CN105753857A - 苄亚氨基噻唑甲基喹啉酮衍生物的医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类化学结构式Ⅰ所示苄亚氨基噻唑甲基喹啉酮衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗癌药物中的应用：其中，R、X1、X2选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或支链烷基；X3选自：羟基、甲氧基、乙氧基；选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯或溴；X4、X6选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯、溴或硝基；X5、X7选自：氢、氘、C1～C2烷基。

Description

苄亚氨基噻唑甲基喹啉酮衍生物的医药用途
技术领域
本发明涉及一类化合物的新应用；具体是苄亚氨基噻唑甲基喹啉酮衍生物作为抗癌药的应用。
背景技术
Michael等描述了2-氨基噻唑类乳腺癌药物[Bioorg﹠Med.Chem.2004,12,1029]；姜凤超等描述了对细胞凋亡有抑制活性的4-芳基噻唑-2-亚胺衍生物[药学学报，2006,41:727]。Lin等描述了西佛碱类化合物对COX-2具有选择性抑制作用(Bioorg&MedChem,2008,16(5):2697)。胡艾希等报道了5-苄基-4-叔丁基-2-苄亚氨基噻唑的合成与环氧合酶-2活性。中国发明专利[CN1018445026，CN101781269]描述了5-苄基-4-叔丁基-2-苄亚氨基噻唑的抗癌活性；中国专利[CN103755697]描述了3-[[2-(2-苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮及其制备与抗流感病毒神经氨酸酶活性；3-[[2-(2-苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮作为抗癌药物并没有报道。
发明内容
本发明的目的在于提供化学结构式Ⅰ所示的苄亚氨基噻唑甲基喹啉酮衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗癌药物中的应用：
其中，式Ⅰ所示的苄亚氨基噻唑甲基喹啉酮衍生物为3-[[2-(苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮；R、X1、X2选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或支链烷基；X3选自：羟基、甲氧基、乙氧基；选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯或溴；X4、X6选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯、溴或硝基；X5、X7选自：氢、氘、C1～C2烷基。
进一步，化学结构式Ⅰ所示的苄亚氨基噻唑甲基喹啉酮衍生物及其药学上可接受的盐在抗人宫颈癌药中应用。
进一步，化学结构式Ⅰ所示的苄亚氨基噻唑甲基喹啉酮衍生物及其药学上可接受的盐在抗人肺腺癌药中应用。
本发明的目的在于提供的苄亚氨基噻唑甲基喹啉酮衍生物选自下列化合物：
3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-5-溴苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-5-硝基苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3,5-二氯苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3,5-二硝基苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3-溴-5-硝基苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮或3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3-碘-5-硝基苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明首次公开苄亚氨基噻唑甲基喹啉酮衍生物及其药学上可接受的盐具有抗癌活性。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1～实施例4
亚氨基噻唑甲基喹啉酮衍生物的制备
3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-5-溴苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-5-硝基苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3,5-二氯苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3,5-二硝基苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备方法见中国发明专利[CN103755697A]。
实施例5
3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3-溴-5-硝基苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备
1mmol3-((2-氨基-4-叔丁基噻唑-5-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮用15ml无水乙醇完全溶解，回流，加入1mmol3-溴-5-硝水杨醛和3滴三乙胺，回流，TLC监测反应。反应3.5h，冷却反应液析出固体，过滤，固体用无水乙醇洗涤，干燥得3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3-溴-5-硝苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮，收率50.4％，熔点283～285℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.97(s，1H，NH)，9.30(s，1H，N＝CH)，8.79(s，1H)，8.52(s，1H)，7.77(s，1H)，7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.18(t，J＝7.4Hz，1H)，4.21(s，2H，CH2)，1.44(s，9H，3×CH3)；13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ：162.90，162.28，161.64，158.05，138.37，137.47，132.65，131.88，131.40，130.87，130.26，128.38，127.94，125.94，122.20，119.33，119.04，115.17，112.16，36.15，30.80，29.73。
实施例6
3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3-碘-5-硝基苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备
1mmol3-((2-氨基-4-叔丁基噻唑-5-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮用15ml无水乙醇完全溶解，回流，加入1mmol3-碘-5-硝基水杨醛和3滴三乙胺，回流，TLC监测反应。反应3.5h，冷却反应液析出固体，过滤，固体用无水乙醇洗涤，干燥得3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3-碘-5-硝基苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮，收率50.4％，熔点283～285℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.94(s，1H，NH)，9.23(s，1H，N＝CH)，8.77(s，1H)，8.62(s，1H)，7.74(d，J＝12.0Hz，1H)，7.65(t，J＝7.0Hz，1H)，7.48(t，J＝7.7Hz，1H)，7.36–7.29(m，1H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，4.20(s，2H，CH2)，1.43(s，9H，3×CH3)；13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ：192.19，163.13，161.64，158.05，138.37，137.91，137.46，137.21，132.65，130.79，130.25，129.29，127.93，126.98，122.20，119.33，117.58，115.17，114.54，36.15，30.81，29.84。
实施例7
苄亚氨基噻唑甲基喹啉酮衍生物的抗癌活性测定
1.抗肿瘤活性原理
MTT法生物活性测试又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT分析法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝[3-(4，5-二甲基-2-噻唑)-2，5-二苯基溴化四氮唑；3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-2，5-diphenyl-tetrazoliumbromide，MTT]为基础。MTT为黄色化合物，是一种接受氢离子的染料，可作用于活细胞线粒体中的呼吸链，在琥珀酸脱氢酶和细胞色素C的作用下四氮唑环(tetrazolium)开裂，生成蓝色水不溶性的甲瓒(Formazan)结晶并沉积在细胞中，甲瓒结晶的生成量仅与活细胞数目成正比(死细胞中琥珀酸脱氢酶消失，不能将MTT还原)。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲瓒，用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内，MTT结晶形成的量与细胞数成正比。
2.抗肿瘤活性实验
试样：实施例化合物
细胞系：宫颈癌细胞系HeLa和人肺腺癌细胞A549(中南大学湘雅医学院细胞库提供)。
试剂：噻唑蓝(MTT)、RPMI1640培养液、新生牛血清、抗生素(美国英杰生命技术公司)；胰酶(美国AMRESCO公司)；96孔培养板(美国英杰生命技术公司)；二甲基亚砜(美国Sigma公司)。
仪器：HFsafe-1500型超净工作台、HF151UV型CO2培养箱(上海力申科学仪器有限公司)；XSP-15C型倒置显微镜(上海长方光学仪器有限公司)；MultiskanMK3型酶标仪(美国Thermo公司)；超纯水制备仪(美国Milli-Q公司)。
实验操作：试样对于HeLa细胞的测试。细胞的实验操作过程相同，一次实验过程中，每种试样设置5个浓度梯度，每个浓度四个平行试样，并通过空白组对照得出结论。
1)弃掉长满癌细胞的培养瓶中的培养基，加入5mLPBS清洗，倒掉PBS，加入1mL胰酶，放入37℃、5％CO2培养箱。
2)取出培养瓶，加入RPMI1640培养基，用吸管反复吸打吹散细胞。
3)细胞悬液接种于96孔培养板，第1孔不加细胞悬液，其余每板100μL(约10000个细胞)，放入37℃、5％CO2培养箱中培养中48小时。
4)试样配置。用DMSO作为溶剂，配置浓度梯度为1.0μmol/mL、0.3μmol/mL、0.1μmol/mL、0.03μmol/mL、0.01μmol/mL的溶液。
5)吸取每孔内的悬浮液，加入试样，放入37℃、5％CO2培养箱中培养中48小时。每组实验平行3次。
6)取出上药48小时的96孔培养板，吸出每孔培养液，每孔120μLPBS清洗一次，加入每孔20μL5mg/mLMTT液，放入37℃、5％CO2培养箱中培养中3～4小时。
7)吸出孔内MTT后，加入每孔150μLDMSO液(包括空白孔)，将培养板置于微孔板扳荡器上振荡，使结晶物溶解。
8)酶标仪检测各孔OD值(检测波长570nm)。
3.抗肿瘤活性评价
1)细胞抑制率计算：
细胞抑制率(％)＝(正常OD值－加药OD值)/正常OD值×100％
2)IC50值计算
试样浓度对数值与细胞抑制率线性回归，用SPSS计算试样对细胞的半数抑制浓度IC50值。3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-5-硝基苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮对A549细胞的IC50为16.8±0.3μM；优选试样对于Hela细胞的IC50见表1：
表1苄亚氨基噻唑甲基喹啉酮衍生物对HeLa细胞的IC50
苄亚氨基噻唑甲基喹啉酮衍生物 IC50，μM
3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-5-溴苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮 8.2±0.9
3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-5-硝基苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮 19.2±0.7
3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3,5-二氯苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮 11.1±1.5
3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3,5-二硝基苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮 18.8±0.3
3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3-溴-5-硝基苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮 15.0±0.1
3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3-碘-5-硝基苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮 18.7±0.4
苄亚氨基噻唑甲基喹啉酮衍生物及其药学上可接受的盐具有较好的抗癌活性，可应用于制备抗癌药。

Claims (5)

1.一类化学结构式Ⅰ所示苄亚氨基噻唑甲基喹啉酮衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗癌药物中的应用：
其中，R、X1、X2选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或支链烷基；X3选自：羟基、甲氧基、乙氧基；选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯或溴；X4、X6选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯、溴或硝基；X5、X7选自：氢、氘、C1～C2烷基；式Ⅰ所示的苄亚氨基噻唑甲基喹啉酮衍生物为3-[[2-(苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮。
2.权利要求1所述的应用，其中抗癌药物是抗人宫颈癌药。
3.权利要求1所述的应用，其中抗癌药物是抗人肺腺癌药。
4.权利要求1所述的应用，其中一类化学结构式Ⅰ所示苄亚氨基噻唑甲基喹啉酮衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自：
3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-5-溴苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、
3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-5-硝基苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、
3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3,5-二氯苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、
3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3,5-二硝基苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、
3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3-溴-5-硝基苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮或
3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3-碘-5-硝基苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮。
5.一种药物组合物，包括权利要求4至少一种化合物和制药学上可用的载体。
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