JP2003514859A - ５−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−６′−メチル−［２，３′］ビピリジニルの多形型、非晶質型および水和型 - Google Patents
５−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−６′−メチル−［２，３′］ビピリジニルの多形型、非晶質型および水和型Info
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract
(57)【要約】
記載の構造を有する多形型、非晶質型および水和型の標題化合物が開示される。当該化合物は、強力かつ選択的なシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬である。
Description
【０００１】
（技術分野）
本発明は、下記に示した化学構造を有する標題化合物の多形型、非晶質型およ
び水和型に関する。
び水和型に関する。
【０００２】
【化３】
【０００３】
この化合物は、主として炎症、疼痛および発熱ならびにＰＣＴ公開ＷＯ９６／
１００１２およびＷＯ９６／１６９３４に記載のものなどの他のＣＯＸ−２介在
疾患の治療において有用な強力かつ選択的なシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ
−２）阻害薬である。化合物Ａは、１９９９年１月１９日に与えられた米国特許
第５８６１４１９号（実施例２３）に記載されており、その特許は引用によって
全内容が本明細書に含まれるものとする。
１００１２およびＷＯ９６／１６９３４に記載のものなどの他のＣＯＸ−２介在
疾患の治療において有用な強力かつ選択的なシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ
−２）阻害薬である。化合物Ａは、１９９９年１月１９日に与えられた米国特許
第５８６１４１９号（実施例２３）に記載されており、その特許は引用によって
全内容が本明細書に含まれるものとする。
【０００４】
（背景技術）
ビピリジル化合物は通常、非常に結晶性が高く、水溶解度が低く、疎水性であ
るために、医薬組成物の製造が困難であり、生物学的利用能に関連する問題を生
じる。従って、他の形の化合物Ａを発見し、それの特性を検討する努力が行われ
てきた。３種類のさらに別の多形型、１種類の非晶質型および２種類の水和物が
発見されている。
るために、医薬組成物の製造が困難であり、生物学的利用能に関連する問題を生
じる。従って、他の形の化合物Ａを発見し、それの特性を検討する努力が行われ
てきた。３種類のさらに別の多形型、１種類の非晶質型および２種類の水和物が
発見されている。
【０００５】
（発明の開示）
本発明に関して、多形型の化合物Ａは、Ｉ型（融解開始、融点：１３４〜１３
６℃、ピーク融点１３８℃）、ＩＩ型（融解開始、融点約１３１℃、ピーク融点
１３３℃）、ＩＩＩ型（融解開始、融点約１３３℃、ピーク融点１３５℃）およ
びＩＶ型（融解開始、融点約１３４℃、ピーク融点１３６℃）として確認される
。Ｉ型〜ＩＶ型は無水物である。１種類の非晶質型および２種類の水和物も確認
されている。
６℃、ピーク融点１３８℃）、ＩＩ型（融解開始、融点約１３１℃、ピーク融点
１３３℃）、ＩＩＩ型（融解開始、融点約１３３℃、ピーク融点１３５℃）およ
びＩＶ型（融解開始、融点約１３４℃、ピーク融点１３６℃）として確認される
。Ｉ型〜ＩＶ型は無水物である。１種類の非晶質型および２種類の水和物も確認
されている。
【０００６】
図面の簡単な説明
添付の図面を参照しながら本発明について説明する。
【０００７】
図１は、Ｉ型のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【０００８】
図２は、ＩＩ型のＸＲＰＤパターンである。
【０００９】
図３は、ＩＩＩ型のＸＲＰＤパターンである。
【００１０】
図４は、ＩＶ型のＸＲＰＤパターンである。
【００１１】
図５は、ヘミ水和物のＸＲＰＤパターンである。
【００１２】
図６は、セスキ水和物のＸＲＰＤパターンである。
【００１３】
図７は、ヘミ水和物の熱重量分析（ＴＧ）走査である。
【００１４】
図８は、セスキ水和物のＴＧ走査である。
【００１５】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明に関して、多形型の化合物Ａは、Ｉ型（融解開始、融点：１３４〜１３
６℃、ピーク融点１３８℃）、ＩＩ型（融解開始、融点約１３１℃、ピーク融点
１３３℃）、ＩＩＩ型（融解開始、融点約１３３℃、ピーク融点１３５℃）およ
びＩＶ型（融解開始、融点約１３４℃、ピーク融点１３６℃）として確認される
。Ｉ型〜ＩＶ型は無水物である。１種類の非晶質型および２種類の水和物も確認
されている。
６℃、ピーク融点１３８℃）、ＩＩ型（融解開始、融点約１３１℃、ピーク融点
１３３℃）、ＩＩＩ型（融解開始、融点約１３３℃、ピーク融点１３５℃）およ
びＩＶ型（融解開始、融点約１３４℃、ピーク融点１３６℃）として確認される
。Ｉ型〜ＩＶ型は無水物である。１種類の非晶質型および２種類の水和物も確認
されている。
【００１６】
本発明の多形体は、例示としての下記の実施例に従って合成される。
【００１７】
製造実施例１
原料の化合物Ａは、１９９９年１月１９日に与えられた米国特許第５８６１４
１９号の実施例２３に従って製造される。
１９号の実施例２３に従って製造される。
【００１８】
実施例１
ＩＩ型
ＩＩ型は、製造実施例１に従って得られた化合物Ａの酢酸エチルからの結晶化
によって得られる。
によって得られる。
【００１９】
示差走査熱量測定で、１３１±１℃という外挿溶融開始点および１３２．５±
０．１℃というピーク融点が示された。
０．１℃というピーク融点が示された。
【００２０】
実施例２
Ｉ型
実施例１に記載の方法に従って製造されたＩＩ型をイソプロパノール／ヘキサ
ンの混合溶媒から再結晶することで、Ｉ型を得た。
ンの混合溶媒から再結晶することで、Ｉ型を得た。
【００２１】
実施例３
ＩＶ型
ＩＶ型は、製造実施例１の方法で製造した化合物Ａのバッチにおいて自然に生
じた。
じた。
【００２２】
ＩＶ型は別法として、実施例２に記載のＩ型をトルエンおよびヘプタンなどの
有機溶媒と接触させ、次に４５℃未満の温度、例えば約１５℃で再結晶すること
によって製造される。
有機溶媒と接触させ、次に４５℃未満の温度、例えば約１５℃で再結晶すること
によって製造される。
【００２３】
ＩＶ型は別法として、ＩＩ型をトルエンおよびヘプタンなどの有機溶媒に溶解
させ、次に４５℃未満の温度、例えば約１５℃で再結晶することによっても製造
される。
させ、次に４５℃未満の温度、例えば約１５℃で再結晶することによっても製造
される。
【００２４】
実施例４
ＩＩＩ型
実施例３からのＩＶ型を水中で１日間撹拌し、次にＩＩＩ型が存在するように
なるまで９０℃で脱水することで、ＩＩＩを製造した。融点開始温度は約１３３
℃であり、融解エンタルピーは約２４ｋＪ／ｍｏｌであった。ピーク融点は１３
５℃であった。
なるまで９０℃で脱水することで、ＩＩＩを製造した。融点開始温度は約１３３
℃であり、融解エンタルピーは約２４ｋＪ／ｍｏｌであった。ピーク融点は１３
５℃であった。
【００２５】
別法として、実施例５のヘミ水和物を用い、１３０℃でヘミ水和物の温度ＸＲ
ＰＤを行ったところ、ＩＩＩ型が生成した。
ＰＤを行ったところ、ＩＩＩ型が生成した。
【００２６】
実施例５
ヘミ水和物
ヘミ水和物型の化合物Ａは、実施例３に従って得られたＩＶ型を水中で少なく
とも１日間撹拌することで製造される。得られた固体のＸＲＰＤ分析により、Ｉ
Ｉ型について得られた前述のヘミ水和物と同じディフラクトグラムが得られた。
熱重量分析により、ＩＶ型がヘミ水和物型に変換されて、加熱により水／薬剤モ
ル比０．５０％に相当する２．４５％の急峻な重量低下を示すことが確認された
。
とも１日間撹拌することで製造される。得られた固体のＸＲＰＤ分析により、Ｉ
Ｉ型について得られた前述のヘミ水和物と同じディフラクトグラムが得られた。
熱重量分析により、ＩＶ型がヘミ水和物型に変換されて、加熱により水／薬剤モ
ル比０．５０％に相当する２．４５％の急峻な重量低下を示すことが確認された
。
【００２７】
実施例６
セスキ水和物
化合物Ａのセスキ水和物は、実施例２によるＩ型と水（約１．５モル／化合物
モル）を混合することで得られる。
モル）を混合することで得られる。
【００２８】
実施例７
非晶質体
非晶質型の化合物Ａは、いずれかの多形体を窒素下にそれの融点より高い温度
（例：１４５℃）まで加熱し、次に乾燥雰囲気下に室温まで急冷することで得ら
れる。
（例：１４５℃）まで加熱し、次に乾燥雰囲気下に室温まで急冷することで得ら
れる。
【００２９】
多形体の特性決定
多形型の化合物Ａは、以下の手順を用いて特性決定される。
【００３０】
Ｘ線粉末回折パターン分析
シンタグ（Scintag）ＸＤＳ２０００、４５ｋＶおよび４０ｍＡのＣｕＫα光
源を用いるＳｉ（Ｌｉ）ペルチエ冷却固体検出器ならびに発散ビームスリット（
２ｍｍおよび４ｍｍ）および受光ビームスリット（０．５ｍｍおよび０．２ｍｍ
）を用いるＸＲＰＤにより、多形体Ｉは結晶性である。ピーク位置は、標準シリ
コンディスク（純度９７．５％）を用いて較正した。
源を用いるＳｉ（Ｌｉ）ペルチエ冷却固体検出器ならびに発散ビームスリット（
２ｍｍおよび４ｍｍ）および受光ビームスリット（０．５ｍｍおよび０．２ｍｍ
）を用いるＸＲＰＤにより、多形体Ｉは結晶性である。ピーク位置は、標準シリ
コンディスク（純度９７．５％）を用いて較正した。
【００３１】
温度ＸＲＰＤ試験は、カバーにベリリウム窓を有する金メッキ銅ステージを用
いて窒素下に行った。ミクリスター（Micristar）温度制御装置によって、温度
のモニタリングおよび制御を行った。
いて窒素下に行った。ミクリスター（Micristar）温度制御装置によって、温度
のモニタリングおよび制御を行った。
【００３２】
温度ＸＲＰＤ試験により、化合物は溶融前に遷移を受けず、溶融が１４０℃で
完了し、異なる多形体への変換がないことが示された。ＩＩ型についても同様の
結果が得られた。材料は非晶質のままであり、再結晶しなかった。
完了し、異なる多形体への変換がないことが示された。ＩＩ型についても同様の
結果が得られた。材料は非晶質のままであり、再結晶しなかった。
【００３３】
以下の表１に、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型およびＩＶ型についてのＸＲＰＤピー
ク位置を挙げてある。
ク位置を挙げてある。
【００３４】
【表２】
【００３５】
Ｉ〜ＩＶ型についてのＸＲＰＤパターンを図１〜４に示してある。
【００３６】
２種類の水和物型についてのＸＲＰＤパターンを図５および６に示してある。
【００３７】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
波形アルミニウム皿で窒素下に１０℃／分にて、Ｉ型の外挿融点開始温度は１
３４．０±０．６℃であり、融解エンタルピーは２７．２±０．９ｋＪ／ｍｏｌ
であった（図１）。ピーク融点は１３８℃であった。
３４．０±０．６℃であり、融解エンタルピーは２７．２±０．９ｋＪ／ｍｏｌ
であった（図１）。ピーク融点は１３８℃であった。
【００３８】
開放アルミニウム皿で窒素雰囲気下に１０℃／分にてＴＡインスツルーメンツ
（TA Instruments）ＤＳＣ２９１０装置を用いて測定を行ったところ、融解開始
温度は１３６℃であり、ピーク融点は前述の通りであった。ピーク温度における
予想されたシフト以外、ＤＳＣ走査速度によって有意な変化はなかった。２、１
０および２０°／分で、セイコー（Seiko）ロボットＤＳＣ（ＲＤＣ−２２０）
を用いて、窒素下における波形サンプル皿でのＩ型のＤＳＣ熱挙動（６０ｍＬ／
分）を測定した。ＤＳＣに関して、ガリウム、インジウムおよびスズを用いて、
温度および熱伝達についての較正を行った。
（TA Instruments）ＤＳＣ２９１０装置を用いて測定を行ったところ、融解開始
温度は１３６℃であり、ピーク融点は前述の通りであった。ピーク温度における
予想されたシフト以外、ＤＳＣ走査速度によって有意な変化はなかった。２、１
０および２０°／分で、セイコー（Seiko）ロボットＤＳＣ（ＲＤＣ−２２０）
を用いて、窒素下における波形サンプル皿でのＩ型のＤＳＣ熱挙動（６０ｍＬ／
分）を測定した。ＤＳＣに関して、ガリウム、インジウムおよびスズを用いて、
温度および熱伝達についての較正を行った。
【００３９】
Ｉ型の融点開始温度およびおよび融解エンタルピーは、ＩＩ型について観察さ
れたものより若干高かった。これらの多形体は、溶融物からの冷却では再結晶せ
ず、再加熱で再結晶もしない。非晶質体のガラス転移温度（中点、１０Ｋ／分、
波形アルミニウム皿）は５５℃である。
れたものより若干高かった。これらの多形体は、溶融物からの冷却では再結晶せ
ず、再加熱で再結晶もしない。非晶質体のガラス転移温度（中点、１０Ｋ／分、
波形アルミニウム皿）は５５℃である。
【００４０】
表２には、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型およびＩＶ型についての外挿融点開始温度
Ｔｏおよび融解エンタルピーΔＨの比較を示してある。
Ｔｏおよび融解エンタルピーΔＨの比較を示してある。
【００４１】
【表３】
【００４２】
波形アルミニウム皿で窒素下に１０℃／分の走査速度で得られたＩＶ型に関す
るＤＳＣサーモグラムは単一の対称な吸熱からなり、平均開始融点は１３４．０
±０．１℃であり、融解熱は２７．９ｋＪ／ｍｏｌであった。２℃／分の走査速
度により、観察された吸熱は、単一の吸熱転移によるものであることが確認され
た。異なる多形体の融解エンタルピーも同様である。
るＤＳＣサーモグラムは単一の対称な吸熱からなり、平均開始融点は１３４．０
±０．１℃であり、融解熱は２７．９ｋＪ／ｍｏｌであった。２℃／分の走査速
度により、観察された吸熱は、単一の吸熱転移によるものであることが確認され
た。異なる多形体の融解エンタルピーも同様である。
【００４３】
Ｉ型とＩＶ型は同様の溶解度を有している。ＩＶ型は若干溶解度が低く、４５
℃以下の温度での安定性が若干高い。Ｉ型とＩＶ型は互変二形であり、有機溶媒
と接触すると、４５℃より高い温度でＩＶ型がＩ型に変換される。
℃以下の温度での安定性が若干高い。Ｉ型とＩＶ型は互変二形であり、有機溶媒
と接触すると、４５℃より高い温度でＩＶ型がＩ型に変換される。
【図１】
Ｉ型のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図２】
ＩＩ型のＸＲＰＤパターンである。
【図３】
ＩＩＩ型のＸＲＰＤパターンである。
【図４】
ＩＶ型のＸＲＰＤパターンである。
【図５】
ヘミ水和物のＸＲＰＤパターンである。
【図６】
セスキ水和物のＸＲＰＤパターンである。
【図７】
ヘミ水和物の熱重量分析（ＴＧ）走査である。
【図８】
セスキ水和物のＴＧ走査である。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年１０月２９日（２００１．１０．２９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】
の化合物の、ＩＩＩ型およびＩＶ型からなる群より選択される多形体。
【化２】
の化合物1モル当たり約１．５モルの水を含む式Ａの化合物の、セスキ水和物。
【化３】
の化合物1モル当たり約０．５モルの水を含む式Ａの化合物の、ヘミ水和物。
【化４】
の化合物の結晶型溶融サンプルを冷却することにより得られる、式Ａの化合物の
非晶質型。
非晶質型。
【表１】
に示した物理的特長を有する請求項９に記載の医薬組成物。
【化５】
の化合物の多形体
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ
，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，
ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ
Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ
，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ
，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，
ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 クラス，ソフイー・ドロシー
カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ
ユ・３・エル・１、カークランド、トラン
ス−カナダ・ハイウエイ・16711
(72)発明者 ドルトン，チヤド
カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ
ユ・３・エル・１、カークランド、トラン
ス−カナダ・ハイウエイ・16711
(72)発明者 クロツカー，ルイス・エス
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065−0907、ローウエイ、イースト・リ
ンカーン・アベニユー・126
(72)発明者 マコーリイー，ジエイムズ・エー
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065−0907、ローウエイ、イースト・リ
ンカーン・アベニユー・126
(72)発明者 デイビス，イアン
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065−0907、ローウエイ、イースト・リ
ンカーン・アベニユー・126
Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA25 CA03 CA20
CA39 CB15 DA01 EA01 FA41
GA03
4C086 AA04 BC17 NA20 ZC20
Claims (9)
- 【請求項１】 下記表に示した物理的特性を有するＩＩ型、ＩＩＩ型および
ＩＶ型から選択される下記構造式の化合物Ａの多形体。 【化１】 【表１】 - 【請求項２】 ＩＶ型である請求項１に記載の多形体。
- 【請求項３】 約１３４〜１３６℃でピーク融点１３８℃のＤＳＣ；７．１
、９．７、１１．８、１５．５、２０．１、２２．７および２４．１のＸＲＰＤ
パターンを有し、さらに化合物Ａ １モル当たり約１．５モルの水を含むＩ型の
セスキ水和物。 - 【請求項４】 ＩＶ型である請求項１に記載の多形体。
- 【請求項５】 化合物Ａ １モル当たり０．５モルの水を含む請求項４に記
載のＩＶ型のヘミ水和物。 - 【請求項６】 ＩＩＩ型である請求項１に記載の多形体。
- 【請求項７】 結晶型の化合物Ａの溶融サンプルを冷却することにより得ら
れる請求項１に記載の化合物Ａの非晶質型。 - 【請求項８】 製薬上許容される担体と組合せて、請求項１に記載の多形体
ＩＩ型、ＩＩＩ型またはＩＶ型を含む医薬組成物。 - 【請求項９】 ＤＳＣ外挿融点開始温度が約１３１℃であり、ＣｕＫαでの
ＸＲＰＤピーク位置が５．６、９．４、１０．７および１７．６である下記構造
式の化合物ＡのＩＩ型多形体。 【化２】
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| PCT/US2000/032353 WO2001037833A1 (en) | 1999-11-29 | 2000-11-27 | Polymorphic, amorphous and hydrated forms of 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3']bipyridinyl |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| WO2005085199A1 (en) * | 2004-01-14 | 2005-09-15 | Cadila Healthcare Limited | Novel polymorphs of etoricoxib |
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-
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