ES2259295T3 - Formas polimorficas, amorfas e hidratadas de 5-cloro-3-(4-metanosulfonilfenil)-6'-metil-(2,3')bipiridinilo. - Google Patents

Formas polimorficas, amorfas e hidratadas de 5-cloro-3-(4-metanosulfonilfenil)-6'-metil-(2,3')bipiridinilo.

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ES2259295T3 ES00980817T ES00980817T ES2259295T3 ES 2259295 T3 ES2259295 T3 ES 2259295T3 ES 00980817 T ES00980817 T ES 00980817T ES 00980817 T ES00980817 T ES 00980817T ES 2259295 T3 ES2259295 T3 ES 2259295T3
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Abstract

Un polimorfo del compuesto de **fórmula** caracterizado porque tiene unas posiciones de los máximos en el patrón de difracción de polvo de rayos-X, alfa Cu K, a aproximadamente 8,7 y 15,2 grados 2-theta.

Description

Formas polimórficas, amorfas e hidratadas de 5-cloro-3-(4-metanosulfonilfenil)-6'-metil-[2,3']bipiridinilo.
La presente invención se refiere a formas polimórficas, amorfas e hidratadas del compuesto del título, que tiene la estructura química mostrada a continuación:
1
y a composiciones farmacéuticas del mismo.
El compuesto es un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (COX-2) potente y selectivo, útil principalmente en el tratamiento de inflamación, dolor y fiebre, así como en otras enfermedades mediadas por COX-2, tal y como se describe en los números de publicación del PCT WO 96/10012 y WO 96/16934. El Compuesto A se describe en la patente de los EE.UU. 5.861.419, concedida el 19 de enero de 1999 (Ejemplo 23), incorporada por referencia en su totalidad.
Los compuestos de tipo bipiridilo por lo general son elevadamente cristalinos, a penas solubles en agua e hidrófobos, dando lugar a dificultades en la preparación de formulaciones farmacéuticas y problemas asociados con la biodisponibilidad. Según esto, se hicieron esfuerzos para descubrir otras formas de Compuesto A y para investigar las propiedades de los mismos. Se descubrieron tres formas polimórficas adicionales, una forma amorfa y dos hidratos.
Resumen de la invención
Las formas polimórficas del Compuesto A, para los propósitos de esta invención, se identifican como Forma I (comienzo de fusión, p.f. 134-136ºC, p.f. máximo 138ºC), Forma II (comienzo de fusión, p.f. \sim 131ºC, p.f. máximo 133ºC), Forma III (comienzo de fusión, p.f. \sim 133ºC, p.f. máximo 135ºC) y Forma IV (comienzo de fusión, p.f. \sim 134ºC, p.f. máximo 136ºC). Las Formas I a IV son anhidras. Se han identificado también una forma anhidra y dos hidratos.
Breve descripción de las figuras
La invención se describe junto con las figuras adjuntas en las que:
la Figura 1 es el patrón de difracción de polvo de rayos-X (XRPD, X-ray powder diffraction) de la Forma I;
la Figura 2 es el patrón de XRPD de la Forma II;
la Figura 3 es el patrón de XRPD de la Forma III;
la Figura 4 es el patrón de XRPD de la Forma IV;
la Figura 5 es el patrón de XRPD del hemihidrato;
la Figura 6 es el patrón de XRPD del sesquihidrato;
la Figura 7 es un análisis por barrido termogravimétrico (TG) del hemihidrato, y
la Figura 8 es un análisis por barrido TG del sesquihidrato.
Descripción detallada
Las formas polimórficas del Compuesto A, para los propósitos de esta invención, se identifican como Forma I (comienzo de fusión, p.f. 134-136ºC, p.f. máximo 138ºC), Forma II (comienzo de fusión, p.f. \sim 131ºC, p.f. máximo 133ºC), Forma III (comienzo de fusión, p.f. \sim 133ºC, p.f. máximo 135ºC) y Forma IV (comienzo de fusión, p.f. \sim 134ºC, p.f. máximo 136ºC). Las Formas I a IV son anhidras. Se han identificado también una forma anhidra y dos hidratos.
Los polimorfos de la presente invención se sintetizan según los siguientes ejemplos, los cuales resultan ilustrativos.
Ejemplo preparativo 1
El material de partida compuesto A se prepara según el Ejemplo 23 de la patente de los EE.UU. nº 5.861.419, concedida el 19 de enero de 1999.
Ejemplo de referencia 1
Forma II
La Forma II se obtiene por cristalización del compuesto A obtenido según el Ejemplo Preparativo 1 a partir de acetato de etilo.
La calorimetría diferencial de barrido mostró un comienzo de fusión extrapolado a 131 \pm 1ºC, y un punto de fusión máximo de 132,5 \pm 0,1ºC.
Ejemplo de referencia 2
Forma I
La Forma I se obtuvo por recristalización de la Forma II obtenida tal y como se describe en el Ejemplo 1 a partir de una mezcla de disolventes de isopropanol/hexano.
Ejemplo 3
Forma IV
La Forma IV apareció de forma espontánea en lotes de compuesto A preparados como en el Ejemplo Preparativo 1.
La Forma IV se prepara alternativamente poniendo en contacto la Forma I tal y como se describe en el Ejemplo de Referencia 2 con un disolvente orgánico, por ejemplo tolueno y heptano, y después por recristalización a una temperatura de menos de 45ºC, como por ejemplo aproximadamente 15ºC.
La Forma IV se prepara alternativamente también disolviendo la Forma II en un disolvente orgánico, como por ejemplo tolueno y heptano, y después por recristalización a una temperatura de menos de 45ºC, como por ejemplo aproximadamente 15ºC.
Ejemplo de referencia 4
Forma III
La Forma III se preparó agitando la Forma IV procedente del Ejemplo 3 en agua durante 1 día, y después por deshidratación a vacío a 90ºC hasta que aparece la Forma III. La temperatura del comienzo de fusión fue aproximadamente 133ºC, con una entalpía de fusión de aproximadamente 24 kJ/mol. La temperatura de fusión máxima fue 135ºC.
De forma alternativa, el uso del hemihidrato del Ejemplo 5 llevando la temperatura de XRPD del hemihidrato a 130ºC, dio lugar a la producción de la Forma III.
Ejemplo 5 Hemihidrato
La forma hemihidrato del compuesto A se produce agitando la Forma IV obtenida según el Ejemplo 3 en agua durante al menos 1 día. El análisis de XRPD del sólido dio lugar a un difractograma idéntico a las muestras de hemihidrato previas obtenidas para la Forma II. La termogravimetría confirmó que la Forma IV se había convertido a la forma hemihidrato, mostrando una brusca pérdida de peso de un 2,45% al calentar, lo que corresponde a una relación molar de agua a fármaco de un 0,50%.
Ejemplo de referencia 6
Sesquihidrato
El sesquihidrato del compuesto A se obtiene haciendo combinar la Forma I según el Ejemplo de Referencia 2 y agua (aproximadamente1,5 mol/mol de compuesto).
\newpage
Ejemplo de referencia 7
Forma amorfa
La forma amorfa del compuesto A se obtiene calentando cualquier polimorfo por encima de su temperatura de fusión (por ejemplo a 145ºC) bajo atmósfera de nitrógeno, seguido de una desactivación enfriando a temperatura ambiente bajo una atmósfera seca.
Caracterización de polimorfos
Las formas polimórficas del compuesto A se caracterizan usando los siguientes procedimientos.
Análisis del patrón de difracción de polvo de rayos-X
El polimorfo I es cristalino por XRPD usando un detector de estado sólido enfriado por efecto Peltier Si(Li), Scintag XDS-2000, usando una fuente de radiación alfa Cu K a 45 kV y 40 mA, y haz divergente (2 mm y 4 mm) y recibiendo rendijas de haz (0,5 mm y 0,2 mm). Las posiciones máximas se calibraron usando un disco de silicio convencional (97,5% de pureza).
Los estudios de temperatura de XRPD se llevaron a cabo bajo atmósfera de nitrógeno, usando una plataforma de cobre con placa de oro con una ventana de berilio en la tapa. Un control de temperatura Micristar hizo un seguimiento controló las temperaturas.
Los estudios de temperatura de XRPD demostraron no sufrió transición alguna antes de la fusión, la cual se completó a 140ºC, y no hubo conversión a una forma polimórfica diferente. Se obtuvieron resultados similares para la Forma II. El material permaneció amorfo y no se recristalizó.
La Tabla 1 a continuación recoge las posiciones de los máximos de XRPD para las Formas I, II, III y IV.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1 Reflexiones cristalinas de rayos-X en º 2 theta que son características de los Polimorfos I, II, III y IV usando radiación alfa Cu K
Forma I Forma II Forma III Forma IV
7,1 5,6 8,7
9,7 9,4 10,5
11,8 10,7 16,1
15,5 17,6 15,2
20,1 17,1
19,5
22,7 22,4 21,7
24,1 23,5
23,6 
\vskip1.000000\baselineskip
Los patrones de XRPD para las Formas I-IV se muestran en las Figuras 1-4.
Los patrones de XRPD para las dos formas hidrato se muestran en las Figuras 5 y 6.
Calorimetría diferencial de barrido (DSC, Differential Scanning Calorimetry)
La temperatura extrapolada de comienzo de fusión de la Forma I fue de 134,0 \pm 0,6ºC con una entalpía de fusión de 27,2 \pm 0,9 kJ/mol a 10 grados/minuto bajo atmósfera de nitrógeno en platillos ondulados de aluminio (Figura 1). La temperatura de fusión máxima fue de 138ºC.
Cuando se tomaron medidas usando un instrumento TA Instruments DSC2910, a razón de 10ºC/minuto bajo atmósfera de nitrógeno en un platillo abierto de aluminio, el comienzo de la fusión de produjo a 136ºC y la temperatura de fusión máxima fue tal y como se describe anteriormente. No hubo cambios significativos con respecto a la velocidad de barrido de DSC diferentes del cambio esperado en la temperatura máxima. El comportamiento térmico en DSC de la Forma I en platillos ondulados de muestras bajo atmósfera de nitrógeno (60 ml/minuto) se midió usando una DSC robotizada Seiko (RDC-220) a 2, 10 y 20 grados/minuto. La DSC se calibró para temperatura y flujo de calor con galio, indio y estaño.
La temperatura de comienzo de fusión y la entalpía de fusión de la Forma I fueron ligeramente más elevadas que aquellas observadas para la Forma II. Estas formas polimórficas no recristalizan tras enfriamiento desde la fusión ni recristalizan al recalentar. La temperatura de transición vítrea de la forma amorfa (punto medio, 10 K/min, platillo ondulado de aluminio) es de 55ºC.
La Tabla 2 proporciona una comparación de la temperatura extrapolada de comienzo de la fusión, T_{0}, y la entalpía de fusión, \DeltaH, para las Formas I, II, III y IV.
TABLA 2 Temperatura extrapolada de comienzo de la fusión, T_{0}, y entalpía de fusión obtenidas por DSC a razón de 10 K/min en platillos ondulados bajo atmósfera de nitrógeno
Forma polimórfica T_{0} (ºC) Entalpía de fusión (Kj/mol)
Forma I 134,0 \pm 0,6 27,2 \pm 0,9
Forma II 131 \pm 0,1 25,8 \pm 0,2
Forma III 133 22,7
Forma IV 134,0 \pm 0,1 27,9 \pm 0,2
El termograma de DSC para la Forma IV, obtenido a una velocidad de barrido de 10ºC/minuto bajo atmósfera de nitrógeno en platillos ondulados de aluminio, consistía en una única endotermia simétrica con un punto de fusión de comienzo medio de 134,0 \pm 0,1ºC y un calor de fusión de 27,9 kJ/mol. Una velocidad de barrido de 2ºC/minuto confirmó que la endotermia observada era debida a una única transición endotérmica. Las entalpías de fusión de los diferentes polimorfos son también similares.
Las Formas I y IV tienen solubilidades similares. La Forma IV es ligeramente menos soluble y ligeramente más estable a temperaturas por debajo de 45ºC. Las Formas I y IV son enantiotrópicas con la Forma IV convirtiéndose en la Forma I a temperaturas mayores de 45ºC cuando está en contacto con disolventes orgánicos.

Claims (7)

1. Un polimorfo del compuesto de fórmula A:
2
de la Forma IV caracterizado porque tiene unas posiciones de los máximos en el patrón de difracción de polvo de rayos-X, alfa Cu K, a aproximadamente 8,7 y 15,2 grados 2-theta.
2. Un hemihidrato del compuesto de fórmula A:
3
que contiene aproximadamente 0,5 mol de agua por mol de compuesto de fórmula A.
3. Una composición farmacéutica que comprende el hemihidrato del compuesto de fórmula A según la Reivindicación 2 junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. Una composición farmacéutica compuesta de un polimorfo de la Forma IV del compuesto de fórmula según la Reivindicación 1 junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. La composición farmacéutica según la Reivindicación 4, en la que el polimorfo de la Forma IV tiene las características físicas descritas en la siguiente tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
Forma IV Temperatura extrapolada de comienzo de fusión por DSC 134ºC XRPD (posiciones de los máximos, alfa Cu K) 8,7 15,2 17,1 19,5 21,7 23,5 23,6 
\vskip1.000000\baselineskip
6. El polimorfo según la Reivindicación 1 caracterizado además porque tiene al menos una posición máxima en el patrón de difracción de polvo de rayos-X, alfa Cu K, a aproximadamente 17,1, 19,5, 21,7, 23,5 ó 23,6 grados 2-theta.
7. El polimorfo según la Reivindicación 1 caracterizado además porque tiene una temperatura extrapolada de comienzo de fusión por DSC de aproximadamente 134ºC.
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