TW382015B - Pyridin-3-yloxy-pyridin- or pyridazin-3-ylcarbamoyl-indoline derivatives having 5HT2c receptor antagonist activity, a process for the preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising them - Google Patents
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Description
經濟部中央標率局員工消費合作社印製
其中： X爲CH或N; A7 ------—：______B7 __ 五、發明説明（1 ) 本發明係關於具有藥理學活性之化合物，其製法，含有 彼等之組合物，及其在CNS病症治療上之用途。 PCT/EP96/00368 (SmithKline Beecham pic)描述p引口朵 與吲哚啉衍生物，其係被描述爲具有5HT2c/2b受體拮抗劑 活性。目前已發現一種新穎化合物，其係落在pCT/Ep96/〇 0368之一般範圍内，但並未明確地揭示於其中，且已發現 其顯示令人驚訝地増強之5ΗΤ2(：受體拮抗劑活性分佈形態 (於口腔服藥後増強之活性及作用之延續時間）。咸認5HT% 受體拮抗劑在CNS病症之治療上具有潛在用途，該病症譬 如焦慮、抑鬱、癲癇、迷亂性強迫病症、偏頭痛、阿耳滋 海默氏疾病、睡眠病症，進食病症譬如食慾缺乏與貪食， 恐懼侵襲，戒除藥物濫用譬如古柯鹼、酒精、菸鹼及苯幷 二氮七圜類，精神分裂症，以及與脊髓損傷及/或頭部傷 害譬如腦積水有關聯之病症。亦預期本發明之化合物可用 於治療某些GI(胃腸）病症，譬如(刺激性腸徵候簇）， 以及微企管疾病譬如水腫斑，及視網膜病。 因此，本發明於第一方面係提供式（1)化合物或其鹽： ,.*r.. 陣·埋
I
gi-S 津理 師人丨 本紙張尺度適用中國國家標準（〇叫八4規格（210父297公釐） ----------r' 裝------訂—^_---— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R1爲氫或Cu烷基； R2與R3基團係獨立爲鹵素、Ci-6垸基或三氟甲基。 Cu烷基，無論是單獨或作爲另一個基團之一部份，均 可爲直鏈或分枝狀。 較佳X爲CH。 較佳R1爲甲基。 較佳R2爲CF3(三敦曱基）。 較佳R3爲垸基，特別是曱基。 本發明之特定化合物包括： 5 -甲基_6-三敦甲基-1-[6-(2 -甲基p比峻-3-基氧基）-p比峻-3-基胺曱醯基]吲哚啉。此化合物亦可稱爲5-甲基-1-[2-( 2-曱基吡啶-3-基氧基）-5-吡啶基胺甲醯基]-6 -三氟曱基 吲哚啉或2,3-二氫-5-甲基-N-[2-(2-曱基-3-吡啶基）氧基 ]-5-吡啶基]-6-(三氟甲基）-1Η-弓卜朵-1-羧醯胺， 5-曱基-1 -[6-(2-甲基吡啶-3-基氧基）-嗒畊基-3-基胺甲 醯基]-6-三氟甲基吲哚啉， 及其藥學上可接受之鹽 式（I )化合物可與酸類形成酸加成鹽，該酸類譬如習用 藥學上可接受之酸類，例如順丁埽二酸、鹽酸、氫溴酸、 磷酸、醋酸、反丁缔二酸、柳酸、檸檬酸、乳酸、苯乙醇 酸、酒石酸及曱燒磺酸。一種特佳鹽爲5 -曱基-6-三氟曱 基-l-[6-(2-甲基吡啶-3-基氧基）-吡啶-3-基胺甲醯基]吲 p朵啉單鹽酸鹽。 ϊ. 式（I)化合物亦可形成N-氧化物或溶劑合物，譬如水合南1! I珠.理 --------"-裝------訂--^-----0- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 與式（ΠI)化合物之偶合 A7 B7 五、發明説明（3 ) 物，且本發明亦擴大至此等形式。本發明亦擴大至式（I) 化合物之任何互變異構形式及其混合物。當於本文中指稱 時，應明瞭"式（I)化合物”一詞亦包括此等形式。本發明 化合物可使用標準程序製備，譬如PCT/EP96/00368之程序 ，例如藉由式（Π)化合物： • n^l tnn ^i·^— ^^^1· mff F ml ^^^1· nn nn l 、 1^^1. _ :备 i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中Ri、R2及R3均如式（I)中之定義，且A與B含有當偶合 時爲形成-NHCO-部份所必須之適當官能基，及接著視情況 形成其藥學上可接受之鹽。基團A與B之適當實例，包括： (i) A 爲-N=C=0，且B 爲氫， (ii) A 爲-NHCOL，且B 爲氫， (iii) A 爲-NH2，且B 爲COL，或 (iv) A爲鹵素，且B爲-〇0皿2 其中L爲脱離基。適當脱離基L之實例包括画素，譬如氯 .©Ί
A
R* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 基或溴基，咪如或視情況被例如时取代之苯氧基或苯 硫基。 較佳情況是A爲-刪L，划爲氳；特佳情 -NHCOOPh，且B 爲氫。 式（⑴與（ΙΠ)化合时根據w方法或_已知方法 ，及於下文制愤狀核製備，例城賴95/晴6 與PCT/EP96/00368中所述之程序。 式⑴）與（m)之新射__成本發明之一部份。 藥學上可接受之麼可以習用方式經由與適當酸或酸衍生 物反應而製成。N·氧化物可以_方式經由錢氧化氣或 過羧酸反應而形成。 式⑴化合物及其藥學上可接受之鹽，具有 抬 抗劑活性，且咸認對於CNS病症之治療或預防具有^潛在用 途，譬如焦慮、抑鬱、_、迷亂性強迫病症、偏頭痛、 阿耳滋海默氏疾病、睡眠病症（包括約一天之節律失調）， 進食病症譬如食躲乏與貪食，师侵襲，戒除藥物濫用 譬如古柯驗、_、級及料二氮七圜類，精神分裂症 以及與脊義傷及/或神傷害譬如腦積水㈣聯之病症 。預期本發明之化合物亦可用於治療某些GI病症，譬如ibs 以及微血管疾病，譬如永腫斑，及視網膜病。 因此，本發明亦提供式（I)化合物或其藥學上可接受之 鹽，作爲治療物質使用，特別是在上述病症之治療或預防 上0 、 本發明進一步提供在哺乳動物包括人類中治療或預防上 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（5 ) 述病症之方法，其包括對患者投予治療上有效量之式（I) 化合物或其藥學上可接受之鹽。 於另一方面，本發明係提供式（I)化合物或其藥學上可 接受之鹽在治療或預防上述病症之藥劑製造上之用途。 本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含式（I)化合物或 其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之栽劑。 本發明之醫藥組合物，其可適當地在環境溫度及大氣壓 力下藉由混合製備，其通常適合口服、非經腸或直腸投藥 ，且因此，可呈片劑、膠囊、口服液體製劑、粉末、顆粒 、錠劑、可重配粉末、可注射或可灌注溶液或懸浮液或栓 劑之形式。可以口服投藥之組合物一般而言係爲較佳的。 供口服投藥之片劑與膠囊，可呈單位劑量形式，並可含 有習用賦形劑，譬如黏合劑、填料、壓片潤滑劑、崩解劑 及可接受之潤濕劑。片劑可根據一般醫藥實務中習知之方 法進行塗覆。 口服液體製劑可呈例如水性或油性懸浮液、溶液、乳化 液、糖漿或酏劑之形式，或可呈無水產物形式，以在使用 之前以水或其他適當媒劑重配。此種液體製劑可含有習用 添加劑，譬如懸浮劑、乳化劑、非水性媒劑（其可包括食 用油類）、防腐劑，及装需要時使用習用矯味劑或著色劑 〇 對非經腸投藥而言，流體單位劑量形式係利用本發明之 化合物或其藥學上可接受之鹽，及無菌媒劑製備。依所俵 用之媒劑與濃度而定，可將化合物懸浮或溶解於媒劑中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂
本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 發明説明（6) 在製備溶液時，可將化合物溶解以供注射，及在裝填至適 當小玻瓶或安飯瓶中且密封之前經濾器殺菌。可有利地將 佐劑譬如局部麻醉劑、防腐劑及緩銜劑溶解於媒劑中。爲 加強安定性，可將組合物在裝填至小玻瓶中並在眞空下移 除水之後加以冷凍。非經腸懸浮液係以實質上相同^式製 備，惟化合物係懸浮在媒劑中而非溶解，且殺菌不能夠藉 過濾達成。可將化合物在懸浮於無菌媒劑中之前，藉由曝 露至環氧乙烷中進行殺菌。可有利地將界面活性劑或潤濕 劑加入組合物中，以幫助化合物之均勻分侔。 此組合物可含有0.1%至99%重量比，較佳爲1〇至6〇% 重量比之活性物質，依投藥方法而定。 於前述病症之治療上所用化合物之劑量，係以常用方式 隨著病症之嚴重性、患者體重及其他類似因素而改變。但 是，一般指引是，適當單位劑量可爲0.05至1000毫克，更 適當爲0·05至20.0毫克，例如0.2至5毫克；且此種單位劑 量可一天超過一次投藥，例如一天兩次或三次，以致總田 服劑量係在約0.5至毫克之範圍内；且此種療法可延長 數週或數月。 當根據本發明投藥時’預期本發明之化合物沒有無法令 人接受之毒物學作用。 下文説明例與實例係解説本發明化合物之製備。 説明例1 甲氳某-2-硝基甲基苯基）乙腈（D11 將1-曱氧基-4-硝基-2_三氟曱基苯（93克，0.421莫耳) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明说明（7 ) 與4-氯基苯氧基乙請（77·55克，〇 莫耳）在無水DMF( 500毫升）中〇昆合物，在〇 75小時内逐滴添加至K〇t_Bu( 103.85克，0.927莫耳）在無水〇抓(4〇〇毫升）中於-1〇。(；下 之經攪拌溶液内。在添加完成後，將所形成之紫色溶液保 持在-loc下1小時，然後倒入冰/水（丨5升）與5M HC1水 溶液（1.5升）之混合物中。將所形成之混合物以二氯甲垸 萃取（3xl升）。將合併之萃液以水洗滌（3升），乾燥（Na2S04 )及在減壓下蒸發。殘留物於矽膠上層析，使用1〇_4〇%醋 酸乙酯/石油醚作爲溶離劑，而得粗產物，將其自醋酸乙 酯/石油醚再結晶而得標題化合物（85.13克，78%)，爲 白色固體。熔點1〇3-1〇4。〇 :4.10(3H,s), 4.37(2H,s), 7.34(lH,s ),8.53(lH,s)〇 説明例2 5-甲氳基-6-三惫.篡甲基吲唼（D2) 使乙醇/水（9 : 1，1.6升）與冰醋酸（16毫升）中之（5-甲 氧基-2-硝基-4-三氟甲基苯基）乙腈（D1) (85克，0.327莫 耳），於10%鈀/碳（50克）上，在50 psi及室溫下氫化0.5 小時。將反應混合物過濾，及在眞空中蒸發。使殘留物在 〖2匸03水溶液（1升）與二氯甲垸（2 X 1升）之間作分液處理 ，並使合併之有機萃液乾燥（Na2S04)及蒸發而得標題吲哚 (67.63克，96%)，爲灰色固體。 ^ NMR(CDCls)^ ：3.94(3H,s), 6.53(lH,m), 7.21(lH,s ),7.32(lH,m), 7.64(lH，s), 8.25(lH,br s)。
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210x 297公釐） . , I -· I— - -1 HI ll·— m- i 1^1 ^^1- n ! - - -- - ϋ n! In ^^1 nn ^^1 m mi m ^^^11 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 說明例3 甲氧基-6:玉氟_甲基吲 將冰醋酸（500毫升）中之吲哚（D2)(67.63克，0.315莫耳 )，在室溫下以氰基硼氳化納(40克，0.637莫耳）分次處理 ，並攪拌。於室溫下3小時後，將反應混合物以水（500毫 升）稀釋，並以40%Na0H水溶液鹼化，並泠卻。然後，將 混合物以二氯甲烷萃取（3 X 500亳升）萃取，並使合併之 萃液乾燥（Na2S04)，並蒸發而得標題化合物（67.73克，99 %)，爲灰白色固體。emOKCDChM :3.07(2H,t), 3.58(2H,t), 3.67(1Η，Ι)ΐ* s), 3.83(3H，s), 6.83(lH,s), 6.88(lH,s)。說明例4泛-羥基-6-三氟甲墓吲。朵呲（TU、 將5-曱氧基-6-三氟甲基吲哚啉(D3, 7.5克，34.3毫莫 耳）與碘三甲基矽烷（12.5亳升，89.3亳莫耳）在無水氯仿（ 70毫升）中之混合物，於回流下加熱65小時。然後，小心 添加甲醇至冷卻之混合物中並攪拌，然後於眞空中移除溶 劑。殘留物使用飽和碳酸氫鈉溶液及水處理直到鹼性爲止 ，然後以二氯曱燒/曱醇萃取。將有機萃液以鹽水洗滌， 乾燥及蒸發。殘留物在Soxhlet裝置中以键萃取，並使所 形成之溶液濃縮而得標題化合物，在三次收取產物中（總 計2.85克，41%)，熔點>180。（分解）。MiR(CDCl3/CD30D)d : 3.02(2H，d,J=8) Ί j τ =8), 4.00(3H，S), 6.77(lH,s), 6.83(1H,S)。 ’ ’ -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
麥· ii A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（9 ) 説明例5 1-乙酿基-5-輿基-6-三氟甲基吲°朵°林（D5) 將吲哚咻（D4，2.84克，14毫莫耳）與醋酸酐（1.32毫升 ，14亳莫耳）在無水二氯曱垸（50毫升）中之混合物，於室 溫下攪拌3小時，然後蒸發。殘留物小心使用飽和碳酸氫 鈉溶液處理，然後濾除固體產物，以水洗滌並乾燥而得標 題化合物（3.28克，96%)，熔點244-7°〇 !H NMR(d6-DMS0)d ：2.10(3H,s), 3.11(2H,t,J=8), 4.06 (2H,t,J=8), 6.88(lH，s), 8.18(lH，s)。 説明例6 1-乙醯基-6-三氟甲基-5-三氤甲基碏醯氳基-吲哚啉（D6) 於乙醯基吲哚啉（D5，1.19克，4.9毫莫耳）與無水吡啶 (10亳升）在0°C下之溶液中，添加三氟甲燒磺酸酐（1.52克 ，5.4毫莫耳）。然後，將混合物攪拌過夜，同時慢慢溫熱 至室溫。使混合物部份蒸發，殘留液體以水充分稀釋，並 濾除沉澱物。將粗產物溶於二氯甲燒中，並將溶液以1N鹽 酸及鹽水洗滌，乾燥並蒸發而得標題化合物（1.77克，96 %)。 !H NMR(CDCl3)d ：2.28(3H,s), 3.32(2H, t, J=8), 4.19( 2H,t，J=8), 7.29(lH,s), 8.60(lH,s)。 MS m/z 二 378 (MH+) 説明例7 5-甲基-6-三氟甲基吲哚啉（D7) 於三氟曱基磺醯氧基吲哚啉（D6，1.77克，4.69毫莫耳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------裝------訂-------- (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 五 發明説明（1〇 ) A7 B7 )、氯化鋰（0.60克，14.1亳莫耳）及氣化雙（三苯膦）鈀（Ιι )(〇.ιο克，〇‘14毫莫耳）在無水二甲基甲醯胺（15亳升）中 之混合物内，添加四甲基錫（〇72毫升，5 2亳莫耳）。將 混合物於110°C下加熱3.5小時，然後冷卻及蒸發。殘留物 於二氯甲烷與水之間作分液處理，並將有機相以鹽水洗滌 ，乾燥及蒸發。將粗產物溶於乙醇（3〇毫升）中，添加1〇% 氫氧化鈉水溶液（7.5毫升）與固態氫氧化鈉（1克），並將混 合物於回流下加熱過夜。於眞空中移除乙醇，並將殘留物 以水稀釋及以二氣甲燒萃取。有機萃液以鹽水洗滌，乾燥 及蒸發。殘留物於矽膠（50克）上層析，於抽氣下以2 : i 醚/石油醚溶離而得標題化合物（0 70克，74%)，熔點43. 4。〇 iHNMIUCDCIdd :2.34(3H,s), 3.02(2H,t,J:8), 3.57( 2H,t,J二8), 3.78(1H,寬廣)，6.85(1H,S), 7 00(1H,s)o 説明例8 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 装.
-,1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1·二(L甲基吡啶-3-基氳基）-5-硇某吡畦 將無水DMF(1.3升）中之3-羥基-2-甲基吡啶（40克，0.37 莫耳）於氬氣下冷卻至0°C。分次添加氫化鈉（11.1克，於 油中之80%分散液，0.37莫耳），並將混合物在〇。(：下攪拌 15分鐘，然後於室溫下3小時。添加2-氣基-5-痛基吡啶（ 58.6克，0.37莫耳），並將混合物於室溫下授拌18小時。 逐滴添加水（50毫升），並於眞空中移除溶劑。將殘留物溶 於CHgCl2中’以10%氫氧化纳水落液及水洗滌，乾燦（ NaAO〗）並在眞空中蒸發而得標題化合物（81.1克，95%) -12 - 津理 細人 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（n ) ，爲黃色固體。 !H NMR(200MHz ； CDCl3)ci (ppm) ： 2.22(3H,s), 6,93(1H, d,J=8), 7.00-7.13(lH,m), 7.23 (lH,dd,J=1,8), 8.25( lH,dd,J=l,5), 8.32(lH,dd,J=3,8), 8.79(lH,d,J=3)。 説明例0 5-胺基-2-(2-甲基吡岐-3-基氣基）吡岐（D9) 將乙醇（2升）中之2-(2-甲基吡啶-3-基氧基）-5-硝基吡 啶（D8，81.1克，0.35莫耳），以濃鹽酸（500毫升）中之氯 化錫（11)(232克，1.23莫耳）處理，並加熱至50°C歷經1小 時。於泠卻至環境溫度後，將混合物以40%氫氧化納水溶 液鹼化，萃取於醋酸乙酯中，乾燥（Na2S04)及在眞空中蒸 發而得標題化合物（60.3克，86%)，爲褐色固體。 !H NMR(200 MHz ； CDC13)d (ppm) ： 2.26(3H,s), 3.40(2H ,br s), 6.56(lH,d,J=9), 6.81-6.97(2H,m), 7.08(lH,dd ,J=1,5), 7.43(lH,d,J二3), 8.09(lH，dd,J=l,4)。 説明例10 ]^-「2-(2-甲基;1比峻-3-基氣基）;;比岐-5-基~|胺基甲酸笨酯（010) 將無水CH2C12 (2.5升）中之5-胺基-2-(2-曱基吡啶-3-基 氧基）吡啶（D9，60.3克，0.3莫耳），於氬氣下冷卻至-20 。(：。添加三乙胺（46亳升，0.33莫耳），接著逐滴添加氯甲 酸苯酯（41毫升，0.33莫耳），並將混合物於-20°C下攪拌1 小時。於溫熱至環境溫度後，將混合物以稀NaHC〇3水溶叙 洗滌，乾燥（Na2S04)及在眞空中蒸發。殘留物自醋酸乙酯 / 60-80°(：石油醚再結晶，而得標題化合物（53.7克，56% _ 13 _ ...津埋 _師人_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） . ---------.ί------ΐτ——-----费 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __________BT___.__^_ 五、發明説明（12 ) )，爲粉紅色固體。 NMR(250 MHz ； CDC13)ό (ppm) · 2.44(3H,s), 6.94(1H ,d,J=7), 7.08-7.29(4H,m), 7.33-7.45(3H,m), 7.90(1H ,br s), 7.98-8.13(2H,m), 8.39(lH,d,J=5) 〇 説明例11 6-(2-甲基吡啶-3-甚争其羧酸乙酯（Dll〉— 將氳化鈉（0.21克，於油中之80%分散液，7.0毫莫耳） 添加至3,獲基-2-甲基吡峻（0.88克，8.0毫莫耳）與DMF(15 毫升）之溶液中，於室溫下1.5小時後，添加6-氣基嗒畊-3-羧酸乙酯（Chem. Pharm. Bull. 1994, 42(2), 371)(1.0 克，5.4毫莫耳）與DMF(10毫升）之溶液，並將混合物再攪 拌1.5小時。於眞空中移除DMF，並將殘留物於稀NaOH水溶 液（50亳升）與CH2C12(100毫升）之間進行分液處理。於乾 燥（Na2S04)後，使有機物質蒸發而得標題化合物，爲灰白 色固體（1.09克，78%)。 iH NMR(250 MHz ; CDCl3)d : 1.46(3H,t,J=7), 2.45(3H, s), 4.50(2H,q,J=7), 7.22(lH,dd,J=4), 7.37 (lH,d,J= 10), 7.51(lH,d,J=10), 8.26(lH,d,J=10>; 8.45(lH,dd; •1=2,7)。 説明例1〗 6-(2-甲基p比症-3-基氳基）六氪1^比p并-.V勒酸gjg并（D12) 將乙醇（100毫升）中之6-(2-曱基吡啶-3-基氧基）嗒畊_ 3-羧酸乙酯（Dll)(l.〇7克，4.13毫莫耳）與肼單水合物（ 0.23毫升，7.22毫莫耳），於室溫下攪拌1小時，然後於50連“ 津埋 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 #1. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（13) C下加熱1小時，及最後於回流下加熱4小時。添加第二份 肼單水合物（0.23毫升，7.22亳莫耳），並將混合物再回流 2小時。使其冷卻後，於眞空中移除溶劑。使灰白色固體 殘留物接受管柱層析，使用25%MeOH/EtOAc作爲溶離劑， 產生白色結晶性產物（0.63克，62%)。 U NMR(200 MHz ; CDCl3)d : 2.43(3H，s)， 4.09(2H，d,J二 5), 6,91(lH,br s), 7.42(lH,d,J:ll), 7.50(lH,dd,J二2 ,8), 8.33(lH,d,J:10), 8.47(lH,dd,J=2,5), 8.66(lH,m )° 説明例13 6-(g_甲基ρ_-3-基氧基）-嗒畊-3-锥某暴翁化物(D13) 將6-(2-甲基吡啶-3-基氧基）-嗒啡-3-羧酸醯肼（〇12)( 0.62克，2.53毫莫耳）在濃鹽酸（9毫升)與水（7.5毫升）中 之溶液，在冰浴中冷卻至0°C，以亞硝酸鈉（0.18克，2.53 亳莫耳）在水（1.5亳升）中之溶液逐滴處理，保持溫度低於 5°C。於10分鐘後，添加飽和碳酸鉀直到鹼性爲止。濾出 沉澱物，以水洗滌及風乾而得乳膏固體（0.33克，51%)。 !H NMR(200 MHz ； CDC13)d (ppm) ： 2.46(3H,s), 7.24(1H ,d,J=5), 7.40(lH,d,J=10), 7.53(lH,dd,J=l,8), 8.30( lH,d，J=10), 8.49(lH,dd,J=l，8)。 實例1 5-甲基-6-三氟甲基-1-丨6-(2-甲某吡啶-3-篇:氳篡吡啶二 3-盖胺甲醯臬1吲哚啩（Εΐ) — 將吲哚啉（07,20克，99.5毫莫耳）、胺基甲酸苯酯（010
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210X297公釐） :0¾ (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 、vs
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
A7 B7 五、發明説明（14 ) ，31.9克，99.5毫莫耳）及三乙胺（13.9亳升，100毫莫耳） 在無水二甲基甲醯胺（1升）中之混合物，於95-105°C下加 熱1小時，然後冷卻及在眞空中蒸發。殘留物以二氯甲燒 稀釋*及以10%氫氧化鈉水溶液诜滌，並添加曱醇以保持 產物呈溶解狀態。有機相以水及鹽水洗滌，乾燥及蒸發。 粗產物自二氯甲烷再結晶而得標題化合物（32.5克，76%) ，熔點 112-4°C。 !H NMR(d6-DMS0)d ：2.32(3H,s), 2.38(3H,s), 3.22(2H ,d,J二8), 4.16(2H,d,J=8), 7.09(lH,d,J=8), 7.25(lH,s ),7.30(lH,dd,J=8.5), 7.49(lH,d,J=8), 8.06(lH,dd,J 二8,2), 8.16(lH,s), 8.20(lH,d,J=2), 8.31(lH,d,J二5)， 8.78(lH,s)。 實例2 5-甲基-6-三氟甲基-l-『6_(2 -甲基基氣基比峻-3-基胺甲醯基1吲哚啉鹽酸鹽（E2) 於自由態鹼（E1，32.5克，75.9毫莫耳）在甲醇（1升）中 之經攪拌懸浮液内，逐滴添加鹽酸（S.G. 1.18, 7毫升， 84毫莫耳）與甲醇（50毫升）之溶液歷經15分鐘。將所形成 之溶液在眞空中濃縮至大約最初體積之一半，然後進一步 在水蒸汽浴上煮沸使其下降，並添加醚直到混濁性持續著 爲止。將此溶液冷卻，最後在冰中，並濾除沉澱物，以醚 洗滌並乾燥而得標題化合物（33.8克，96%)，爲白色固體 ，熔點241-6°C。 !H NMR(d6-DMS0)d ：2.35(3H,s), 2.58(3H,s), 3.23(2H .—*---1---ri' 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Q.. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X2.97公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（15 ) ,d,J=8), 4.20(2H,d,J=8), 7.24(lH,d,J=8), 7.26(lH,s ),7.83(lH,dd,J=8,5), 8.15(lH,s), 8.18(lH,m), 8.21 (lH,d,J=8), 8.32(lH,d,J=2), 8.51(lH,d,J=8), 9.00 ( lH,s) 〇 此標題化合物亦可使用濃鹽酸處理自由態鹼在丙醇中之 溶液而製成。 實例3 5 -甲基-6-三氟甲基-1-丨6-(2 -甲基ρ比唉-3-基氳基丨-哺峻-3-基胺甲醯基1吲哚啉甲基碏酸鹽（E3) 將在回流之3%丙酮水溶液（50亳升）中之自_由態鹼（E1， 2克，4.7亳莫耳），以甲垸磺酸（0.47克）處理。將所形成 之溶液在眞空中濃縮，並溶於焘沸之甲醇（50毫升）中，然 後進一步在蒸汽浴上煮沸使其下降，並添加醚直到沉澱開 始爲止。使溶液冷卻，最後在冰中，並濾出沉澱物，以醚 洗滌並乾燥而得標題化合物（2.35克，96%)，爲白色固體 ，熔點 159-16ΓΟ !H NMR(d6-DMS0)d ：2.35(3H,s), 2.38(3H,s), 2.50(3H ,s), 3.23(2H,d,J=8), 3.89(lH,br s), 4.18(2H,d,J=8) ,7.23(lH,d,J=8), 7.28 (lH,s), 7.79 (lH,dd,J=8,5), 8.10-8.18 (3H,m), 8.29 (lH,d,J=2), 8.51(lH,d,J=8), 8.85(lH,s)。 實例4 5_甲基-1 -『6-(2-甲基p比症-3-基氣基井基-3-基胺甲 醯基卜6-三氣甲基吲哚啉（E4) _ 17 _ 津理| 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） !| - - 1-- I I II Γ I- -i I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .9. 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 S82015 五、發明説明（16) 將6-(2-甲基吡啶-3-基氧基）嗒畊-3-羰基疊氮化物（D13 )(0.33克，1.29毫莫耳）與5-甲基-6-三氟甲基吲嘴琳（D7) (0.26克，1.29毫莫耳）在甲苯（20毫升）中之溶液，在100 °C下加熱1小時，然後使其冷卻。於眞空中移除溶劑，留 下開淡褐色固體。使其接受管柱層析，使用5% MeOH/DCM 作爲溶離劑，並將產物自EtOAc /石油醚再結晶，而得白 色粉末（0.30克，54%)，熔點216-217°C。 !H NMR(250 MHz, CDC13)d (ppm) ： 2.42(3H,s), 2.47(3H ,s), 3.25(2H,t,J=10), 4.16(2H,t,J=10), 7.10(1H,s), 7.19(lH,dd,J=5,8), 7.29(lH,d，J=10), 7.46(lH,dd,J=2 ,6), 7.91(lH,br s), B.27(1H,s), 8.38(lH,dd,J=2,6), 8.48(lH,d,J=l〇) ° 藥理學數據 r3Hl-mesulergine結合至活贈林表現左293個ig-胞中之去 鼠或，人類5 - HT%無性繫殖系 此等化合物可按照概述於W0 94/04533中之程序進行測 試。諸實例之化合物在人類細胞中具有pKi約8.6至9.5。 MCPP-所引致之運動不足之递赭 此等化合物可按照概述於W0 94/04533中夂程序進行測 試。諸實例之化合物在以1-5亳克/公斤口腋’於老鼠中 服藥後，顯示良好活性，並具有延長之作用期間。 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐）
(請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) tn ! In It— - - m am - r 丨_^- -、一ej--- --i an I n^— I - - -1 -- — I - 1 - I— I j— 1
Claims (8)
- 公 A8 B8 C8 D8 申清專利耗圍 專利申請案第86108551號 ROC Patent Appln. No. 86108551 修正之申請專利範圍中文本-附件一 Amended Claims in Chinese - Rnr.l 工 「民國87年12月汊日送呈）^ (Submitted on December 22, 1998) 1·—種式（I)化合物或其鹽：經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中： X爲CH或N; R1爲氫或Ci-6垸基； R2與R3基團係獨立為CV6烷基或三氟曱基。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X為ch。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri為曱基。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為CFij。 〇 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中妒為Ci6貌 基。 6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為曱基。 7·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係爲： 5-甲基-6-三氪甲基-；L -[6-(2-曱基吡啶-3-基氧基）_吡 <-3-基胺甲酿胺基]巧卜朵。林， 5-甲基-6-三氟甲基-1 -[6-(2_曱基吡啶基氣基）_嗒 啡基-3-基胺甲醯胺基]。引哚啡， -19 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS) A4規格（210x297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 公 A8 B8 C8 D8 申清專利耗圍 專利申請案第86108551號 ROC Patent Appln. No. 86108551 修正之申請專利範圍中文本-附件一 Amended Claims in Chinese - Rnr.l 工 「民國87年12月汊日送呈）^ (Submitted on December 22, 1998) 1·—種式（I)化合物或其鹽：經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中： X爲CH或N; R1爲氫或Ci-6垸基； R2與R3基團係獨立為CV6烷基或三氟曱基。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X為ch。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri為曱基。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為CFij。 〇 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中妒為Ci6貌 基。 6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為曱基。 7·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係爲： 5-甲基-6-三氪甲基-；L -[6-(2-曱基吡啶-3-基氧基）_吡 <-3-基胺甲酿胺基]巧卜朵。林， 5-甲基-6-三氟甲基-1 -[6-(2_曱基吡啶基氣基）_嗒 啡基-3-基胺甲醯胺基]。引哚啡， -19 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS) A4規格（210x297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 5 B8 C8---------D8___ 六、申請專利範圍 及其藥學上可接受之鹽。 8·根據中請專利範圍第1項之化合物，其係爲5-甲基-6-三 說甲基-1 -[6-(2-曱基吡啶-3-基氧基）-吡啶-3-基胺甲 酿基]°5l·朵啉鹽酸鹽。 9·—種製備根據申請專利範圍第丨至6項中任一項之化合物 之方法，其包括使式（I丨）化合物：(11) 與式（III)化合物反應； R2 R3απ> 其中Ri、R2及R3均如式（I)中之定義，且Α與Β具有下述 意義： (i) A爲，且B爲氫， (Η) Α 爲-NHC0L，且Β 爲氫，(ιΠ) A 爲-M2，且B 爲C0L，或 (iv) A爲鹵素，且B爲-C0NH2 其中L爲脱離基，及接著視情況形成其赛學上可接受之 鹽° 10.根據申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，其係 -20 -J!--,——！1尽----^ ————HMl·. I (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) n -. - - -- i - · • In 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐） Β8^0ι5 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 用於治療焦慮及/或抑鬱症。 11.一種用於治療焦慮及/或抑鬱症之醫藥組合物，其包 含根據申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物， 及藥學上可接受之載劑或賦形劑。 (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -谷------訂--ΓΠΜΠ--- 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） P31509 繼0i5 專利申請案第86108551號 ROC Patent Appln. No. 86108551 修正之申請專利範圍英文本-附件(一） Amended Claims in English - End. (Π (民國87年12月 2名日送呈） (Submitted on December 2只，1998)Claims: A compound of formula (I) or a salt thereof:5wherein: XisCHorN; 10 is hydrogen or Cj_6 alkyl; and groups are Independently C^alkyl, or trifluoromethyl.
- 2. A compound according to cliiim 1 in which X is CHL
- 3. A compound according to clmm 1 in which R1 is methyl.
- 4. A compound according ιο claim 1 in which R2 is CF3. 15 5. A compound according to claim 1 in which R3 is C^alkyl.
- 6. A compound according to claim 1 in which R3 is methyl.
- 7. A compound according to claim 1 which is: S-M6thyl-6-trifluoromeihyl-l-[6-(2-n3ethylpyridin-^-yloxy)-pyridin-3- 20 ylcarbamoyljindoline,5-Methyl-6-trifluoromethyl-l-t6-(2-methylpyri(lin-3-yloxy)-pyridazin-3- ylcart>amoyl]mdoUne, and phamiacei]ticaUy acceptable salts thereof.
- 8. A compound according to claim 1 which is 5-Methyl-6-trifluoromcthyl-l-[6-25 (2-methylpyridin-3-yloxy>-pyridin-3-ylcarbani〇yl]indolinc hydrochloride.
- 9. A process for preparing a compound according xo any one of claims 1 to 6 which comprises reacting a compound of fonmjla (IT)：with a compound of formula (HI); 12
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