DE60026877T2 - Polymorphe, amorphe und hydratisierte formen von 5-chlor-3-(methansulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3']bipyridinyl - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft polymorphe, amorphe und hydratisierte Formen der Titelverbindung, welche die nachfolgend gezeigte chemische Struktur aufweist:und pharmazeutische Zusammensetzungen derselben.
- Die Verbindung ist ein wirksamer und selektiver Inhibitor der Cyclooxygenase-2 (COX-2), die in erster Linie bei der Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und Fieber, sowie von anderen COX-2-vermittelten Krankheiten nützlich ist, wie sie in den PCT-Veröffentlichungen Nr. WO 96/10012 und WO 96/16934 beschrieben sind. Verbindung A ist im US-Patent Nr. 5,861,419 beschrieben (Beispiel 23), das am 19. Januar 1999 erteilt wurde, und das in seiner Gesamtheit durch Bezugnahme aufgenommen wird.
- Bipyridylverbindungen sind im Allgemeinen hoch kristallin, schlecht wasserlöslich und hydrophob, was zu Schwierigkeiten bei der Herstellung pharmazeutischer Formulierungen und zu Problemen in Zusammenhang mit der Bioverfügbarkeit führt. Dementsprechend wurden Anstrengungen unternommen, weitere Formen der Verbindung A zu entdecken und deren Eigenschaften zu erforschen. Es wurden drei weitere polymorphe Formen, eine amorphe Form und zwei Hydrate entdeckt.
- ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Für Zwecke dieser Erfindung werden polymorphe Formen der Verbindung A als Form I (Beginn des Schmelzens, Schmelzpunkt 134–136°C, Peak des Schmelzpunkts 138°C), als Form II (Beginn des Schmelzens, Schmelzpunkt ca. 131°C, Peak des Schmelzpunkts 133°C), als Form III (Beginn des Schmelzens, Schmelzpunkt ca. 133°C, Peak des Schmelzpunkts 135°C) und als Form IV (Beginn des Schmelzens, Schmelzpunkt ca. 134°C, Peak des Schmelzpunkts 136°C) identifiziert. Die Formen I bis IV sind wasserfrei. Eine amorphe Form und zwei Hydrate wurden ebenfalls identifiziert.
- KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
- Die Erfindung wird in Zusammenhang mit den beigefügten Zeichnungen beschrieben, bei denen:
-
1 ein Röntgenpulverdiffraktogramm (XRPD) der Form I ist; -
2 ein Röntgenpulverdiffraktogramm der Form II ist; -
3 ein Röntgenpulverdiffraktogramm der Form III ist; -
4 ein Röntgenpulverdiffraktogramm der Form IV ist; -
5 ein Röntgenpulverdiffraktogramm des Hemihydrats ist; -
6 ein Röntgenpulverdiffraktogramm des Sesquihydrats ist; -
7 ein thermogravimetrischer (TG) Scan des Hemihydrats ist; und -
8 ein TG-Scan des Sesquihydrats ist. - AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
- Zum Zwecke dieser Erfindung wurden polymorphe Formen der Verbindung A als Form I (Beginn des Schmelzens, Schmelzpunkt 134–136°C, Peak des Schmelzpunkts 138°C), als Form II (Beginn des Schmelzens, Schmelzpunkt ca. 131°C, Peak des Schmelzpunkts 133°C), als Form III (Beginn des Schmelzens, Schmelzpunkt ca. 133°C, Peak des Schmelzpunkts 135°C) und als Form IV (Beginn des Schmelzens, Schmelzpunkt ca. 134°C, Peak des Schmelzpunkts 136°C) identifiziert. Die Formen I bis IV sind wasserfrei. Eine amorphe Form und zwei Hydrate wurden ebenfalls identifiziert.
- Die Polymorphe der vorliegenden Erfindung wurden in Übereinstimmung mit den folgenden Beispielen synthetisiert, welche der Erläuterung dienen.
- HERSTELLUNGSBEISPIEL 1
- Das Ausgangsmaterial der Verbindung A wird in Übereinstimmung mit Beispiel 23 der US-Patentschrift Nr. 5,861,419 hergestellt, die am 19. Januar 1999 erteilt wurde.
- REFERENZBEISPIEL 1
- FORM II
- Form II wird durch Kristallisieren der Verbindung A erhalten, die in Übereinstimmung mit dem Herstellungsbeispiel 1 aus Ethylacetat erhalten wurde. Die Differential-Scanning-Kalorimetrie zeigte einen extrapolierten Beginn des Schmelzens bei 131 ± 1°C und einen Peak des Schmelzpunkts von 132,5 ± 0,1°C.
- REFERENZBEISPIEL 2
- FORM I
- Form I wurde durch Umkristallisieren der Form II, erhalten wie in Beispiel 1 beschrieben, aus einer Lösungsmittelmischung von Isopropanol/Hexan erhalten.
- BEISPIEL 3
- FORM IV
- Form IV trat spontan in Chargen der Verbindung A auf, die wie im Herstellungsbeispiel 1 hergestellt wurde.
- Form IV wird alternativ hergestellt, indem Form I wie im Referenzbeispiel 2 beschrieben mit einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol und Heptan, in Kontakt gebracht wird und anschließend bei einer Temperatur von weniger als 45°C, wie z.B. etwa 15°C, umkristallisiert wird.
- Form IV wird auch alternativ durch Auflösen der Form II in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Toluol und Heptan, und anschließendem Umkristallisieren bei einer Temperatur von weniger als 45°C, wie z.B. etwa 15°C, hergestellt.
- REFERENZBEISPIEL 4
- FORM III
- Form III wurde hergestellt, indem Form IV aus dem Beispiel 3 in Wasser 1 Tag lang gerührt, und anschließend bei 90°C im Vakuum dehydratisiert wurde, bis die Form III vorlag. Der Beginn der Schmelztemperatur betrug ca. 133°C mit einer Schmelzenthalpie von annähernd 24 kJ/mol. Der Peak der Schmelztemperatur lag bei 135°C.
- Alternativ wurde unter Verwendung des Hemihydrats von Beispiel 5 ein temperaturabhängiges Röntgenpulverdiffraktogramm des Hemihydrats bei 130°C aufgenommen, was zur Herstellung der Form III führte.
- BEISPIEL 5
- HEMIHYDRAT
- Die Hemihydratform der Verbindung A wird dadurch hergestellt, dass Form IV, welche in Übereinstimmung mit Beispiel 3 erhalten wurde, in Wasser für mindestens 1 Tag gerührt wurde. Die Analyse des Feststoffs mittels Röntgenpulverdiffraktometrie ergab ein Diffraktogramm, welches zu den vorhergehenden Hemihydrat-Proben, die aus der Form II erhalten wurden, identisch war. Die Thermogravimetrie bestätigte, dass die Form IV sich in die Hemihydratform umgewandelt hat, und zeigte einen scharfen Gewichtsverlust von 2,45% beim Erhitzen, welcher einem Molverhältnis von Wasser zu Arzneimittel von 0,50% entspricht.
- REFERENZBEISPIEL 6
- SESQUIHYDRAT
- Das Sesquihydrat der Verbindung A wird durch Kombinieren der Form I in Übereinstimmung mit dem Referenzbeispiel 2 und Wasser (annähernd 1,5 Mol/Mol Verbindung) erhalten.
- REFERENZBEISPIEL 7
- AMORPH
- Die amorphe Form der Verbindung A wird erhalten, indem ein beliebiges Polymorph über seine Schmelztemperatur hinaus (z.B. auf 145°C) unter Stickstoff erhitzt wird, gefolgt von einer Quench-Kühlung auf Raumtemperatur unter einer trockenen Atmosphäre.
- CHARAKTERISIERUNG DER POLYMORPHE
- Die polymorphen Formen der Verbindung A werden unter Verwendung der folgenden Verfahren charakterisiert.
- Analyse mittels Röntgenpulverdiffraktometrie
- Polymorph I ist dem Röntgenpulverdiffraktogramm (XRPD) zufolge kristallin; dieses Ergebnis wurde ermittelt unter Verwendung eines Scintag XDS-2000 Si(Li)Peltier-gekühlten Festkörperdetektors unter Verwendung einer Cu K alpha Strahlung bei 45 kV und 40 mA, und Divergenzstrahl- (2 mm und 4 mm) und Ausgangsprimärstrahl-Blenden (0,5 mm und 0,2 mm). Die Peakpositionen wurden unter Verwendung einer Standardsiliziumscheibe (97,5% rein) geeicht.
- Temperaturabhängige Röntgenpulverdiffraktometrie-Studien wurden unter Stickstoff ausgeführt unter Verwendung eines vergoldeten Kupfer-Probenträgers mit einem Berylliumfenster auf dem Gehäusedeckel. Ein Micristar-Temperaturkontroller beobachtete und steuerte die Temperaturen.
- Temperaturabhängige Studien mit Röntgenpulverdiffraktogrammen zeigten, dass die Verbindung keinerlei Übergängen vor dem Schmelzen unterliegt, das bei 140°C vollständig war, und dass keine Umwandlung in eine andere polymorphe Form stattfand. Ähnliche Ergebnisse wurden für die Form II erhalten. Das Material blieb amorph und rekristallisierte nicht.
- Die nachfolgende Tabelle 1 listet die Peakpositionen des Röntgenstrahl-Beugungsmuster in Pulverform für die Formen I, II, III und IV auf.
- TABELLE 1 Kristallreflexionen der Röntgenstrahlen im Winkel 2 theta, die charakteristisch für die Polymorphe I, II, III und IV sind, unter Verwendung einer Cu K alpha Röntgenstrahlung
- Die Röntgenpulverdiffraktogramme für die Formen I–IV sind in den
1 –4 gezeigt. - Die Röntgenpulverdiffraktogramme für die zwei Hydratformen sind in den
5 und6 gezeigt. - Differential-Scanning-Kalorimetrie (DSC)
- Der extrapolierte Beginn der Schmelztemperatur der Form I war 134,0 ± 0,6°C mit einer Schmelzenthalpie von 27,2 ± 0,9 kJ/mol bei 10 Grad/Min. unter Stickstoff in gefalzten Aluminiumschalen (crimped aluminum pan) (
1 ). Der Peak der Schmelztemperatur betrug 138°C. - Wenn eine Messung unter Verwendung eines TA-Instruments DSC 2910 bei 10°C/Min. unter einer Stickstoffatmosphäre in einer offenen Aluminiumschale durchgeführt wurde, lag der Beginn des Schmelzens bei 136°C und der Peak der Schmelztemperatur war wie vorstehend beschrieben. Es gab keine signifikanten Veränderungen bezüglich der DSC-Scanningrate außer der erwarteten Verschiebung in der Peaktemperatur. Das thermische Verhalten der Form I in der DSC in gefalzten Probenschalen unter Stickstoff (60 ml/Min.) wurde unter Verwendung eines automatischen DSC-Geräts von Seiko (RDC-220) bei 2, 10 und 20 Grad/Min. gemessen. Die DSC wurde in Bezug auf die Temperatur und den Wärmefluss mit Gallium, Indium und Zinn geeicht.
- Der Beginn der Schmelztemperatur und die Schmelzenthalpie der Form I waren leicht höher als jene, die für die Form II beobachtet wurden. Diese polymorphen Formen rekristallisieren nicht beim Kühlen aus der Schmelze, noch rekristallisieren sie beim erneuten Erhitzen. Die Glasübergangstemperatur der amorphen Form (Mittelpunkt, 10 K/Min., gefalzte Aluminiumschale) beträgt 55°C.
- Tabelle 2 liefert einen Vergleich des extrapolierten Beginns der Schmelztemperatur, T0, und der Schmelzenthalpie, ΔH, für die Formen I, II, III und IV.
- TABELLE 2 Extrapolierter Beginn der Schmelztemperatur, T0, und Schmelzenthalpie die anhand einer DSC bei 10 K/Min. in gefalzten Schalen unter Stickstoff erhalten wurden
- Das DSC-Thermogramm der Form IV, welches bei einer Scanningrate von 10°C/Min. unter Stickstoff in gefalzten Aluminiumschalen erhalten wurde, bestand aus einem einzigen, symmetrischen, endothermen Vorgang, mit einem durchschnittlichen Beginn des Schmelzpunkts von 134,0 ± 0,1°C und einer Schmelzwärme von 27,9 kJ/mol. Eine Scanningrate von 2°C/Min. bestätigte, dass der beobachtete, endotherme Vorgang aufgrund eines einzigen endothermen Übergangs stattfand. Die Schmelzenthalpie der verschiedenen Polymorphe war ebenfalls ähnlich.
- Die Formen I und IV besitzen ähnliche Löslichkeiten. Die Form IV ist etwas weniger löslich und etwas stabiler bei Temperaturen unterhalb von 45°C. Die Formen I und IV sind enantiotrop, wobei sich die Form IV bei Temperaturen von mehr als 45°C in die Form I umwandelt, wenn sie mit organischen Lösungsmitteln in Kontakt kommt.
Claims (7)
- Polymorph der Verbindung der Formel Ader Form IV, gekennzeichnet durch ein Röntgenpulverdiffraktogramm, mit Cu K alpha Röntgenstrahlung, dessen Peak-Positionen sich bei etwa 8,7 und 15,2 Grad befinden, bezogen auf den Winkel 2 theta (2θ).
- Hemihydrat der Verbindung der Formel A:enthaltend etwa 0,5 Mol Wasser pro Mol der Verbindung der Formel A.
- Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend das Hemihydrat der Verbindung der Formel A nach Anspruch 2 in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
- Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Form IV-Polymorph der Verbindung der Formel A nach Anspruch 1 in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei das Form IV-Polymorph die in der folgenden Tabelle beschriebenen physikalischen Eigenschaften besitzt:
- Polymorph nach Anspruch 1, ferner gekennzeichnet durch ein Röntgenpulverdiffraktogramm, Cu K alpha, mit mindestens einer Peak-Position bei etwa 17,1, 19,5, 21,7, 23,5 oder 23,6 Grad, bezogen auf den Winkel 2-theta (2θ).
- Polymorph nach Anspruch 1, ferner gekennzeichnet durch einen extrapolierten Beginn der Schmelztemperatur von etwa 134°C in der Differential-Scanning-Kalorimetrie.
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