CZ420598A3

CZ420598A3 - Indolinový derivát k použití jako antagonista 5-HT-2C receptoru

Info

Publication number: CZ420598A3
Application number: CZ984205A
Authority: CZ
Inventors: Steven Mark Bromidge; Ian Thompson Forbes
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1996-06-20
Filing date: 1997-06-16
Publication date: 1999-06-16
Also published as: PL330796A1; WO1997048699A1; AU3260297A; BG103089A; HUP9903439A2; US6369060B1; ATE228514T1; BR9709911A; CA2258240A1; IL127417A0; EA199900043A1; DE69717449T2; ID19433A; DZ2250A1; NO985972D0; AR008243A1; AP745A; EP0912554A1; AP9701037A0; MA24214A1

Description

Indolinový derivát k použití jako antagonista 5-HT-2C receptoru

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká sloučenin majících farmakologickou aktivitu, způsobů pro jejich přípravu, prostředků obsahujících takové sloučeniny a jejich použití pro léčbu onemocnění CNS.

Dosavadní stav techniky

PCT/EP96/00368 (SmithKline Beecham plc) popisuje indolové a indolínové deriváty, u kterých se popisuje antagonistická aktivita na receptoru pro ^5HT2C/2B· ^NYⁿí byla objevena nová třída sloučenin, které spadají do generického rozsahu PCT/EP96/00368, ale které zde nejsou specificky popsány, a bylo zjištěno, že vykazují překvapivě zvýšenou aktivitu jako antagonisté 5HT_2c receptoru (zvýšenou aktivitu a prodloužené trvání účinku po orální dávce). Soudí se, že antagonisté 5HT_2c receptoru jsou potenciálně použitelné pro léčbu onemocnění CNS jako je úzkost, deprese, epilepsie, obscesivně-kompulsivní onemocnění, migréna, Alzheimerova nemoc, poruchy spánku, poruchy příjmu potravy jako je anorexie a bulimie, panické ataky, abstinenční příznaky při abusu léků jako je kokain, ethanol, nikotin a benzodiazepiny, schizofrenie, a také u onemocnění spojených s míšním traumatem a/nebo úrazem hlavy, jako je hydrocephalus. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu by také měly být užitečné v léčbě některých GI (gastrointestinálních) onemocnění jako je IBS (syndrom dráždivého tračníku), stejně jako onemocnění mikrovaskulatury jako je makulární edem nebo retinopatie.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález proto poskytuje, v prvním aspektu, sloučeninu vzorce (I) nebo její sůl:

kde

X je CH nebo N;

R je vodík nebo C^.galkyl;

R² a R³ skupiny jsou nezávisle halogen, C₁_₆alkyl nebo trifluormethyl.

C^-gAlkyl skupiny, samostatně nebo jako část jiné skupiny, mohou být s přímým nebo s rozvětveným řetězcem.

X je výhodně CH.

-i

R je výhodně methyl.

R² je výhodně CF₃ (trifluormethyl).

O

R je výhodně C^galkyl, zej měna methyl.

Jednotlivé sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnuj i:

5-methyl-6-trifluormethyl-l-(6-( 2-methylpyrid-3-yloxy)-pyrid-3-ylkarbamoyl)indolin. Tato sloučenina může být také označena jako 5-methyl-l-(2-(2-methylpyrid-3-yloxy)-5-pyridylkarbamoyl)-6-trifluormethylindolin nebo 2,3-dihydro-5-methyl-N-(2-(2-methyl-3-pyridinyl)oxy)-5-pyridinyl)-6-(trifluormethyl)-lH-indol-l-karboxamid,

5-methyl-l-(6-(2-methylpyrid-3-yloxy)-pyridazin-3-ylkarbamoyl)-6-trifluormethylindolin, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučeniny vzorce (I) mohou tvořit adiční soli s kyselinami, jako jsou běžné farmaceuticky přijatelné kyseliny, například kyselina maleinová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, octová, fumarová, salicylová, citrónová, mléčná, mandlová, vinná a methansulfonová. Zejména výhodnou solí je 5-methyl-6-trifluormethyl-l-(6-(2-methylpyrid-3-yloxy)-pyrid-3—ylkarbamoyl)indolinmonohydrochlorid.

Sloučeniny vzorce (I) mohou také tvořit N-oxidy nebo solvaty jako jsou hydráty a vynález také zahrnuje tyto formy. Vynález také zahrnuje jakékoliv tautomemí formy sloučenin vzorce (I) a jejich směsi. Jak je zde použit, zahrnuje termín sloučenina vzorce (1) také všechny tyto formy. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny za použití standartních postupů jako jsou postupy popsané v PCT/EP96/003678, například jako je kondenzační reakce sloučeniny vzorce (II) (Π) • · • · · • · ·

i *

se sloučeninou vzorce (III)

(ΙΠ) kde

R¹, R² a R³ jsou stejné jak je definováno pro vzorec (I) a

A a B obsahují vhodnou(é) funkční skupinu(y) nezbytnou(é) pro tvorbu skupiny -NHCO- při kondenzaci, a potom je možné popřípadě připravit její farmaceuticky přijatelnou sůl.

Vhodné příklady skupin A a B zahrnují:

(i) A je -N=C=O a B je vodík;

(ii) A je -NHCOL a B je vodík;

(iii) A je -NH₂ a B je COL; nebo (iv) A je halogen a B je -CONH₂;

kde L je odštěpitelná skupina. Příklady vhodných odštěpitelných skupin L zahrnují halogeny jako je chlor nebo brom, imidazol, nebo fenoxy nebo fenylthio popřípadě substituované například halogenem.

Výhodně je A -NHCOL a B je vodík; ještě lépe je A -NHCOOPh a B je vodík.

Sloučeniny vzorce (II) a (III) mohou být připraveny za použití známých metod nebo metod analogických ke známým ·

• 4 • 4 « · · * • ·

4·· · • 4 4 4 · · « 4 » · • 44» · metodám a metodám popsaným v následujícím popisu, například za použití postupů popsaných v WO 95/01976 a PCT/EP96/00368.

Nové meziprodukty vzorce (II) a (III) také tvoří část předkládaného vynálezu.

Farmaceuticky přijatelné soli mohou být připraveny běžným způsobem reakcí s vhodnou kyselinou nebo derivátem kyseliny. N-Oxidy mohou být tvořeny běžným způsobem reakcí s peroxidem vodíku nebo peroxykarboxylovými kyselinami.

Sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli mají antagonistickou aktivitu na 5HT₂ receptoru a soudí se, že jsou potenciálně použitelné pro léčbu nebo profylaxi onemocnění CNS jako je úzkost, deprese, epilepsie, obsesivně-kompulsivní onemocnění, migréna, Alzheimerova nemoc, poruchy spánku (včetně narušení cirkadiáních rytmů), poruchy příjmu potravy jako je anorexie a bulimie, panické ataky, abstinenční příznaky při abusu léků jako je kokain, ethanol, nikotin a benzodiazepiny, schizofrenie, a také u onemocnění spojených s míšním traumatem a/nebo úrazem hlavy jako je hydrocephalus. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu by také měly být užitečné v léčbě některých GI (gastrointestinálních) onemocnění jako je IBS (syndrom dráždivého tračníku), stejně jako onemocnění mikrovaskulatury jako je makulární edem nebo retinopatie.

Tak vynález poskytuje sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, pro použití jako terapeutická substance, zejména při léčbě nebo profylaxi výše uvedených onemocnění.

Vynález dále obsahuje způsob pro léčbu nebo profylaxi výše • · • · · • · · • fefefe fe · fe · · · fe · ♦ » « ·· fe « fe • fe fe · fe · uvedených onemocnění, u savců včetně lidí, který obsahuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli pacientovi.

V jiném aspektu vynález poskytuje použití sloučenin vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí při výrobě léku pro léčbu nebo profylaxi výše uvedených onemocnění.

Předkládaný vynález také zahrnuje farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeniny vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, a farmaceuticky přijatelný nosič.

Farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu, který může být připraven míšením, výhodně při teplotě místnosti a atmosferickém tlaku, je obvykle adaptován pro orální, parenterální nebo rektální podání a jako takový může být ve formě tablet, kapslí, orálních kapalných přípravků, prášků, granulí, pastilek, rekonstituovatelných prášků, injekčních nebo infusních roztoků nebo suspenzí nebo čípků. Obecně jsou výhodné prostředky pro orální podání.

Tablety a kapsle pro orální podání mohou být v jednotkové dávkové formě a mohou obsahovat běžné přísady, jako jsou pojivá, plnidla, kluzná činidla pro tablety, činidla podporující rozpadavost a přijatelná zvlhčovači činidla. Tablety mohou být potaženy způsoby, které jsou dobře známé v oboru farmacie.

Orální kapalné přípravky mohou být ve formě například vodných nebo olejových suspenzí, emulsí, sirupů nebo elixírů, nebo mohou být ve formě suchých produktů pro rekonstituci vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové • >

• · · · kapalné přípravky modou obsahovat další pomocná činidla jako jsou suspendační činidla, emulsifikační činidla, nevodná vehikula (kterými mohou být jedlé oleje), konzervační činidla a, pokud je to žádoucí, běžná chutová korigencia a barviva.

Pro parenterální podání jsou kapalné jednotkové dávkové formy připraveny za použití sloučenin podle předkládaného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí a sterilního vehikula. Sloučenina může být, v závislosti na vehikulu a použité koncentraci, bud suspendována nebo rozpuštěna ve vehikulu. Při přípravě roztoků může být sloučenina rozpuštěna pro injekci a sterilizována filtrací před plněním do vhodných nádobek nebo ampulek a uzavřením. Výhodně jsou ve vehikulu rozpuštěna pomocná činidla jako jsou lokální anestetika, konzervační činidla a pufrovací činidla. Pro zvýšení stability může být přípravek zmrazen po plnění do nádobek a voda může být odstraněna pomocí vakua. Parenterální suspenze jsou připraveny v podstatě stejným způsobem s tou výjimkou, že sloučenina je místo rozpuštění suspendována ve vehikulu a sterilizace nemůže být provedena filtrací. Sloučenina může být sterilizována expozicí ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním vehikulu. Výhodně je v přípravku obsažen surfaktant nebo zvlhčovači činidlo pro usnadnění rovnoměrné distribuce sloučeniny.

Přípravek může obsahovat od 0,1 do 99 % hmotnosti, lépe od 10 do 60 % hmotnosti aktivního materiálu, v závislosti na způsobu podání.

Dávka sloučeniny použitá v léčbě výše uvedených onemocnění se bude velmi lišit v závislosti na závažnosti onemocnění, hmotnosti pacienta a podobných faktorech. Nicméně, obecnou vhodnou jednotlivou dávkou může být 0,05 až 1000 mg, lépe • · · · • 0 · » · · · · 0 · · · • · · · • · · ♦ < ·» • · 0

0,05 až 20,0 mg, například 0,2 až 5 mg; a takové jednotlivé dávky mohou být podány více než jedenkrát za den, například dvakrát nebo třikrát za den, takže celková denní dávka je v rozmezí od přibližně 0,5 do 100 mg; a taková léčba může trvat několik týdnů nebo měsíců.

Při podání sloučenin podle předkládaného vynálezu způsobem podle předkládaného vynálezu se neočekávají žádné nepřijatelné toxikologické účinky.

Následující popis a příklady provedení ilustrují přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Popis 1:

( 5-Methoxy-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)acetonitril (Dl)

Směs l-methoxy-4-nitro-2-trifluormethylbenzenu (93 g,

0,421 mol) a 4-chlorfenoxyacetonitrilu (77,55 g, 0,463 mol) v suchém DMF (500 ml) se přidá po kapkách v průběhu 0,75 hodin do míšeného roztoku KO^tBu (103,85 g, 0,927 mol) v suchém DMF (400 ml) při -10 °C. Po dokončení adice se vzniklý purpurový roztok ponechá při -10 °C po dobu 1 hodiny a potom se nalije na směs led/voda (1,5 1) a 5M vodná HCl (1,5 1). Vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 1 1). Kombinované extrakty se promyjí vodou (3 1), suší se (Na₂SO₄) a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí chromatografií na oxidu křemičitém za použití 10 až 40% ethylacetatu v petroletheru jako eluens za zisku surového produktu, který se rekrystalizuje z ethylacetat/petroletheru za zisku titulní sloučeniny (85,13 g, 78%) jako bílé pevné substance. Teplota tání: 103 až 104 °C.

• fc · · · · • fcfcfc · · t · · · · · fc · · · · · fc fcfcfc · · · • fc fcfc fcfc • fc • fcfcfcfc • fcfcfcfc • fc fcfcfc fcfcfc • fcfc • fcfc fcfc ¹H NMR (CDC1₃) 5: 4,10 (3H, s), 4,37 (2H, s), 7,34 (IH, s), 8,53 (IH, s).

Popis 2:

5-Methoxy-6-trifluormethy1indol (D2) ( 5-Methoxy-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)acetonitril (Dl, 85 g, 0,327 mol) v ethanol/voda (9:1, 1,6 1) a ledová kyselina octová (16 ml) se hydrogenují na 10% palladiu na uhlí (50 g) při tlaku 344 kPa po dobu 0,5 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se filtruje a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi vodný K₂CO₃ (11) a dichlormethan (2 x 1 1) a kombinované organické extrakty se suší (Na₂SO₄) a odpaří se za zisku titulního indolu (67,63 g, 96%) jako šedé pevné substance.

^XH NMR (CDC1₃) δ: 3,94 (3H, s), 6,53 (IH, m), 7,21 (IH, s), 7,32 (IH, m); 7,64 (IH, s), 8,25 (IH, široký s).

Popis 3:

5-Methoxy-6-trifluormethy1indolin (D3)

Indol (D2, 67,63 g, 0,315 mol) v ledové kyselině octové (500 ml) se reaguje s natriumkyanborhydridem (40 g, 0,637 mol) po částech při teplotě místnosti s mícháním. Po 3 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs ředí vodou (500 ml) a alkalizuje se 40% vodným NaOH s chlazením. Směs se potom extrahuje se dichlormethanem (3 x 500 ml) a kombinované extrakty se suší (Na₂SO₄) a odpaří se za zisku titulní sloučeniny (67,73 g, 99%) jako bělavé pevné substance.

¹H NMR (CDC1₃) δ: 3,07 (2H, t), 3,58 (2H, t), 3,67 (IH, • · • ·

široký s), 3,83 (3H, s), 6,83 (1H, s), 6,88 (1H, s).

Popis 4:

5-Hydroxy-6-trifluormethylindolin (D4)

Směs 5-methoxy-6-trifluormethylindolin (D3, 7,5 g, 34,3 mmol) a jodtrimethylsilanu (12,5 ml, 89,3 mmol) v suchém chloroformu (70 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 65 hodin. K studené směsi se potom za míchání opatrně přidává methanol a rozpouštědlo se nato odpaří za sníženého tlaku. Odparek se zpracuje s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou až k dosažení alkalického stavu a potom se extrahuje dichlormethanem a methanolem. Organický extrakt se promyje reztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Odparek se extrahuje etherem v Soxhletově přístroji a odpaření výsledného roztoku poskytne titulní sloučeninu ve třech podílech (celkově 2,85 g, 41%). Teplota tání více než 180 °C (rozklad).

NMR (CDC1₃/CD₃OD) δ: 3,02 (2H, d, J = 8), 3,52 (2H, d,

J = 8), 4,00 (3H, s), 6,77 (1H, s), 6,83 (1H, s).

Popis 5:

l-Acetyl-5-hydroxy-6-trifluormethylindolin (D5)

Směs indolinu (D5, 2,84 g, 14 mmol) a anhydridu kyseliny octové (1,32 ml, 14 mmol) v suchém dichlormethanu (50 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a potom se odpaří. Zbytek se opatrně ošetří nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, pevný produkt se odfiltruje, promyje se vodou a suší se za zisku titulní sloučeniny (3,28 g, 96%), teplota tání 244 až 247 °C.

Φ Φ ► φ » Φ

ΦΦΦ

ΦΦΦ* • · * · φ ♦ · φ · ·· « φ φ

Φ · 9

Φ Φ Φ · • » « Φ • ·

ΦΦΦ ¹Η NMR (d₆-DMSO) δ: 2,10 (3Η, s) , 3,11 (2Η, t, J = 8), 4,06 (2Η, t, J = 8), 6,88 (ΙΗ, s), 8,18 (1H, s).

Popis 6:

l-Acetyl-6-trifluormethyl-5-trifluormethylsulfonyloxyindolin (D6)

Do roztoku acetylindolinu (D5, 1,19 g, 4,9 mmol) v suchém pyridinu (10 ml) při 0 °C se přidá anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny (1,52 g, 5,4 mmol). Směs se potom míchá přes noc a pomalu se ohřeje na teplotu místnosti. Směs se částečně odpaří, zbytková kapalina se důkladně ředí vodou a sraženina se odfiltruje. Surový produkt se rozpustí v dichlormethanu a roztok se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného, suší se a odpaří se za zisku titulní sloučeniny (1,77 g, 96%).

¹H NMR (CDC1₃) δ: 2,28 (3H, s), 3,32 (2H, t, J = 8), 4,19 (2H, t, J = 8), 7,29 (1H, s), 8,60 (1H, s).

MS m/z = 378 (MH⁺).

Popis 7:

5-Methy1-6-trifluormethylindolin (D7)

Do směsi trifluormethylsulfonyloxyindolinu (D6, 1,77 g, 4,69 mol), chloridu lithného (0,60 g, 14,1 mmol) a chloridu bis (trifenylfosfin)paladnatého (0,10 g, 0,14 mmol) v suchém dimethylformamidu (15 ml) se přidá tetramethylcín (0,72 ml, 5,2 mmol). Směs se zahřívá při 110 °C po dobu 3,5 hodiny, potom se ochladí a odpaří se. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu a organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, suší se a odpaří se. Surový produkt se rozpustí v ethanolu (30 ml), přidá se 10% vodný roztok hydroxidu sodného (7,5 ml) a pevný hydroxid sodný (1 g) a směs se zahřívá při refluxu přes noc. Ethanol se odpaří ve vakuu a zbytek se ředí vodou a extrahuje se dichlormethanem. Organický extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, suší se a odpaří se. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu (50 g) eluovaném při odsávání 2:1 etherem/petroletherem za zisku titulní sloučeniny (0,70 g, 74%), teplota tání 43 až 44 °C.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ: 2,34 (3H, s), 3,02 (2H, t, J = 8), 3,57 (2H, t, J = 8), 3,78 (1H, Široký), 6,85 (1H, s), 7,00 (1H, s) .

Popis 8:

2-(2-Methylpyrid-3-yloxy)-5-nitropyridin (D8)

2-Hydroxy-2-methylpyridin (40 g, 0,37 mol) v suchém DMF (1,3 1) v atmosféře argonu se ochladí na 0 °C. Po částech se přidá hydrid sodný (11,1 g 80% disperse v oleji, 0,37 mol) a směs se míchá při 0 °C po dobu 15 minut a potom při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Přidá se 2-chlor-5-nitropyridin (58,6 g, 0,37 mol) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Po kapkách se přidá voda (50 ml) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytech se rozpustí v CH₂C1₂, promyje se 10% vodným roztokem hydroxidu sodného a potom vodou, suší se (Na₂SO₄) a odpaří se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny (81,1 g, 95%) jako žluté pevné substance.

¹H NMR (250 MHz; CDC1₃) δ (ppm): 2,22 (3H, s), 6,93 (1H, d, J = 8), 7,00 - 7,13 (1H, m), 7,23 (1H, dd, J = 1, 8),

8,25 (1H, dd, J = 1,5), 8,32 (1H, dd, J = 3,8), 8,79 (1H, d,

J = 3).

9 9 99 9 »· * · • · 9 · · · · • · · ··· · · • 9 · · r · * ·

- 13 Popis 9:

5-Amino-2-(2-methylpyrid-3-yloxy)pyridin (D9)

2-(2-Methylpyrid-3-yloxy)-5-nitropyridin (D8, 81,1 g,

0,35 mol) v ethanolu (2 1) se reaguje s chloridem cínatým (232 g, 1,23 mol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (500 ml) a zahřeje se na 50 °C na dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs alkalizuje se 40% vodným roztokem hydroxidu sodného, extrahuje se ethylacetátem, suší se (Na₂SO₄) a odpaří se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny (60,3 g, 86%) jako hnědé pevné substance.

^XH NMR (250 MHz; CDCl₃) δ (ppm): 2,26 (3H, s), 3,40 (2H, široký s), 6,56 (1H, d, J = 9), 6,81 - 6,97 (2H, m), 7,08 (1H, dd, J = 1,5), 7,43 (1H, d, J = 3), 8,09 (1H, dd, J =

1,4) .

Popis 10:

Fenyl-N-(2-(2-methylpyrid-3-yloxy)pyridin-5-yl)karbamat (D10)

5-Amino-2-(2-methylpyrid-3-yloxy)pyridin (D9, 60,3 g, 0,3 mol) v suchém CH₂C1₂ (2,5 1) se ochladí na -20 °C v atmosféře argonu. Přidá se triethylamin (46 ml, 0,33 mol) a potom po kapkách fenylchlorformiat (41 ml, 0,33 mol) a směs se míchá při -20 °C po dobu 1 hodiny. Po zahřátí na teplotu místnosti se směs promyje zředěným vodným roztokem NaHCO₃, suší se (Na₂SO₄) a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rekrystalizuje z ethylacetatu/petroletheru s teplotou varu 60 až 80 °C, za zisku titulní sloučeniny (53,7 g, 56%) jako růžové pevné substance.

• · » « • · • ♦ · k · · · • · · · · · « * • · • · • · • ·

- 14 ¹H NMR (250 MHz; CDC1₃) δ (ppm): 2,44 (3H, s), 6,94 (1H, d, J = 7), 7,08 - 7,29 (4H, m), 7,33 - 7,45 (3H, m), 7,90 (1H, široký s), 7,98 - 8,13 (2H, m), 8,39 (1H, d, J = 5).

Popis 11:

Ethylester 6-(2-methylpyrid-3-yloxy)pyridazin-3karboxylové kyseliny (Dli)

Hydrid sodný (0,21 g 80% disperse v oleji, 7,0 mmol) se přidá do roztoku 3-hydroxy-2-methylpyridinu (0,88 g, 8,0 mmol) v DMF (15 ml). Po 1,5 hodině při teplotě místnosti se přidá roztok ethylesteru 6-chlorpyridazin-3-karboxylové kyseliny (Chem. Pharm. Bull. 1994, 42(2): 371) (1,0 g, 5,4 mmol) v DMF (10 ml) a směs se míchá po dobu další 1,5 hodin. DMF se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi vodný roztok NaOH (50 ml) a CH₂C1₂ (100 ml). Po sušení (Na₂SO₄) se organické složky odpaří za zisku titulní sloučeniny jako bělavé pevné substance (1,09 g, 78%).

^ΤΗ NMR (250 MHz; CDC1₃) δ: 1,46 (3H, t, J = 7), 2,45 (3H, S), 4,50 (2H, q, J = 7), 7,22 (1H, dd, J = 4), 7,37 (1H, d, J = 10), 7,51 (1H, d, J = 10), 8,26 (1H, d, J = 10), 8,45 (1H, dd, J = 2,7).

Popis 12:

Hydrazid 6-(2-methylpyrid-3-yloxy)piperazin-3karboxylové kyseliny (D12)

Ethylester 6-(2-methylpyrid-3-yloxy)pyridazin-3-karboxylové kyseliny (Dli) (1,07 g, 4,13 mmol) a hydrazin-monohydrat (0,23 ml, 7,22 mmol) v ethanolu (100 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, potom se zahřívá při 50 °C po dobu 1 hodiny a nakonec se zahřívá při • ·

• · · · • · · · • fefefe • · · · · » · · · * · fefefe · • « · fefefe • · · • fe · · refluxu po dobu 4 hodin. Přidá se druhá část hydrazin-monohydrat (0,23 ml, 7,22 mmol) a směs se refluxuje po dobu dalších 2 hodin. Po ochlazení se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Bělavý pevný zbytek se podrobí chromatografií na koloně za použití 25% MeOH/EtOAc jako eluens, za zisku bílého krystalického produktu (0,63 g, 62%).

NMR (200 MHz; CDC1₃) 8: 2,43 (3H, s) , 4,09 (2H, d, J = 5), 6,91 (1H, široký s), 7,42 (1H, d, J = 11), 7,50 (1H, dd,

J = 2,8), 8,33 (1H, d, J = 10), 8,47 (1H, dd, J = 2,5), 8,66 (1H, m).

Popis 13:

6-(2-Methylpyrid-3-yloxy)pyridazin-3-karbonylazid (D13)

Roztok hydrazidu 6-(2-methylpyrid-3-yloxy)piperazin-3karboxylové kyseliny (D12) (0,62 g, 2,53 mmol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (9 ml) a vody, ochlazený na 0°C v ledové lázni, reaguje s roztokem dusitanu sodného (0,18 g, 2,53 mmol) ve vodě (1,5 ml) přidávaným po kapkách při udržování teploty pod 5 °C. Po 10 minutách se přidává nasycený uhličitan draselný, dokud nedojde k alkalizaci. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a suší se vzduchem za zisku krémové pevné substance (0,33 g, 51%) .

¹H NMR (200 MHz; CDC1₃) δ (ppm): 2,46 (3H, s), 7,24 (1H, d, J = 5), 7,40 (1H, d, J = 10), 7,53 (1H, dd, J = 1,8), 8,30 (1H, d, J = 10), 8,49 (1H, dd, J = 1,8).

Příklad 1:

5-Methyl-6-trifluormethy1-1-(6-(2-methylpyridin-3-yloxy)pyrid-3-ylkarbamoyl)indolin (El) •4 ····

Směs indolinu (D7, 20 g, 99,5 mmol), fenylkarbamatu (D10,

31,9 g, 99,5 mmol) a triethylaminu (13,9 ml, 100 mmol) v suchém dimethylformamidu (1 1) se zahřívá při 95 až 105 θο po dobu 1 hodiny, potom se ochladí a odpaří se ve vakuu. Zbytek se ředí dichlormethanem a promyje se 10% vodným hydroxidem sodným, s přidáním methanolu pro udržení produktu v roztoku. Organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, suší se a odpaří se. Surový produkt se rekrystalizuje z dichlormethanu za zisku titulní sloučeniny (32,5 g, 76%), teplota tání 112 až 114 °C.

^H-NMR (dg-DMSO) δ: 2,32 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,22 (2H, d, J = 8), 4,16 (2H, d, J = 8), 7,09 (1H, d, J = 8), 7,25 (1H, s), 7,30 (1H, dd, J = 8,5), 7,49 (1H, d, J = 8), 8,06 (1H, dd, J = 8,2), 8,16 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 2), 8,31 (1H, d, J = 5), 8,78 (1H, s).

Příklad 2:

5-Methyl-6-trifluormethy1-1-(6-(2-methylpyrid-3-yloxy)-pyrid-3-ylkarbamoyl)indolinhydrochlorid (E2)

Do míšené suspenze volné baze (El, 32,5 g, 75,9 mmol) v methanolu (l 1) se přidá roztok kyseliny chlorovodíkové (S.G. 1,18, 7 ml, 84 mmol) v methanolu (50 ml) po kapkách v průběhu 15 minut. Vzniklý roztok se odpaří ve vakuu na přibližně polovinu původního objemu, potom se dále vaří na parní lázni s přidáváním etheru, dokud přetrvává v roztoku zákal. Roztok se ochladí, nakonec na ledu a sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a suší se za zisku titulní sloučeniny (33,8 g, 96%) jako bílé pevné substance, teplota tání 241 až 246 °C.

• · ·» ···· • ·

-Lh-NMR (dg-DMSO) δ: 2,35 (3H, s), 2,58 (3H, s), 3,23 (2H, d, J = 8), 4,20 (2H, d, J = 8), 7,24 (1H, d, J = 8), 7,26 (1H, s), 7,83 (1H, dd, J = 8,5), 8,15 (1H, s), 8,18 (1H, m), 8,21 (1H, d, J = 8), 8,32 (1H, d, J = 2), 8,51 (1H, d, J =

8), 9,00 (1H, s).

Titulní sloučenina může být také připravena reakcí roztoku volné baze v propanolu s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou .

Příklad 3:

5-Methyl-6-trifluormethyl-l-(6-(2-methylpyrid-3-yloxy)-pyrid-3-ylkarbamoyl)indolinmethylsulfonat (E3)

Volná baze (El, 2g, 4,7 mmol) v refluxujícím 3% vodném roztoku acetonu (50 ml) reaguje s kyselinou methansulfonovou (0,47 g). Vzniklý roztok se odpaří ve vakuu a vyjme se do vroucího methanolu (50 ml), a potom se se dále vaří na parní lázni s přidáváním etheru, dokud nezačně tvorba sraženiny. Roztok se ochladí, nakonec na ledu a sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a suší se za zisku titulní sloučeniny (2,35 g, 96%) jako bílé pevné substance, teplota tání 159 až 161 °C.

¹H-NMR (dg-DMSO) δ: 2,35 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,50 (3H, s) , 3,23 (2H, d, J = 8), 3,89 (1H, Široký s), 4,18 (2H, d,

J = 8), 7,23 (1H, d, J = 8), 7,28 (1H, s), 7,79 (1H, dd,

J = 8,5), 8,10 - 8,18 (3H, m), 8,29 (1H, d, J = 2), 8,51 (1H, d, J = 8), 8,85 (1H, s).

Příklad 4:

5-Methyl-l-(6-(2-methylpyrid-3-yloxy)-pyrid-3-ylkarbamoyl)-6-trifluormethylindolin (E4)

Roztok 6-(2-methylpyrid-3-yloxy)pyridazin-3-karbonylazidu (D13) (0,33 g, 1,29 mmol) a 5-methyl-6-trifluormethylindolinu (D7) (0,26 g, 1,29 mmol) v toluenu (20 ml) se zahřívá při 100 °C po dobu 1 hodiny a potom se nechá vychladnout. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za zisku světle hnědé pevné substance. Tato se podrobí chromatografií na koloně za použití 5% MeOH/DCM jako eluens a produkt se rekrystalizuje z EtOAc/petroletheru za zisku bílého prášku (0,30 g, 54%) teplota tání 216 až 217 °C.

¹H-NMR (250 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 2,42 (3H, s), 2,47 (3H, s), 3,25 (2H, t, J = 10), 4,16 (2H, t, J = 10), 7,10 (1H, s), 7,19 (1H, dd, J =5, 8), 7,29 (1H, d, J = 10), 7,46 (1H, dd,

J = 2,6), 7,91 (1H, široký s), 8,27 (1H, s), 8,38 (1H, dd,

J = 2,6), 8,48 (1H, d, J = 10).

Farmakologická data *5

Vazba ( H)-mesulerginu na krysí nebo lidské 5-HT_2c klony exprivované na 293 buňkách in vitro

Sloučeniny mohou být testovány podle postupu uvedeného ve WO 94/04533. Sloučeniny z uvedených příkladů mají pKi přibližně 8,6 až 9,5 při testování na lidských buňkách.

Zvrácení hypolokomoce indukované MCPP

Sloučeniny mohou být testovány podle postupu uvedeného ve WO 94/04533. Sloučeniny z uvedených příkladů vykazují dobrou aktivitu po dávce 1 až 5 mg/kg p.o. u krys s prodlouženým trváním účinku.

Claims

1. Sloučenina vzorce (I) nebo její sůl:

kde

X je CH nebo N;

R¹ je vodík nebo C-^galkyl;

R a R skupiny jsou nezávisle halogen, C₁__galkyl nebo trifluormethyl.

2. Sloučenina podle nároku 1, kde X je CH.

3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R¹ je methyl.

4. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 3, kde R² je cf₃.

5. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 4, kde R³ je C₁_₆alkyl.

6. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 5, kde R³ je methyl.

7. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:

5-methyl-6-trifluormethyl-1-(6-(2-methylpyrid-3-yloxy)- 20 • · · · · · • ·

-pyrid-3-yIkarbamoy1)indolin,

5-methyl-6-trifluormethyl-1-(6-(2-methylpyrid-3-yloxy)-pyridazin-3-ylkarbamoyl)indolin, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

8. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 5-methyl-6-trifluormethyl-1-(6-(2-methylpyrid-3-yloxy)-pyrid-3-yIkarbamoy1)indolinhydrochlorid.

9. Způsob přípravy sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 6,vyznačující se tím, že spočívá v reakci sloučeniny vzorce (II) (Π) se sloučeninou vzorce (III) kde

R¹, R² a R³ jsou stejné jak je definováno pro vzorec (I) a

A a B mají následující význam:

(i) A je -N=C=O a B je vodík;

(ii) A je -NHCOL a B je vodík;

► · · · ··· · · · • · ·· ····

- 21 (iii) A je -NH₂ a B je COL; nebo (iv) A je halogen a B je -CONH₂; kde L je odštěpítelná skupina, a potom popřípadě přípravě její farmaceuticky přijatelné soli.

10. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 8 pro použití v terapii.

11. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle jakéhokoliv z nároků 1 až 8 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient.

12. Použití sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 8 pro výrobu léku pro léčbu úzkosti a/nebo deprese.