KR20000022045A - 5-ht-2c 수용체 길항제로 유용한 인돌린 유도체 - Google Patents

5-ht-2c 수용체 길항제로 유용한 인돌린 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약리학적 활성을 가지는 화학식 I의 헤테로시클릭 화합물 또는 그의 염, 그들의 제조 방법, 그들을 함유하는 조성물 및 불안과 같은 CNS 질환의 치료에서 그들의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서, X는 CH 또는 N이고,
R1은 수소 또는 C1-6알킬이고,
R2및 R3의 기들은 독립적으로 할로겐, C1-6알킬 또는 트리플루오로메틸이다.

Description

5-ＨＴ-2Ｃ 수용체 길항제로 유용한 인돌린 유도체
본 발명은 약리학적 활성을 가지는 화합물, 그들의 제조 방법, 그들을 함유하는 조성물 및 CNS 질환의 치료에서 그들의 용도에 관한 것이다.
PCT/EP96/00368 (스미스클라인 비참 피엘씨)호는 5HT2C/2B수용체 길항제 활성을 가지는 것으로 기술된 인돌 및 인돌린 유도체들을 기재하고 있다. 본 발명자들은 PCT/EP96/00368호의 일반적인 범주에 속하지만, 구체적으로 개시되지는 않았고, 5HT2C수용체 길항제 활성 프로필이 놀랍도록 향상 (경구 투여 후 활성 및 작용 기간의 향상)된 것으로 밝혀진 신종 화합물들을 본 발명에서 발견하였다. 5HT2C수용체 길항제는 불안, 우울증, 간질, 강박 질환, 편두통, 알쯔하이머씨병, 수면 장애, 섭식 장애 (예, 식욕 부진 및 대식증), 공황 발작, 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀과 같은 약물 남용의 금단증, 정신분열증, 및 척추 손상 및(또는) 뇌수종과 같은 두부 손상과 관련된 장애와 같은 CNS 질환의 치료에 사용될 수 있는 것으로 보인다. 또한 본 발명의 화합물들은 IBS (자극과민성대장증후군)과 같은 특정 GI (위장) 장애, 및 황반 부종 및 망막증과 같은 미소혈관계 질환의 치료에 사용될 것으로 기대된다.
그러므로, 본 발명의 제1양태는 화학식 I의 화합물 및 그의 염을 제공하는 것이다.
상기 식에서, X는 CH 또는 N이고,
R1은 수소 또는 C1-6알킬이고,
R2및 R3의 기들은 독립적으로 할로겐, C1-6알킬 또는 트리플루오로메틸이다.
C1-6알킬 기들은 단독이든 다른 기의 일부이든 직쇄이거나 분지쇄일 수 있다.
X는 CH가 바람직하다.
R1은 메틸이 바람직하다.
R2는 CF3(트리플루오로메틸)이 바람직하다.
R3은 C1-6알킬, 특히 메틸이 바람직하다.
본 발명의 특정 화합물로는 5-메틸-6-트리플루오로메틸-1-[6-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일카르바모일]인돌린이 있다. 이 화합물은 또한 5-메틸-1-[2-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-피리딜카르바모일]-6-트리플루오로메틸인돌린 또는 2,3-디히드로-5-메틸-N-[2-(2-메틸-3-피리디닐)옥시]-5-피리디닐]-6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-카르복사미드, 5-메틸-1-[6-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-피리다진-3-일카르바모일]-6-트리플루오로메틸인돌린, 및 그의 제약적으로 허용되는 염들로도 명명될 수 있다.
화학식 I의 화합물들은 말레산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 아세트산, 푸마르산, 살리실산, 시트르산, 락트산, 만델산, 타르타르산 및 메탄술폰산과 같은 통상 제약적으로 허용되는 산들에 의해 산 부가 염을 형성할 수 있다. 특히 바람직한 염은 5-메틸-6-트리플루오로메틸-1-[6-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일카르바모일]인돌린 모노히드로클로라이드이다.
또한 화학식 I의 화합물들은 N-산화물 또는 용매화물 (예, 수화물)을 형성할 수 있고, 본 발명은 또한 이들 형태로까지 확장된다. 또한 본 발명은 화학식 I의 화합물의 임의의 토토머형 및 그의 혼합물들로 확장된다. 또한 본 명세서에서 "화학식 I의 화합물"이라 함은 이들 형태 모두를 포함하는 것으로 이해된다. 본 발명의 화합물들은 예를 들어 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 커플링시킨 다음, 선택적으로 제약상 허용되는 그의 염을 형성하는 것과 같이, PCT/EP96/00368호에 기재된 것들과 같은 표준 절차를 사용하여 제조될 수 있다.
상기 식에서, R1, R2및 R3은 화학식 I에서 정의된 것과 같고,
A 및 B는 커플링될 때 -NHCO- 부분을 형성하는데 필요한 적절한 관능기(들)을 함유한다.
기 A 및 B의 적합한 예로는
(i) A는 -N=C=O이고 B는 수소,
(ii) A는 -NHCOL이고 B는 수소,
(iii) A는 -NH2이고 B는 COL, 또는
(iv) A는 할로겐이고 B는 -CONH2(여기서, L은 이탈기임)인 경우가 있다. 적합한 이탈기 L의 예로는 클로로 또는 브로모와 같은 할로겐, 이미다졸, 또는 예를 들어 할로겐에 의해 임의로 치환된 페녹시 또는 페닐티오가 있다.
바람직한 것은 A가 -NHCOL이고 B는 수소인 것이고, 특히 바람직한 것은 A가 -NHCOOPh이고 B는 수소인 것이다.
화학식 II 및 III의 화합물들은 공지된 방법 또는 공지된 방법과 유사한 방법, 및 아래의 설명에 기재된 방법에 따라, 예를 들어 국제 특허 공개 제95/01976호 및 PCT/EP96/00368호에 기재된 절차를 사용하여 제조될 수 있다.
또한 화학식 II 및 III의 신규 중간 생성물도 본 발명의 일부이다.
제약적으로 허용되는 염들은 적절한 산 또는 산 유도체와의 반응에 의해 통상적으로 제조될 수 있다. N-산화물은 과산화수소 또는 퍼카르복실산과의 반응에 의해 통상적으로 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물들 및 그들의 제약적으로 허용되는 염들은 5HT2C수용체 길항제 활성을 가지며 불안, 우울증, 간질, 강박 질환, 편두통, 알쯔하이머씨병, 수면 장애 (24시간 리듬의 혼란을 포함), 섭식 장애 (예, 식욕 부진 및 대식증), 공황 발작, 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀과 같은 약물 남용의 금단증, 정신분열증, 및 척추 손상 및(또는) 뇌수종과 같은 두부 손상과 관련된 장애와 같은 CNS 질환의 치료에 사용될 수 있는 것으로 보인다. 또한 본 발명의 화합물들은 IBS와 같은 특정 GI 장애, 및 황반 부종 및 망막증과 같은 미소혈관계 질환의 치료에서의 사용이 기대된다.
따라서 본 발명은 또한 특히 상기 질환들의 치료 및 예방에 치료 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 제약적으로 허용되는 그의 염을 제공한다.
또한 본 발명은 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 사람을 포함하는 포유동물에서 상기 질환들의 치료 또는 예방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 질환들의 치료 및 예방을 위한 의약의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또한 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염, 및 제약적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
적합하게는 실온 및 대기압에서 혼합하여 제조될 수 있는 본 발명의 제약 조성물은 일반적으로 경구, 비경구 또는 직장 투여용으로 적절히 변형될 수 있고, 이에 따라 정제, 캡슐제, 경구용 액제, 분말제, 과립제, 로진지제, 용액용 분말제, 주사용 또는 주입용 용액제 또는 현탁액제 또는 좌약의 형태일 수 있다. 경구 투여가능한 조성물이 일반적으로 바람직하다.
경구 투여용 정제 및 캡슐제는 단위 투여 형태일 수 있고, 결합제, 충전제, 정제용 윤활제, 붕해제 및 허용되는 습윤제와 같은 통상의 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 보통의 제약 제조에 잘 알려진 방법에 따라 코팅될 수 있다.
경구용 액제는 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있거나, 사용전에 물 또는 다른 적합한 비히클을 타서 사용하는 건조 제품의 형태일 수 있다. 상기 액제는 현탁제, 유화제, 비수성 비히클 (식용유를 포함할 수 있음), 방부제, 및 필요할 경우 통상의 향미제 또는 착색제와 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다.
비경구용 투여에 있어서, 유체 단위 투여 형태는 본 발명의 화합물 또는 제약적으로 허용되는 그의 염 및 무균 비히클을 이용하여 제조할 수 있다. 사용된 비히클 및 농도에 따라, 본 화합물은 비히클 중에 현탁되거나 용해될 수 있다. 용액제 제조에서, 본 발명의 화합물을 주사용으로 용해시키고, 적합한 바이알 또는 앰풀에 채우고 밀봉하기 전에 여과하여 멸균할 수 있다. 국부 마취제, 방부제 및 완충제와 같은 보조약을 비히클 중에 용해시키는 것이 유리하다. 안정성을 증가시키기 위해, 조성물을 바이알에 채우고 물을 진공하에서 제거한 후에 냉동시킬 수 있다. 비경구용 현탁액제는 화합물을 용해시키는 대신 비히클 중에 현탁시키며, 여과하여 멸균시킬 수 없다는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 방법으로 제조된다. 화합물은 멸균 비히클에서 현탁시키기 전에 에틸렌 산화물에 노출시켜 멸균될 수 있다. 계면활성제 또는 습윤제를 조성물에 포함시켜 화합물의 균일한 분포가 용이하도록 하는 것이 유리하다.
조성물은 투여 방법에 따라 활성 물질을 0.1 내지 99 중량%, 바람직하게는 10 내지 60 중량%로 함유할 수 있다.
상기 질환의 치료에 사용된 화합물의 투여량은 질환의 심각도, 환자의 체중 및 다른 유사 요인에 따라 일반적인 방식으로 변할 것이다. 그러나, 일반 지침에 따른 적합한 단위 투여량은 0.05 내지 1000 mg, 보다 적합하게는 0.05 내지 20.0 mg, 예를 들어 0.2 내지 5 mg일 수 있고, 이러한 단위 투여량은 일일 일회 이상, 예를 들어 일일 2-3회 투여하여, 일일 총 투여량이 0.5 내지 100 mg의 범위가 되게 할 수 있고 이러한 치료는 수주 또는 몇 달간 계속될 수 있다.
본 발명에 따라 투여될 경우, 본 발명의 화합물로 인한 허용되지 않는 독성 효과는 없을 것이다.
아래의 설명 및 실시예는 본 발명의 화합물의 제법을 예시한다.
설명 1
(5-메톡시-2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)아세토니트릴 (D1)
무수 DMF (500 ml) 중의 1-메톡시-4-니트로-2-트리플루오로메틸벤젠 (93 g, 0.421 몰) 및 4-클로로페녹시아세토니트릴 (77.55 g, 0.463 몰)로된 혼합물을 -10℃의 무수 DMF (400 ml) 중의 교반된 KOtBu (103.85 g, 0.927 몰) 용액에 0.75시간 동안 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 생성되는 자주색 용액을 1시간 동안 -10℃로 유지한 다음 얼음/물 (1.5 리터) 및 5 M 수성 HCl (1.5 리터)의 혼합물에 따뤘다. 생성되는 혼합물을 디클로로메탄 (3x1 리터)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (3 리터)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 10-40% 에틸 아세테이트/광유 에테르를 사용하는 실리카 상에서 크로마토그래피하여 조생성물을 생성하고, 이를 에틸 아세테이트/광류 에테르로부터 재결정화시켜 백색 고체로된 표제 화합물 (85.13 g, 78%)을 생성하였다. 융점 103 내지 104℃.
1H NMR (CDCl3) δ: 4.10 (3H, s), 4.37 (2H, s), 7.34 (1H, s), 8.53 (1H, s).
설명 2
5-메톡시-6-트리플루오로메틸인돌 (D2)
에탄올/물 (9:1, 1.6 리터) 및 빙초산 (16 ml) 중의 (5-메톡시-2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)아세토니트릴 (D1) (85 g, 0.327 몰)을 실온에서 50 psi에서 0.5시간 동안 탄소 (50 g) 상의 10% 팔라듐 상에서 수소화시켰다. 이 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 수성 K2CO3(1 리터) 및 디클로로메탄 (2x1 리터) 사이에서 나누고 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고 증발시켜 회색 고체로된 표제 인돌 (67.63 g, 96%)을 생성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 3.94 (3H, s), 6.53 (1H, m), 7.21 (1H, s), 7.32 (1H, m), 7.64 (1H, s), 8.25 (1H, brs).
설명 3
5-메톡시-6-트리플루오로메틸인돌린 (D3)
빙초산 (500 ml) 중의 인돌 (D2) (67.63 g, 0.315 몰)을 교반하면서 실온에서 조금씩 나트륨 시아노보로히드라이드 (40 g, 0.637 몰)로 처리하였다. 실온에서 3시간 후, 반응 혼합물을 물 500 ml로 희석하고 냉각시키면서 40% 수성 NaOH로 염기성화시켰다. 그 다음 이 혼합물을 디클로로메탄 (3x500 ml)으로 추출하고 합한 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고 증발시켜 회색을 띤 백색의 고체로된 표제 화합물 (67.73 g, 99%)을 생성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 3.07 (2H, t), 3.58 (2H, t), 3.67 (1H, brs), 3.83 (3H, s), 6.83 (1H, s), 6.88 (1H, s).
설명 4
5-히드록시-6-트리플루오로메틸인돌린 (D4)
무수 클로로포름 (70 ml) 중의 5-메톡시-6-트리플루오로메틸인돌린 (D3, 7.5 g, 34.3 mmol) 및 요오도트리메틸실란 (12.5 ml, 89.3 mmol)으로된 혼합물을 65시간 동안 환류하에서 가열하였다. 그 다음 교반하면서 메탄올을 냉각된 혼합물에 주의깊게 첨가한 다음, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물이 염기성으로될 때까지 포화된 중탄산나트륨 용액 및 물로 처리한 다음, 디클로로메탄/메탄올로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 속슬렛 장치에서 에테르로 추출하고, 생성 용액을 농축시켜 3개의 덩이로된 표제 화합물 (총 2.85 g, 41%)을 생성하였다. 융점 > 180℃ (감압하).
1H NMR (CDCl3/CD3OD) δ: 3.02 (2H, d, J=8), 3.52 (2H, d, J=8), 4.00 (3H, s), 6.77 (1H, s), 6.83 (1H, s).
설명 5
1-아세틸-5-히드록시-6-트리플루오로메틸인돌린 (D5)
무수 디클로로메탄 (50 ml) 중의 인돌린 (D4, 2.84 g, 14 mmol) 및 아세트산 무수물 (1.32 ml, 14 mmol)로된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 포화된 중탄산나트륨으로 주의 깊게 처리한 다음, 고체 생성물을 여과 제거하고, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 (3.28 g, 96%)을 생성하였다. 융점 244-247℃.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 2.10 (3H, s), 3.11 (2H, t, J=8), 4.06 (2H, t, J=8), 6.88 (1H, s), 8.18 (1H, s).
설명 6
1-아세틸-6-트리플루오로메틸-5-트리플루오로메틸술포닐옥시-인돌린 (D6)
0℃에서 무수 피리딘 (10 ml) 중의 아세틸인돌린 (D5, 1.19 g, 4.9 mmol)로된 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.52 g, 5.4 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물의 온도를 실온으로 서서히 상승시키면서, 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 부분적으로 증발시키고, 잔류 액체를 물로 잘 희석시키고 침전물을 여과제거하였다. 조생성물을 디클로로메탄에 용해시키고 용액을 1N 염산 및 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켜 표제 화합물 (1.77 g, 96%)을 생성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.28 (3H, s), 3.32 (2H, t, J=8), 4.19 (2H, t, J=8), 7.29 (1H, s), 8.60 (1H, s).
MS m/z=378 (MH+)
설명 7
5-메틸-6-트리플루오로메틸인돌린 (D7)
무수 디메틸포름아미드 (15 ml) 중에 트리플루오로메틸술포닐옥시인돌린 (D6, 1.77 g, 4.69 mmol), 염화리튬 (0.60 g, 14.1 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드 (0.10 g, 0.14 mmol)로된 혼합물에 테트라메틸주석 (0.72 ml, 5.2 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 110℃에서 3.5시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물로 나누고, 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 조생성물을 에탄올 (30 ml)에 용해시키고, 10% 수산화나트륨 수용액 (7.5 ml) 및 고체 수산화나트륨 (1 g)을 첨가하고 이 혼합물을 환류에서 밤새 가열하였다. 에탄올을 진공에서 제거하고, 잔류물을 물로 희석시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (50 g) 상에서 크로마토그래피하고, 에테르/광유 에테르 2:1로 흡인 용리하여 융점이 43-44℃인 표제 화합물 (0.70 g, 74%)을 생성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.34 (3H, s), 3.02 (2H, t, J=8), 3.57 (2H, t, J=8), 3.78 (1H, 광폭), 6.85 (1H, s), 7.00 (1H, s).
설명 8
2-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-니트로피리딘 (D8)
아르곤 하의 무수 DMF (1.3 리터) 중의 3-히드록시-2-메틸피리딘 (40 g, 0.37 몰)을 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (80% 유분산액 중 11.1 g, 0.37 몰)을 조금씩 첨가하고 이 혼합물을 0℃에서 15분간, 이어서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 2-클로로-5-니트로피리딘 (58.6 g, 0.37 몰)을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물 (50 ml)을 적가하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 10% 수산화나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 진공에서 증발시켜 노란색 고체로된 표제 화합물 (81.1 g, 95%)을 생성하였다.
1H NMR (200 MHz; CDCl3) δ(ppm): 2.22 (3H, s), 6.93 (1H, d, J=8), 7.00-7.13 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J=1, 8), 8.25 (1H, dd, J=1, 5), 8.32 (1H, dd, J=3, 8), 8.79 (1H, d, J=3).
설명 9
5-아미노-2-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘 (D9)
에탄올 (2 리터) 중의 2-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-5-니트로피리딘 (D8, 81.1 g, 0.35 mmol)을 진한 염산 (500 ml) 중의 염화제2주석 (232 g, 1.23 몰)으로 처리하고 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이 혼합물을 40% 수산화나트륨 수용액으로 염기성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조 (Na2SO4)시키고 진공에서 농축시켜 갈색 고체로된 표제 화합물 (60.3 g, 86%)을 생성하였다.
1H NMR (200 MHz; CDCl3) δ(ppm): 2.26 (3H, s), 3.40 (2H, br s), 6.56 (1H, d, J=9), 6.81-6.97 (2H, m), 7.08 (1H, dd, J=1, 5), 7.43 (1H, d, J=3), 8.09 (1H, dd, J=1, 4).
설명 10
페닐 N-[2-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-5-일]카르바메이트 (D10)
무수 CH2Cl2(2.5 리터) 중의 5-아미노-2-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘 (D9, 60.3 g, 0.3 몰)을 아르곤하에서 -20℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (46 ml, 0.33 몰)을 첨가한 다음, 페닐 클로로포르메이트 (41 ml, 0.33 몰)를 적가하고 이 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 승온시킨 후, 혼합물을 묽은 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/60-80℃ 광유 에테르로부터 재결정화시켜 핑크색 고체로된 표제 화합물 (53.7 g, 56%)을 생성하였다.
1H NMR (250 MHz; CDCl3) δ(ppm): 2.44 (3H, s), 6.94 (1H, d, J=7), 7.08-7.29 (4H, m), 7.33-7.45 (3H, m), 7.90 (1H, br s), 7.98-8.13 (2H, m), 8.39 (1H, d, J=5).
설명 11
6-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리다진-3-카르복실산 에틸 에스테르 (D11)
DMF (15 ml) 중에 3-히드록시-2-메틸피리딘 (0.88 g, 8.0 mmol)으로된 용액에 수소화나트륨 (80% 유분산액 중 0.21 g, 7.0 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 후, DMF (10 ml) 중의 6-클로로피리다진-3-카르복실산 에틸 에스테르 (문헌 [Chem. Pharm. Bull. 1994, 42(2), 371]을 참조) (1.0 g, 5.4 mmol)로된 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. DMF를 진공에서 제거하고 잔류물을 묽은 수성 NaOH (50 ml) 및 CH2Cl2(100 ml) 사이에서 나누었다. 건조 (Na2SO4)시킨 후, 유기상을 증발시켜 회색을 띠는 백색의 고체 (1.09 g, 78%)로된 표제 화합물을 생성하였다.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1.46 (3H, t, J=7), 2.45 (3H, s), 4.50 (2H, q, J=7), 7.22 (1H, dd, J=4), 7.37 (1H, d, J=10), 7.51 (1H, d, J=10), 8.26 (1H, d, J=10), 8.45 (1H, dd, J=2, 7).
설명 12
6-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피페라진-3-카르복실산 히드라진 (D12)
에탄올 (100 ml) 중의 6-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-피리다진-3-카르복실산 에틸 에스테르 (D11) (1.07 g, 4.13 mmol) 및 히드라진 일수화물 (0.23 ml, 7.22 mmol)을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 1시간 동안 50℃에서 가열하고 끝으로 환류에서 4시간 동안 가열하였다. 히드라진 일수화물의 2번째 부분 (0.23 ml, 7.22 mmol)을 첨가하고 혼합물을 추가로 2시간 동안 환류시켰다. 냉각되게 둔 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 회색을 띠는 백색의 고체 잔류물을 용리액으로서 25% MeOH/EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피하여, 백색 결정질 생성물 (0.63 g, 62%)를 생성하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 2.43 (3H, s), 4.09 (2H, d, J=5), 6.91 (1H, br s), 7.42 (1H, d, J=11), 7.50 (1H, dd, J=2, 8), 8.33 (1H, d, J=10), 8.47 (1H, dd, J=2, 5), 8.66 (1H, m).
설명 13
6-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-피리다진-3-카르보닐 아지드 (D13)
얼음조내에서 0℃로 냉각된 진한 염산 (9 ml) 및 물 (7.5 ml) 중의 6-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-피리다진-3-카르복실산 히드라지드 (D12) (0.62 g, 2.53 mmol)로된 용액에 5℃ 미만의 온도로 유지하면서 물 (1.5 ml)에 용해된 질산나트륨 용액 (0.18 g, 2.53 mmol)을 적가하여 처리하였다. 10분 후, 포화된 탄산칼륨을 염기성이 될 때까지 첨가하였다. 침전물을 여과제거하고, 물로 세척하고 공기 건조시켜 크림색의 고체 (0.33 g, 51%)를 생성하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2.46 (3H, s), 7.24 (1H, d, J=5), 7.40 (1H, d, J=10), 7.53 (1H, dd, J=1, 8), 8.30 (1H, d, J=10), 8.49 (1H, dd, J=1, 8).
<실시예 1>
5-메틸-6-트리플루오로메틸-1-[6-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일카르바모일]인돌린 (E1)
무수 디메틸포름아미드 (1 리터) 중의 인돌린 (D7, 20 g, 99.5 mmol), 페닐카르바메이트 (D10, 31.9 g, 99.5 mmol) 및 트리에틸아민 (13.9 ml, 100 mmol)으로된 혼합물을 1시간 동안 95-105℃에서 가열한 다음, 냉각시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고 10% 수산화나트륨 수용액으로 세척하고, 메탄올을 첨가하여 생성물을 용액 상태로 유지하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 조생성물을 디클로로메탄으로부터 재결정화시켜 융점이 112 내지 114℃인 표제 화합물 (32.5 g, 76%)을 생성하였다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 2.32 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.22 (2H, d, J=8), 4.16 (2H, d, J=8), 7.09 (1H, d, J=8), 7.25 (1H, s), 7.30 (1H, dd, J=8, 5), 7.49 (1H, d, J=8), 8.06 (1H, dd, J=8, 2), 8.16 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=2), 8.31 (1H, d, J=5), 8.78 (1H, s).
<실시예 2>
5-메틸-6-트리플루오로메틸-1-[6-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일카르바모일]인돌린 히드로클로라이드 (E2)
메탄올 (1 리터) 중의 유리 염기 (E1, 32.5 g, 75.9 mmol)로된 교반된 현탁액에 메탄올 (50 ml) 중의 염산 (S.G. 1.18, 7 ml, 84 mmol)으로된 용액을 15분간 적가하였다. 생성되는 용액을 원래 부피의 약 절반으로 진공에서 농축시킨 다음, 지속적으로 흐릴 때까지 에테르를 첨가하면서 증기조에서 졸였다. 끝으로 용액을 얼음중에서 냉각시키고, 침전물을 여과 제거하고, 에테르로 세척하고 건조시켜 융점이 241 내지 246℃인 백색 고체로된 표제 화합물 (33.8 g, 96%)을 생성하였다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 2.35 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.23 (2H, d, J=8), 4.20 (2H, d, J=8), 7.24 (1H, d, J=8), 7.26 (1H, s), 7.83 (1H, dd, J=8, 5), 8.15 (1H, s), 8.18 (1H, m), 8.21 (1H, d, J=8), 8.32 (1H, d, J=2), 8.51 (1H, d, J=8), 9.00 (1H, s).
또한 프로판올 중의 유리 염기로된 용액을 진한 염산으로 처리하여 표제 화합물을 제조할 수도 있다.
<실시예 3>
5-메틸-6-트리플루오로메틸-1-[6-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일카르바모일]인돌린 메틸 술포네이트 (E3)
환류하는 3% 수성 아세톤 (50 ml) 중의 유리 염기 (E1, 2 g, 4.7 mmol)를 메탄술폰산 (0.47 g)으로 처리하였다. 생성되는 용액을 진공에서 농축시키고 끓는 메탄올 (50 ml)에 취한 다음 침전이 시작될 때까지 에테르를 첨가하면서 증기조에서 더 졸였다. 끝으로 용액을 얼음중에서 냉각시키고, 침전물을 여과 제거하고, 에테르로 세척하고 건조시켜 융점이 159 내지 161℃인 백색 고체로된 표제 화합물 (2.35 g, 96%)을 생성하였다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 2.35 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.23 (2H, d, J=8), 3.89 (1H, br s), 4.18 (2H, d, J=8), 7.23 (1H, d, J=8), 7.28 (1H, s), 7.79 (1H, dd, J=8, 5), 8.10-8.18 (3H, m), 8.29 (1H, d, J=2), 8.51 (1H, d, J=8), 8.85 (1H, s).
<실시예 4>
5-메틸-1-[6-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-피리다진-3-일카르바모일]-6-트리플루오로메틸인돌린 (E4)
톨루엔 (20 ml) 중에 6-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리다진-3-카르보닐 아지드 (D13) (0.33 g, 1.29 mmol) 및 5-메틸-6-트리플루오로메틸인돌린 (D7) (0.26 g, 1.29 mmol)으로된 용액을 1시간 동안 100℃에서 가열한 다음, 냉각되게 두었다. 용매를 진공에서 제거하여 옅은 갈색 고체를 남겼다. 이를 용리액으로서 5% MeOH/DCM을 사용하여 칼럼 크로마토그래피하고 생성물을 EtOAc/광유 에테르로부터 재결정화시켜 융점이 216 내지 217℃인 백색 분말 (0.30 g, 54%)을 생성하였다.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.42 (3H, s), 2.47 (3H, s), 3.25 (2H, t, J=10), 4.16 (2H, t, J=10), 7.10 (1H, s), 7.19 (1H, dd, J=5, 8), 7.29 (1H, d, J=10), 7.46 (1H, dd, J=2, 6), 7.91 (1H, br.s), 8.27 (1H, s), 8.38 (1H, dd, J=2, 6), 8.48 (1H, d, J=10).
약리 데이터
시험관내의 293개 세포에서 발현된 쥐 또는 사람 5-HT2C클론에 대한 [3H]-메설러진 (mesulergine)의 결합
국제 특허 공개 제94/04533호에 개략적으로 기재된 절차에 따라 화합물들을 시험할 수 있다. 실시예들의 화합물들의 pKi 값은 사람 세포에서 약 8.6 내지 9.5였다.
MCPP로 유도된 하이포로코모션 (hypolocomotion)의 반전
국제 특허 공개 제94/04533호에 개략적으로 기재된 절차에 따라 화합물들을 시험할 수 있다. 실시예의 화합물들은 쥐에게 1-5 mg/kg을 경구 투여한 후, 작용 기간의 연장과 함께 양호한 활성을 보였다.

Claims (12)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서, X는 CH 또는 N이고,
    R1은 수소 또는 C1-6알킬이고,
    R2및 R3의 기들은 독립적으로 할로겐, C1-6알킬 또는 트리플루오로메틸이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 CH인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 CF3인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 C1-6알킬인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 메틸인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 5-메틸-6-트리플루오로메틸-1-[6-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일카르바모일]인돌린, 5-메틸-6-트리플루오로메틸-1-[6-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-피리다진-3-일카르바모일]인돌린, 및 그의 제약적으로 허용되는 염들인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 5-메틸-6-트리플루오로메틸-1-[6-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일카르바모일]인돌린 히드로클로라이드인 화합물.
  9. 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킨 후, 선택적으로 그의 제약적으로 허용되는 염을 형성시키는 것을 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    상기 식에서, R1, R2및 R3은 화학식 I에서 정의된 것과 같고 A 및 B는
    (i) A가 -N=C=O이고 B가 수소,
    (ii) A가 -NHCOL (여기서, L은 이탈기임)이고 B가 수소,
    (iii) A가 -NH2이고 B가 COL, 또는
    (iv) A가 할로겐이고 B가 -CONH2이다.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 치료용인 화합물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  12. 불안 및(또는) 우울증 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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