℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:13.13(s,1H,NH),12.81(s,1H,OH),11.24(s,1H,NH),8.16(s,1H,N=CH),7.65(s,1H),7.63–7.56(m,2H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),7.33–7.27(m,2H),7.19–7.14(m,2H),6.96(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),4.18(s,2H,CH2),3.78(s,3H,OCH3),1.56(s,9H,3×CH3);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:189.28,174.53,161.19,161.10,159.85,138.90,135.68,135.31,132.19,130.41,129.69,127.36,124.31,122.86,121.25,119.40,117.88,115.50,114.06,55.60,30.65。
实施例8
3-[[4-叔丁基-2-(4-甲氧基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备
1mmol 3-(2-溴代-4,4-二甲基-3-氧代戊基)喹啉-2(1H)-酮、1mmol 2-(4-甲氧基苄亚肼基)硫代酰胺、15ml乙醇,回流3.5h,旋蒸回收部分溶剂,析出固体,过滤,95%乙醇洗涤,干燥得3-[[4-叔丁基-2-(4-甲氧基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮,收率52.0%,熔点178~181℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:12.98(s,1H,NH),12.69(s,1H,OH),11.60(s,1H,NH),8.14(s,1H,N=CH),7.65(s,1H),7.63–7.56(m,2H),7.54(d,J=8.8Hz,2H),7.42(d,J=8.2Hz,1H),7.31(d,J=7.6Hz,1H),6.86(d,J=8.7Hz,2H),4.18(s,2H,CH2),3.82(s,3H,OCH3),1.55(s,9H,3×CH3);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:173.35,162.54,161.22,160.78,138.84,138.66,135.84,132.09,130.95,129.66,127.50,126.60,123.65,122.80,119.42,115.50,114.85,55.79,38.51,30.64,27.48。
实施例9
3-[[4-叔丁基-2-(2-氟苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备
1mmol 3-(2-溴代-4,4-二甲基-3-氧代戊基)喹啉-2(1H)-酮、1mmol 2-(2-氟苄亚肼基)硫代酰胺、15ml乙醇,回流3.5h,旋蒸回收部分溶剂,析出固体,过滤,95%乙醇洗涤,干燥得3-[[4-叔丁基-2-(2-氟苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮,收率65.1%,熔点207~210.5℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:13.18(s,1H,NH),13.05(s,1H,OH),10.63(s,1H,NH),8.43(s,1H,N=CH),7.79(t,J=7.6Hz,1H),7.68–7.57(m,3H),7.43–7.31(m,3H),7.14–7.08(m,2H),4.18(s,2H,CH2),1.55(s,9H,3×CH3);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:189.20,175.34,162.87,161.08,153.49,138.88,135.53,134.20,132.17,129.66,128.25,127.24,125.34,124.68,122.75,119.28,116.62,116.41,115.44,38.56,30.59,29.72。
实施例10
3-[[4-叔丁基-2-(3-氟苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备
1mmol 3-(2-溴代-4,4-二甲基-3-氧代戊基)喹啉-2(1H)-酮、1mmol 2-(3-氟苄亚肼基)硫代酰胺、15ml乙醇,回流3.5h,旋蒸回收部分溶剂,析出固体,过滤,95%乙醇洗涤,干燥得3-[[4-叔丁基-2-(3-氟苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮,收率44.2%,熔点248~251℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:13.27(s,1H,NH),12.91(s,1H,OH),10.39(s,1H,NH),8.17(s,1H,N=CH),7.65–7.54(m,3H),7.33(m,5H),7.12(d,J=8.5Hz,1H),4.18(s,2H,CH2),1.56(s,9H,3×CH3);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:163.78,161.69,161.37,138.12,136.71,132.48,131.19,131.11,130.02,127.85,123.11,122.10,119.37,116.72,116.63,115.11,112.88,112.65,35.76,30.34,27.25。
实施例11
3-[[4-叔丁基-2-(4-氟苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备
1mmol 3-(2-溴代-4,4-二甲基-3-氧代戊基)喹啉-2(1H)-酮、1mmol 2-(4-氟苄亚肼基)硫代酰胺、15ml乙醇,回流3.5h,旋蒸回收部分溶剂,析出固体,过滤,95%乙醇洗涤,干燥得3-[[4-叔丁基-2-(4-氟苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮,收率81.4%,熔点266~269℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.91(s,1H,NH),7.97(s,1H,N=CH),7.67-7.59(m,4H),7.47(t,J=7.6Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.22(t,J=8.8Hz,1H),7.15(t,J=7.2Hz,1H),4.00(s,2H,CH2),1.32(s,9H,3×CH3);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:163.14,161.13,159.98,138.86,135.64,132.16,131.43,131.35,130.57,129.66,127.34,124.26,122.77,119.34,116.54,116.32,115.47,38.53,30.46。
实施例12
3-[[4-叔丁基-2-(2-氯苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备
1mmol 3-(2-溴代-4,4-二甲基-3-氧代戊基)喹啉-2(1H)-酮、1mmol 2-(2-氯苄亚肼基)硫代酰胺、15ml乙醇,回流3.5h,旋蒸回收部分溶剂,析出固体,过滤,95%乙醇洗涤,干燥得3-[[4-叔丁基-2-(2-氯苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮,收率72.7%,熔点250~253℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:13.10(s,1H,NH),11.37(s,1H,NH),8.56(s,1H,N=CH),7.81(d,J=7.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.58(dd,J=16.4,7.8Hz,2H),7.42–7.36(m,2H),7.34–7.28(m,2H),7.18(t,J=7.6Hz,1H),4.18(s,2H,CH2),1.55(s,9H,3×CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:189.85,175.78,161.16,156.87,139.10,135.58,134.76,133.51,132.30,130.97,130.53,129.79,128.84,128.13,127.28,124.98,122.84,119.37,115.53,38.66,30.67。
实施例13
3-[[4-叔丁基-2-(3-氯苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备
1mmol 3-(2-溴代-4,4-二甲基-3-氧代戊基)喹啉-2(1H)-酮、1mmol 2-(3-氯苄亚肼基)硫代酰胺、15ml乙醇,回流3.5h,旋蒸回收部分溶剂,析出固体,过滤,95%乙醇洗涤,干燥得3-[[4-叔丁基-2-(3-氯苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮,收率53.0%,熔点241~243℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:13.24(s,1H,NH),12.85(s,1H,OH),11.16(s,1H,NH),8.14(s,1H,N=CH),7.65(s,1H),7.61(d,J=4.8Hz,1H),7.59–7.53(m,2H),7.43(d,J=7.7Hz,1H),7.37(d,J=7.8Hz,2H),7.33–7.27(m,2H),4.19(s,2H,CH2),1.57(s,9H,3×CH3);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:189.58,175.20,161.16,159.87,139.02,138.95,136.06,134.06,132.23,131.63,131.18,128.44,127.35,127.29,124.71,122.84,119.40,115.52,38.61,30.67。
实施例14
3-[[4-叔丁基-2-(4-氯苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备
1mmol 3-(2-溴代-4,4-二甲基-3-氧代戊基)喹啉-2(1H)-酮、1mmol 2-(4-氯苄亚肼基)硫代酰胺、15ml乙醇,回流3.5h,旋蒸回收部分溶剂,析出固体,过滤,95%乙醇洗涤,干燥得3-[[4-叔丁基-2-(4-氯苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮,收率44.2%,熔点254~257℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.91(s,1H,NH),7.98(s,1H,N=CH),7.66(d,J=7.9Hz,1H),7.61–7.58(m,3H),7.49–7.43(m,3H),7.32(d,J=8.3Hz,1H),7.15(t,J=7.5Hz,1H),4.01(s,2H,CH2),1.33(s,9H,3×CH3);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:167.24,165.85,164.95,143.81,141.49,137.71,135.48,134.82,134.58,134.32,132.41,129.42,127.69,126.90,124.51,124.25,120.39,119.94,35.52,31.15,23.63。
实施例15
3-[[4-叔丁基-2-(2-溴苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备
1mmol 3-(2-溴代-4,4-二甲基-3-氧代戊基)喹啉-2(1H)-酮、1mmol 2-(2-溴苄亚肼基)硫代酰胺、15ml乙醇,回流4h,旋蒸回收部分溶剂,析出固体,过滤,95%乙醇洗涤,干燥得3-[[4-叔丁基-2-(2-溴苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮,收率48.1%,熔点168~171℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.16(s,1H,NH),8.22(s,1H,N=CH),7.94(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.55–7.50(m,3H),7.47(d,J=7.3Hz,1H),7.33(d,J=8.1Hz,1H),7.25–7.13(m,3H),4.19(s,2H,CH2),1.39(s,9H,3×CH3);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:189.83,175.78,161.14,159.16,139.06,138.97,135.56,133.75,133.67,132.41,132.27,129.75,129.18,128.60,127.26,125.13,124.96,122.81,119.35,115.52,38.65,30.67。
实施例16
3-[[4-叔丁基-2-(3-溴苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备
1mmol 3-(2-溴代-4,4-二甲基-3-氧代戊基)喹啉-2(1H)-酮、1mmol 2-(3-溴苄亚肼基)硫代酰胺、15ml乙醇,回流4h,旋蒸回收部分溶剂,析出固体,过滤,95%乙醇洗涤,干燥得3-[[4-叔丁基-2-(3-溴苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮,收率55.1%,熔点181~183℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.90(s,1H,NH),7.95(s,1H,N=CH),7.75(s,1H),7.66(d,J=7.4Hz,1H),7.57(d,J=4.3Hz,2H),7.51(d,J=7.1Hz,1H),7.46(t,J=7.7Hz,1H),7.36–7.31(m,2H),7.14(t,J=7.5Hz,1H),4.01(s,2H,CH2),1.32(s,9H,3×CH3);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ:164.58,161.82,138.13,137.05,136.53,132.99,132.09,131.28,130.03,128.67,127.90,125.69,122.46,122.15,119.47,116.35,115.15,35.95,30.62,27.48。
实施例17
3-[[4-叔丁基-2-(2-硝基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备
1mmol 3-(2-溴代-4,4-二甲基-3-氧代戊基)喹啉-2(1H)-酮、1mmol 2-(2-硝基苄亚肼基)硫代酰胺、15ml乙醇,回流4h,旋蒸回收部分溶剂,析出固体,过滤,95%乙醇洗涤,干燥得3-[[4-叔丁基-2-(2-硝基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮,收率59.2%,熔点189~192℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.18(s,1H,NH),13.05(s,1H,OH),10.61(s,1H,NH),8.43(s,1H,N=CH),7.79(t,J=7.6Hz,1H),7.68–7.57(m,3H),7.34(dd,J=15.8,7.7Hz,2H),7.10(dd,J=17.2,9.3Hz,2H),4.18(s,2H,CH2),1.55(s,9H,3×CH3);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:165.86,162.15,147.87,145.64,143.88,143.82,139.63,139.24,138.95,137.28,135.82,135.41,134.53,132.99,130.10,129.87,127.75,124.20,120.43,61.20,35.54,23.71。
实施例18
3-[[4-叔丁基-2-(3-硝基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备
1mmol 3-(2-溴代-4,4-二甲基-3-氧代戊基)喹啉-2(1H)-酮、1mmol 2-(3-硝基苄亚肼基)硫代酰胺、15ml乙醇,回流4h,旋蒸回收部分溶剂,析出固体,过滤,95%乙醇洗涤,干燥得3-[[4-叔丁基-2-(3-硝基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮,收率62.9%,熔点242~245℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.93(s,1H,NH),10.63(s,1H,NH),8.38(s,1H),8.15(d,J=5.7Hz,1H),8.10(s,1H),8.01(d,J=8.0Hz,1H),7.70–7.64(m,1H),7.58(s,1H),7.47(t,J=7.7Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.15(t,J=7.5Hz,1H),4.02(s,2H,CH2),1.33(s,1H,9H,3×CH3);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:161.61,148.56,138.11,137.11,136.84,136.35,135.28,134.77,132.45,132.40,130.65,129.96,123.30,121.25,120.25,117.24,113.77,36.05,30.84,27.43。
实施例19
苄亚肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物的抗癌活性
1.抗肿瘤活性原理
MTT法生物活性测试又称MTT比色法,是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT分析法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝[3-(4,5-二甲基-2-噻唑)-2,5-二苯基溴化四氮唑;3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazolium bromide,MTT]为基础。MTT为黄色化合物,是一种接受氢离子的染料,可作用于活细胞线粒体中的呼吸链,在琥珀酸脱氢酶和细胞色素C的作用下四氮唑环(tetrazolium)开裂,生成蓝色水不溶性的甲瓒(Formazan)结晶并沉积在细胞中,甲瓒结晶的生成量仅与活细胞数目成正比(死细胞中琥珀酸脱氢酶消失,不能将MTT还原)。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲瓒,用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其光吸收值,可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内,MTT结晶形成的量与细胞数成正比。
2.抗肿瘤活性实验
试样:实施例化合物
细胞系:人宫颈癌细胞系HeLa、人肺腺癌细胞A549和人乳腺癌细胞MCF-7(中南大学湘雅医学院细胞库提供)。
试剂:噻唑蓝(MTT)、RPMI 1640培养液、新生牛血清、抗生素(美国英杰生命技术公司);胰酶(美国AMRESCO公司);96孔培养板(美国英杰生命技术公司);二甲基亚砜(美国Sigma公司)。
仪器:HFsafe-1500型超净工作台、HF151UV型CO2培养箱(上海力申科学仪器有限公司);XSP-15C型倒置显微镜(上海长方光学仪器有限公司);Multiskan MK3型酶标仪(美国Thermo公司);超纯水制备仪(美国Milli-Q公司)。
实验操作:试样对于人宫颈癌细胞系HeLa、人肺腺癌细胞A549和人乳腺癌细胞MCF-7的测试。细胞的实验操作过程相同,一次实验过程中,每种试样设置5个浓度梯度,每个浓度四个平行试样,并通过空白组对照得出结论。
1)弃掉长满癌细胞的培养瓶中的培养基,加入5mL PBS清洗,倒掉PBS,加入1mL胰酶,放入37℃、5%CO2培养箱。
2)取出培养瓶,加入RPMI 1640培养基,用吸管反复吸打吹散细胞。
3)细胞悬液接种于96孔培养板,第1孔不加细胞悬液,其余每板100μL(约10000个细胞),放入37℃、5%CO2培养箱中培养中48小时。
4)试样配置。用DMSO作为溶剂,配置浓度梯度为1.0μmol/mL、0.3μmol/mL、0.1μmol/mL、0.03μmol/mL、0.01μmol/mL的溶液。
5)吸取每孔内的悬浮液,加入试样,放入37℃、5%CO2培养箱中培养中48小时。每组实验平行3次。
6)取出上药48小时的96孔培养板,吸出每孔培养液,每孔120μL PBS清洗一次,加入每孔20μL 5mg/mL MTT液,放入37℃、5%CO2培养箱中培养中3~4小时。
7)吸出孔内MTT后,加入每孔150μL DMSO液(包括第1空),将培养板置于微孔板扳荡器上振荡,使结晶物溶解。
8)酶标仪检测各孔OD值(检测波长570nm)。
3.抗肿瘤活性评价
1)细胞抑制率计算:
细胞抑制率(%)=(正常OD值-加药OD值)/正常OD值×100%
2)IC50值计算
试样浓度对数值与细胞抑制率线性回归,运用SPSS计算试样对细胞的半数抑制浓度IC50值。优选化合物对于HeLa细胞、A549细胞和MCF-7细胞的IC50值见表1~3:
表1苄亚肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物对HeLa细胞的IC50值
苄亚肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物 | IC50,μM |
3-[[4-叔丁基-2-(2-(2-羟基苄基)亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮 | 4.7±1.0 |
3-[[4-叔丁基-2-(2-(2-羟基-3,5-二溴苄基)亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮 | 13.2±1.9 |
3-[[4-叔丁基-2-(2-(3-甲基苄基)亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮 | 0.6±0.02 |
3-[[4-叔丁基-2-(2-(4-甲基苄基)亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮 | 2.1±0.07 |
3-[[4-叔丁基-2-(2-(2-甲氧基苄基)亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮 | 19.5±0.3 |
3-[[4-叔丁基-2-(2-(4-甲氧基苄基)亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮 | 20.9±1.6 |
3-[[4-叔丁基-2-(2-(2-氯苄基)亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮 | 17.9±0.5 |
3-[[4-叔丁基-2-(2-(3-溴苄基)亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮 | 19.8±0.4 |
3-[[4-叔丁基-2-(2-(2-硝基苄基)亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮 | 15.1±0.7 |
表2苄亚肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物对A549细胞的IC50值
苄亚肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物 | IC50,μM |
3-[[4-叔丁基-2-(2-(2-甲基苄基)亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮 | 3.8±0.7 |
3-[[4-叔丁基-2-(2-(3-甲基苄基)亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮 | 16.6±2.0 |
3-[[4-叔丁基-2-(2-(4-甲基苄基)亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮 | 6.8±0.5 |
3-[[4-叔丁基-2-(2-(4-甲氧基苄基)亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮 | 3.7±1.7 |
3-[[4-叔丁基-2-(2-(2-氟苄基)亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮 | 8.3±0.5 |
3-[[4-叔丁基-2-(2-(2-溴苄基)亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮 | 4.2±0.3 |
3-[[4-叔丁基-2-(2-(3-溴苄基)亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮 | 16.2±0.2 |
表3苄亚肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物对MCF-7细胞的IC50值
苄亚肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物 | IC50,μM |
3-[[4-叔丁基-2-(2-(2-氟苄基)亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮 | 22.2±0.2 |
3-[[4-叔丁基-2-(2-(3-氯苄基)亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮 | 13.9±2.6 |
由表中数据可知苄亚肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物及其药学上可接受的盐对爱细胞具有较好的抑制活性,可应用于制备抗癌药。
Claims (6)
1.一类化学结构式Ⅰ所示苄亚肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物及其药学上可接受的盐:
其中R、X1、X2选自:氢、氘、C1~C2烷基、C3~C4直链烷基或支链烷基;X3选自:氟、氯、溴或硝基;X4选自:氢、氘、C1~C2烷基、C1~C2烷氧基、氟、氯、溴或硝基;X5选自:氢、氘、C1~C2烷基、C1~C2烷氧基、氟、氯、溴或硝基;X6选自:氢、氘、C1~C2烷基、氟、氯、溴或硝基;X7选自:氢、氘、C1~C2烷基;
或R、X1、X2选自:氢、氘、C1~C2烷基、C3~C4直链烷基或支链烷基;当X3选自:氢、氘、C1~C2烷基;X4选自:氢或C1~C2烷氧基:X5选自:氢或C1~C2烷氧基,且X4和X5不相同;X6选自:氢、氘、C1~C2烷基、氟、氯、溴或硝基;X7选自:氢、氘、C1~C2烷基。
2.权利要求1所述的苄亚肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物及其药学上可接受的盐,其特征在于苄亚肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物选自:3-[[4-叔丁基-2-(3-甲氧基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(4-甲氧基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(2-氟苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(2-氯苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(2-溴苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(2-硝基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮或3-[[4-叔丁基-2-(3-硝基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮。
3.权利要求1或2所述的苄亚肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗人宫颈癌、抗人肺腺癌或抗人乳腺癌药物中的应用。
4.一类化学结构式Ⅱ所示的苄亚肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗人宫颈癌、抗人肺腺癌或抗人乳腺癌药物中的应用:
其中R、X1、X2选自:氢、氘、C1~C2烷基、C3~C4直链烷基或支链烷基;X3选自:氢、氘、C1~C2烷基、羟基、C1~C2烷氧基、氟、氯、溴或硝基;X4选自:氢、氘、C1~C2烷基、C1~C2烷氧基、氟、氯、溴或硝基;X5选自:氢、氘、C1~C2烷基、C1~C2烷氧基、氟、氯、溴或硝基;X6选自:氢、氘、C1~C2烷基、氟、氯、溴或硝基;X7选自:氢、氘、C1~C2烷基。
5.权利要求4所述的应用,其中式Ⅱ所示的苄亚肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物选自:
3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3,5-二溴苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(2-甲基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(3-甲基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(4-甲基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(2-甲氧基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(3-甲氧基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(4-甲氧基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(2-氟苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(3-氟苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(4-氟苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(2-氯苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(3-氯苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(4-氯苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(2-溴苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(3-溴苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(2-硝基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮或3-[[4-叔丁基-2-(3-硝基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮。
6.一种药物组合物,包括权利要求1或2至少一种化合物和制药学上可用的载体。
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