JP2005513052A - スルホンアミド置換イミダゾピリジン類 - Google Patents
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Abstract
1位にスルホンアミド官能性を含有するイミダゾピリジン化合物は、免疫応答変更剤として有用である。本発明の化合物および組成物は、種々のサイトカイン類の生合成を誘導でき、ウィルス疾患および腫瘍疾患を含む種々の病態の治療に有用である。
Description
本発明は、1位にスルホンアミド官能性を有するイミダゾピリジン化合物ならびにこのような化合物を含有する医薬品組成物に関する。本発明のさらなる態様は、動物におけるサイトカイン生合成を誘導するための、かつウィルス疾患および腫瘍疾患などの疾患の治療における免疫調節剤としてのこれらの化合物の使用に関する。本発明はまた、前記化合物および中間体の合成に用いられるそれらの製造法を提供する。
1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン環システムに関する最初の信頼すべき報告としては、バックマン(Backman)ら、「J.Org.Chem.」15、1278〜1284頁(1950)は、抗マラリア剤として使用可能な1−(6−メトキシ−8−キノリニル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンの合成を記載している。続いて、種々の置換された1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン類の合成が報告された。例えば、「J.Med.Chem.」11、87〜92頁(1968)のジェイン(Jain)らは、鎮痙薬および心臓血管薬として可能な化合物1−[2−(4−ピペリジル)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを合成した。また、「Chem.Abs.」85、94362頁(1976)のバラノフ(Baranov)らは、数種の2−オキソイミダゾ[4,5−c]キノリン類を報告し、「J.Heterocyclic Chem.」18、1537〜1540頁(1981)のベレニイ(Berenyi)らは、ある種の2−オキソイミダゾ[4,5−c]キノリン類を報告している。
ある種の1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン類ならびにそれらの1−および2−置換誘導体は、後に抗ウィルス剤、気管支拡張薬および免疫調節剤として有用であることが見出された。これれは、とりわけ米国特許第4,689,338号明細書;米国特許第4,698,348号明細書;米国特許第4,929,624号明細書;米国特許第5,037,986号明細書;米国特許第5,268,376号明細書;米国特許第5,346,905号明細書;および米国特許第5,389,640号明細書に記載されている。
免疫応答変更剤として有用な置換1H−イミダゾピリジン−4−アミン化合物は、米国特許第5,446,153号明細書;米国特許第5,494,916号明細書;および米国特許第5,644,063号明細書に記載されている。これらの特許に記載された化合物は、1位の置換を含むアミンを有しない。1位にアミド、スルホンアミドおよび尿素官能性を有するある種の1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン類は、PCT公報国際公開第00/76505号パンフレット、国際公開第00/76518号パンフレットおよび米国特許第6,331,539号明細書に記載されている。上記特許および公開特許出願の全ての開示は、参照により本明細書中に組み込まれている。
免疫応答変更剤として有用であるこれら最近の化合物の発見にもかかわらず、サイトカイン生合成または他の機構の誘導により免疫応答を調節する能力を有する化合物の必要性が継続している。
本願発明者らは、動物におけるサイトカイン生合成を誘導する上で有用である新規クラスの化合物を発見した。したがって、本発明は、1位にスルホンアミド官能性を有するイミダゾピリジン−4−アミン化合物を提供する。サイトカイン生合成の有用な誘導物質であることが見出された化合物は式(I)に定義され、下記に、より詳細に記述されている。式(I)は以下のとおりであり:
式中、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4およびR5は、本明細書中に定義されるとおりである。
式(I)の化合物は、サイトカイン生合成を誘導する能力、あるいは動物に投与した場合免疫応答を調節する能力のため免疫応答変更剤として有用である。これにより前記化合物は、免疫応答におけるこのような変化に応答するウィルス疾患および腫瘍などの種々の病態の治療に有用となる。
本発明はさらに、免疫応答変更化合物を含有する医薬品組成物を提供し、また式(I)の化合物を動物に投与することにより、動物におけるサイトカイン生合成を誘導する方法、動物におけるウィルス感染を治療する方法、および/または動物における腫瘍疾患を治療する方法を提供する。
さらに、本発明は、本発明の化合物およびこれら化合物の合成に有用な中間体を合成する方法を提供する。
前記のように、本願発明者らは、ある種の化合物が、動物におけるサイトカイン生合成を誘導し、免疫応答を変更することを見出した。このような化合物は以下の式(I):
により表され、
式中、Xはアルキレンまたはアルケニレンであり;
Yは、−SO2−であり;
Zは、結合または−NR6であり;
R1は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはアルケニルであり、その各々は、非置換または
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−置換シクロアルキル;
−置換アリール;
−置換ヘテロアリール;
−置換ヘテロシクリル;
−O−アルキル;
−O−(アルキル)0〜1−アリール;
−O−(アルキル)0〜1−置換アリール;
−O−(アルキル)0〜1−ヘテロアリール;
−O−(アルキル)0〜1−置換ヘテロアリール;
−O−(アルキル)0〜1−ヘテロシクリル;
−O−(アルキル)0〜1−置換ヘテロシクリル;
−COOH;
−CO−O−アルキル;
−CO−アルキル;
−S(O)0〜2−アルキル;
−S(O)0〜2−(アルキル)0〜1−アリール;
−S(O)0〜2−(アルキル)0〜1−置換アリール;
−S(O)0〜2−(アルキル)0〜1−ヘテロアリール;
−S(O)0〜2−(アルキル)0〜1−置換ヘテロアリール;
−S(O)0〜2−(アルキル)0〜1−ヘテロシクリル;
−S(O)0〜2−(アルキル)0〜1−置換ヘテロシクリル;
−(アルキル)0〜1−N(R6)2;
−(アルキル)0〜1−NR6−CO−O−アルキル;
−(アルキル)0〜1−NR6−CO−アルキル;
−(アルキル)0〜1−NR6−CO−アリール;
−(アルキル)0〜1−NR6−CO−置換アリール;
−(アルキル)0〜1−NR6−CO−ヘテロアリール;
−(アルキル)0〜1−NR6−CO−置換ヘテロアリール;
−N3;
−ハロゲン;
−ハロアルキル;
−ハロアルコキシ;
−CO−ハロアルキル;
−CO−ハロアルコキシ;
−NO2;
−CN;
−OH;
−SH;およびアルキル、アルケニル、ヘテロシクリルの場合、オキソ、よりなる群から独立して選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく;
R2は、
−水素;
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−置換アリール;
−ヘテロアリール;
−置換ヘテロアリール;
−アルキル−O−アルキル;
−アルキル−S−アルキル;
−アルキル−O−アリール;
−アルキル−S−アリール;
−アルキル−O−アルケニル;
−アルキル−S−アルケニル;および
−OH;
−ハロゲン;
−N(R6)2;
−CO−N(R6)2;
−CS−N(R6)2;
−SO2−N(R6)2;
−NR6−CO−C1〜10アルキル;
−NR6−CS−C1〜10アルキル;
−NR6−SO2−C1〜10アルキル;
−CO−C1〜10アルキル;
−CO−O−C1〜10アルキル;
−N3;
−アリール;
−置換アリール;
−ヘテロアリール;
−置換ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−置換ヘテロシクリル;
−CO−アリール;
−CO−(置換アリール);
−CO−ヘテロアリール;
−CO−(置換ヘテロアリール);
よりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されている−アルキルまたはアルケニル、
よりなる群から選択され;
R3およびR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオよりなる群から選択され;
R5は、HまたはC1〜10アルキルであるか、またはR5は、Xと結合して環を形成でき;またはR1がアルキルである場合、R5とR1とは結合して環を形成でき;
各々のR6は独立して、HまたはC1〜10アルキルであり、
または医薬品として許容できるその塩。
式中、Xはアルキレンまたはアルケニレンであり;
Yは、−SO2−であり;
Zは、結合または−NR6であり;
R1は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはアルケニルであり、その各々は、非置換または
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−置換シクロアルキル;
−置換アリール;
−置換ヘテロアリール;
−置換ヘテロシクリル;
−O−アルキル;
−O−(アルキル)0〜1−アリール;
−O−(アルキル)0〜1−置換アリール;
−O−(アルキル)0〜1−ヘテロアリール;
−O−(アルキル)0〜1−置換ヘテロアリール;
−O−(アルキル)0〜1−ヘテロシクリル;
−O−(アルキル)0〜1−置換ヘテロシクリル;
−COOH;
−CO−O−アルキル;
−CO−アルキル;
−S(O)0〜2−アルキル;
−S(O)0〜2−(アルキル)0〜1−アリール;
−S(O)0〜2−(アルキル)0〜1−置換アリール;
−S(O)0〜2−(アルキル)0〜1−ヘテロアリール;
−S(O)0〜2−(アルキル)0〜1−置換ヘテロアリール;
−S(O)0〜2−(アルキル)0〜1−ヘテロシクリル;
−S(O)0〜2−(アルキル)0〜1−置換ヘテロシクリル;
−(アルキル)0〜1−N(R6)2;
−(アルキル)0〜1−NR6−CO−O−アルキル;
−(アルキル)0〜1−NR6−CO−アルキル;
−(アルキル)0〜1−NR6−CO−アリール;
−(アルキル)0〜1−NR6−CO−置換アリール;
−(アルキル)0〜1−NR6−CO−ヘテロアリール;
−(アルキル)0〜1−NR6−CO−置換ヘテロアリール;
−N3;
−ハロゲン;
−ハロアルキル;
−ハロアルコキシ;
−CO−ハロアルキル;
−CO−ハロアルコキシ;
−NO2;
−CN;
−OH;
−SH;およびアルキル、アルケニル、ヘテロシクリルの場合、オキソ、よりなる群から独立して選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく;
R2は、
−水素;
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−置換アリール;
−ヘテロアリール;
−置換ヘテロアリール;
−アルキル−O−アルキル;
−アルキル−S−アルキル;
−アルキル−O−アリール;
−アルキル−S−アリール;
−アルキル−O−アルケニル;
−アルキル−S−アルケニル;および
−OH;
−ハロゲン;
−N(R6)2;
−CO−N(R6)2;
−CS−N(R6)2;
−SO2−N(R6)2;
−NR6−CO−C1〜10アルキル;
−NR6−CS−C1〜10アルキル;
−NR6−SO2−C1〜10アルキル;
−CO−C1〜10アルキル;
−CO−O−C1〜10アルキル;
−N3;
−アリール;
−置換アリール;
−ヘテロアリール;
−置換ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−置換ヘテロシクリル;
−CO−アリール;
−CO−(置換アリール);
−CO−ヘテロアリール;
−CO−(置換ヘテロアリール);
よりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されている−アルキルまたはアルケニル、
よりなる群から選択され;
R3およびR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオよりなる群から選択され;
R5は、HまたはC1〜10アルキルであるか、またはR5は、Xと結合して環を形成でき;またはR1がアルキルである場合、R5とR1とは結合して環を形成でき;
各々のR6は独立して、HまたはC1〜10アルキルであり、
または医薬品として許容できるその塩。
化合物の調製
本発明の化合物は、反応スキームIに従って調製でき、スキーム中、R1、R2、R3、R4、R5、X、YおよびZは、上記に定義されるとおりであり、Bnはベンジルであり、R’は、1個から4個の炭素原子のアルキル、1個から4個の炭素原子のペルフルオロアルキル、フェニル、またはハロゲンまたは1個から4個の炭素原子のアルキルにより置換されたフェニルである。
本発明の化合物は、反応スキームIに従って調製でき、スキーム中、R1、R2、R3、R4、R5、X、YおよびZは、上記に定義されるとおりであり、Bnはベンジルであり、R’は、1個から4個の炭素原子のアルキル、1個から4個の炭素原子のペルフルオロアルキル、フェニル、またはハロゲンまたは1個から4個の炭素原子のアルキルにより置換されたフェニルである。
反応スキームIのステップ(1)において、式Xの3−ニトロピリジン−2,4−ジスルホン酸塩は、式R1−Z−Y−N(R5)−X−NH2のアミンと反応して式XIの3−ニトロ−4−アミノピリジン−2−スルホナートを提供する。原則的に置換が可能な2つのスルホナート基存在のために、前記反応は、カラムクロマトグラフィのような従来法を用いて容易に分離できる混合生成物を供し得る。前記反応は、トリエチルアミンなどの第三級アミン存在下、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中式Xの化合物の溶液にアミンを添加することにより実施することが好ましい。スルホナート基は、比較的容易な脱離基であるので、望ましくない2−アミノ化および2,4−ジアミノ化副産物の量を減少させるために前記反応は低温(0℃)で操作できる。3−ニトロピリジン−2,4−ジスルホン酸塩類は知られており、公知の合成法を用いて容易に調製でき、例えば、リンドストーム(Lindstom)らの米国特許第5,446,153号明細書を参照されたく、これら引用文献は本明細書中に引用されている。
反応スキームIのステップ(2)において、式XIの3−ニトロ−4−アミノピリジン−2−スルホナートは、ジベンジルアミンと反応して式XIIの2−ジベンジルアミノ−3−ニトロピリジン−4−アミンを提供する。前記反応は、式XIの化合物、ジベンジルアミン、およびトリエチルアミンなどの第三級アミンを組合わせ、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの不活性溶媒中、生じた混合物を加熱することにより実施される。
反応スキームIのステップ(3)において、式XIIの2−ジベンジルアミノ−3−ニトロピリジン−4−アミンのニトロ基は、アミノ基に還元される。この還元は、メタノール中、水素化ホウ素ナトリウムおよび塩化ニッケル水和物からインシトゥで生成するNi2Bを用いて実施されることが好ましい。前記反応は、周囲温度で実施されることが好ましい。
反応スキームIのステップ(4)において、式XIIIの2−ジベンジルアミノピリジン−3,4−ジアミンをカルボン酸またはその等価物と反応させ、式XVの4−ジベンジルアミノ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを提供する。カルボン酸に対する好適な等価物としては、オルトエステル類およびアルカン酸1,1−ジアルコキシアルキルが挙げられる。カルボン酸または等価物は、式XVの化合物において所望のR2置換基を提供するように選択される。例えば、オルトギ酸トリエチルは、R2が水素である化合物を提供し、オルト酢酸トリエチルは、R2がメチルである化合物を提供する。前記反応は、無溶媒またはトルエンなどの不活性溶媒中で操作できる。前記反応は、反応の副産物として形成されるアルコールまたは水を追い出すために十分に加熱して操作される。場合によっては塩酸ピリジンなどの触媒を含むことができる。
あるいは、式XVの化合物は、(a)式XIIIのジアミンを式R2C(O)ClまたはR2C(O)Brのハロゲン化アシルと反応させて式XIVの化合物を提供すること、次に(b)閉環させることによる2ステップで調製できる。ステップ(4a)において、前記ハロゲン化アシルを、アセトニトリル、ピリジンまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒中、前記ジアミン溶液に加える。この反応は周囲温度で実施できる。ステップ(4b)において、ステップ(4a)の生成物を塩基存在下でアルコール系溶媒中で加熱する。ステップ(4a)の生成物を、過剰のトリエチルアミン存在下、エタノール中還流するか、またはメタノール性アンモニアと加熱するのが好ましい。あるいは、ステップ(4b)を、ピリジン中ステップ(4a)の生成物を加熱することにより実施できる。ステップ(4a)をピリジン中で実施した場合、ステップ(4b)は、ステップ(4a)が完了していることを分析により示された後、反応混合物を加熱することにより実施できる。
反応スキームIのステップ(5)において、式XVの4−ジベンジルアミノ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを水素化分解し、式Iの4−アミノ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを提供する。式XVの化合物を水酸化パラジウム−炭素の存在下、ギ酸中加熱することが好ましい。生成物または医薬品として許容できるその塩は、従来法を用いて単離できる。
本発明の化合物は、反応スキームIIに従って調製でき、スキーム中、R1、R2、R3、R4、R5およびXは、上記に定義されるとおりであり、Bnは、ベンジルであり、BOCは、t−ブトキシカルボニルであり、Wは、OまたはSである。
反応スキームIIのステップ(1)において、式XVIの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンのアミン保護基は除去されて、式IIの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを提供する。ジクロロメタンなどの好適な溶媒中、式XVIの化合物の溶液を周囲温度でトリフル酸で処理することが好ましい。式XVIの化合物は、反応スキームIに記載された合成法を用いて調製できる。ステップ(1)において、式Xの2,4−ジスルホン酸塩を、式BOC−NR5−X−NH2のアミンと反応させる。次にステップ2〜4を上記のとおり実施して、式XVの亜族である式XVIの化合物を提供する。
反応スキームIIのステップ(2a)において、式IIの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを、式R1−C(O)Clの酸塩化物または式R1−C(O)OC(O)−R1の酸無水物と反応させて、式XVIIの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イルアミドを提供する。前記反応は、トリエチルアミンなどの塩基存在下、ジクロロメタンまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒中、式IIの化合物の溶液に酸塩化物または酸無水物を添加することにより実施することが好ましい。前記反応は低温(0℃)で、または周囲温度で操作できる。この生成物または医薬品として許容できるその塩は、従来法を用いて単離できる。
反応スキームIIのステップ(2b)において、式IIの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを、式R1−N=C=Oのイソシアナートまたは式R1−N=C=Sのイソチオシアナートと反応させて、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル尿素または式XVIIIのチオ尿素を提供する。前記反応は、前記イソシアナートまたはイソチオシアナートをジクロロメタンなどの好適な溶媒中、低温(0℃)で式IIの化合物の溶液に添加することにより実施することが好ましい。この生成物または医薬品として許容できるその塩は、従来法を用いて単離できる。
反応スキームIIのステップ(2c)において、式IIの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンは、式R1−S(O)2Clの塩化スルホニルまたは式R1−S(O)2OS(O)2−R1の無水スルホン酸と反応させて、式Iの亜族である式XIXの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イルスルホンアミドを提供する。前記反応は、トリエチルアミンなどの塩基存在下、前記塩化スルホニルまたは無水スルホン酸をジクロロメタンなどの好適な溶媒中、式IIの化合物の溶液に添加することにより実施することが好ましい。前記反応は低温(0℃)で、または周囲温度で操作できる。この生成物または医薬品として許容できるその塩は、従来法を用いて単離できる。
本発明の化合物は、反応スキームIIIに従って調製でき、スキーム中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびXは、上記に定義されるとおりである。
反応スキームIIIのステップ(1)において、式IIの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを、式R1−N(R6)S(O)2Clの塩化スルファモイルと反応させて、式Iの亜族である式XXIの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イルスルファミドを提供する。前記塩基スルファモイルを、トリエチルアミンなどの塩基存在下、1,2−ジクロロエタンなどの好適な溶媒中、式IIの化合物の溶液に添加することが好ましい。前記反応は高温で操作できる。この生成物または医薬品として許容できるその塩は、従来法を用いて単離できる。
あるいは、式XXIのスルファミドは、(a)式IIの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを塩化スルフリルと反応させ式XXの塩化スルファモイルをインシトゥで生成すること、(b)前記塩化スルファモイルを式R1−N(R6)Hのアミンと反応させること、による2ステップで調製できる。ステップ(1a)において、前記反応は、塩化スルフリルのジクロロメタン溶液を、1当量の4−(ジメチルアミノ)ピリジンの存在下、式IIの化合物の溶液に加えることによって実施できる。前記反応は低温(−78℃)で実施することが好ましい。場合によっては、添加終了後、反応混合物を周囲温度まで加温させることができる。ステップ(1b)において、ジクロロエタン中、2当量のR1−N(R6)Hおよび2当量のトリエチルアミンを含有する溶液を、ステップ(1a)の反応混合物に添加する。前記反応は低温(−78℃)で実施することが好ましい。この生成物または医薬品として許容できるその塩は、従来法を用いて単離できる。
本発明の化合物は、反応スキームIVに従って調製でき、スキーム中、R1、R2、R3、R4、R5およびXは、上記に定義されるとおりであり、BOCは、t−ブトキシカルボニルである。
反応スキームIVのステップ(1)において、式XXIIの2,4−ジヒドロキシ−3−ニトロピリジンを、従来の塩素化剤を用いて塩素化し、式XXIIIの2,4−ジクロロ−3−ニトロピリジンを提供する。式XXIIの化合物は、オキシ塩化リンと組合わせて加熱することが好ましい。式XXIIの2,4−ジヒドロキシ−3−ニトロピリジン類は多数知られており、その他は、公知の合成法を用いて容易に調製でき、例えば、リンドストーム(Lindstom)らの米国特許第5,446,153号明細書を参照されたく、これら引用文献は本明細書中に引用されている。
反応スキームIVのステップ(2)において、式XXIIIの2,4−ジクロロ−3−ニトロピリジンを、式BOC−NR5−X−NH2のアミンと反応させて、式XXIVの2−クロロ−3−ニトロピリジンを提供する。前記反応は、トリエチルアミンなどの第三級アミン存在下、N,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、式XXIIIの化合物の溶液にアミンを添加することにより実施することが好ましく、場合によっては加熱することが好ましい。
反応スキームIVのステップ(3)において、式XXIVの2−クロロ−3−ニトロピリジンを、フェノールと反応させて、式XXVの3−ニトロ−2−フェノキシピリジンを提供する。フェノールを、ダイグライムまたはテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中水素化ナトリウムと反応させてフェノキシドを形成する。次いで前記フェノキシドを式XXIVの化合物と周囲温度で、または場合によっては高温で反応させる。
反応スキームIVのステップ(4)において、式XXVの3−ニトロ−2−フェノキシピリジンを還元して式XXVIの3−アミノ−2−フェノキシピリジンを提供する。前記還元は、白金−炭素またはパラジウム−炭素などの従来の不均一系水素化触媒を用いて実施することが好ましい。この反応は、イソプロピルアルコール、トルエンまたはそれらの混液などの好適な溶媒中、パール(Parr)装置により都合よく実施できる。
反応スキームIVのステップ(5)において、式XXVIの3−アミノ−2−フェノキシピリジンを、カルボン酸またはその等価体と反応させて、式IVの4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを提供する。カルボン酸の好適な等価体としては、オルトエステル類およびアルカン酸1,1−ジアルコキシアルキル類が挙げられる。前記カルボン酸または等価体は、式IVの化合物において所望のR2置換基を提供するように選択される。例えば、オルトギ酸トリエチルは、R2が水素である化合物を提供し、オルト吉草酸トリメチルは、R2がブチルである化合物を提供する。前記反応は、無溶媒またはトルエンなどの不活性溶媒中で操作できる。前記反応は、反応の副産物として形成されるアルコールまたは水を追い出すために十分に加熱して操作される。場合によっては塩酸ピリジンなどの触媒を含むことができる。
あるいは、ステップ(5)は、(i)式XXVIの化合物を式R2C(O)ClまたはR2C(O)Brのハロゲン化アシルと反応させること、次に(ii)閉環させることにより実施できる。パート(i)において、前記ハロゲン化アシルを、アセトニトリル、ピリジンまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒中、式XXVIの化合物の溶液に加える。この反応は周囲温度で実施できる。場合によっては塩酸ピリジンなどの触媒を含むことができる。パート(ii)において、パート(i)の生成物をピリジン中加熱する。ステップ(i)をピリジン中で操作する場合、2つのステップを合わせて単独ステップにすることができる。
反応スキームIVのステップ(6)において、BOC基が、式IVの化合物から除去されて、式Vの4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを提供する。ジクロロメタンなどの好適な溶媒中、式IVの化合物の溶液を、低温でトリフルオロ酢酸または塩酸により処理することが好ましい。
反応スキームIVのステップ(7)において、式Vの4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを、反応スキームIIのステップ(2c)の方法を用いて式VIの4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イルスルホンアミドに変換する。
反応スキームIVのステップ(8)において、式VIの4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イルスルホンアミドをアミノ化して、式XIXの4−アミノ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イルスルホンアミドを提供する。前記反応は、式VIの化合物を封管中、酢酸アンモニアと組合わせて加熱(〜150℃)することにより実施できる。この生成物または医薬品として許容できるその塩は、従来法を用いて単離できる。
本発明の化合物は、反応スキームVに従って調製でき、スキーム中、R1、R2、R3、R4、R5およびXは、上記に定義されるとおりであり、BOCは、t−ブトキシカルボニルである。
反応スキームVのステップ(1)において、式IVの4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンをアミノ化して、式XXVIIIのN−(4−アミノ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)アセトアミドを提供する。式IVの化合物を、高温(140〜160℃)で酢酸アンモニウムと組合わせることが好ましい。場合によっては、前記反応は、圧力容器中で操作できる。
反応スキームVのステップ(2)において、式XXVIIIのN−(4−アミノ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)アセトアミドを酸性条件下で加水分解して式IIの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを提供する。式XXVIIIの化合物を、塩酸/エタノールと組合わせて加熱することが好ましい。
反応スキームVのステップ(3)において、式IIの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンは、従来法を用いて式Iの亜族である式XIXのスルホンアミドに変換される。前記反応は、反応スキームIIのステップ(2a)に記載されたとおり実施できる。この生成物または医薬品として許容できるその塩は、従来法を用いて単離できる。
本発明はまた、式Iの化合物合成における中間体として有用な新規化合物を提供する。これらの中間体は、下記に詳述される構造式(II)〜(VI)を有する。
中間化合物の1つのクラスは、式(II):
を有し、
式中、Xはアルキレンまたはアルケニレンであり;
R2は、
−水素;
−アルキル;
−アルケニル;
−アルキル−O−アルキル;
−アルキル−S−アルキル;
−アルキル−O−アリール;
−アルキル−S−アリール;
−アルキル−O−アルケニル;
−アルキル−S−アルケニル;および
−OH;
−ハロゲン;
−N(R6)2;
−CO−N(R6)2;
−CS−N(R6)2;
−SO2−N(R6)2;
−NR6−CO−C1〜10アルキル;
−NR6−CS−C1〜10アルキル;
−NR6−SO2−C1〜10アルキル;
−CO−C1〜10アルキル;
−CO−O−C1〜10アルキル;
−N3;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−CO−アリール;および
−CO−ヘテロアリール;
よりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されている−アルキルまたはアルケニル、
よりなる群から選択され;
R3およびR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオよりなる群から選択され;
R5は、HまたはC1〜10アルキルであり;
各々のR6は独立して、HまたはC1〜10アルキルであり、
または医薬品として許容できるその塩を有する。
式中、Xはアルキレンまたはアルケニレンであり;
R2は、
−水素;
−アルキル;
−アルケニル;
−アルキル−O−アルキル;
−アルキル−S−アルキル;
−アルキル−O−アリール;
−アルキル−S−アリール;
−アルキル−O−アルケニル;
−アルキル−S−アルケニル;および
−OH;
−ハロゲン;
−N(R6)2;
−CO−N(R6)2;
−CS−N(R6)2;
−SO2−N(R6)2;
−NR6−CO−C1〜10アルキル;
−NR6−CS−C1〜10アルキル;
−NR6−SO2−C1〜10アルキル;
−CO−C1〜10アルキル;
−CO−O−C1〜10アルキル;
−N3;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−CO−アリール;および
−CO−ヘテロアリール;
よりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されている−アルキルまたはアルケニル、
よりなる群から選択され;
R3およびR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオよりなる群から選択され;
R5は、HまたはC1〜10アルキルであり;
各々のR6は独立して、HまたはC1〜10アルキルであり、
または医薬品として許容できるその塩を有する。
中間体の他のクラスは、式III:
を有し、
式中、QはNO2またはNH2であり;
Xはアルキレンまたはアルケニレンであり;
R3およびR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオよりなる群から選択され;
R5は、HまたはC1〜10アルキルであり、
または医薬品として許容できるその塩を有する。
式中、QはNO2またはNH2であり;
Xはアルキレンまたはアルケニレンであり;
R3およびR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオよりなる群から選択され;
R5は、HまたはC1〜10アルキルであり、
または医薬品として許容できるその塩を有する。
中間体の他のクラスは、式(IV):
を有し、
式中、Xはアルキレンまたはアルケニレンであり;
R2は、
−水素;
−アルキル;
−アリール;
−アルケニル;
−アルキル−O−アルキル;
−アルキル−S−アルキル;
−アルキル−O−アリール;
−アルキル−S−アリール;
−アルキル−O−アルケニル;
−アルキル−S−アルケニル;および
−OH;
−ハロゲン;
−N(R6)2;
−CO−N(R6)2;
−CS−N(R6)2;
−SO2−N(R6)2;
−NR6−CO−C1〜10アルキル;
−NR6−CS−C1〜10アルキル;
−NR6−SO2−C1〜10アルキル;
−CO−C1〜10アルキル;
−CO−O−C1〜10アルキル;
−N3;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−CO−アリール;および
−CO−ヘテロアリール;
よりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されている−アルキルまたはアルケニル、
よりなる群から選択され;
R3およびR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオよりなる群から選択され;
R5は、HまたはC1〜10アルキルであり;
各々のR6は独立して、HまたはC1〜10アルキルであり、
または医薬品として許容できるその塩を有する。
式中、Xはアルキレンまたはアルケニレンであり;
R2は、
−水素;
−アルキル;
−アリール;
−アルケニル;
−アルキル−O−アルキル;
−アルキル−S−アルキル;
−アルキル−O−アリール;
−アルキル−S−アリール;
−アルキル−O−アルケニル;
−アルキル−S−アルケニル;および
−OH;
−ハロゲン;
−N(R6)2;
−CO−N(R6)2;
−CS−N(R6)2;
−SO2−N(R6)2;
−NR6−CO−C1〜10アルキル;
−NR6−CS−C1〜10アルキル;
−NR6−SO2−C1〜10アルキル;
−CO−C1〜10アルキル;
−CO−O−C1〜10アルキル;
−N3;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−CO−アリール;および
−CO−ヘテロアリール;
よりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されている−アルキルまたはアルケニル、
よりなる群から選択され;
R3およびR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオよりなる群から選択され;
R5は、HまたはC1〜10アルキルであり;
各々のR6は独立して、HまたはC1〜10アルキルであり、
または医薬品として許容できるその塩を有する。
中間体の他のクラスは、式(V):
を有し、
式中、Xはアルキレンまたはアルケニレンであり;
R2は、
−水素;
−アルキル;
−アリール;
−アルキル−O−アルキル;
−アルキル−S−アルキル;
−アルキル−O−アリール;
−アルキル−S−アリール;
−アルキル−O−アルケニル;
−アルキル−S−アルケニル;および
−OH;
−ハロゲン;
−N(R6)2;
−CO−N(R6)2;
−CS−N(R6)2;
−SO2−N(R6)2;
−NR6−CO−C1〜10アルキル;
−NR6−CS−C1〜10アルキル;
−NR6−SO2−C1〜10アルキル;
−CO−C1〜10アルキル;
−CO−O−C1〜10アルキル;
−N3;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−CO−アリール;および
−CO−ヘテロアリール;
よりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されている−アルキルまたはアルケニル、
よりなる群から選択され;
R3およびR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオよりなる群から選択され;
R5は、HまたはC1〜10アルキルであり;
各々のR6は独立して、HまたはC1〜10アルキルであり、
または医薬品として許容できるその塩を有する。
式中、Xはアルキレンまたはアルケニレンであり;
R2は、
−水素;
−アルキル;
−アリール;
−アルキル−O−アルキル;
−アルキル−S−アルキル;
−アルキル−O−アリール;
−アルキル−S−アリール;
−アルキル−O−アルケニル;
−アルキル−S−アルケニル;および
−OH;
−ハロゲン;
−N(R6)2;
−CO−N(R6)2;
−CS−N(R6)2;
−SO2−N(R6)2;
−NR6−CO−C1〜10アルキル;
−NR6−CS−C1〜10アルキル;
−NR6−SO2−C1〜10アルキル;
−CO−C1〜10アルキル;
−CO−O−C1〜10アルキル;
−N3;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−CO−アリール;および
−CO−ヘテロアリール;
よりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されている−アルキルまたはアルケニル、
よりなる群から選択され;
R3およびR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオよりなる群から選択され;
R5は、HまたはC1〜10アルキルであり;
各々のR6は独立して、HまたはC1〜10アルキルであり、
または医薬品として許容できるその塩を有する。
中間体の他のクラスは、式(VI):
を有し、
式中、Xはアルキレンまたはアルケニレンであり;
R1は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1〜20アルキルまたはC2〜20アルケニルであり、その各々は、非置換または
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−置換シクロアルキル;
−O−アルキル;
−O−(アルキル)0〜1−アリール;
−O−(アルキル)0〜1−ヘテロアリール;
−O−(アルキル)0〜1−ヘテロシクリル;
−COOH;
−CO−O−アルキル;
−CO−アルキル;
−S(O)0〜2−アルキル;
−S(O)0〜2−(アルキル)0〜1−アリール;
−S(O)0〜2−(アルキル)0〜1−ヘテロアリール;
−S(O)0〜2−(アルキル)0〜1−ヘテロシクリル;
−(アルキル)0〜1−N(R6)2;
−(アルキル)0〜1−NR6−CO−O−アルキル;
−(アルキル)0〜1−NR6−CO−アルキル;
−(アルキル)0〜1−NR6−CO−アリール;
−(アルキル)0〜1−NR6−CO−ヘテロアリール;
−N3;
−ハロゲン;
−ハロアルキル;
−ハロアルコキシ;
−CO−ハロアルキル;
−CO−ハロアルコキシ;
−NO2;
−CN;
−OH;
−SH;およびアルキル、アルケニル、ヘテロシクリルの場合、オキソ、よりなる群から独立して選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく;
R2は、
−水素;
−アルキル;
−アルケニル;
−アルキル−O−アルキル;
−アルキル−S−アルキル;
−アルキル−O−アリール;
−アルキル−S−アリール;
−アルキル−O−アルケニル;
−アルキル−S−アルケニル;および
−OH;
−ハロゲン;
−N(R6)2;
−CO−N(R6)2;
−CS−N(R6)2;
−SO2−N(R6)2;
−NR6−CO−C1〜10アルキル;
−NR6−CS−C1〜10アルキル;
−NR6−SO2−C1〜10アルキル;
−CO−C1〜10アルキル;
−CO−O−C1〜10アルキル;
−N3;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−CO−アリール;および
−CO−ヘテロアリール;
よりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されている−アルキルまたはアルケニル、
よりなる群から選択され;
R3およびR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオよりなる群から選択され;
各々のR5は独立して、HまたはC1〜10アルキルであり;またはR5はXと結合して環を形成でき;
各々のR6は独立して、HまたはC1〜10アルキルであり、
または医薬品として許容できるその塩を有する。
式中、Xはアルキレンまたはアルケニレンであり;
R1は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1〜20アルキルまたはC2〜20アルケニルであり、その各々は、非置換または
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−置換シクロアルキル;
−O−アルキル;
−O−(アルキル)0〜1−アリール;
−O−(アルキル)0〜1−ヘテロアリール;
−O−(アルキル)0〜1−ヘテロシクリル;
−COOH;
−CO−O−アルキル;
−CO−アルキル;
−S(O)0〜2−アルキル;
−S(O)0〜2−(アルキル)0〜1−アリール;
−S(O)0〜2−(アルキル)0〜1−ヘテロアリール;
−S(O)0〜2−(アルキル)0〜1−ヘテロシクリル;
−(アルキル)0〜1−N(R6)2;
−(アルキル)0〜1−NR6−CO−O−アルキル;
−(アルキル)0〜1−NR6−CO−アルキル;
−(アルキル)0〜1−NR6−CO−アリール;
−(アルキル)0〜1−NR6−CO−ヘテロアリール;
−N3;
−ハロゲン;
−ハロアルキル;
−ハロアルコキシ;
−CO−ハロアルキル;
−CO−ハロアルコキシ;
−NO2;
−CN;
−OH;
−SH;およびアルキル、アルケニル、ヘテロシクリルの場合、オキソ、よりなる群から独立して選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく;
R2は、
−水素;
−アルキル;
−アルケニル;
−アルキル−O−アルキル;
−アルキル−S−アルキル;
−アルキル−O−アリール;
−アルキル−S−アリール;
−アルキル−O−アルケニル;
−アルキル−S−アルケニル;および
−OH;
−ハロゲン;
−N(R6)2;
−CO−N(R6)2;
−CS−N(R6)2;
−SO2−N(R6)2;
−NR6−CO−C1〜10アルキル;
−NR6−CS−C1〜10アルキル;
−NR6−SO2−C1〜10アルキル;
−CO−C1〜10アルキル;
−CO−O−C1〜10アルキル;
−N3;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−CO−アリール;および
−CO−ヘテロアリール;
よりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されている−アルキルまたはアルケニル、
よりなる群から選択され;
R3およびR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオよりなる群から選択され;
各々のR5は独立して、HまたはC1〜10アルキルであり;またはR5はXと結合して環を形成でき;
各々のR6は独立して、HまたはC1〜10アルキルであり、
または医薬品として許容できるその塩を有する。
本明細書に使用される用語の「アルキル」、「アルケニル」および接頭辞「アルク−」は、直鎖基および分枝鎖基の双方を含み、また環式基、すなわちシクロアルキルおよびシクロアルケニルを含んでいる。他に特記しない限り、これらの基は、1個から20個の炭素原子を含有し、アルケニル基は2個から20個の炭素原子を含有する。好ましい基は、全部で10個までの炭素原子を有する。環式基は、単環式または多環式であり得、好ましくは3個から10個の炭素原子を有する。環式基の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、アダマンチル、ノルボルナンおよびノルボルネンが挙げられる。
用語の「ハロアルキル」は、ペルフルオロ化基など、1個以上のハロゲン原子により置換されている基を含む。これはまた、接頭辞「ハロ−」を含む基にも当てはまる。好適なハロアルキルの例は、クロロメチル、トリフルオロメチルなどである。
本明細書に使用される用語の「アリール」は、炭素環式芳香族環または環系を含む。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルが挙げられる。用語の「ヘテロアリール」は、少なくとも1個の環へテロ原子(例えば、O、S、N)を含有する芳香族環または環系を含む。好適なヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニルなどが挙げられる。
「ヘテロシクリル」は、少なくとも1個の環へテロ原子(例えば、O、S、N)を含有する非芳香族環または環系を含み、上記のヘテロアリール基の完全飽和および部分不飽和誘導体の全てを含む。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびイミダゾリジニルが挙げられる。
アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルコキシ、アリールアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アリールチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、アルカノイルオキシ、アルカノイルチオ、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールカルボニルチオ、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールジアジニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールアルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアルキカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールアルキルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールアルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルケニルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アリールアルキルアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニルアミノ、およびヘテロシクリルの場合はオキソよりなる群から独立して選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよい。他の基が、「置換」または「場合によっては置換」されているものとして記載される場合、これらの基はまた、1つ以上の上記に列挙した置換基により置換されていてもよい。
ある一定の置換基が一般に好ましい。例えば、Zは、好ましくは結合または−NR5−であり;およびR1は、好ましくはC1〜4アルキル、アリール、または置換アリールである。好ましいR2基としては、1個から4個の炭素原子を有するアルキル基(すなわち、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、s−ブチル、イソブチルおよびt−ブチル)、メトキシエチル、エトキシメチル、およびシクロプロピルメチルが挙げられる。R3およびR4は、好ましくはメチルである。これらの好ましい置換基が1つ以上存在する場合、任意の組合せで本発明の化合物に存在できる。
本発明は、ジアステレオマー類、ならびに鏡像異性体、塩類、溶媒和、多形体などを含む、医薬品として許容できる任意の形態で本明細書中に記載されている化合物を含んでいる。特に、化合物が光学活性である場合、具体的に本発明は、化合物の鏡像体の各々ならびに鏡像体のラセミ混合物を含む。
医薬品組成物および生物学的活性
本発明の医薬品組成物は、医薬品として許容できる担体と組合わせて上記発明の化合物の治療的有効量を含有する。
本発明の医薬品組成物は、医薬品として許容できる担体と組合わせて上記発明の化合物の治療的有効量を含有する。
用語の「治療的有効量」とは、サイトカイン誘導、抗癌活性および/または抗ウィルス活性などの治療効果を誘導するために十分な化合物量を意味する。本発明の医薬品組成物中に用いられる有効化合物の精確な量は、化合物の物理的および化学的性質、担体の性質および意図された投与方法などの当業者に既知の因子によって変わるが、本発明の組成物は、約100ng/kgから約50mg/kg、好ましくは約10μg/kgから約5mg/kgの化合物投与量を被験者に提供するために十分な有効成分を含有することが予想される。錠剤、甘味入り錠剤、非経口製剤、シロップ、クリーム、軟膏、エアゾール製剤、経皮パッチ、経粘膜パッチなどのような任意の従来の剤形を使用できる。
本発明の化合物は、治療法において単独治療剤として投与できるか、または本発明の化合物は、互いに併用して、または追加の免疫応答変更剤、抗ウィルス剤、抗生物質、抗体、蛋白質、ペプチド類、オリゴヌクレオチド類など他の有効剤と併用して投与できる。
本発明の化合物は、下記の試験に従って実施された実験においてある一定のサイトカイン類の産生を誘導することが示されている。これらの結果は、前記化合物が、多くの異なる方法で免疫応答を調節できる免疫応答調節剤として有用であり、そのため種々の障害の治療においてそれらが有用になることを示している。
本発明による化合物の投与によりその産生が誘導できるサイトカイン類としては、一般にインターフェロン−α(IFN−α)および/または癌壊死因子−α(TNF−α)ならびにある一定のインターロイキン類(IL)が挙げられる。本発明の化合物によりその生合成が誘導できるサイトカイン類としては、IFN−α、TNF−α、IL−1、IL−6、IL−10およびIL−12、ならびに種々の他のサイトカイン類が挙げられる。他の効果の中でも、これらおよび他のサイトカイン類は、ウィルス産生および腫瘍細胞増殖を阻害できるので、前記化合物は、ウィルス疾患および腫瘍の治療にいて有用となる。したがって、本発明は、本発明の化合物または組成物の有効量を動物に投与することを含み、動物におけるサイトカイン生合成の誘導法を提供する。
本発明のある一定の化合物は、炎症性サイトカイン類の顕著なレベルの同時産生なしに、pDC2細胞(前駆体の樹脂状細胞−タイプ2)を含有するPBMC(末梢血単核細胞)類などの造血細胞集団におけるIFN−αの発現を優先的に誘導することが見出されている。
サイトカイン類の産生を誘導する能力に加えて、本発明の化合物は、先天性免疫応答の他の態様に影響を与える。例えば、ナチュラルキラー細胞活性が刺激され得るが、これはサイトカイン誘導によると思われる効果である。前記化合物はまた、マクロファージを活性化し得るが、これが次に一酸化窒素の分泌ならびにさらなるサイトカイン類の産生を刺激する。さらに、前記化合物は、B−リンパ球の増殖および分化を引き起こすことができる。
本発明の化合物はまた、獲得免疫応答に対する効果を有する。例えば、T細胞に対する直接効果またはT細胞サイトカイン類の直接的誘導があるとは考えられないが、Tヘルパータイプ1(Th1)サイトカインIFN−γの産生が、間接的に誘導され、Tヘルパータイプ2(Th2)サイトカイン類IL−4、IL−5およびIL−13の産生は、前記化合物を投与すると阻害される。この活性は、前記化合物がTh1応答のアップレギュレーションおよび/またはTh2応答のダウンレギュレーションが望ましい疾患の治療に有用であることを意味している。本発明の化合物がTh2免疫応答を阻害する能力を鑑みて、前記化合物は、アトピー性疾患、例えばアトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎;全身性紅班性狼瘡の治療において;ワクチン補助剤として;および場合によっては再発性真菌症およびクラミジアの治療として有用であることが期待される。
前記化合物の免疫応答変更効果により、前記化合物は広範囲の病態の治療に有用となる。IFN−αおよび/またはTNF−αなどのサイトカイン類の産生を誘導する能力のため、前記化合物は、ウィルス性疾患および腫瘍の治療において特に有用である。この免疫調節活性は、本発明の化合物が、限定はしないが、性器いぼを含むウィルス性疾患;通常のいぼ;足底いぼ;B型肝炎;C型肝炎;ヘルペスシンプレックスウィルスタイプIおよびタイプII;伝染性軟属腫;痘瘡、特に大痘瘡;HIV;CMV;VZV;ライノウィルス;アデノウィルス;コロナウィルス;インフルエンザ;およびパラ−インフルエンザ;頚部上皮内新形成などの上皮内新形成;ヒト乳頭腫ウィルス(HPV)およびそれに伴う新形成;真菌症、例えばカンジダ、アスペルギルス、およびクリプトコックス髄膜炎;新生物形成症、例えば基底細胞癌、毛細胞白血病、カポージ肉腫、腎細胞癌、鱗状細胞癌、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、および他の癌;寄生虫病、例えばニューモシティス−カルニイ症、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキスプラスマ症、トリパノソーマ感染症、およびリーシュマニア症;および細菌感染、例えば結核およびトリ結核菌、などの疾患の治療に有用であることを示唆する。本発明の化合物を用いて治療できるさらなる疾患または病態としては、紫外線角膜炎;湿疹;好酸球増加症;本態性血小板血症;らい病;多発性硬化症;オーメン(Ommen)症候群;円板状狼瘡;ボウエン(Bowen)症候群;ボウエノイド(Bowenoid)丘疹症;円形脱毛症;術後ケロイド形成阻害および他のタイプの術後瘢痕が挙げられる。さらに、これらの化合物は慢性創傷を含む創傷の治療を増進または刺激し得る。前記化合物は、例えば、移植患者、癌患者およびHIV患者において細胞媒介免疫の抑制後に生じる日和見感染および腫瘍の治療に有用となり得る。
サイトカイン生合成を誘導するために有効な化合物量は、単球、マクロファージ、樹状細胞およびB細胞などの1種以上の細胞タイプが、例えば、IFN−α、TNF−α、IL−1、IL−6、IL−10およびIL−12などの1種以上のサイトカイン類の背景レベルを超えて増した量を産生させるのに十分な量である。精確な量は、当業界に既知の因子によって変わり得るが、約100ng/kgから約50mg/kg、好ましくは約10μg/kgから約5mg/kgの用量であると予想される。本発明はまた、本発明の化合物または組成物の有効量を動物に投与することを含む、動物におけるウィルス感染を治療する方法、および動物における新生物形成疾患を治療する方法を提供する。ウィルス感染を治療または阻害するのに有効な量とは、未治療の対照動物と比較して、ウィルス病変部、ウィルス負荷、ウィルス産生の速度、および死亡率などのウィルス感染の1つ以上の発現における減少を引き起こす量である。このような治療に有効である精確な量は、当業界に既知の因子によって変わるが、約100ng/kgから約50mg/kg、好ましくは約10μg/kgから約5mg/kgの用量であると予想される。新生物形成病態を治療するために有効な化合物量とは、腫瘍サイズまたは腫瘍病巣数における減少を引き起こす量である。このような治療に有効である精確な量は、やはり当業界に既知の因子によって変わり得るが、約100ng/kgから約50mg/kg、好ましくは約10μg/kgから約5mg/kgの用量であると予想される。
本発明を、以下の実施例によってさらに説明するが、これらは、例証としてのみ提供するものであって、どんな方法においても限定する意図はない。
下記の実施例において、化合物の幾つかは、ウォーターズ・フラクション・リンクス(Waters Fraction Lynx)自動化精製システムを用いて分取高性能液体クロマトグラフィにより精製された。分取HPLCフラクションは、ミクロマス(Micromass)LC−TOFMSを用いて分析し、適切なフラクションを合わせて遠心蒸発して所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を提供した。カラム:フェノメネックス・ルナ(Phenomenex Luna)C18(2)、21.2×50mm、10ミクロン粒径、100Åポア;流速:25mL/分;Aが0.05%トリフルオロ酢酸/水であり、Bが0.05%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルである、5〜95%Bで12分の非線型勾配溶出に次いで、95%Bで2分間保持し;質量選択トリガリングによりフラクション採取。
パートA
トリエチルアミン(16.8mL、123.8mmol)を4−ヒドロキシ−5,6−ジメチル−3−ニトロ−2(1H)−ピリドン(7.6g、41.2mmol)のジクロロメタン(200mL)懸濁液に加えた。生じた混合物を氷浴中で冷却した。無水トリフル酸(13.7mL、82.5mmol)を加え、反応混合物を30分間攪拌した。モノ−t−ブトキシカルボニル−1,4−ブチルジアミン(7.6g、41.2mmol)を一度に加え、反応混合物を周囲温度まで温めた。1時間後、反応混合物を1%炭酸ナトリウム水(2×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して粗製物を得た。この物質をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル層に載せた。シリカゲルを最初にジクロロメタンで溶出して幾つかの不純物を除き、次いでジクロロメタン中2〜5%酢酸エチルで溶出して所望の生成物を回収した。生成物含有フラクションを合わせてから減圧濃縮して12gの4−({4−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]ブチル}アミノ)−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−2−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩を淡黄色オイルとして得た。
トリエチルアミン(16.8mL、123.8mmol)を4−ヒドロキシ−5,6−ジメチル−3−ニトロ−2(1H)−ピリドン(7.6g、41.2mmol)のジクロロメタン(200mL)懸濁液に加えた。生じた混合物を氷浴中で冷却した。無水トリフル酸(13.7mL、82.5mmol)を加え、反応混合物を30分間攪拌した。モノ−t−ブトキシカルボニル−1,4−ブチルジアミン(7.6g、41.2mmol)を一度に加え、反応混合物を周囲温度まで温めた。1時間後、反応混合物を1%炭酸ナトリウム水(2×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して粗製物を得た。この物質をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル層に載せた。シリカゲルを最初にジクロロメタンで溶出して幾つかの不純物を除き、次いでジクロロメタン中2〜5%酢酸エチルで溶出して所望の生成物を回収した。生成物含有フラクションを合わせてから減圧濃縮して12gの4−({4−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]ブチル}アミノ)−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−2−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩を淡黄色オイルとして得た。
パートB
パートAの物質をトリエチルアミン(2.5g、24.7mmol)、ジベンジルアミン(4.8g、24.7mmol)およびトルエン(150mL)と合わせてから、4時間加熱還流した。反応混合物を1%炭酸ナトリウム水で洗浄し、次に減圧濃縮して粗製物を得た。この物質をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルに載せた。シリカゲルをジクロロメタン中2〜20%酢酸エチルで溶出した。生成物含有フラクションを合わせてから減圧濃縮して約13gの4−{[2−(ジベンジルアミノ)−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル]アミノ}ブチルカルバミン酸t−ブチルを得た。
パートAの物質をトリエチルアミン(2.5g、24.7mmol)、ジベンジルアミン(4.8g、24.7mmol)およびトルエン(150mL)と合わせてから、4時間加熱還流した。反応混合物を1%炭酸ナトリウム水で洗浄し、次に減圧濃縮して粗製物を得た。この物質をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルに載せた。シリカゲルをジクロロメタン中2〜20%酢酸エチルで溶出した。生成物含有フラクションを合わせてから減圧濃縮して約13gの4−{[2−(ジベンジルアミノ)−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル]アミノ}ブチルカルバミン酸t−ブチルを得た。
パートC
水素化ホウ素ナトリウム(1.4g、36mmol)を塩化ニッケル水和物(2.9g、12.3mmol)のメタノール溶液に徐々に加え、生じた混合物を30分間攪拌した。パートBの物質のメタノール溶液を一度に加えた。泡状物が無色になるまで水素化ホウ素ナトリウムを徐々に加えた。反応混合物をろ過した。ろ液を減圧濃縮した。生じた残渣をジクロロメタンと合わせて、この混合物をろ過して塩を除いた。ろ液は減圧濃縮して約12gの4−{[3−アミノ−2−(ジベンジルアミノ)−5,6−ジメチルピリジン−4−イル]アミノ}ブチルカルバミン酸t−ブチルを得た。
水素化ホウ素ナトリウム(1.4g、36mmol)を塩化ニッケル水和物(2.9g、12.3mmol)のメタノール溶液に徐々に加え、生じた混合物を30分間攪拌した。パートBの物質のメタノール溶液を一度に加えた。泡状物が無色になるまで水素化ホウ素ナトリウムを徐々に加えた。反応混合物をろ過した。ろ液を減圧濃縮した。生じた残渣をジクロロメタンと合わせて、この混合物をろ過して塩を除いた。ろ液は減圧濃縮して約12gの4−{[3−アミノ−2−(ジベンジルアミノ)−5,6−ジメチルピリジン−4−イル]アミノ}ブチルカルバミン酸t−ブチルを得た。
パートD
塩化バレリル(3mL、24.7mmol)を、パートCの物質のアセトニトリル(200mL)溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をエタノールとトリエチルアミン(5g、49mmol)とに合わせた。反応混合物を一晩加熱還流してから、減圧濃縮した。生じた残渣を、ジクロロメタンと水とに分配した。ジクロロメタン層を分離してからシリカゲルカラム上に載せた。このカラムを、酢酸エチル:ジクロロメタン:メタノール(9:90:1)で溶出した。生成物含有フラクションを合わせてから減圧濃縮して6.5gの4−[2−ブチル−4−(ジベンジルアミノ)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]ブチルカルバミン酸t−ブチルをオイルとして得た。
塩化バレリル(3mL、24.7mmol)を、パートCの物質のアセトニトリル(200mL)溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をエタノールとトリエチルアミン(5g、49mmol)とに合わせた。反応混合物を一晩加熱還流してから、減圧濃縮した。生じた残渣を、ジクロロメタンと水とに分配した。ジクロロメタン層を分離してからシリカゲルカラム上に載せた。このカラムを、酢酸エチル:ジクロロメタン:メタノール(9:90:1)で溶出した。生成物含有フラクションを合わせてから減圧濃縮して6.5gの4−[2−ブチル−4−(ジベンジルアミノ)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]ブチルカルバミン酸t−ブチルをオイルとして得た。
パートE
トリフル酸(16g、107mmol)を、パートDの物質(6.5g、11.4mmol)のジクロロメタン(250mL)溶液に加えた。生じた混合物を一晩攪拌した。水酸化アンモニウム(50mL)および水(100mL)を加え、生じた混合物を30分間攪拌した。層を分離し、水性フラクションをジクロロメタン(100mL)で抽出した。有機フラクションを合わせ、1%炭酸ナトリウム水で洗浄、ブラインで洗浄して減圧濃縮した。残渣をメタノール(30mL)と合わせて、30分間攪拌し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、生じた残渣を1%炭酸ナトリウム水と合わせて攪拌した。混合物をヘキサンで抽出して有機不純物を除いた。水層は不溶性オイルを含み、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムと合わせ、5分間攪拌し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して固体を得、これをトルエンから再結晶して1gの1−(4−アミノブチル)−2−ブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得た。
トリフル酸(16g、107mmol)を、パートDの物質(6.5g、11.4mmol)のジクロロメタン(250mL)溶液に加えた。生じた混合物を一晩攪拌した。水酸化アンモニウム(50mL)および水(100mL)を加え、生じた混合物を30分間攪拌した。層を分離し、水性フラクションをジクロロメタン(100mL)で抽出した。有機フラクションを合わせ、1%炭酸ナトリウム水で洗浄、ブラインで洗浄して減圧濃縮した。残渣をメタノール(30mL)と合わせて、30分間攪拌し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、生じた残渣を1%炭酸ナトリウム水と合わせて攪拌した。混合物をヘキサンで抽出して有機不純物を除いた。水層は不溶性オイルを含み、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムと合わせ、5分間攪拌し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して固体を得、これをトルエンから再結晶して1gの1−(4−アミノブチル)−2−ブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得た。
パートF
トリエチルアミン(0.07mL、0.5mmol)を、1−(4−アミノブチル)−2−ブチル−6,7−ジメチル−1h−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(150mg、0.5mmol)のジクロロメタン(150mL)溶液に加えた。反応混合物を氷浴で冷却した。塩化ベンゾイル(0.07mL、0.5mmol)を加え、反応混合物を氷浴から取り出した。反応混合物を2回水洗してから、減圧濃縮した。生じた残渣を、ジクロロメタン中10%メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィにより精製して油状褐色物質を得た。この物質を、最少量のイソプロパノールに溶解し、次いでエタンスルホン酸(55mg、0.5mmol)を攪拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で約1時間攪拌し、次に均質になるまで砂浴中で手短に加熱した。この溶液を周囲温度まで冷却してから氷浴中で冷却した。生じた沈殿物をろ過により単離し、111mgのN−[4−(4−アミノ−2−ブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチル]ベンズアミドをm.p.127.8〜128.8℃の結晶性固体として得た。
元素分析:C23H31N5Oの計算値:%C,70.20;%H,7.94;%N,17.80;実測値:%C,69.82;%H,7.70;%N,17.68。
トリエチルアミン(0.07mL、0.5mmol)を、1−(4−アミノブチル)−2−ブチル−6,7−ジメチル−1h−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(150mg、0.5mmol)のジクロロメタン(150mL)溶液に加えた。反応混合物を氷浴で冷却した。塩化ベンゾイル(0.07mL、0.5mmol)を加え、反応混合物を氷浴から取り出した。反応混合物を2回水洗してから、減圧濃縮した。生じた残渣を、ジクロロメタン中10%メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィにより精製して油状褐色物質を得た。この物質を、最少量のイソプロパノールに溶解し、次いでエタンスルホン酸(55mg、0.5mmol)を攪拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で約1時間攪拌し、次に均質になるまで砂浴中で手短に加熱した。この溶液を周囲温度まで冷却してから氷浴中で冷却した。生じた沈殿物をろ過により単離し、111mgのN−[4−(4−アミノ−2−ブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチル]ベンズアミドをm.p.127.8〜128.8℃の結晶性固体として得た。
元素分析:C23H31N5Oの計算値:%C,70.20;%H,7.94;%N,17.80;実測値:%C,69.82;%H,7.70;%N,17.68。
トリエチルアミン(0.07mL、0.5mmol)を、1−(4−アミノブチル)−2−ブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(150mg、0.5mmol)のジクロロメタン(160mL)溶液に加えた。生じた混合物を氷浴中で冷却した。無水メタンスルホン酸(90mg、0.5mmol)を加え、反応混合物を氷浴から取り出した。反応混合物を35分間攪拌した。反応混合物を3回水洗してから、減圧濃縮して最少量の酢酸メチルで粉砕した。生じた結晶性固体はろ過に単離してから、アブデルハルデン(Abderhalden)乾燥装置で乾燥して、94mgのN−[4−(4−アミノ−2−ブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチル]メタンスルホンアミド、m.p.130.0〜130.5℃を得た。
元素分析:C17H29N5O2Sの計算値:%C,55.56;%H,7.95;%N,19.06;実測値:%C,55.37;%H,7.89;%N,18.03。
元素分析:C17H29N5O2Sの計算値:%C,55.56;%H,7.95;%N,19.06;実測値:%C,55.37;%H,7.89;%N,18.03。
トリエチルアミン(0.07mL、0.5mmol)を、1−(4−アミノブチル)−2−ブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(150mg、0.5mmol)のジクロロメタン(150mL)溶液に加えた。反応混合物を氷浴中で冷却した。塩化4−フルオロベンゼンスルホニル(113mg、0.5mmol)を加え、反応混合物を氷浴から取り出した。反応混合物を周囲温度で48時間攪拌した。この反応混合物を水洗(2×150mL)してから、減圧濃縮した。生じた残渣を酢酸メチルから再結晶してから、アブデルハルデン乾燥装置で乾燥して、50mgのN−[4−(4−アミノ−2−ブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチル]−4−フルオロベンゼンスルホンアミド水和物をm.p.133.1〜133.7℃の白色結晶性固体として得た。
元素分析:C22H30FN5O2S・H2Oの計算値:%C,56.75;%H,6.93;%N,15.04;実測値:%C,56.99;%H,6.58;%N,15.24。
元素分析:C22H30FN5O2S・H2Oの計算値:%C,56.75;%H,6.93;%N,15.04;実測値:%C,56.99;%H,6.58;%N,15.24。
フェニルイソシアナート(0.056mL、0.5mmol)を、1−(4−アミノブチル)−2−ブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(150mg、0.5mmol)のジクロロメタン(150mL)溶液に加えた。氷浴を外した。5分後、白色沈殿物が形成した。反応混合物を30分間攪拌してから、減圧濃縮して灰白色結晶性固体を得た。この物質を、少量のジエチルエーテルを用いてろ過により単離して物質をフィルタに移し、次いでアブデルハルデン乾燥装置で乾燥して、185mgのN−[4−(4−アミノ−2−ブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチル]−N’−フェニル尿素、m.p.195.8〜196.8℃を得た。
元素分析:C23H32N6Oの計算値:%C,67.62;%H,7.89;%N,20.57;実測値:%C,66.84;%H,7.71;%N,20.54。
元素分析:C23H32N6Oの計算値:%C,67.62;%H,7.89;%N,20.57;実測値:%C,66.84;%H,7.71;%N,20.54。
実施例4の方法を用いて、1−(4−アミノブチル)−2−ブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(100mg、0.35mmol)を、フェニルイソチオシアン酸エステル(0.041mL、0.35mmol)と反応させて97mgのN−[4−(4−アミノ−2−ブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチル]−N’−フェニルチオ尿素水和物をm.p.160.0〜160.8℃の白色結晶性固体としてを得た。
元素分析:C23H32N6S・H2Oの計算値:%C,62.41;%H,7.74;%N,18.99;実測値:%C,62.39;%H,7.47;%N,18.52。
元素分析:C23H32N6S・H2Oの計算値:%C,62.41;%H,7.74;%N,18.99;実測値:%C,62.39;%H,7.47;%N,18.52。
トリエチルアミン(0.031mL、0.23mmol)を、1−(4−アミノブチル)−2−ブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(67mg、0.23mmol)のジクロロメタン(45mL)溶液に加えた。生じた混合物を氷浴中で冷却した。塩化ジメチルスルファモイル(0.025mL、0.23mmol)を加えた。反応混合物を氷浴から取り出した。反応混合物を周囲温度で約13時間攪拌した。HPLCによる分析は、反応が完了していないことを示した。ジクロロメタンを減圧留去した。1,2−ジクロロエタン(50mL)を加え、反応混合物を60℃に加熱した。3時間後、さらに塩化ジメチルスルファモイル(2.5μL)を加え、加熱を続けた。22時間後、反応温度を上げて還流し、反応混合物を100時間還流した。反応混合物を2回水で抽出した。水性フラクションを合わせて減圧濃縮した。生じた残渣を酢酸メチルから再結晶して、10mgのN’−[4−(4−アミノ−2−ブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチル]−N,N−ジメチルスルファミドをm.p.129.5〜131℃の灰白色結晶性固体として得た。M/Z=397.1(M+H)+
パートA
5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−2,4−ジオール(60.0g、326mmol)およびオキシ塩化リン(600mL)の混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮した。生じた残渣を酢酸エチル(300mL)と合わせてからろ過した。ろ液を重炭酸ナトリウム水で洗浄した。この層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して褐色固体を得た。この物質をクロマトグラフィ(60/40の酢酸エチル/ヘキサン類で溶出するシリカゲル)により精製して55gの2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジンを得た。
5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−2,4−ジオール(60.0g、326mmol)およびオキシ塩化リン(600mL)の混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮した。生じた残渣を酢酸エチル(300mL)と合わせてからろ過した。ろ液を重炭酸ナトリウム水で洗浄した。この層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して褐色固体を得た。この物質をクロマトグラフィ(60/40の酢酸エチル/ヘキサン類で溶出するシリカゲル)により精製して55gの2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジンを得た。
パートB
4−アミノブチルカルバミン酸t−ブチル(60g、339mmol)を2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(50g、226mmol)、無水N,N−ジメチルホルムアミド(500mL)およびトリエチルアミン(50mL、339mmol)の混合物に徐々に加えた。反応混合物を一晩攪拌してから減圧濃縮してオイルを得た。このオイルを酢酸エチルに溶解し、次いで水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して暗色オイルを得た。この物質をカラムクロマトグラフィ(40/60の酢酸エチル/ヘキサン類で溶出するシリカゲル)により精製して64.5gの4−(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)ブチルカルバミン酸t−ブチルを明橙色オイルとして得て、放置すると固化した。
4−アミノブチルカルバミン酸t−ブチル(60g、339mmol)を2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(50g、226mmol)、無水N,N−ジメチルホルムアミド(500mL)およびトリエチルアミン(50mL、339mmol)の混合物に徐々に加えた。反応混合物を一晩攪拌してから減圧濃縮してオイルを得た。このオイルを酢酸エチルに溶解し、次いで水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して暗色オイルを得た。この物質をカラムクロマトグラフィ(40/60の酢酸エチル/ヘキサン類で溶出するシリカゲル)により精製して64.5gの4−(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)ブチルカルバミン酸t−ブチルを明橙色オイルとして得て、放置すると固化した。
パートC
フェノール(18.50g、196mmol)のダイグライム(50mL)溶液を、水素化ナトリウム(鉱油中60%の8.28g、207mmol)の冷却された(0℃)ダイグライム(50mL)懸濁液に滴下により徐々に加えた。1時間後、ガス発生が止んだ。4−(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)ブチルカルバミン酸t−ブチル(68.95g、185mmol)のダイグライム(200mL)溶液を反応混合物に滴下により徐々に加えた。添加終了後、反応混合物を4時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮して黒色オイルを得た。このオイルを酢酸エチルに溶解してから1N水酸化ナトリウムで抽出して過剰のフェノールを除去した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮した。この残渣をクロマトグラフィ(30/70の酢酸エチル/ヘキサン類で溶出するシリカゲル)により精製して40.67gの4−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]ブチルカルバミン酸t−ブチルを橙色オイルとして得た。
フェノール(18.50g、196mmol)のダイグライム(50mL)溶液を、水素化ナトリウム(鉱油中60%の8.28g、207mmol)の冷却された(0℃)ダイグライム(50mL)懸濁液に滴下により徐々に加えた。1時間後、ガス発生が止んだ。4−(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)ブチルカルバミン酸t−ブチル(68.95g、185mmol)のダイグライム(200mL)溶液を反応混合物に滴下により徐々に加えた。添加終了後、反応混合物を4時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮して黒色オイルを得た。このオイルを酢酸エチルに溶解してから1N水酸化ナトリウムで抽出して過剰のフェノールを除去した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮した。この残渣をクロマトグラフィ(30/70の酢酸エチル/ヘキサン類で溶出するシリカゲル)により精製して40.67gの4−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]ブチルカルバミン酸t−ブチルを橙色オイルとして得た。
パートD
4−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]ブチルカルバミン酸t−ブチル(9.17g、21.3mmol)、トルエン(50mL)、イソプロパノール(5mL)および5%白金−炭素(7.0g)を合わせて、パール(Parr)装置上で水素圧(50psi、3.5kg/cm2)下で維持した。触媒をろ過により除去して、ろ液を減圧濃縮した。生じた褐色オイルを高度真空下で乾燥して7.47gの4−[(3−アミノ−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]ブチルカルバミン酸t−ブチルを得た。
4−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]ブチルカルバミン酸t−ブチル(9.17g、21.3mmol)、トルエン(50mL)、イソプロパノール(5mL)および5%白金−炭素(7.0g)を合わせて、パール(Parr)装置上で水素圧(50psi、3.5kg/cm2)下で維持した。触媒をろ過により除去して、ろ液を減圧濃縮した。生じた褐色オイルを高度真空下で乾燥して7.47gの4−[(3−アミノ−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]ブチルカルバミン酸t−ブチルを得た。
パートE
パートDの物質、オルト酢酸トリエチル(3.59mL、19.58mmol)、無水トルエン(75mL)および塩酸ピリジン(0.75g)の混合物を1時間加熱還流し、次いで減圧濃縮して褐色オイルを得た。このオイルを酢酸エチルに溶解してから、水で洗浄(×2)、ブラインで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して6.74gの4−(2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチルカルバミン酸t−ブチルを褐色オイルとして得た。
パートDの物質、オルト酢酸トリエチル(3.59mL、19.58mmol)、無水トルエン(75mL)および塩酸ピリジン(0.75g)の混合物を1時間加熱還流し、次いで減圧濃縮して褐色オイルを得た。このオイルを酢酸エチルに溶解してから、水で洗浄(×2)、ブラインで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して6.74gの4−(2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチルカルバミン酸t−ブチルを褐色オイルとして得た。
パートF
4−(2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチルカルバミン酸t−ブチル(6.70g、15.8mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液をトリフルオロ酢酸(60mL)およびジクロロメタン(100mL)の冷却(0℃)混液に徐々に加えた。反応混合物を周囲温度に温めてから一晩放置した。反応混合物を減圧濃縮して褐色オイルを得た。このオイルをジクロロメタンに溶解し、溶液を5%水酸化ナトリウム水で塩基性(pH14)にした。層を分離し水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して4.50gの4−(2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチルアミンを褐色オイルとして得た。
4−(2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチルカルバミン酸t−ブチル(6.70g、15.8mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液をトリフルオロ酢酸(60mL)およびジクロロメタン(100mL)の冷却(0℃)混液に徐々に加えた。反応混合物を周囲温度に温めてから一晩放置した。反応混合物を減圧濃縮して褐色オイルを得た。このオイルをジクロロメタンに溶解し、溶液を5%水酸化ナトリウム水で塩基性(pH14)にした。層を分離し水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して4.50gの4−(2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチルアミンを褐色オイルとして得た。
パートG
パートFの物質、トリエチルアミン(2.0mL、14.6Mmmol)および無水アセトニトリル(450mL)の混合物を、均質溶液が得られるまで加熱した。無水メタンスルホン酸(2.54g、14.6mmol)を反応混合物に徐々に加えた。反応は、10分で完了することが判定された。反応混合物を減圧濃縮して褐色オイルを得た。このオイルをジクロロメタンに溶解し、5%水酸化ナトリウム水で洗浄した。水層を分離してからジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して褐色個体を得た。この物質をカラムクロマトグラフィ(95/5のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲル)により精製して4.49gのN−[4−(2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチル]メタンスルホンアミドを淡褐色固体として得た。
パートFの物質、トリエチルアミン(2.0mL、14.6Mmmol)および無水アセトニトリル(450mL)の混合物を、均質溶液が得られるまで加熱した。無水メタンスルホン酸(2.54g、14.6mmol)を反応混合物に徐々に加えた。反応は、10分で完了することが判定された。反応混合物を減圧濃縮して褐色オイルを得た。このオイルをジクロロメタンに溶解し、5%水酸化ナトリウム水で洗浄した。水層を分離してからジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して褐色個体を得た。この物質をカラムクロマトグラフィ(95/5のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲル)により精製して4.49gのN−[4−(2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチル]メタンスルホンアミドを淡褐色固体として得た。
パートH
N−[4−(2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチル]メタンスルホンアミド(4.20g、10.4mmol)および酢酸アンモニウム(42g)を合わせ、次いで封管中150℃で36時間加熱した。反応混合物を冷却してからクロロホルムに溶解した。この溶液を10%水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を分離してからクロロホルムで複数回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して黄色オイルを得た。このオイルをメタノールに溶解してジエチルエーテル中の1M塩酸(10.4mL)と合わせた。生じた白色沈殿物をろ過により単離し、乾燥した。固体を水に溶解し、溶液を固体炭酸ナトリウムによりpH10に調節した。生じた白色沈殿物をろ過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄してから真空オーブン中80℃で乾燥して2.00gのN−[4−(4−アミノ−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチル]メタンスルホンアミド、m.p.228〜230℃を得た。
元素分析:C14H23N5O2Sの計算値:%C,51.67;%H,7.12;%N,21.52;実測値:%C,51.48;%H,6.95;%N,21.51。
N−[4−(2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチル]メタンスルホンアミド(4.20g、10.4mmol)および酢酸アンモニウム(42g)を合わせ、次いで封管中150℃で36時間加熱した。反応混合物を冷却してからクロロホルムに溶解した。この溶液を10%水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を分離してからクロロホルムで複数回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して黄色オイルを得た。このオイルをメタノールに溶解してジエチルエーテル中の1M塩酸(10.4mL)と合わせた。生じた白色沈殿物をろ過により単離し、乾燥した。固体を水に溶解し、溶液を固体炭酸ナトリウムによりpH10に調節した。生じた白色沈殿物をろ過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄してから真空オーブン中80℃で乾燥して2.00gのN−[4−(4−アミノ−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチル]メタンスルホンアミド、m.p.228〜230℃を得た。
元素分析:C14H23N5O2Sの計算値:%C,51.67;%H,7.12;%N,21.52;実測値:%C,51.48;%H,6.95;%N,21.51。
パートA
トリエチルアミン(3.3mL、23.7mmol)を、4−[(3−アミノ−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]ブチルカルバミン酸t−ブチル(8.60g、21.5mmol)および無水ジクロロメタン(200mL)の冷却(0℃)混合物に加えた。塩化エトキシアセチル(2.76g、22.5mmol)を加えた。1時間後、反応混合物を周囲温度に温めて2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して4−({3−[(エトキシアセチル)アミノ]−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−4−イル}アミノ)ブチルカルバミン酸t−ブチルを褐色オイルとして得た。このオイルをピリジン(130mL)と合わせ、一晩加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮して褐色オイルを得た。このオイルをジクロロメタンに溶解して水洗した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解してから減圧濃縮して8.21gの4−[2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]ブチルカルバミン酸t−ブチルを得た。
トリエチルアミン(3.3mL、23.7mmol)を、4−[(3−アミノ−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]ブチルカルバミン酸t−ブチル(8.60g、21.5mmol)および無水ジクロロメタン(200mL)の冷却(0℃)混合物に加えた。塩化エトキシアセチル(2.76g、22.5mmol)を加えた。1時間後、反応混合物を周囲温度に温めて2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して4−({3−[(エトキシアセチル)アミノ]−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−4−イル}アミノ)ブチルカルバミン酸t−ブチルを褐色オイルとして得た。このオイルをピリジン(130mL)と合わせ、一晩加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮して褐色オイルを得た。このオイルをジクロロメタンに溶解して水洗した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解してから減圧濃縮して8.21gの4−[2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]ブチルカルバミン酸t−ブチルを得た。
パートB
実施例7のパートFの方法を用いて、パートAの物質を加水分解して5.76gの4−[2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]ブタン−1−アミンを褐色オイルとして得た。
実施例7のパートFの方法を用いて、パートAの物質を加水分解して5.76gの4−[2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]ブタン−1−アミンを褐色オイルとして得た。
パートC
実施例7のパートGの方法を用いて、4−[2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]ブタン−1−アミン(5.52g、15.0mmol)を、無水メタンスルホン酸(2.74g、15.7mmol)と反応させて6.26gのN−{4−[2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]ブチル}メタンスルホンアミドを褐色固体として得た。
実施例7のパートGの方法を用いて、4−[2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]ブタン−1−アミン(5.52g、15.0mmol)を、無水メタンスルホン酸(2.74g、15.7mmol)と反応させて6.26gのN−{4−[2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]ブチル}メタンスルホンアミドを褐色固体として得た。
パートD
実施例7のパートHの一般法を用いて、N−{4−[2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]ブチル}メタンスルホンアミド(5.86g、13.1mmol)をアミノ化して1.58gのN−{4−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]ブチル}メタンスルホンアミドをm.p.165〜167℃の白色固体として得た。
元素分析:C16H27N5O3Sの計算値:%C,52.01;%H,7.37;%N,18.95;実測値:%C,51.83;%H,7.39;%N,18.88。
実施例7のパートHの一般法を用いて、N−{4−[2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]ブチル}メタンスルホンアミド(5.86g、13.1mmol)をアミノ化して1.58gのN−{4−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]ブチル}メタンスルホンアミドをm.p.165〜167℃の白色固体として得た。
元素分析:C16H27N5O3Sの計算値:%C,52.01;%H,7.37;%N,18.95;実測値:%C,51.83;%H,7.39;%N,18.88。
パートA
窒素雰囲気下、4−(2−ブチル−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]ブタン−1−アミン(122mg、0.33mmol)をジクロロメタンおよびトリエチルアミン(0.093mL、0.67mmol)に溶解した。この溶液を氷水浴中で冷却し、塩化−4−[[2−(ジメチルアミノ)エトキシ](フェニル)メチル]ベンゾイル(106mg、0.33mmol)をジクロロメタン中に溶解/スラリにして滴下により加えた。氷浴を外してこの反応液をさらに16時間攪拌した。反応を10%炭酸ナトリウム水でクエンチした。相を分離し、水性フラクションをジクロロメタンで抽出した。有機フラクションを合わせて、水に次いでブラインで洗浄、乾燥(Na2SO4)、デカントし、蒸発させて黄色オイルを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、92:8のジクロロメタン/メタノールから95:5のジクロロメタン/メタノール勾配)による精製により、101mgのN−[4−(2−ブチル−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチル]−4−[[2−(ジメチルアミノ)エトキシ](フェニル)メチル]ベンズアミドを淡黄色固体として得た。生成物は、HPLCにより97+%純度であることが決定された。
MS(Cl):648(M+H)。
窒素雰囲気下、4−(2−ブチル−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]ブタン−1−アミン(122mg、0.33mmol)をジクロロメタンおよびトリエチルアミン(0.093mL、0.67mmol)に溶解した。この溶液を氷水浴中で冷却し、塩化−4−[[2−(ジメチルアミノ)エトキシ](フェニル)メチル]ベンゾイル(106mg、0.33mmol)をジクロロメタン中に溶解/スラリにして滴下により加えた。氷浴を外してこの反応液をさらに16時間攪拌した。反応を10%炭酸ナトリウム水でクエンチした。相を分離し、水性フラクションをジクロロメタンで抽出した。有機フラクションを合わせて、水に次いでブラインで洗浄、乾燥(Na2SO4)、デカントし、蒸発させて黄色オイルを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、92:8のジクロロメタン/メタノールから95:5のジクロロメタン/メタノール勾配)による精製により、101mgのN−[4−(2−ブチル−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチル]−4−[[2−(ジメチルアミノ)エトキシ](フェニル)メチル]ベンズアミドを淡黄色固体として得た。生成物は、HPLCにより97+%純度であることが決定された。
MS(Cl):648(M+H)。
パートB
N−[4−(2−ブチル−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチル]−4−[[2−(ジメチルアミノ)エトキシ](フェニル)メチル]ベンズアミド(101mg、0.16mmol)および酢酸アンモニウム(1.1g)を攪拌バーと一緒に圧力管に入れた。管を密封して150℃で16時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、水で希釈した。生じた濁った水性混合物を10%水酸化ナトリウム水で塩基性にし、クロロホルムで抽出した(3×25mL)。合わせた有機フラクションを水、次いでブラインで洗浄、乾燥(Na2SO4)、デカントし、蒸発させて黄色オイルを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、95:5のジクロロメタン/メタノールから9:1のジクロロメタン/メタノール勾配および最後に94:5:1のジクロロメタン/メタノール/トリエチルアミン)による精製により、14mgのN−[4−(4−アミノ−2−ブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチル]−4−[[2−(ジメチルアミノ)エトキシ](フェニル)メチル]ベンズアミドを黄色オイルとして得た。
1H−NMR(500MHz、DMSO−d6)δ8.41(t、J=5.5Hz、1H)、7.76(d、J=8.3Hz、2H);7.43(d、J=8.3、2H)、7.37〜7.31(m、4H)、7.26〜7.22(m、1H)、5.84(bs、2H)、5.52(s、1H)、4.22(t、J=7.7Hz、2H)、3.49(t、J=5.8Hz、2H)、3.29(dd、J=6.4、12.4Hz、2H)、2.76(t、J=7.7Hz、2H)、2.58(t、J=5.7Hz、2H)、2.32(s、3H)、2.27(s、3H)、2.22(s、6H)、1.73〜1.65(m、4H)、1.61〜1.55(m、2H)、1.35(sextet、J=7.4Hz、2H)、0.86(t、J=7.4Hz、3H);13C−NMR(125MHz、DMSO−d6)δ165.9、153.0、148.1、145.4、142.0、138.6、133.5、128.23、127.4、127.3、127.1、126.4、126.1、124.5、103.0、82.0、66.3、58.0、45.2、43.6、38.4、29.3、28.8、26.1、26.0、21.7、21.0、13.6、12.2。
HRMS(Cl)m/e571.3763(M+H)、(C34H47N6O2の計算値571.3761、M+H)。
N−[4−(2−ブチル−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチル]−4−[[2−(ジメチルアミノ)エトキシ](フェニル)メチル]ベンズアミド(101mg、0.16mmol)および酢酸アンモニウム(1.1g)を攪拌バーと一緒に圧力管に入れた。管を密封して150℃で16時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、水で希釈した。生じた濁った水性混合物を10%水酸化ナトリウム水で塩基性にし、クロロホルムで抽出した(3×25mL)。合わせた有機フラクションを水、次いでブラインで洗浄、乾燥(Na2SO4)、デカントし、蒸発させて黄色オイルを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、95:5のジクロロメタン/メタノールから9:1のジクロロメタン/メタノール勾配および最後に94:5:1のジクロロメタン/メタノール/トリエチルアミン)による精製により、14mgのN−[4−(4−アミノ−2−ブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチル]−4−[[2−(ジメチルアミノ)エトキシ](フェニル)メチル]ベンズアミドを黄色オイルとして得た。
1H−NMR(500MHz、DMSO−d6)δ8.41(t、J=5.5Hz、1H)、7.76(d、J=8.3Hz、2H);7.43(d、J=8.3、2H)、7.37〜7.31(m、4H)、7.26〜7.22(m、1H)、5.84(bs、2H)、5.52(s、1H)、4.22(t、J=7.7Hz、2H)、3.49(t、J=5.8Hz、2H)、3.29(dd、J=6.4、12.4Hz、2H)、2.76(t、J=7.7Hz、2H)、2.58(t、J=5.7Hz、2H)、2.32(s、3H)、2.27(s、3H)、2.22(s、6H)、1.73〜1.65(m、4H)、1.61〜1.55(m、2H)、1.35(sextet、J=7.4Hz、2H)、0.86(t、J=7.4Hz、3H);13C−NMR(125MHz、DMSO−d6)δ165.9、153.0、148.1、145.4、142.0、138.6、133.5、128.23、127.4、127.3、127.1、126.4、126.1、124.5、103.0、82.0、66.3、58.0、45.2、43.6、38.4、29.3、28.8、26.1、26.0、21.7、21.0、13.6、12.2。
HRMS(Cl)m/e571.3763(M+H)、(C34H47N6O2の計算値571.3761、M+H)。
パートA
6−メチル−3−ニトロピリジン−2,4−ジオール(50.0g、0.29mol)およびオキシ塩化リン(500mL)の混合物を一晩90℃に加熱した。過剰のオキシ塩化リンを減圧留去した。生じた黒色オイルを水(1.8L)と氷に注いだ。この混合物をクロロホルム(×8、全部で3L)で抽出し、黒色粒子を除き、乳濁液を分離させるためにろ過した。合わせた有機層を10%炭酸ナトリウム(×2)およびブラインで洗浄、乾燥してから減圧濃縮して52gのこはく色のオイルを得た。このオイルをヘプタン(115mL)から再結晶して43.5gの2,4−ジクロロ−6−メチル−3−ニトロピリジンを大きなこはく色の結晶として得た。
6−メチル−3−ニトロピリジン−2,4−ジオール(50.0g、0.29mol)およびオキシ塩化リン(500mL)の混合物を一晩90℃に加熱した。過剰のオキシ塩化リンを減圧留去した。生じた黒色オイルを水(1.8L)と氷に注いだ。この混合物をクロロホルム(×8、全部で3L)で抽出し、黒色粒子を除き、乳濁液を分離させるためにろ過した。合わせた有機層を10%炭酸ナトリウム(×2)およびブラインで洗浄、乾燥してから減圧濃縮して52gのこはく色のオイルを得た。このオイルをヘプタン(115mL)から再結晶して43.5gの2,4−ジクロロ−6−メチル−3−ニトロピリジンを大きなこはく色の結晶として得た。
パートB
4−アミノブチルカルバミン酸t−ブチル(32.12g、170.6mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)の溶液を、2,4−ジクロロ−6−メチル−3−ニトロピリジン(35.09g、169.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(500mL)溶液に90分間かけて加えた。反応混合物を一晩周囲温度で攪拌した。24/40ショートパス蒸留ヘッドおよび温水を用いて、溶媒を減圧蒸留により除いた。残渣を酢酸エチル(700mL)に溶解し、水(3×100mL)で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィ(1:1のヘキサン:酢酸エチルで溶出する50×450mmシリカゲル)により精製して59.90gの4−[(2−クロロ−6−メチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]ブチルカルバミン酸t−ブチルを得た。
4−アミノブチルカルバミン酸t−ブチル(32.12g、170.6mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)の溶液を、2,4−ジクロロ−6−メチル−3−ニトロピリジン(35.09g、169.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(500mL)溶液に90分間かけて加えた。反応混合物を一晩周囲温度で攪拌した。24/40ショートパス蒸留ヘッドおよび温水を用いて、溶媒を減圧蒸留により除いた。残渣を酢酸エチル(700mL)に溶解し、水(3×100mL)で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィ(1:1のヘキサン:酢酸エチルで溶出する50×450mmシリカゲル)により精製して59.90gの4−[(2−クロロ−6−メチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]ブチルカルバミン酸t−ブチルを得た。
パートC
フェノール(9.45g、100mmol)を、水素化ナトリウム(60%の4.24g、106mmol)の冷却された(0℃)無水テトラヒドロフラン(100mL)懸濁液に10分間かけて加えた。反応混合物を0℃で30分間攪拌した。4−[(2−クロロ−6−メチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]ブチルカルバミン酸t−ブチル(33.92g、94.5mmol)の無水テトラヒドロフラン(250mL)溶液を、反応混合物を0℃に維持しながら50分間かけて加えた。反応混合物を周囲温度まで温めて一晩攪拌してから減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(500mL)に溶解、1N水酸化ナトリウム(300mL)で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥してから濃縮乾固した。粗製物をカラムトグラフィ(7:3のヘキサン:酢酸エチルで溶出する400gシリカゲル)により精製して25.4gの4−[(6−メチル−3−ニトロ−2−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]ブチルカルバミン酸t−ブチルを得た。
フェノール(9.45g、100mmol)を、水素化ナトリウム(60%の4.24g、106mmol)の冷却された(0℃)無水テトラヒドロフラン(100mL)懸濁液に10分間かけて加えた。反応混合物を0℃で30分間攪拌した。4−[(2−クロロ−6−メチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]ブチルカルバミン酸t−ブチル(33.92g、94.5mmol)の無水テトラヒドロフラン(250mL)溶液を、反応混合物を0℃に維持しながら50分間かけて加えた。反応混合物を周囲温度まで温めて一晩攪拌してから減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(500mL)に溶解、1N水酸化ナトリウム(300mL)で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥してから濃縮乾固した。粗製物をカラムトグラフィ(7:3のヘキサン:酢酸エチルで溶出する400gシリカゲル)により精製して25.4gの4−[(6−メチル−3−ニトロ−2−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]ブチルカルバミン酸t−ブチルを得た。
パートD
パートCの物質のトルエン(300mL)およびイソプロパノール(33mL)混合溶液を、触媒(16.68gの5%Pt/C)と合わせて、パール装置上で水素圧(30psi、2.1Kg/cm2;1度再充填)下に5時間置いた。反応混合物をろ過して触媒を除去してから減圧濃縮して23.4gの4−[(3−アミノ−6−メチル−2−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]ブチルカルバミン酸t−ブチルを暗色オイルとして得た。
パートCの物質のトルエン(300mL)およびイソプロパノール(33mL)混合溶液を、触媒(16.68gの5%Pt/C)と合わせて、パール装置上で水素圧(30psi、2.1Kg/cm2;1度再充填)下に5時間置いた。反応混合物をろ過して触媒を除去してから減圧濃縮して23.4gの4−[(3−アミノ−6−メチル−2−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]ブチルカルバミン酸t−ブチルを暗色オイルとして得た。
パートE
パートDの物質をジクロロメタン(500mL)に溶解してから、窒素雰囲気下で0℃に冷却した。反応混合物を0℃に維持しながら、塩化エトキシアセチル(7.9g、63.5mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液を40分間かけて加えた。反応混合物を周囲温度まで温めて一晩攪拌した。反応混合物を水(2×100mL)およびブライン(100mL)で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して26.4gの4−({3−[(エトキシアセチル)アミノ]−6−メチル−2−フェノキシピリジン−4−イル}アミノ)ブチルカルバミン酸t−ブチルを得た。
パートDの物質をジクロロメタン(500mL)に溶解してから、窒素雰囲気下で0℃に冷却した。反応混合物を0℃に維持しながら、塩化エトキシアセチル(7.9g、63.5mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液を40分間かけて加えた。反応混合物を周囲温度まで温めて一晩攪拌した。反応混合物を水(2×100mL)およびブライン(100mL)で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して26.4gの4−({3−[(エトキシアセチル)アミノ]−6−メチル−2−フェノキシピリジン−4−イル}アミノ)ブチルカルバミン酸t−ブチルを得た。
パートF
パートEの物質をピリジン(250mL)および塩酸ピリジン(20.85g、180mmol)と組合わせて、窒素雰囲気下で一晩加熱還流した。大部分のピリジンを真空蒸留により除去した。残渣を酢酸エチル(600mL)と水(300mL)とに分配した。層を分離した。有機層を水(2×300mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して8.17gの4−[2−(エトキシメチル)−6−メチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]ブチルカルバミン酸t−ブチルを暗色オイルとして得た。水層のpHを15%水酸化ナトリウムにより11に調整し、酢酸エチル(5×250mL)で抽出した。抽出物を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して9.46gの4−[2−(エトキシメチル)−6−メチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]ブタン−1−アミンを得た。
パートEの物質をピリジン(250mL)および塩酸ピリジン(20.85g、180mmol)と組合わせて、窒素雰囲気下で一晩加熱還流した。大部分のピリジンを真空蒸留により除去した。残渣を酢酸エチル(600mL)と水(300mL)とに分配した。層を分離した。有機層を水(2×300mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して8.17gの4−[2−(エトキシメチル)−6−メチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]ブチルカルバミン酸t−ブチルを暗色オイルとして得た。水層のpHを15%水酸化ナトリウムにより11に調整し、酢酸エチル(5×250mL)で抽出した。抽出物を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して9.46gの4−[2−(エトキシメチル)−6−メチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]ブタン−1−アミンを得た。
パートG
無水メタンスルホン酸(0.822g、4.72mL)を、4−[2−(エトキシメチル)−6−メチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]ブタン−1−アミン(1.5g、4.23mmol)のクロロホルム(35mL)およびトリエチルアミン(0.77mL)の混合溶液に5分間かけて加えた。反応混合物を2.5時間攪拌し、1N水酸化ナトリウム(10mL)で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して、2.6gの粗製N−[4−(2−エトキシメチル−6−メチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチル]メタンスルホン酸アミドを得た。
無水メタンスルホン酸(0.822g、4.72mL)を、4−[2−(エトキシメチル)−6−メチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]ブタン−1−アミン(1.5g、4.23mmol)のクロロホルム(35mL)およびトリエチルアミン(0.77mL)の混合溶液に5分間かけて加えた。反応混合物を2.5時間攪拌し、1N水酸化ナトリウム(10mL)で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して、2.6gの粗製N−[4−(2−エトキシメチル−6−メチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチル]メタンスルホン酸アミドを得た。
パートH
パートGの粗製物を、酢酸アンモニウム(25.37g)と合わせて、圧力容器中、150℃で14.5時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却してから、クロロホルム(250mL)と10%水酸化ナトリウムとに分配した。水層をクロロホルム(5×100mL)で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して褐色オイルを得た。このオイルを、カラムクロマトグラフィ(0.5%トリエチルアミンを含有するクロロホルム中2%メタノールで溶出する10gのシリカゲル)により精製して、0.514gの生成物を得た。この物質を熱クロロホルムに溶解し、活性炭で処理し、次いでろ過し、減圧濃縮して0.37gのN−{4−〔4−アミノ−2−(エトキシメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]ブチル}メタンスルホンアミドをm.p.162〜164℃の固体として得た。
元素分析:C15H25N5O3・0.05HClの計算値:%C,50.43;%H,7.07;%Cl、0.50;%N,19.60;実測値:%C,50.36;%H,6.94;%Cl、0.63;%N,19.54。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ6.53(s、1H)、5.09(s、2H)、4.71(s、2H)、4.55(bs、1H)、4.16(t、J=7.5Hz、2H)、3.58(quartet、J=7.1Hz、2H)、3.16(m、2H)、2.93(s、3H)、2.47(s、3H)、1.92(quintet、J=7.5Hz、2H)、1.64(quintet、J=7.2Hz、2H)、1.23(t、J=6.9Hz、3H);
MS(Cl)m/e356(M+H)。
パートGの粗製物を、酢酸アンモニウム(25.37g)と合わせて、圧力容器中、150℃で14.5時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却してから、クロロホルム(250mL)と10%水酸化ナトリウムとに分配した。水層をクロロホルム(5×100mL)で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して褐色オイルを得た。このオイルを、カラムクロマトグラフィ(0.5%トリエチルアミンを含有するクロロホルム中2%メタノールで溶出する10gのシリカゲル)により精製して、0.514gの生成物を得た。この物質を熱クロロホルムに溶解し、活性炭で処理し、次いでろ過し、減圧濃縮して0.37gのN−{4−〔4−アミノ−2−(エトキシメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]ブチル}メタンスルホンアミドをm.p.162〜164℃の固体として得た。
元素分析:C15H25N5O3・0.05HClの計算値:%C,50.43;%H,7.07;%Cl、0.50;%N,19.60;実測値:%C,50.36;%H,6.94;%Cl、0.63;%N,19.54。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ6.53(s、1H)、5.09(s、2H)、4.71(s、2H)、4.55(bs、1H)、4.16(t、J=7.5Hz、2H)、3.58(quartet、J=7.1Hz、2H)、3.16(m、2H)、2.93(s、3H)、2.47(s、3H)、1.92(quintet、J=7.5Hz、2H)、1.64(quintet、J=7.2Hz、2H)、1.23(t、J=6.9Hz、3H);
MS(Cl)m/e356(M+H)。
パートA
4−(2−アミノエチル)−1−ベンジルピペリジン(9.88g、45.2mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液を、2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(10.00g、45.2mmol)およびトリエチルアミン(12.6mL、90.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(320mL)溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で約20時間攪拌してから減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。層を分離して水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してから、減圧濃縮して橙色オイルを得た。このオイルをフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン中10%酢酸エチルで最初に溶出し、次にヘキサン中15%酢酸エチル、最後にヘキサン中40%酢酸エチルで溶出する400mLのシリカゲル)により精製して11.00gのN−[2−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)エチル]−2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−アミンを得た。
4−(2−アミノエチル)−1−ベンジルピペリジン(9.88g、45.2mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液を、2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(10.00g、45.2mmol)およびトリエチルアミン(12.6mL、90.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(320mL)溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で約20時間攪拌してから減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。層を分離して水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してから、減圧濃縮して橙色オイルを得た。このオイルをフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン中10%酢酸エチルで最初に溶出し、次にヘキサン中15%酢酸エチル、最後にヘキサン中40%酢酸エチルで溶出する400mLのシリカゲル)により精製して11.00gのN−[2−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)エチル]−2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−アミンを得た。
パートB
水素化ナトリウム(60%の1.196g、29.9mmol)を、フェノール(2.81g、29.9mmol)のジグリム(40mL)溶液に加えた。混合物をガス発生が止んでから15分間攪拌した。N−[2−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)エチル]−2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−アミン(10.9g、27.2mmol)の熱ジグリム溶液をフェノキシド混合物に加えた。反応混合物を1.5時間加熱還流し、周囲温度に冷却してからジグリムを減圧留去した(60℃浴、21Pa)。残渣を、残りのジグリムを溶出するためにジクロロメタン中1%メタノールで最初に溶出し、次いで生成物を取り出すためにジクロロメタン中5%メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製した。フラクションを濃縮して5.91gのN−[2−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)エチル]−2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−アミンを橙褐色オイルとして得、放置すると固化した。
水素化ナトリウム(60%の1.196g、29.9mmol)を、フェノール(2.81g、29.9mmol)のジグリム(40mL)溶液に加えた。混合物をガス発生が止んでから15分間攪拌した。N−[2−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)エチル]−2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−アミン(10.9g、27.2mmol)の熱ジグリム溶液をフェノキシド混合物に加えた。反応混合物を1.5時間加熱還流し、周囲温度に冷却してからジグリムを減圧留去した(60℃浴、21Pa)。残渣を、残りのジグリムを溶出するためにジクロロメタン中1%メタノールで最初に溶出し、次いで生成物を取り出すためにジクロロメタン中5%メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製した。フラクションを濃縮して5.91gのN−[2−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)エチル]−2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−アミンを橙褐色オイルとして得、放置すると固化した。
パートC
水素化ホウ素ナトリウム(0.727g、19.2mmol)を塩化ニッケル(II)6水和物(1.52g、6.40mmol)のメタノール溶液に20分間かけて少量づつ加えた。パートBの物質のメタノール溶液を15分かけて滴下により加えた。さらに水素化ホウ素ナトリウム(50mg)を加えた。反応混合物をフィルタ剤の層を通してろ過し、ろ液をメタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィ(ジクロロメタン中2%メタノールで溶出するシリカゲルのプラグ)により精製して4.6gのN4−[2−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)エチル]−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミンを橙褐色オイルとして得、放置すると固化した。
水素化ホウ素ナトリウム(0.727g、19.2mmol)を塩化ニッケル(II)6水和物(1.52g、6.40mmol)のメタノール溶液に20分間かけて少量づつ加えた。パートBの物質のメタノール溶液を15分かけて滴下により加えた。さらに水素化ホウ素ナトリウム(50mg)を加えた。反応混合物をフィルタ剤の層を通してろ過し、ろ液をメタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィ(ジクロロメタン中2%メタノールで溶出するシリカゲルのプラグ)により精製して4.6gのN4−[2−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)エチル]−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−3,4−ジアミンを橙褐色オイルとして得、放置すると固化した。
パートD
塩化エトキシアセチル(1.31g、10.7mmol)を、パートCの物質およびトリエチルアミン(1.64mL、13mmol)のジクロロメタン(60mL)溶液に滴下により加えた。反応液を約20時間攪拌してから減圧濃縮して粗製のN−(4−{[2−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)エチル]アミノ}−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−3−イル)−2−エトキシアセトアミドを得た。このアセトアミドをピリジン(60mL)に溶解し、塩酸ピリジン(1.17g)を加え、反応混合物を4時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却してからピリジンを減圧留去した。残渣を5%炭酸ナトリウム(100mL)と水(50mL)とで希釈し、次いでジクロロメタン(300mL)に分配した。有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮した。この残渣をジクロロメタン中2%メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、5.1gの1−[2−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)エチル]−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを橙赤色固体として得た。
塩化エトキシアセチル(1.31g、10.7mmol)を、パートCの物質およびトリエチルアミン(1.64mL、13mmol)のジクロロメタン(60mL)溶液に滴下により加えた。反応液を約20時間攪拌してから減圧濃縮して粗製のN−(4−{[2−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)エチル]アミノ}−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−3−イル)−2−エトキシアセトアミドを得た。このアセトアミドをピリジン(60mL)に溶解し、塩酸ピリジン(1.17g)を加え、反応混合物を4時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却してからピリジンを減圧留去した。残渣を5%炭酸ナトリウム(100mL)と水(50mL)とで希釈し、次いでジクロロメタン(300mL)に分配した。有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮した。この残渣をジクロロメタン中2%メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、5.1gの1−[2−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)エチル]−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを橙赤色固体として得た。
パートE
パートDの物質および酢酸アンモニウム(51g)を圧力フラスコ(350mL)内で合わせた。このフラスコを密封してから、150℃で24時間加熱し、次いで170℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却して水に注いだ。生じた溶液を水酸化アンモニウムにより塩基性にしてから、クロロホルム(×2)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮した。残渣をイソプロパノール(50mL)に溶解した。エタンスルホン酸(21mmol)を滴下により加え、この混合物を30分間加熱還流した。反応液を周囲温度に一晩冷却してから減圧濃縮した。生じた油状残渣を水(200mL)に溶解し、ジクロロメタン(×3)で抽出してから、10%水酸化ナトリウムで塩基性(pH14)にした。水層をクロロホルム(×3)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから濃縮して褐色オイルを得、固化した。この固体をアセトニトリルから再結晶して2.54gの黄褐色固体を得た。この固体をジクロロメタン中2%メタノールに溶解してシリカゲル(130g)カラムに乗せた。カラムを、1%トリエチルアミンを含むジクロロメタン中2%メタノールで溶出した。フラクションを濃縮して2.4gの1−[2−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)エチル]−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを灰白色固体として得た。
パートDの物質および酢酸アンモニウム(51g)を圧力フラスコ(350mL)内で合わせた。このフラスコを密封してから、150℃で24時間加熱し、次いで170℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却して水に注いだ。生じた溶液を水酸化アンモニウムにより塩基性にしてから、クロロホルム(×2)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮した。残渣をイソプロパノール(50mL)に溶解した。エタンスルホン酸(21mmol)を滴下により加え、この混合物を30分間加熱還流した。反応液を周囲温度に一晩冷却してから減圧濃縮した。生じた油状残渣を水(200mL)に溶解し、ジクロロメタン(×3)で抽出してから、10%水酸化ナトリウムで塩基性(pH14)にした。水層をクロロホルム(×3)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから濃縮して褐色オイルを得、固化した。この固体をアセトニトリルから再結晶して2.54gの黄褐色固体を得た。この固体をジクロロメタン中2%メタノールに溶解してシリカゲル(130g)カラムに乗せた。カラムを、1%トリエチルアミンを含むジクロロメタン中2%メタノールで溶出した。フラクションを濃縮して2.4gの1−[2−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)エチル]−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを灰白色固体として得た。
パートF
パートEの物質を50/50エタノール/メタノール沸騰混液に溶解した。この溶液を僅かに冷やしてから、これを、エタノールで湿らせたパラジウム−炭素(0.60g)を含むパールフラスコに加えた。このフラスコを水素圧下に約40時間置き、その間に、さらに1.7gの触媒を加えた。反応混合物をフィルタ剤の層を通してろ過し、フィルタケークをメタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンと合わせてから濃縮した。生じた固体を高度真空下で乾燥して1.5gの2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1−(2−ピペリジン−4−イルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得た。
パートEの物質を50/50エタノール/メタノール沸騰混液に溶解した。この溶液を僅かに冷やしてから、これを、エタノールで湿らせたパラジウム−炭素(0.60g)を含むパールフラスコに加えた。このフラスコを水素圧下に約40時間置き、その間に、さらに1.7gの触媒を加えた。反応混合物をフィルタ剤の層を通してろ過し、フィルタケークをメタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンと合わせてから濃縮した。生じた固体を高度真空下で乾燥して1.5gの2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1−(2−ピペリジン−4−イルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得た。
パートG
無水メタンスルホン酸(0.161g、0.923mmol)を、2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1−(2−ピペリジン−4−イルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(0.306g、0.923mmol)のジクロロメタン(10mL)中の冷却(0℃)スラリに一度に加えた。反応液を一晩攪拌させて、さらに無水メタンスルホン酸(20mg)を加えた。反応混合物をクロロホルムで希釈してから5%水酸化ナトリウム(25mL)に注いだ。有機層を水とブラインとで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して白色固体を得た。この物質をジクロロメタンとヘキサン(4mL)とに合わせてから減圧濃縮して白色固体を得た。この物質をアセトニトリルから再結晶して237mgの2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1−{2−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを、m.p.214.7℃の白色粉末として得た。
元素分析:C19H31N5O3Sの計算値:%C,55.72;%H,7.63;%N,17.10;実測値:%C,56.08;%H,7.45;%N,17.32。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ5.76(s、2H)、4.64(s、2H)、4.35〜4.29(m、2H)、3.6〜3.48(m、4H)、2.85(s、3H)、2.71(dt、J=10、2.1Hz、2H)、2.39(s、3H)、2.31(s、3H)、1.83(d、j=10.8Hz、2H)、1.75〜1.67(m、2H)、1.62〜1.48(m、1H)、1.34〜1.20(m、2H)、1.15(t、J=7.0Hz、3H);
13C NMR(75MHz、DMSO−d6)δ149.3、148.3、146.4、138.8、124.5、102.7、65.2、64.5、45.4、42.6、37.7、34.0、32.7、30.9、21.9、14.9、12.4;
MS(Cl)m/e410.2209(C19H31N5O3Sの計算値410.2226、M+H)。
無水メタンスルホン酸(0.161g、0.923mmol)を、2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1−(2−ピペリジン−4−イルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(0.306g、0.923mmol)のジクロロメタン(10mL)中の冷却(0℃)スラリに一度に加えた。反応液を一晩攪拌させて、さらに無水メタンスルホン酸(20mg)を加えた。反応混合物をクロロホルムで希釈してから5%水酸化ナトリウム(25mL)に注いだ。有機層を水とブラインとで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して白色固体を得た。この物質をジクロロメタンとヘキサン(4mL)とに合わせてから減圧濃縮して白色固体を得た。この物質をアセトニトリルから再結晶して237mgの2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1−{2−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを、m.p.214.7℃の白色粉末として得た。
元素分析:C19H31N5O3Sの計算値:%C,55.72;%H,7.63;%N,17.10;実測値:%C,56.08;%H,7.45;%N,17.32。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ5.76(s、2H)、4.64(s、2H)、4.35〜4.29(m、2H)、3.6〜3.48(m、4H)、2.85(s、3H)、2.71(dt、J=10、2.1Hz、2H)、2.39(s、3H)、2.31(s、3H)、1.83(d、j=10.8Hz、2H)、1.75〜1.67(m、2H)、1.62〜1.48(m、1H)、1.34〜1.20(m、2H)、1.15(t、J=7.0Hz、3H);
13C NMR(75MHz、DMSO−d6)δ149.3、148.3、146.4、138.8、124.5、102.7、65.2、64.5、45.4、42.6、37.7、34.0、32.7、30.9、21.9、14.9、12.4;
MS(Cl)m/e410.2209(C19H31N5O3Sの計算値410.2226、M+H)。
パートA
3−アミノプロピルカルバミン酸t−ブチル(121.39g、697mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)溶液を、2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(110g、498mmol)およびトリエチルアミン(104mL、746mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(900mL)溶液に徐々に加えた。周囲温度で20時間攪拌後、反応混合物を55℃に加熱した。24時間目に、0.1当量の前記カルバミン酸エステルを加えた。反応混合物を周囲温度に一晩冷却してから減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(3L)に溶解した。溶液を3分割(各1L)した。各分割量を水(2×1L)で洗浄した。水性洗浄液のpHを炭酸カリウムにより10に調整してから、酢酸エチルにより抽出した。酢酸エチル層の全てを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥してから減圧濃縮して181gの粗製物を得た。この物質をアセトニトリルから再結晶して138gの3−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]プロピルカルバミン酸t−ブチルを黄色固体として得た。
3−アミノプロピルカルバミン酸t−ブチル(121.39g、697mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)溶液を、2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(110g、498mmol)およびトリエチルアミン(104mL、746mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(900mL)溶液に徐々に加えた。周囲温度で20時間攪拌後、反応混合物を55℃に加熱した。24時間目に、0.1当量の前記カルバミン酸エステルを加えた。反応混合物を周囲温度に一晩冷却してから減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(3L)に溶解した。溶液を3分割(各1L)した。各分割量を水(2×1L)で洗浄した。水性洗浄液のpHを炭酸カリウムにより10に調整してから、酢酸エチルにより抽出した。酢酸エチル層の全てを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥してから減圧濃縮して181gの粗製物を得た。この物質をアセトニトリルから再結晶して138gの3−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]プロピルカルバミン酸t−ブチルを黄色固体として得た。
パートB
水素化ナトリウム(60%の17.23g)をヘキサン類で洗浄して鉱油を除いてからジグリム(50mL)と合わせた。窒素雰囲気下で、この混合物を冷却した。フェノール(35.82g、408mmol)のジグリム(150mL)溶液を滴下により加えた。反応混合物をガス発生終了後15分間攪拌した。パートAの物質を加えた。反応混合物を62℃で数日間加熱してから、温度を120℃に上げて反応液を一晩攪拌した。反応混合物を周囲温度に冷却してから、水(4L)と合わせて約4.5時間攪拌してから一晩放置した。固体を酢酸エチルに溶解してから、ろ過して粒子を除いた。ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(約2L)に溶解し、飽和炭酸カリウム(3×2L)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して152.3gの3−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]プロピルカルバミン酸t−ブチルを得た。
水素化ナトリウム(60%の17.23g)をヘキサン類で洗浄して鉱油を除いてからジグリム(50mL)と合わせた。窒素雰囲気下で、この混合物を冷却した。フェノール(35.82g、408mmol)のジグリム(150mL)溶液を滴下により加えた。反応混合物をガス発生終了後15分間攪拌した。パートAの物質を加えた。反応混合物を62℃で数日間加熱してから、温度を120℃に上げて反応液を一晩攪拌した。反応混合物を周囲温度に冷却してから、水(4L)と合わせて約4.5時間攪拌してから一晩放置した。固体を酢酸エチルに溶解してから、ろ過して粒子を除いた。ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(約2L)に溶解し、飽和炭酸カリウム(3×2L)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して152.3gの3−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]プロピルカルバミン酸t−ブチルを得た。
パートC
5%Pt/C(85g)およびトルエン(50mL)の混合物を、水素化用フラスコ中、パートBの物質のトルエン(1850mL)およびイソプロパノール(125mL)の混合溶液に加えた。フラスコを水素雰囲気下に一晩置いた。さらに22.5gの触媒を加え、フラスコを水素化装置に戻した。6時間後に触媒(40g)およびイソプロパノール(50mL)を加えた。フラスコを一晩水素化装置に戻した。反応混合物をろ過して触媒を除いた。ろ液を減圧濃縮して3−[(3−アミノ−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]プロピルカルバミン酸t−ブチルをオイルとして得た。このオイルをピリジン(1300mL)に溶解した。
5%Pt/C(85g)およびトルエン(50mL)の混合物を、水素化用フラスコ中、パートBの物質のトルエン(1850mL)およびイソプロパノール(125mL)の混合溶液に加えた。フラスコを水素雰囲気下に一晩置いた。さらに22.5gの触媒を加え、フラスコを水素化装置に戻した。6時間後に触媒(40g)およびイソプロパノール(50mL)を加えた。フラスコを一晩水素化装置に戻した。反応混合物をろ過して触媒を除いた。ろ液を減圧濃縮して3−[(3−アミノ−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]プロピルカルバミン酸t−ブチルをオイルとして得た。このオイルをピリジン(1300mL)に溶解した。
パートD
パートCのピリジン溶液部分(650mL)を氷浴中10分間冷却した。塩化アセチル(12.65mmol、0.1779mmol)を5分間かけて徐々に加えた。この反応混合物を氷浴から取り出し、加熱還流した。温度を110℃に下げて、反応混合物を一晩攪拌した。ピリジンを減圧留去した。残渣をヘプタンによりスラリーにしてから減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(1L)と水(1L)とに合わせた。pHを50%水酸化ナトリウムにより12に調整し、層を分離した。有機層をろ過して粒子を除いてから減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルスラリーにより精製して39.8gの3−(2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロピルカルバミン酸t−ブチルを淡褐色綿毛状固体として得た。
パートCのピリジン溶液部分(650mL)を氷浴中10分間冷却した。塩化アセチル(12.65mmol、0.1779mmol)を5分間かけて徐々に加えた。この反応混合物を氷浴から取り出し、加熱還流した。温度を110℃に下げて、反応混合物を一晩攪拌した。ピリジンを減圧留去した。残渣をヘプタンによりスラリーにしてから減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(1L)と水(1L)とに合わせた。pHを50%水酸化ナトリウムにより12に調整し、層を分離した。有機層をろ過して粒子を除いてから減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルスラリーにより精製して39.8gの3−(2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロピルカルバミン酸t−ブチルを淡褐色綿毛状固体として得た。
パートE
パートDの物質を2Lフラスコ内で酢酸アンモニウム(410g)と合わせた。ペーパータオルのパッキングをフラスコの頚に詰めた。反応混合物を145℃で20.5時間攪拌しながら加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、pHを水酸化アンモニウムにより11に調節し、混合物をクロロホルムで抽出した。抽出液を1%炭酸ナトリウム(7×1L)で洗浄した。元の水相および最初の3回の洗浄液を合わせ、ろ過して粒子を除いてから約1Lの容量に濃縮した。この溶液をクロロホルムによる連続抽出装置で一晩操作した。クロロホルム抽出液を減圧濃縮して27.1gの灰白色固体を得た。この物質を酢酸メチルでスラリーにして約16.5gのN−[3−[4−アミノ−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロピル]アセトアミドを得た。一部(0.5g)をアセトニトリルから再結晶して、0.3gの純粋アセトアミドをm.p.181.4〜182.1℃の白色固体として得た。元素分析:C14H21N5O・0.50H2Oの計算値:%C,59.13;%H,7.80;%N,24.63;実測値:%C,59.08;%H,8.00;%N,24.73。
パートDの物質を2Lフラスコ内で酢酸アンモニウム(410g)と合わせた。ペーパータオルのパッキングをフラスコの頚に詰めた。反応混合物を145℃で20.5時間攪拌しながら加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、pHを水酸化アンモニウムにより11に調節し、混合物をクロロホルムで抽出した。抽出液を1%炭酸ナトリウム(7×1L)で洗浄した。元の水相および最初の3回の洗浄液を合わせ、ろ過して粒子を除いてから約1Lの容量に濃縮した。この溶液をクロロホルムによる連続抽出装置で一晩操作した。クロロホルム抽出液を減圧濃縮して27.1gの灰白色固体を得た。この物質を酢酸メチルでスラリーにして約16.5gのN−[3−[4−アミノ−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロピル]アセトアミドを得た。一部(0.5g)をアセトニトリルから再結晶して、0.3gの純粋アセトアミドをm.p.181.4〜182.1℃の白色固体として得た。元素分析:C14H21N5O・0.50H2Oの計算値:%C,59.13;%H,7.80;%N,24.63;実測値:%C,59.08;%H,8.00;%N,24.73。
パートF
濃塩酸(5mL)をN−[3−[4−アミノ−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロピル]アセトアミド(15.94g、57.9mmol)の無水エタノール(100mL)溶液に徐々に加えた。沈殿物が直ちに形成し、混合物が増粘化した。エタノール(50mL)を加え、次いで濃塩酸(119.5mL)を添加した。反応混合物を2日間加熱還流した。溶媒を減圧留去した。水(250mL)を残渣に加え、pHが7に達するまで固体炭酸カリウムを加え、その間にクロロホルム(250mL)を加えた。炭酸ナトリウムの添加は、pHが10に達するまで再び続け、次いで50%水酸化ナトリウムを、pHが14に到達するまで添加した。混合物をさらにクロロホルム(500mL)により希釈し、周囲温度で2日間攪拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮した。残渣をアセトニトリルから再結晶して、8.42gの1−(3−アミノプロピル)−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを、m.p.191.5〜191.9℃の灰白色結晶性固体として得た。元素分析:C12H19N5・0.25H2Oの計算値:%C,60.61;%H,8.26;%N,29.45;実測値:%C,60.50;%H,8.28;%N,29.57。
濃塩酸(5mL)をN−[3−[4−アミノ−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロピル]アセトアミド(15.94g、57.9mmol)の無水エタノール(100mL)溶液に徐々に加えた。沈殿物が直ちに形成し、混合物が増粘化した。エタノール(50mL)を加え、次いで濃塩酸(119.5mL)を添加した。反応混合物を2日間加熱還流した。溶媒を減圧留去した。水(250mL)を残渣に加え、pHが7に達するまで固体炭酸カリウムを加え、その間にクロロホルム(250mL)を加えた。炭酸ナトリウムの添加は、pHが10に達するまで再び続け、次いで50%水酸化ナトリウムを、pHが14に到達するまで添加した。混合物をさらにクロロホルム(500mL)により希釈し、周囲温度で2日間攪拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮した。残渣をアセトニトリルから再結晶して、8.42gの1−(3−アミノプロピル)−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを、m.p.191.5〜191.9℃の灰白色結晶性固体として得た。元素分析:C12H19N5・0.25H2Oの計算値:%C,60.61;%H,8.26;%N,29.45;実測値:%C,60.50;%H,8.28;%N,29.57。
パートG
塩化メタンスルホニル(0.86mL、11.1mmol)を、1−(3−アミノプロピル)−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(1.00g、4.3mmol)の冷却(0℃)クロロホルム(50mL)およびトリエチルアミン(1.85mL、13.3mmol)の混合溶液に加えた。15分後、反応混合物を氷浴から外し、周囲温度で一晩攪拌した。トリエチルアミン(0.6当量)および塩化メタンスルホニル(0.5当量)を3回に分けて約5時間かけて加え、次いで反応液を一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈してから、週末にわたって連続抽出装置においてクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出液を減圧濃縮して黄色オイルを得た。このオイルクロロホルム中0〜5%メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して0.61gの固体を得た。この物質をアセトニトリル、イソプロパノールおよび水の混液から再結晶して0.31gのN−[3−(4−アミノ−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロピル]メタンスルホンアミドを、m.p.241.6〜242.2℃の無色結晶として得た。
元素分析:C13H21N5O2S・CH4O3Sの計算値:%C,41.26;%H,6.18;%N,17.19;実測値:%C,41.36;%H,6.35;%N,17.32。
1H NMR(ブルーカー(Bruker)300MHz、DMSO−d6)δ12.76(s、1H)、7.81(s、2H)、7.18(t、J=5.6Hz、1H)、4.36(t、J=8.1、2H)、3.09(q、J=6.2Hz、2H)、2.93(s、3H)、2.58(s、3H)、2.42(s、6H)、2.36(s、3H)、1.90(p、J=8.1Hz、2H);
MS(Cl)m/e408(M+H)。
塩化メタンスルホニル(0.86mL、11.1mmol)を、1−(3−アミノプロピル)−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(1.00g、4.3mmol)の冷却(0℃)クロロホルム(50mL)およびトリエチルアミン(1.85mL、13.3mmol)の混合溶液に加えた。15分後、反応混合物を氷浴から外し、周囲温度で一晩攪拌した。トリエチルアミン(0.6当量)および塩化メタンスルホニル(0.5当量)を3回に分けて約5時間かけて加え、次いで反応液を一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈してから、週末にわたって連続抽出装置においてクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出液を減圧濃縮して黄色オイルを得た。このオイルクロロホルム中0〜5%メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して0.61gの固体を得た。この物質をアセトニトリル、イソプロパノールおよび水の混液から再結晶して0.31gのN−[3−(4−アミノ−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロピル]メタンスルホンアミドを、m.p.241.6〜242.2℃の無色結晶として得た。
元素分析:C13H21N5O2S・CH4O3Sの計算値:%C,41.26;%H,6.18;%N,17.19;実測値:%C,41.36;%H,6.35;%N,17.32。
1H NMR(ブルーカー(Bruker)300MHz、DMSO−d6)δ12.76(s、1H)、7.81(s、2H)、7.18(t、J=5.6Hz、1H)、4.36(t、J=8.1、2H)、3.09(q、J=6.2Hz、2H)、2.93(s、3H)、2.58(s、3H)、2.42(s、6H)、2.36(s、3H)、1.90(p、J=8.1Hz、2H);
MS(Cl)m/e408(M+H)。
パートA
実施例12パートDの一般法を用いて、3−[(3−アミノー5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]プロピルカルバミン酸t−ブチル(実施例12パートCを参照)のピリジン溶液を塩化エトキシアセチル(21.81g、178mmol)で処理した。粗製物をジクロロメタン(2L)と水(2L)とに合わせた。pHを、50%水酸化ナトリウムにより12に調整し、混合液を30分間攪拌した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮した。残渣をヘプタンで希釈してから濃縮して残渣のピリジンを除去した。この手法を数回繰り返して64.8gの3−[2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]プロピルカルバミン酸t−ブチルを褐色タールとして得た。
実施例12パートDの一般法を用いて、3−[(3−アミノー5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]プロピルカルバミン酸t−ブチル(実施例12パートCを参照)のピリジン溶液を塩化エトキシアセチル(21.81g、178mmol)で処理した。粗製物をジクロロメタン(2L)と水(2L)とに合わせた。pHを、50%水酸化ナトリウムにより12に調整し、混合液を30分間攪拌した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮した。残渣をヘプタンで希釈してから濃縮して残渣のピリジンを除去した。この手法を数回繰り返して64.8gの3−[2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]プロピルカルバミン酸t−ブチルを褐色タールとして得た。
パートB
酢酸アンモニウム(500g)および3−[2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]プロピルカルバミン酸t−ブチル(35.09g、77mmol)を2Lフラスコ内で合わせた。ペーパータオルのパッキングをフラスコの頚に詰めた。反応混合物を150℃で27時間攪拌しながら加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却してから氷浴に入れた。pHが11に到達するまで水酸化アンモニウムを加えた。pHが14に到達するまで水酸化ナトリウム(50%)を加えた。生じた沈殿物をろ過により単離してからクロロホルム(4L)に溶解した。クロロホルム溶液を2つの部分に分けて、各々を飽和炭酸カリウム(2×2L)で洗浄した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して30.3gの粗製物を得た。この物質を酢酸メチルでスラリーにして約13.7gのN−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]プロピル}アセトアミドをm.p.161.8〜162.3℃の灰色固体として得た。
元素分析:C16H25N5O2の計算値:%C,60.17;%H,7.89;%N,21.93;実測値:%C,59.97;%H,7.70;%N,22.19。
1H NMR(ブルーカー300MHz、CHCl3−d)δ4.91(s、2H)、4.73(s、2H)、4.43(t、J=8.1、2H)、3.59(q、J=6.8Hz、2H)、2.81(t、J=6.8Hz、2H)、2.47(s、3H)、2.45(s、3H)、1.94(p、J=8.1Hz、2H)、1.22(t、J=6.8Hz、3H)、1.08(s、2H)。
MS(Cl)m/e278(M+H)。
酢酸アンモニウム(500g)および3−[2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]プロピルカルバミン酸t−ブチル(35.09g、77mmol)を2Lフラスコ内で合わせた。ペーパータオルのパッキングをフラスコの頚に詰めた。反応混合物を150℃で27時間攪拌しながら加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却してから氷浴に入れた。pHが11に到達するまで水酸化アンモニウムを加えた。pHが14に到達するまで水酸化ナトリウム(50%)を加えた。生じた沈殿物をろ過により単離してからクロロホルム(4L)に溶解した。クロロホルム溶液を2つの部分に分けて、各々を飽和炭酸カリウム(2×2L)で洗浄した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して30.3gの粗製物を得た。この物質を酢酸メチルでスラリーにして約13.7gのN−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]プロピル}アセトアミドをm.p.161.8〜162.3℃の灰色固体として得た。
元素分析:C16H25N5O2の計算値:%C,60.17;%H,7.89;%N,21.93;実測値:%C,59.97;%H,7.70;%N,22.19。
1H NMR(ブルーカー300MHz、CHCl3−d)δ4.91(s、2H)、4.73(s、2H)、4.43(t、J=8.1、2H)、3.59(q、J=6.8Hz、2H)、2.81(t、J=6.8Hz、2H)、2.47(s、3H)、2.45(s、3H)、1.94(p、J=8.1Hz、2H)、1.22(t、J=6.8Hz、3H)、1.08(s、2H)。
MS(Cl)m/e278(M+H)。
パートC
実施例12パートFの一般法を用いて、N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]プロピル}アセトアミド(13.14g、4.1mmol)を加水分解し、精製して10.81gの1−(3−アミノプロピル−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを、をm.p.126.8〜127.2℃の褐色固体として得た。
元素分析:C14H23N5Oの計算値:%C,60.62;%H,8.36;%N,25.25;実測値:%C,60.49;%H,8.38;%N,25.33。
実施例12パートFの一般法を用いて、N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]プロピル}アセトアミド(13.14g、4.1mmol)を加水分解し、精製して10.81gの1−(3−アミノプロピル−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを、をm.p.126.8〜127.2℃の褐色固体として得た。
元素分析:C14H23N5Oの計算値:%C,60.62;%H,8.36;%N,25.25;実測値:%C,60.49;%H,8.38;%N,25.33。
パートD
実施例12パートGの一般法を用いて、1−(3−アミノプロピル−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(1.00g、3.6mmol)を塩化メタンスルホニルと反応させて0.67gのN−[3−(4−アミノ−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロピル]メタンスルホンアミドを、m.p.223.2〜223.9℃の灰色固体として得た。
元素分析:C15H25N5O3Sの計算値:%C,50.69;%H,7.09;%N,19.70;実測値:%C,50.44;%H,6.95;%N,19.67。
1H NMR(ブルーカー300MHz、DMSO−d6)δ7.18(t、J=5.6Hz、1H)、5.74(s、2H)、4.64(s、2H)、4.33(t、J=8.1、2H)、3.53(q、J=7.5Hz、2H)、3.06(q、J=6.2Hz、2H)、2.91(s、3H)、2.39(s、3H)、2.31(s、3H)、1.92(p、J=8.1Hz、2H)、1.14(t、J=6.8Hz、3H)。
MS(Cl)m/e356(M+H)。
実施例12パートGの一般法を用いて、1−(3−アミノプロピル−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(1.00g、3.6mmol)を塩化メタンスルホニルと反応させて0.67gのN−[3−(4−アミノ−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロピル]メタンスルホンアミドを、m.p.223.2〜223.9℃の灰色固体として得た。
元素分析:C15H25N5O3Sの計算値:%C,50.69;%H,7.09;%N,19.70;実測値:%C,50.44;%H,6.95;%N,19.67。
1H NMR(ブルーカー300MHz、DMSO−d6)δ7.18(t、J=5.6Hz、1H)、5.74(s、2H)、4.64(s、2H)、4.33(t、J=8.1、2H)、3.53(q、J=7.5Hz、2H)、3.06(q、J=6.2Hz、2H)、2.91(s、3H)、2.39(s、3H)、2.31(s、3H)、1.92(p、J=8.1Hz、2H)、1.14(t、J=6.8Hz、3H)。
MS(Cl)m/e356(M+H)。
パートA
プロパンニトリル(120mL)を二塩化マロニル(100g)に加え、反応混合物を窒素下で24時間攪拌した。ジオキサン(200mL)を加えた。生じた固体をろ過により単離し、水で洗浄し、吸引乾燥した。これをメタノール(約75mL)に溶解してから、ジオキサン(300mL)と合わせた。濃厚な沈殿が形成するまで反応容量を減圧下で減少させた。生じた沈殿物をろ過により単離し、ジオキサンで洗浄し、風乾して64.4gの塩酸6−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチル−1H−ピリジン−2−オンを白色固体として得た。
プロパンニトリル(120mL)を二塩化マロニル(100g)に加え、反応混合物を窒素下で24時間攪拌した。ジオキサン(200mL)を加えた。生じた固体をろ過により単離し、水で洗浄し、吸引乾燥した。これをメタノール(約75mL)に溶解してから、ジオキサン(300mL)と合わせた。濃厚な沈殿が形成するまで反応容量を減圧下で減少させた。生じた沈殿物をろ過により単離し、ジオキサンで洗浄し、風乾して64.4gの塩酸6−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチル−1H−ピリジン−2−オンを白色固体として得た。
パートB
塩酸6−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチル−1H−ピリジン−2−オン(64g)を、氷浴で冷却しながら硫酸(325mL)に溶解した。硝酸を90分間かけて滴下しながら加えた。反応混合物をさらに30分間攪拌させてから氷水(2L)に注いだ。生じた沈殿物をろ過により単離し、水洗してから乾燥して42.5gの6−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチル−3−ニトロ−1H−ピリジン−2−オンを淡黄色固体として得た。
塩酸6−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチル−1H−ピリジン−2−オン(64g)を、氷浴で冷却しながら硫酸(325mL)に溶解した。硝酸を90分間かけて滴下しながら加えた。反応混合物をさらに30分間攪拌させてから氷水(2L)に注いだ。生じた沈殿物をろ過により単離し、水洗してから乾燥して42.5gの6−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチル−3−ニトロ−1H−ピリジン−2−オンを淡黄色固体として得た。
パートC
トリエチルアミン(102mL、742mmol)を、6−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチル−3−ニトロ−1H−ピリジン−2−オン(50.6g、247mmol)および無水ジクロロメタン(1800mL)の冷却(氷浴)混合物に加えた。無水トリフルオロメタンスルホン酸(83.2mL、495mmol)を45分間かけて滴下により加えた。1時間後、4−アミノブチルカルバミン酸t−ブチル(51.2g、272mmol)を20分間かけて加えた。反応液を周囲温度まで一晩温めた。反応混合物を水(4×1L)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して橙色オイルを得た。このオイルをクロマトグラフィ(50/50の酢酸エチル/ヘキサン類で溶出する1100mLのシリカゲル)により精製して93.5gのトリフルオロメタンスルホン酸(4−({4−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]ブチル}アミノ)−6−クロロ−5−メチル−3−ニトロピリジン−2−イルを黄色オイルとして得た。
トリエチルアミン(102mL、742mmol)を、6−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチル−3−ニトロ−1H−ピリジン−2−オン(50.6g、247mmol)および無水ジクロロメタン(1800mL)の冷却(氷浴)混合物に加えた。無水トリフルオロメタンスルホン酸(83.2mL、495mmol)を45分間かけて滴下により加えた。1時間後、4−アミノブチルカルバミン酸t−ブチル(51.2g、272mmol)を20分間かけて加えた。反応液を周囲温度まで一晩温めた。反応混合物を水(4×1L)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して橙色オイルを得た。このオイルをクロマトグラフィ(50/50の酢酸エチル/ヘキサン類で溶出する1100mLのシリカゲル)により精製して93.5gのトリフルオロメタンスルホン酸(4−({4−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]ブチル}アミノ)−6−クロロ−5−メチル−3−ニトロピリジン−2−イルを黄色オイルとして得た。
パートD
パートCの粗製物を、トルエン(2L)、トリエチルアミン(25.4mL)、およびジベンジルアミン(35.5mL)と合わせてから、1時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水(4×1L)およびブライン(200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して100gの橙色オイルを得た。一部(70g)をカラムクロマトグラフィ(20/80の酢酸エチル/ヘキサン類で溶出する1200mLのシリカゲル)により精製して52gの4−{[2−クロロ−6−(ジベンジルアミノ)−3−メチル−5−ニトロピリジン−4−イル]アミノ}ブチルカルバミン酸t−ブチルを淡黄色オイルとして得た。
パートCの粗製物を、トルエン(2L)、トリエチルアミン(25.4mL)、およびジベンジルアミン(35.5mL)と合わせてから、1時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水(4×1L)およびブライン(200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して100gの橙色オイルを得た。一部(70g)をカラムクロマトグラフィ(20/80の酢酸エチル/ヘキサン類で溶出する1200mLのシリカゲル)により精製して52gの4−{[2−クロロ−6−(ジベンジルアミノ)−3−メチル−5−ニトロピリジン−4−イル]アミノ}ブチルカルバミン酸t−ブチルを淡黄色オイルとして得た。
パートE
水素化ホウ素ナトリウム(0.40g、10.6mmol)を塩化ニッケル(II)6水和物(0.70g、2.93mmol)のメタノール(75mL)溶液に徐々に加えた。15分後、メタノール(25mL)およびジクロロメタン(20mL)の混液に溶解した4−{[2−クロロ−6−(ジベンジルアミノ)−3−メチル−5−ニトロピリジン−4−イル]アミノ}ブチルカルバミン酸t−ブチル(3.25g、5.87mmol)を反応混合物に加えた。水素化ホウ素ナトリウム(0.93g)を徐々に加えた。30分後、高性能液体クロマトグラフィによる分析により、反応が完了していることが示された。この反応は、同一条件を用いて出発物質を48.7gにスケールアップした。小スケールおよび大スケールの反応混合物を合わせて、セライト(Celite(登録商標))フィルタ補助剤の層を通してろ過した。ろ液はシリカゲルのプラグを通過させ、プラグを50/50のジクロロメタン/メタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して46.3gの4−{[3−アミノ−6−クロロ−4−(ジベンジルアミノ)−5−メチルピリジン−4−イル]アミノ}ブチルカルバミン酸t−ブチルを淡褐色オイルとして得た。
水素化ホウ素ナトリウム(0.40g、10.6mmol)を塩化ニッケル(II)6水和物(0.70g、2.93mmol)のメタノール(75mL)溶液に徐々に加えた。15分後、メタノール(25mL)およびジクロロメタン(20mL)の混液に溶解した4−{[2−クロロ−6−(ジベンジルアミノ)−3−メチル−5−ニトロピリジン−4−イル]アミノ}ブチルカルバミン酸t−ブチル(3.25g、5.87mmol)を反応混合物に加えた。水素化ホウ素ナトリウム(0.93g)を徐々に加えた。30分後、高性能液体クロマトグラフィによる分析により、反応が完了していることが示された。この反応は、同一条件を用いて出発物質を48.7gにスケールアップした。小スケールおよび大スケールの反応混合物を合わせて、セライト(Celite(登録商標))フィルタ補助剤の層を通してろ過した。ろ液はシリカゲルのプラグを通過させ、プラグを50/50のジクロロメタン/メタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して46.3gの4−{[3−アミノ−6−クロロ−4−(ジベンジルアミノ)−5−メチルピリジン−4−イル]アミノ}ブチルカルバミン酸t−ブチルを淡褐色オイルとして得た。
パートF
トリエチルアミン(12.2mL)を、パートEの物質の冷却(0℃)ジクロロメタン(300mL)溶液に加えた。塩化エトキシアセチル(10.8g)のジクロロメタン(100mL)溶液を滴下ロートにより加えた。反応液を周囲温度に一晩温めた。分析によりいくらかの出発物質が残っていることが示されたので0.2当量の前記酸塩化物を加えた。1時間後、反応混合物を水洗(3×500mL)し、硫酸マグネシウムで乾燥してから、減圧濃縮して4−{[2−クロロ−6−(ジベンジルアミノ)−5−(2−エトキシアセチルアミノ)−3−メチルピリジン−4−イル]アミノ}ブチルカルバミン酸t−ブチルを褐色オイルとして得た。このオイルをピリジン(300mL)に溶解させた。塩酸ピリジン(40g)を加え、反応混合物を4時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却してから減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(500mL)に溶解し、水洗(500mL)した。乳濁液を形成したので、塩化ナトリウムを水層に添加することにより澄明にした。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥してから、減圧濃縮して52.1gの暗褐色オイルを得た。このオイルをクロマトグラフィ(30/70の酢酸エチル/ヘキサン類で溶出するシリカゲル)により精製して24.8gの4−[6−クロロ−4−(ジベンジルアミノ)−2−(エトキシメチル)−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]ブチルカルバミン酸t−ブチルを淡黄色オイルとして得た。
トリエチルアミン(12.2mL)を、パートEの物質の冷却(0℃)ジクロロメタン(300mL)溶液に加えた。塩化エトキシアセチル(10.8g)のジクロロメタン(100mL)溶液を滴下ロートにより加えた。反応液を周囲温度に一晩温めた。分析によりいくらかの出発物質が残っていることが示されたので0.2当量の前記酸塩化物を加えた。1時間後、反応混合物を水洗(3×500mL)し、硫酸マグネシウムで乾燥してから、減圧濃縮して4−{[2−クロロ−6−(ジベンジルアミノ)−5−(2−エトキシアセチルアミノ)−3−メチルピリジン−4−イル]アミノ}ブチルカルバミン酸t−ブチルを褐色オイルとして得た。このオイルをピリジン(300mL)に溶解させた。塩酸ピリジン(40g)を加え、反応混合物を4時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却してから減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(500mL)に溶解し、水洗(500mL)した。乳濁液を形成したので、塩化ナトリウムを水層に添加することにより澄明にした。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥してから、減圧濃縮して52.1gの暗褐色オイルを得た。このオイルをクロマトグラフィ(30/70の酢酸エチル/ヘキサン類で溶出するシリカゲル)により精製して24.8gの4−[6−クロロ−4−(ジベンジルアミノ)−2−(エトキシメチル)−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]ブチルカルバミン酸t−ブチルを淡黄色オイルとして得た。
パートG
トリフルオロ酢酸(160mL)を、パートFの物質の冷却(0℃)ジクロロメタン(500mL)溶液に15分かけて加えた。反応混合物を一晩攪拌してから減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン(500mL)と10%水酸化ナトリウム(500mL)とに分配した。塩基性層をジクロロメタン(×2)で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥してから、減圧濃縮して褐色オイルを得た。このオイルをイソプロパノール(100mL)に溶解してから、41mLのジエチルエーテル中1M塩酸と合わせた。ジエチルエーテル(200mL)を前記混合物に徐々に加えた。生じた沈殿物をろ過により単離し、エーテルで洗浄、真空オーブン中80℃で一晩乾燥して11.25gの所望の生成物の塩酸塩を白色固体として得た。この固体を水(200mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(15g)と合わせてからジクロロメタン(3×500mL)で抽出した。抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥してから、減圧濃縮して10.2gの1−(4−アミノブチル)−N,N−ジベンジル−6−クロロ−2−(エトキシメチル)−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを透明オイルとして得た。
トリフルオロ酢酸(160mL)を、パートFの物質の冷却(0℃)ジクロロメタン(500mL)溶液に15分かけて加えた。反応混合物を一晩攪拌してから減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン(500mL)と10%水酸化ナトリウム(500mL)とに分配した。塩基性層をジクロロメタン(×2)で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥してから、減圧濃縮して褐色オイルを得た。このオイルをイソプロパノール(100mL)に溶解してから、41mLのジエチルエーテル中1M塩酸と合わせた。ジエチルエーテル(200mL)を前記混合物に徐々に加えた。生じた沈殿物をろ過により単離し、エーテルで洗浄、真空オーブン中80℃で一晩乾燥して11.25gの所望の生成物の塩酸塩を白色固体として得た。この固体を水(200mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(15g)と合わせてからジクロロメタン(3×500mL)で抽出した。抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥してから、減圧濃縮して10.2gの1−(4−アミノブチル)−N,N−ジベンジル−6−クロロ−2−(エトキシメチル)−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを透明オイルとして得た。
パートH
窒素雰囲気下で、ギ酸アンモニウム(13.7g)を、10%パラジウム−炭素(10g)およびエタノール(200mL)の混合物に加えた。パートHの物質を熱エタノール(600mL)およびメタノール(400mL)の混液に溶解してから、反応混合物に加えた。反応混合物を4時間加熱還流してから、周囲温度に一晩冷却した。分析により、反応は約半分だけ完了していることが示されたので、触媒(5g)およびギ酸アンモニウム(5g)を加え、反応混合物を4時間加熱還流した。この反応混合物を周囲温度に冷却してから、セライト(Celite(登録商標))フィルタ補助剤の層を通してろ過した。フィルタケークを50/50のエタノール/メタノール(1L)で洗浄した。溶媒を減圧留去して透明オイルを得た。このオイルをジクロロメタン(500mL)と10%水酸化ナトリウム(200mL)とに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥してから、減圧濃縮して4.30gの1−(4−アミノブチル)−2−(エトキシメチル)−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを透明オイルとして得、これを放置すると部分的に固化した。
窒素雰囲気下で、ギ酸アンモニウム(13.7g)を、10%パラジウム−炭素(10g)およびエタノール(200mL)の混合物に加えた。パートHの物質を熱エタノール(600mL)およびメタノール(400mL)の混液に溶解してから、反応混合物に加えた。反応混合物を4時間加熱還流してから、周囲温度に一晩冷却した。分析により、反応は約半分だけ完了していることが示されたので、触媒(5g)およびギ酸アンモニウム(5g)を加え、反応混合物を4時間加熱還流した。この反応混合物を周囲温度に冷却してから、セライト(Celite(登録商標))フィルタ補助剤の層を通してろ過した。フィルタケークを50/50のエタノール/メタノール(1L)で洗浄した。溶媒を減圧留去して透明オイルを得た。このオイルをジクロロメタン(500mL)と10%水酸化ナトリウム(200mL)とに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥してから、減圧濃縮して4.30gの1−(4−アミノブチル)−2−(エトキシメチル)−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを透明オイルとして得、これを放置すると部分的に固化した。
パートI
塩化メタンスルホニル(4当量)を、1−(4−アミノブチル)−2−(エトキシメチル)−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(2.25g、8.11mmol)、トリエチルアミン(10.2mL、73.0mmol)およびクロロホルム(225mL)の混合物に滴下により加えた。溶媒を減圧留去してオイルを得た。このオイルを10%水酸化ナトリウム(200mL)に溶解してからクロロホルム(3×300mL)で抽出した。抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥してから、減圧濃縮して透明オイルを得た。このオイルをカラムクロマトグラフィ(90/10のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲル)により精製して白色固体を得た。この物質を真空下、80℃で一晩乾燥して0.71gのN−{4−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]ブチル}メタンスルホンアミドを、m.p.173〜175℃の白色固体として得た。
元素分析:C15H25N5O3Sの計算値:%C,50.69;%H,7.09;%N,19.70;実測値:%C,50.51;%H,6.91;%N,19.49。
塩化メタンスルホニル(4当量)を、1−(4−アミノブチル)−2−(エトキシメチル)−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(2.25g、8.11mmol)、トリエチルアミン(10.2mL、73.0mmol)およびクロロホルム(225mL)の混合物に滴下により加えた。溶媒を減圧留去してオイルを得た。このオイルを10%水酸化ナトリウム(200mL)に溶解してからクロロホルム(3×300mL)で抽出した。抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥してから、減圧濃縮して透明オイルを得た。このオイルをカラムクロマトグラフィ(90/10のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲル)により精製して白色固体を得た。この物質を真空下、80℃で一晩乾燥して0.71gのN−{4−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]ブチル}メタンスルホンアミドを、m.p.173〜175℃の白色固体として得た。
元素分析:C15H25N5O3Sの計算値:%C,50.69;%H,7.09;%N,19.70;実測値:%C,50.51;%H,6.91;%N,19.49。
実施例15〜30
パートA
5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−2,4−ジオール(14.87g)のオキシ塩化リン(150mL)懸濁液を2時間加熱還流した。過剰のオキシ塩化リンを蒸留により除去した。残渣を水に溶解し、水酸化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥してから減圧濃縮した。残渣を沸騰ヘキサンでスラリーとしてから熱いままろ過した。ろ液を冷却した。生じた沈殿物をろ過により単離し、風乾して6.8gの2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジンを白色粉末として得た。
パートA
5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−2,4−ジオール(14.87g)のオキシ塩化リン(150mL)懸濁液を2時間加熱還流した。過剰のオキシ塩化リンを蒸留により除去した。残渣を水に溶解し、水酸化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥してから減圧濃縮した。残渣を沸騰ヘキサンでスラリーとしてから熱いままろ過した。ろ液を冷却した。生じた沈殿物をろ過により単離し、風乾して6.8gの2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジンを白色粉末として得た。
パートB
4−アミノブチルカルバミン酸t−ブチル(8.52g、45.24mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液を、2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(10.00g、45.24mmol)およびトリエチルアミン(12.6mL、90.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(320mL)溶液に加えた。反応混合物を一晩攪拌してから減圧濃縮した。残渣を水と酢酸エチルとに分配した。層を分離して水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄してから、減圧濃縮して褐色オイル残渣を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン中10%酢酸エチルで最初に溶出し、次に15%、次いで25%に勾配増加して溶出する400mLのシリカゲル)により精製して8.1gの4−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]ブチルカルバミン酸t−ブチルを黄色固体として得た。
4−アミノブチルカルバミン酸t−ブチル(8.52g、45.24mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液を、2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(10.00g、45.24mmol)およびトリエチルアミン(12.6mL、90.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(320mL)溶液に加えた。反応混合物を一晩攪拌してから減圧濃縮した。残渣を水と酢酸エチルとに分配した。層を分離して水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄してから、減圧濃縮して褐色オイル残渣を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン中10%酢酸エチルで最初に溶出し、次に15%、次いで25%に勾配増加して溶出する400mLのシリカゲル)により精製して8.1gの4−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]ブチルカルバミン酸t−ブチルを黄色固体として得た。
パートC
フェノール(2.164g、23.00mmol)を固体として、水素化ナトリウム(0.972g、24.3mmol)のダイグライム(24mL)懸濁液に10分間かけて加えた。反応混合物を30分間攪拌し、次いでパートBの物質を固体として加えた。反応混合物を80℃で2.5日間攪拌してから一晩周囲温度に冷却した。ダイグライムを減圧留去して油状残渣を得た。残渣を冷水と合わせて一晩攪拌した。酢酸エチルを加えて層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水およびブラインで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥してから減圧濃縮して黒色オイルを得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン中25%酢酸エチルで溶出する400mLのシリカゲル)により精製して7.1gの4−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]ブチルカルバミン酸t−ブチルを橙色オイルとして得、後に固化した。
フェノール(2.164g、23.00mmol)を固体として、水素化ナトリウム(0.972g、24.3mmol)のダイグライム(24mL)懸濁液に10分間かけて加えた。反応混合物を30分間攪拌し、次いでパートBの物質を固体として加えた。反応混合物を80℃で2.5日間攪拌してから一晩周囲温度に冷却した。ダイグライムを減圧留去して油状残渣を得た。残渣を冷水と合わせて一晩攪拌した。酢酸エチルを加えて層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水およびブラインで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥してから減圧濃縮して黒色オイルを得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン中25%酢酸エチルで溶出する400mLのシリカゲル)により精製して7.1gの4−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]ブチルカルバミン酸t−ブチルを橙色オイルとして得、後に固化した。
パートD
4−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]ブチルカルバミン酸t−ブチル(7.32g、17.00mmol)のトルエン(150mL)およびイソプロパノール(10mL)混合溶液を、トルエン中10%Pd−炭素のスラリーと合わせた。この混合物をパール装置上の水素圧下に24時間置いた。追加の触媒を1.5時間目(2.2g)および3時間目(3g)に加えた。反応混合物をセライト(Celite(登録商標))フィルタ剤を通してろ過して触媒をろ過した。フィルタ剤の層をエタノール(1L)、エタノール/メタノール(1L)およびメタノール(1L)で洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンとヘプタンとに合わせてから、減圧濃縮して6.17gの4−[(3−アミノ−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]ブチルカルバミン酸t−ブチルをスラッジ状黄褐色オイルとして得た。
4−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]ブチルカルバミン酸t−ブチル(7.32g、17.00mmol)のトルエン(150mL)およびイソプロパノール(10mL)混合溶液を、トルエン中10%Pd−炭素のスラリーと合わせた。この混合物をパール装置上の水素圧下に24時間置いた。追加の触媒を1.5時間目(2.2g)および3時間目(3g)に加えた。反応混合物をセライト(Celite(登録商標))フィルタ剤を通してろ過して触媒をろ過した。フィルタ剤の層をエタノール(1L)、エタノール/メタノール(1L)およびメタノール(1L)で洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンとヘプタンとに合わせてから、減圧濃縮して6.17gの4−[(3−アミノ−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]ブチルカルバミン酸t−ブチルをスラッジ状黄褐色オイルとして得た。
パートE
酢酸ジエトキシメチル(2.76mL、16.93mmol)および塩酸ピリジン(0.037g、0.323mmol)をパートDの物質のトルエン(72mL)溶液に加えた。この反応混合物を2時間加熱還流してから、周囲温度に一晩冷却した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をトルエンと2回合わせて濃縮した。生じたオイルをクロロホルムに溶解し;飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し;硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して5.37gの4−(6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチルカルバミン酸t−ブチルを非常に濃厚な褐色オイル/固体として得た。
酢酸ジエトキシメチル(2.76mL、16.93mmol)および塩酸ピリジン(0.037g、0.323mmol)をパートDの物質のトルエン(72mL)溶液に加えた。この反応混合物を2時間加熱還流してから、周囲温度に一晩冷却した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をトルエンと2回合わせて濃縮した。生じたオイルをクロロホルムに溶解し;飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し;硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して5.37gの4−(6,7−ジメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチルカルバミン酸t−ブチルを非常に濃厚な褐色オイル/固体として得た。
パートF
パートEの物質を管内で酢酸アンモニウム(47g)と合わせた。管を密封して、150℃で20時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、10%水酸化ナトリウムによりpH10に調節した。塩基性溶液をクロロホルム(×9)で抽出した。塩基性層を固体塩化ナトリウムで処理し、次いでクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥してから減圧濃縮して黄色固体を得た。この固体をクロロホルムとメタノールとの混液に溶解してから、50mLのジエチルエーテル中1N塩酸と合わせた。溶媒を除き、生じたオイルを水に溶解した。この溶液をジクロロメタン(×3)で抽出し、50%水酸化ナトリウムで塩基性(pH10)にし、次いでクロロホルム(×3)で抽出した。塩化ナトリウムを水性溶液に加え、クロロホルム(×3)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥してから減圧濃縮して黄色固体を得た。この固体をエタノールから再結晶して2.62gの固体を得た。一部(500mg)をメタノールに溶解し、減圧濃縮してから週末にわたって真空オーブン中70℃で乾燥して0.46gのN−[4−(4−アミノ−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチル]アセトアミドをm.p.217〜219℃の固体として得た。
元素分析:C14H21N5Oの計算値:%C,61.07;%H,7.69;%N,25.43;実測値:%C,60.87;%H,7.75;%N,25.43。
パートEの物質を管内で酢酸アンモニウム(47g)と合わせた。管を密封して、150℃で20時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、10%水酸化ナトリウムによりpH10に調節した。塩基性溶液をクロロホルム(×9)で抽出した。塩基性層を固体塩化ナトリウムで処理し、次いでクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥してから減圧濃縮して黄色固体を得た。この固体をクロロホルムとメタノールとの混液に溶解してから、50mLのジエチルエーテル中1N塩酸と合わせた。溶媒を除き、生じたオイルを水に溶解した。この溶液をジクロロメタン(×3)で抽出し、50%水酸化ナトリウムで塩基性(pH10)にし、次いでクロロホルム(×3)で抽出した。塩化ナトリウムを水性溶液に加え、クロロホルム(×3)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥してから減圧濃縮して黄色固体を得た。この固体をエタノールから再結晶して2.62gの固体を得た。一部(500mg)をメタノールに溶解し、減圧濃縮してから週末にわたって真空オーブン中70℃で乾燥して0.46gのN−[4−(4−アミノ−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチル]アセトアミドをm.p.217〜219℃の固体として得た。
元素分析:C14H21N5Oの計算値:%C,61.07;%H,7.69;%N,25.43;実測値:%C,60.87;%H,7.75;%N,25.43。
N−[4−(4−アミノ−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチル]アセトアミド(約2.1g)の6N塩酸(30mL)溶液をフラスコ内で密封してから、100℃で約30時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却してから、ろ過して粒子を除いた。ろ液を25%水酸化ナトリウムにより塩基性(pH14)にしてから、クロロホルム(×2)で抽出した。水層を塩化ナトリウム(20g)と合わせてから、クロロホルム(×3)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥してから減圧濃縮して1.44gの1−(4−アミノブチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得た。
パートH
下表中の化合物は、以下の方法を用いて調製した。適切な酸塩化物(1.1当量)を、1−(4−アミノブチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(25mg)のクロロホルム(5mL)溶液を含む試験管に加えた。この試験管にキャップをしてから、周囲温度でシェーカ上に一晩置いた。溶媒を真空遠心分離により除去した。残渣を上記の方法を用いて分取HPLCにより精製して所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。下表は、遊離塩基の構造および実測された正確な質量(m+H)を示している。
下表中の化合物は、以下の方法を用いて調製した。適切な酸塩化物(1.1当量)を、1−(4−アミノブチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(25mg)のクロロホルム(5mL)溶液を含む試験管に加えた。この試験管にキャップをしてから、周囲温度でシェーカ上に一晩置いた。溶媒を真空遠心分離により除去した。残渣を上記の方法を用いて分取HPLCにより精製して所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。下表は、遊離塩基の構造および実測された正確な質量(m+H)を示している。
実施例15〜29の方法を用いて、塩化4−ジメチルアミノアゾベンゼン−4’−スルホニルを、1−(4−アミノブチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンと反応させて所望の生成物を得た。正確な質量の実測値は521.2452であった。
実施例15〜29の方法を用いて、塩化ジメチルスルファモイルを、1−(4−アミノブチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンと反応させて所望の生成物を得た。正確な質量の実測値は341.1770であった。
実施例32〜46
下表中の化合物は、以下の方法を用いて調製した。適切な塩化スルホニル(1.1当量)を、1−(4−アミノブチル)−2−エトキシメチル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(25mg、実施例10パートFを参照)のクロロホルム(5mL)溶液を含む試験管に加えた。この試験管にキャップをしてから、周囲温度で16時間シェーカ上に置いた。溶媒を真空遠心分離により除去した。残渣を上記の方法を用いて分取HPLCにより精製して所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。下表は、遊離塩基の構造および実測された正確な質量(m+H)を示している。
下表中の化合物は、以下の方法を用いて調製した。適切な塩化スルホニル(1.1当量)を、1−(4−アミノブチル)−2−エトキシメチル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(25mg、実施例10パートFを参照)のクロロホルム(5mL)溶液を含む試験管に加えた。この試験管にキャップをしてから、周囲温度で16時間シェーカ上に置いた。溶媒を真空遠心分離により除去した。残渣を上記の方法を用いて分取HPLCにより精製して所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。下表は、遊離塩基の構造および実測された正確な質量(m+H)を示している。
実施例47
N−[4−(4−アミノ−2−エトキシメチル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチル]−4−{(E)−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]ジアゼニル}ベンゼンスルホンアミド
N−[4−(4−アミノ−2−エトキシメチル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチル]−4−{(E)−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]ジアゼニル}ベンゼンスルホンアミド
実施例32〜46の方法を用いて、塩化4−ジメチルアミノアゾベンゼン−4’−スルホニルを、1−(4−アミノブチル)−2−エトキシメチル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンと反応させて所望の生成物を得た。正確な質量の実測値は565.2720であった。
実施例48
N−{4−[4−(4−アミノ−2−エトキシメチル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチル}−1−[(1S,4R)−7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプチ−1−イル]メタンスルホンアミド
N−{4−[4−(4−アミノ−2−エトキシメチル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチル}−1−[(1S,4R)−7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプチ−1−イル]メタンスルホンアミド
実施例32〜46の方法を用いて、塩化D−(+)−カンファースルホニルを、1−(4−アミノブチル)−2−エトキシメチル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンと反応させて所望の生成物を得た。正確な質量の実測値は565.2720であった。
実施例49〜56
下表中の化合物は、以下の方法を用いて調製した。適切な塩化スルホニル(1.1当量)を、2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1−(2−ピペリジン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(25mg、実施例11パートFを参照)のクロロホルム(5mL)溶液を含む試験管に加えた。試験管にキャップをしてから、周囲温度で16時間シェーカ上に置いた。溶媒を真空遠心分離により除去した。残渣を上記の方法を用いて分取HPLCにより精製して所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。下表は、遊離塩基の構造および実測された正確な質量(m+H)を示している。
下表中の化合物は、以下の方法を用いて調製した。適切な塩化スルホニル(1.1当量)を、2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1−(2−ピペリジン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(25mg、実施例11パートFを参照)のクロロホルム(5mL)溶液を含む試験管に加えた。試験管にキャップをしてから、周囲温度で16時間シェーカ上に置いた。溶媒を真空遠心分離により除去した。残渣を上記の方法を用いて分取HPLCにより精製して所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。下表は、遊離塩基の構造および実測された正確な質量(m+H)を示している。
実施例57
1−(2−{1−[4−(4−ジメチルアミノフェニルアゾ)ベンゼンスルホニル]ピペリジン−4−イル}エチル)−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
1−(2−{1−[4−(4−ジメチルアミノフェニルアゾ)ベンゼンスルホニル]ピペリジン−4−イル}エチル)−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
実施例49〜56の方法を用いて、塩化4−ジメチルアミノアゾベンゼン−4’−スルホニルを、2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1−(2−ピペリジン−4−イルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンと反応させて所望の生成物を得た。正確な質量の実測値は619.3185であった。
実施例49〜56の方法を用いて、塩化ジメチルスルファモイルを、2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1−(2−ピペリジン−4−イルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンと反応させて所望の生成物を得た。正確な質量の実測値は439.2510であった。
パートA
実施例15パートEの一般法を用いて、4−[(3−アミノ−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]ブチルカルバミン酸t−ブチル(3.41g、8.51mmol)をオルト酪酸トリメチル(1.50mL、9.37mmol)と反応させて3.2gの粗製4−(6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチルカルバミン酸t−ブチルを紫色がかった半固体として得た。
実施例15パートEの一般法を用いて、4−[(3−アミノ−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]ブチルカルバミン酸t−ブチル(3.41g、8.51mmol)をオルト酪酸トリメチル(1.50mL、9.37mmol)と反応させて3.2gの粗製4−(6,7−ジメチル−4−フェノキシ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチルカルバミン酸t−ブチルを紫色がかった半固体として得た。
パートB
パートAの物質および酢酸アンモニウム(32g)の混合物を封管中、150℃で一晩加熱した。さらに酢酸アンモニウム(10g)を加えて、圧力フラスコを再度密封し、混合物を160℃で20時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで水で希釈し、水酸化アンモニウムにより塩基性にし、固体塩化ナトリウムで飽和にしてからクロロホルムで抽出した(×4)。抽出液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して黄色固体を得た。この固体をクロロホルムに溶解して、2%水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して黄橙色固体を得た。この固体をイソプロパノールから再結晶してN−[4−[4−アミノ−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチル]アセトアミドをm.p.200.1〜201.4℃の固体として得た。
元素分析:C17H27N5Oの計算値:%C,64.32;%H,8.57;%N,22.06;実測値:%C,64.21;%H,8.49;%N,21.96。
パートAの物質および酢酸アンモニウム(32g)の混合物を封管中、150℃で一晩加熱した。さらに酢酸アンモニウム(10g)を加えて、圧力フラスコを再度密封し、混合物を160℃で20時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで水で希釈し、水酸化アンモニウムにより塩基性にし、固体塩化ナトリウムで飽和にしてからクロロホルムで抽出した(×4)。抽出液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して黄色固体を得た。この固体をクロロホルムに溶解して、2%水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して黄橙色固体を得た。この固体をイソプロパノールから再結晶してN−[4−[4−アミノ−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチル]アセトアミドをm.p.200.1〜201.4℃の固体として得た。
元素分析:C17H27N5Oの計算値:%C,64.32;%H,8.57;%N,22.06;実測値:%C,64.21;%H,8.49;%N,21.96。
パートC
N−[4−[4−アミノ−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチル]アセトアミドを、圧力容器中で6N塩酸(75mL)と合わせた。この容器を密封して100℃で一晩加熱した。さらに1mLの6N塩酸を加えて、加熱をさらに6時間続けた。反応混合物を周囲温度に一晩冷却してから酢酸エチルで抽出した(×2)。水層を氷浴で冷却し、50%水酸化ナトリウムで塩基性(pH13)にし、塩化ナトリウムで飽和にしてからクロロホルムで抽出した(×3)。抽出液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して0.98gの1−(4−アミノブチル)−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを黄褐色固体として得た。
N−[4−[4−アミノ−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチル]アセトアミドを、圧力容器中で6N塩酸(75mL)と合わせた。この容器を密封して100℃で一晩加熱した。さらに1mLの6N塩酸を加えて、加熱をさらに6時間続けた。反応混合物を周囲温度に一晩冷却してから酢酸エチルで抽出した(×2)。水層を氷浴で冷却し、50%水酸化ナトリウムで塩基性(pH13)にし、塩化ナトリウムで飽和にしてからクロロホルムで抽出した(×3)。抽出液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して0.98gの1−(4−アミノブチル)−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを黄褐色固体として得た。
パートD
塩化クロロプロパンスルホニル(0.221mL、1.82mmol)を、1−(4−アミノブチル)−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(0.500g、1.82mmol)の冷却(0℃)ジクロロメタン(10mL)溶液に滴下により加えた。添加終了後、反応混合物を20分間攪拌して、次にトリエチルアミン(0.245mL、2.51mmol)を滴下により加えた。添加終了後、反応混合物を20分間攪拌して水に注いだ。層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解した。1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.272mL、1.82mmol)を加え、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を水に注いでからクロロホルムで抽出した(×3)。抽出液を合わせて水に次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して黄色がかったオイルを得た。このオイルをアセトニトリルに溶解してから減圧濃縮して黄白色固体を得た。この物質をイソプロパノールから再結晶して0.53gの1−[4−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを、m.p.155.1〜161.2℃の黄橙色固体として得た。
元素分析:C18H29N5O2Sの計算値:%C,56.97;%H,7.70;%N,18.45;実測値:%C,56.61;%H,7.77;%N,18.14。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ5.67(s、2H)、4.21(明瞭なt、J=7.5Hz、2H)、3.2〜3.08(m、4H)、2.92(t、J=6.5Hz、2H)、2.77(t、J=7.5Hz、2H)、2.37(s、3H)、2.30(s、3H)、2.19(quintet、J=6.7Hz、2H)、1.78(sextet、J=7.4Hz、2H)、1.73〜1.55(m、4H)、1.00(t、J=7.4Hz、3H);
MS(Cl)m/e380.2117(C18H29N5O2Sの計算値380.2120、M+H)。
塩化クロロプロパンスルホニル(0.221mL、1.82mmol)を、1−(4−アミノブチル)−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(0.500g、1.82mmol)の冷却(0℃)ジクロロメタン(10mL)溶液に滴下により加えた。添加終了後、反応混合物を20分間攪拌して、次にトリエチルアミン(0.245mL、2.51mmol)を滴下により加えた。添加終了後、反応混合物を20分間攪拌して水に注いだ。層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解した。1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.272mL、1.82mmol)を加え、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を水に注いでからクロロホルムで抽出した(×3)。抽出液を合わせて水に次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して黄色がかったオイルを得た。このオイルをアセトニトリルに溶解してから減圧濃縮して黄白色固体を得た。この物質をイソプロパノールから再結晶して0.53gの1−[4−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブチル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを、m.p.155.1〜161.2℃の黄橙色固体として得た。
元素分析:C18H29N5O2Sの計算値:%C,56.97;%H,7.70;%N,18.45;実測値:%C,56.61;%H,7.77;%N,18.14。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ5.67(s、2H)、4.21(明瞭なt、J=7.5Hz、2H)、3.2〜3.08(m、4H)、2.92(t、J=6.5Hz、2H)、2.77(t、J=7.5Hz、2H)、2.37(s、3H)、2.30(s、3H)、2.19(quintet、J=6.7Hz、2H)、1.78(sextet、J=7.4Hz、2H)、1.73〜1.55(m、4H)、1.00(t、J=7.4Hz、3H);
MS(Cl)m/e380.2117(C18H29N5O2Sの計算値380.2120、M+H)。
実施例60〜69
下表中の化合物を、以下の方法を用いて調製した。適切な塩化スルホニル(1.1当量)を、1−(3−アミノプロピル)−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(25mg、実施例12パートFを参照)のクロロホルム(5mL)溶液を含む試験管に加えた。この試験管にキャップをし、渦巻かせてから、周囲温度で16時間シェーカ上に置いた。溶媒を真空遠心分離により除去した。残渣を上記の方法を用いて分取HPLCにより精製して所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。下表は、遊離塩基の構造および実測された正確な質量(m+H)を示している。
下表中の化合物を、以下の方法を用いて調製した。適切な塩化スルホニル(1.1当量)を、1−(3−アミノプロピル)−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(25mg、実施例12パートFを参照)のクロロホルム(5mL)溶液を含む試験管に加えた。この試験管にキャップをし、渦巻かせてから、周囲温度で16時間シェーカ上に置いた。溶媒を真空遠心分離により除去した。残渣を上記の方法を用いて分取HPLCにより精製して所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。下表は、遊離塩基の構造および実測された正確な質量(m+H)を示している。
実施例60〜69の方法を用いて、塩化ジメチルスルファモイルを、1−(3−アミノプロピル)−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンと反応させて所望の生成物を得た。正確な質量の実測値は341.1770であった。
実施例60〜69の方法を用いて、塩化D−(+)−10−カンファースルホニルを、1−(3−アミノプロピル)−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンと反応させて所望の生成物を得た。正確な質量の実測値は448.2317であった。
実施例72〜87
下表中の化合物は、以下の方法を用いて調製した。適切な塩化スルホニル(1.1当量)を、1−(3−アミノプロピル)−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(25mg、実施例13パートCを参照)のクロロホルム(5mL)溶液を含む試験管に加えた。試験管にキャップをし、渦巻かせてから、周囲温度で約17時間シェーカ上に置いた。溶媒を真空遠心分離により除去した。残渣を上記の方法を用いて分取HPLCにより精製して所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。下表は、遊離塩基の構造および実測された正確な質量(m+H)を示している。
下表中の化合物は、以下の方法を用いて調製した。適切な塩化スルホニル(1.1当量)を、1−(3−アミノプロピル)−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(25mg、実施例13パートCを参照)のクロロホルム(5mL)溶液を含む試験管に加えた。試験管にキャップをし、渦巻かせてから、周囲温度で約17時間シェーカ上に置いた。溶媒を真空遠心分離により除去した。残渣を上記の方法を用いて分取HPLCにより精製して所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。下表は、遊離塩基の構造および実測された正確な質量(m+H)を示している。
実施例72〜87の方法を用いて、塩化ジメチルスルファモイルを、1−(3−アミノプロピル)−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンと反応させて所望の生成物を得た。正確な質量の実測値は385.2001であった。
実施例72〜87の方法を用いて、塩化D−(+)−10−カンファースルホニルを、1−(3−アミノプロピル)−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンと反応させて所望の生成物を得た。正確な質量の実測値は492.2629であった。
実施例90〜112
パートA
2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(60g、271mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(600mL)溶液を0℃に冷却した。トリエチルアミン(44.8mL、326mmol)に次いで2−アミノエチルカルバミン酸t−ブチル(52.2g、326mmol)を滴下により加えた。30分後、氷浴を取り外し、反応混合物を60℃に加熱した。反応液を60℃で一晩加熱してから、減圧濃縮して橙色オイルを得た。このオイルを酢酸エチル(1L)に溶解し、水(3×500mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して黄色オイルを得た。このオイルをメタノール(約100mL)で粉砕した。生じた固体をろ過により単離し、冷メタノールで洗浄して72.3gの2−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]エチルカルバミン酸t−ブチルを固体として得た。
パートA
2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(60g、271mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(600mL)溶液を0℃に冷却した。トリエチルアミン(44.8mL、326mmol)に次いで2−アミノエチルカルバミン酸t−ブチル(52.2g、326mmol)を滴下により加えた。30分後、氷浴を取り外し、反応混合物を60℃に加熱した。反応液を60℃で一晩加熱してから、減圧濃縮して橙色オイルを得た。このオイルを酢酸エチル(1L)に溶解し、水(3×500mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して黄色オイルを得た。このオイルをメタノール(約100mL)で粉砕した。生じた固体をろ過により単離し、冷メタノールで洗浄して72.3gの2−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]エチルカルバミン酸t−ブチルを固体として得た。
パートB
フェノール(1.19g、12.6mmol)を、水素化ナトリウム(60%の0.52g、13.1mmol)の冷却(0℃)されたジグリム(4mL)懸濁液に一度に加えた。次いで反応混合物を30分間攪拌した。2−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]エチルカルバミン酸t−ブチル(3.0g、8.70mmol)のジグリム(6mL)温溶液を加え、反応混合物を90℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却して水(100mL)に徐々に注いだ。生じた黄褐色固体をろ過により単離し、水洗し、乾燥してからイソプロパノール(25mL)から再結晶して2.07gの2−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]エチルカルバミン酸t−ブチルをm.p.158〜160℃の白色針状晶として得た。
フェノール(1.19g、12.6mmol)を、水素化ナトリウム(60%の0.52g、13.1mmol)の冷却(0℃)されたジグリム(4mL)懸濁液に一度に加えた。次いで反応混合物を30分間攪拌した。2−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]エチルカルバミン酸t−ブチル(3.0g、8.70mmol)のジグリム(6mL)温溶液を加え、反応混合物を90℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却して水(100mL)に徐々に注いだ。生じた黄褐色固体をろ過により単離し、水洗し、乾燥してからイソプロパノール(25mL)から再結晶して2.07gの2−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]エチルカルバミン酸t−ブチルをm.p.158〜160℃の白色針状晶として得た。
パートC
触媒(5gの5%白金−炭素)を2−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]エチルカルバミン酸t−ブチル(50.4g)のトルエン(500mL)およびメタノール(40mL)の加温混合溶液に加えた。この混合物を水素圧下(50psi、3.4×105Pa)に置いた。2時間後、さらに触媒(4g)を加え水素化を一晩続けた。反応混合物をセライト(Celite(登録商標))フィルタ補助剤のフィルタ層を通してろ過し、フィルタケークを熱トルエン(1L)で洗浄した。ろ液を減圧濃縮して45.1gの2−[(3−アミノ−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]エチルカルバミン酸t−ブチルを白色固体として得た。
触媒(5gの5%白金−炭素)を2−[(2,3−ジメチル−5−ニトロ−6−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]エチルカルバミン酸t−ブチル(50.4g)のトルエン(500mL)およびメタノール(40mL)の加温混合溶液に加えた。この混合物を水素圧下(50psi、3.4×105Pa)に置いた。2時間後、さらに触媒(4g)を加え水素化を一晩続けた。反応混合物をセライト(Celite(登録商標))フィルタ補助剤のフィルタ層を通してろ過し、フィルタケークを熱トルエン(1L)で洗浄した。ろ液を減圧濃縮して45.1gの2−[(3−アミノ−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]エチルカルバミン酸t−ブチルを白色固体として得た。
パートD
2−[(3−アミノ−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]エチルカルバミン酸t−ブチル(43.7g、117mmol)、オルト酢酸トリエチル(22.6mL、123mmol)、塩酸ピリジン(4.4g)およびトルエン(440mL)の混合物を30分間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮して褐色オイルを得た。このオイルを酢酸エチル(1L)に溶解して、水(2×500mL)で洗浄した。水性洗浄液を合わせて酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して46.4gの2−(2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エチルカルバミン酸t−ブチルをm.p.180〜182℃の白色固体として得た。
2−[(3−アミノ−5,6−ジメチル−2−フェノキシピリジン−4−イル)アミノ]エチルカルバミン酸t−ブチル(43.7g、117mmol)、オルト酢酸トリエチル(22.6mL、123mmol)、塩酸ピリジン(4.4g)およびトルエン(440mL)の混合物を30分間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮して褐色オイルを得た。このオイルを酢酸エチル(1L)に溶解して、水(2×500mL)で洗浄した。水性洗浄液を合わせて酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して46.4gの2−(2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エチルカルバミン酸t−ブチルをm.p.180〜182℃の白色固体として得た。
パートE
酢酸アンモニウム(95g)および2−(2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エチルカルバミン酸t−ブチル(9.5g)を封管中160℃で24時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却してから水とクロロホルムに分配した。水層を50%水酸化ナトリウムで塩基性(pH13)にしてから、クロロホルム(10×400mL)で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して褐色固体を得た。この固体をイソプロパノール(80mL)に溶解してジエチルエーテル中1M塩酸(23.7mL)と合わせた。生じた沈殿物をろ過により単離し、冷イソプロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄してから、真空オーブン中80℃で一晩乾燥して5.0gの塩酸N−[2−(4−アミノ−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エチル]アセトアミドを、m.p.>250℃の白色固体として得た。元素分析:C13H19N5O・1.00HClの計算値:%C,52.43;%H,6.77;%N,23.52;実測値:%C,52.25;%H,6.81;%N,23.41。
この反応を34gの出発物質を用いて繰り返し、18gの塩酸アセトアミドを淡黄褐色固体として得た。
酢酸アンモニウム(95g)および2−(2,6,7−トリメチル−4−フェノキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エチルカルバミン酸t−ブチル(9.5g)を封管中160℃で24時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却してから水とクロロホルムに分配した。水層を50%水酸化ナトリウムで塩基性(pH13)にしてから、クロロホルム(10×400mL)で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して褐色固体を得た。この固体をイソプロパノール(80mL)に溶解してジエチルエーテル中1M塩酸(23.7mL)と合わせた。生じた沈殿物をろ過により単離し、冷イソプロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄してから、真空オーブン中80℃で一晩乾燥して5.0gの塩酸N−[2−(4−アミノ−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エチル]アセトアミドを、m.p.>250℃の白色固体として得た。元素分析:C13H19N5O・1.00HClの計算値:%C,52.43;%H,6.77;%N,23.52;実測値:%C,52.25;%H,6.81;%N,23.41。
この反応を34gの出発物質を用いて繰り返し、18gの塩酸アセトアミドを淡黄褐色固体として得た。
パートF
塩酸N−[2−(4−アミノ−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エチル]アセトアミド(18g)、塩酸(231mL)およびエタノール(350mL)を合わせて90℃に一晩加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却してからジエチルエーテル(200mL)で希釈した。生じた沈殿物をろ過により単離し、冷エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄してから、真空オーブン中80℃で一晩乾燥して17.3gの塩酸1−(2−アミノエチル−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを白色針状晶として得た。
元素分析:C11H17N5・2.8HCl・0.25H2Oの計算値:%C,40.32;%H,6.26;%N,30.83;実測値:%C,40.54;%H,6.15;%N,30.87。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.19(t、J=6.2Hz、1H)、7.91(s、2H)、4.34(t、J=6.6Hz、2H)、3.39(quartet、J=6.4Hz、2H)、2.56(s、3H)、2.43(d、J=8.1Hz、6H)、1.77(s、3H);
MS(Cl)m/e262(M+H)。
塩酸N−[2−(4−アミノ−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エチル]アセトアミド(18g)、塩酸(231mL)およびエタノール(350mL)を合わせて90℃に一晩加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却してからジエチルエーテル(200mL)で希釈した。生じた沈殿物をろ過により単離し、冷エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄してから、真空オーブン中80℃で一晩乾燥して17.3gの塩酸1−(2−アミノエチル−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを白色針状晶として得た。
元素分析:C11H17N5・2.8HCl・0.25H2Oの計算値:%C,40.32;%H,6.26;%N,30.83;実測値:%C,40.54;%H,6.15;%N,30.87。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.19(t、J=6.2Hz、1H)、7.91(s、2H)、4.34(t、J=6.6Hz、2H)、3.39(quartet、J=6.4Hz、2H)、2.56(s、3H)、2.43(d、J=8.1Hz、6H)、1.77(s、3H);
MS(Cl)m/e262(M+H)。
この物質の3g部分を水(150mL)に溶解してから炭酸ナトリウム(30g)と合わせた。混合物を30分間攪拌してから、連続抽出器で一晩クロロホルムにより抽出した。クロロホルム抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮して1.7gの遊離塩基を淡黄褐色固体として得た。
パートG
下表中の化合物は、以下の方法を用いて調製した。適切な塩化スルホニル(1.1当量)を、1−(2−アミノエチル)−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(20mg)のクロロホルム(5mL)溶液を含む試験管に加えた。この試験管にキャップをし、渦巻かせてから、周囲温度で4時間シェーカ上に置いた。溶媒を真空遠心分離により除去した。残渣を上記の方法を用いて分取HPLCにより精製して所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。下表は、遊離塩基の構造および実測された正確な質量(m+H)を示している。
下表中の化合物は、以下の方法を用いて調製した。適切な塩化スルホニル(1.1当量)を、1−(2−アミノエチル)−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(20mg)のクロロホルム(5mL)溶液を含む試験管に加えた。この試験管にキャップをし、渦巻かせてから、周囲温度で4時間シェーカ上に置いた。溶媒を真空遠心分離により除去した。残渣を上記の方法を用いて分取HPLCにより精製して所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。下表は、遊離塩基の構造および実測された正確な質量(m+H)を示している。
実施例90〜112の方法を用いて、塩化ジメチルスルファモイルを、1−(2−アミノエチル)−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンと反応させて所望の生成物を得た。正確な質量の実測値は327.1621であった。
実施例90〜112の方法を用いて、塩化D−(+)−10−カンファースルホニルを、1−(2−アミノエチル)−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンと反応させて所望の生成物を得た。正確な質量の実測値は434.2217であった。
実施例115〜135
下表中の化合物は、以下の方法を用いて調製した。適切な塩化スルホニル(1.1当量)を、1−(4−アミノブチル)−2−(エトキシメチル)−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(23.5mg;実施例14、パートHを参照)のクロロホルム(5mL)溶液を含む試験管に加えた。この試験管にキャップをしてから、周囲温度で4時間シェーカ上に置いた。溶媒を真空遠心分離により除去した。残渣を上記の方法を用いて分取HPLCにより精製して所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。下表は、遊離塩基の構造および実測された正確な質量(m+H)を示している。
下表中の化合物は、以下の方法を用いて調製した。適切な塩化スルホニル(1.1当量)を、1−(4−アミノブチル)−2−(エトキシメチル)−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(23.5mg;実施例14、パートHを参照)のクロロホルム(5mL)溶液を含む試験管に加えた。この試験管にキャップをしてから、周囲温度で4時間シェーカ上に置いた。溶媒を真空遠心分離により除去した。残渣を上記の方法を用いて分取HPLCにより精製して所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。下表は、遊離塩基の構造および実測された正確な質量(m+H)を示している。
実施例115〜135の方法を用いて、塩化ジメチルスルファモイルを、1−(4−アミノブチル)−2−(エトキシメチル)−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンと反応させて所望の生成物を得た。正確な質量の実測値は385.2029であった。
実施例115〜135の方法を用いて、塩化D−(+)−10−カンファースルホニルを、1−(4−アミノブチル)−2−(エトキシメチル)−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンと反応させて所望の生成物を得た。正確な質量の実測値は492.2655であった。
ヒト細胞におけるサイトカイン誘導
サイトカイン誘導を評価するために、in vitroヒト血液細胞系が使用される。活性は、テスターマン(Testerman)らによる「免疫調節剤イミキモドおよびS−27609によるサイトカイン誘導(Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S−27609)」、Journal of Leukocyte Biology、58、365〜372頁(1995年9月)に記載されている培養媒体中に分泌されるインターフェロンおよび腫瘍壊死因子(α)(それぞれIFNおよびTNF)の測定に基づいている。
サイトカイン誘導を評価するために、in vitroヒト血液細胞系が使用される。活性は、テスターマン(Testerman)らによる「免疫調節剤イミキモドおよびS−27609によるサイトカイン誘導(Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S−27609)」、Journal of Leukocyte Biology、58、365〜372頁(1995年9月)に記載されている培養媒体中に分泌されるインターフェロンおよび腫瘍壊死因子(α)(それぞれIFNおよびTNF)の測定に基づいている。
培養用血液細胞の調製
健常人ドナーから全血を静脈穿刺によりEDTAバクテイナー(vacutainer)管に採取する。末梢血単核細胞(PBMC)を、ヒストパーク(Histopaque(登録商標))−1077を用いて密度勾配遠心分離により全血から分離する。血液はダルベッコ(Dulbecco)のリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)またはハンク(Hank)のバランストソルト溶液(HBSS)により1:1に希釈する。PBMC層を回収して、DPBSまたはHBSSで2回洗浄し、4×106細胞/mLでRPMIコンプリートに再度懸濁させる。PBMC懸濁液を、被験化合物を含有する等容量のRPMIコンプリート培地を含む48ウェルの平底滅菌組織培養プレート(マサチューセッツ州ケンブリッジ(Cambridge MA)所在のコースター(Costar)またはニュージャージー州リンカーンパーク(Lincoln Park、NJ)所在のベクトン・ディッキンソン・ラブウェア(Becton Dickinson Labware))に添加する。
健常人ドナーから全血を静脈穿刺によりEDTAバクテイナー(vacutainer)管に採取する。末梢血単核細胞(PBMC)を、ヒストパーク(Histopaque(登録商標))−1077を用いて密度勾配遠心分離により全血から分離する。血液はダルベッコ(Dulbecco)のリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)またはハンク(Hank)のバランストソルト溶液(HBSS)により1:1に希釈する。PBMC層を回収して、DPBSまたはHBSSで2回洗浄し、4×106細胞/mLでRPMIコンプリートに再度懸濁させる。PBMC懸濁液を、被験化合物を含有する等容量のRPMIコンプリート培地を含む48ウェルの平底滅菌組織培養プレート(マサチューセッツ州ケンブリッジ(Cambridge MA)所在のコースター(Costar)またはニュージャージー州リンカーンパーク(Lincoln Park、NJ)所在のベクトン・ディッキンソン・ラブウェア(Becton Dickinson Labware))に添加する。
化合物の調製
化合物は、ジメチルスルホキシド(DMSO)に可溶性である。DMSO濃度は、培養ウェルに対する添加の最終濃度が1%超えてはならない。化合物は一般に、30〜0.014μMの範囲の濃度で試験する。
化合物は、ジメチルスルホキシド(DMSO)に可溶性である。DMSO濃度は、培養ウェルに対する添加の最終濃度が1%超えてはならない。化合物は一般に、30〜0.014μMの範囲の濃度で試験する。
温置
被験化合物の溶液を、RPMIコンプリートを含有する第1のウェルに60μMで添加し、ウェル内で連続3倍希釈がなされる。次にPBMC懸濁液を、等容量でウェルに添加して、被験化合物を所望の範囲の濃度(30〜0.014μM)にする。PBMC懸濁液の最終濃度は、2×106細胞/mLである。プレートを滅菌プラスチックふたで覆い、静かに混合してから、5%炭酸ガス雰囲気下、37℃で、18時間から24時間温置する。
被験化合物の溶液を、RPMIコンプリートを含有する第1のウェルに60μMで添加し、ウェル内で連続3倍希釈がなされる。次にPBMC懸濁液を、等容量でウェルに添加して、被験化合物を所望の範囲の濃度(30〜0.014μM)にする。PBMC懸濁液の最終濃度は、2×106細胞/mLである。プレートを滅菌プラスチックふたで覆い、静かに混合してから、5%炭酸ガス雰囲気下、37℃で、18時間から24時間温置する。
分離
温置後、プレートを4℃、1000rpm(約200×g)で10分間遠心分離する。細胞のない培養上澄液を滅菌ポリプロピレンピペットで取り出し、滅菌ポリプロピレン管に移す。サンプルを分析するまで-30から−70°Cに維持する。前記サンプルを、ELISAによりインターフェロン(α)に関し、およびELISAまたはIGENアッセイにより腫瘍壊死因子(α)に関して分析する。
温置後、プレートを4℃、1000rpm(約200×g)で10分間遠心分離する。細胞のない培養上澄液を滅菌ポリプロピレンピペットで取り出し、滅菌ポリプロピレン管に移す。サンプルを分析するまで-30から−70°Cに維持する。前記サンプルを、ELISAによりインターフェロン(α)に関し、およびELISAまたはIGENアッセイにより腫瘍壊死因子(α)に関して分析する。
ELISAによるインターフェロン(α)および腫瘍壊死因子(α)の分析
インターフェロン(α)濃度は、ニュージャージー州ニューブランズウィック(NewBrunswick NJ)所在のPBLバイオメディカル・ラボラトリーズ(Biomedical Laboratories)のヒト・マルチ・スピーシーズ(Human Multi−Species)キットを用いて測定する。結果は、pg/mLで表す。
インターフェロン(α)濃度は、ニュージャージー州ニューブランズウィック(NewBrunswick NJ)所在のPBLバイオメディカル・ラボラトリーズ(Biomedical Laboratories)のヒト・マルチ・スピーシーズ(Human Multi−Species)キットを用いて測定する。結果は、pg/mLで表す。
腫瘍壊死因子(α)(TNF)濃度は、カリフォルニア州カマリロ(Camarillo、CA)所在のバイオソース・インターナショナル(Biosource International)から入手できるELISAキットを用いて測定する。あるいは、TNF濃度は、オリゲン(Origen(登録商標))M−シリーズのイムノアッセイにより測定できメリーランド州ガイセルスバーグ(Gaithersburg、MD)所在のIGENインターナショナルのIGEN M−8で読取ることができる。イムノアッセイは、カリフォルニア州カマリロ所在のバイオソース・インターナショナル(Biosource International)のヒトTNF捕捉および検出抗体ペアを用いる。結果は、pg/mLで表す。
下表は、各化合物に関してインターフェロンを誘導するための実測最少濃度および腫瘍壊死因子を誘導するための実測最少濃度を掲げている。“*”は、いかなる被験濃度においても誘導が見られなかったことを示す。
本発明は、その幾つかの実施形態を参照として記載されている。前述の詳細な記載ならびに実施例は、理解を明瞭にする目的でのみ提供されており、それからの不必要な限定と解すべきではない。本発明の精神および範囲を逸脱することなく、記載された実施形態に対して多くの変更が実施し得ることは、当業者にとって明らかであろう。したがって、本発明の範囲は、本明細書に記載された組成物および構造の正確な細部に限定されるものではなく、以下の特許請求の範囲の記述により限定すべきである。
Claims (30)
- 式(I):
式中、Xはアルキレンまたはアルケニレンであり;
Yは、−SO2−であり;
Zは、結合または−NR6であり;
R1は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはアルケニルであり、その各々は、非置換または
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−置換シクロアルキル;
−置換アリール;
−置換ヘテロアリール;
−置換ヘテロシクリル;
−O−アルキル;
−O−(アルキル)0〜1−アリール;
−O−(アルキル)0〜1−置換アリール;
−O−(アルキル)0〜1−ヘテロアリール;
−O−(アルキル)0〜1−置換ヘテロアリール;
−O−(アルキル)0〜1−ヘテロシクリル;
−O−(アルキル)0〜1−置換ヘテロシクリル;
−COOH;
−CO−O−アルキル;
−CO−アルキル;
−S(O)0〜2−アルキル;
−S(O)0〜2−(アルキル)0〜1−アリール;
−S(O)0〜2−(アルキル)0〜1−置換アリール;
−S(O)0〜2−(アルキル)0〜1−ヘテロアリール;
−S(O)0〜2−(アルキル)0〜1−置換ヘテロアリール;
−S(O)0〜2−(アルキル)0〜1−ヘテロシクリル;
−S(O)0〜2−(アルキル)0〜1−置換ヘテロシクリル;
−(アルキル)0〜1−N(R6)2;
−(アルキル)0〜1−NR6−CO−O−アルキル;
−(アルキル)0〜1−NR6−CO−アルキル;
−(アルキル)0〜1−NR6−CO−アリール;
−(アルキル)0〜1−NR6−CO−置換アリール;
−(アルキル)0〜1−NR6−CO−ヘテロアリール;
−(アルキル)0〜1−NR6−CO−置換ヘテロアリール;
−N3;
−ハロゲン;
−ハロアルキル;
−ハロアルコキシ;
−CO−ハロアルキル;
−CO−ハロアルコキシ;
−NO2;
−CN;
−OH;
−SH;およびアルキル、アルケニル、ヘテロシクリルの場合、オキソ、よりなる群から独立して選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく;
R2は、
−水素;
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−置換アリール;
−ヘテロアリール;
−置換ヘテロアリール;
−アルキル−O−アルキル;
−アルキル−S−アルキル;
−アルキル−O−アリール;
−アルキル−S−アリール;
−アルキル−O−アルケニル;
−アルキル−S−アルケニル;および
−OH;
−ハロゲン;
−N(R6)2;
−CO−N(R6)2;
−CS−N(R6)2;
−SO2−N(R6)2;
−NR6−CO−C1〜10アルキル;
−NR6−CS−C1〜10アルキル;
−NR6−SO2−C1〜10アルキル;
−CO−C1〜10アルキル;
−CO−O−C1〜10アルキル;
−N3;
−アリール;
−置換アリール;
−ヘテロアリール;
−置換ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−置換ヘテロシクリル;
−CO−アリール;
−CO−(置換アリール);
−CO−ヘテロアリール;
−CO−(置換ヘテロアリール);
よりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されている−アルキルまたはアルケニル、
よりなる群から選択され;
R3およびR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオよりなる群から選択され;
R5は、HまたはC1〜10アルキルであるか、またはR5は、Xと結合して環を形成でき;またはR1がアルキルである場合、R5とR1とは結合して環を形成でき;
各々のR6は独立して、HまたはC1〜10アルキルである、
化合物または医薬品として許容できるその塩。 - Xがアルキレンである請求項1に記載の化合物またはその塩。
- R1がアルキル、アリールまたは置換アリールである請求項1に記載の化合物またはその塩。
- R5がHであり、R1がアリールまたは置換アリールである請求項1に記載の化合物またはその塩。
- Zが結合である請求項1に記載の化合物またはその塩。
- R1がアルキル、アリールまたは置換アリールである請求項5に記載の化合物またはその塩。
- R1が置換アリールである請求項6に記載の化合物またはその塩。
- R5がXと結合してピペリジン環を形成する請求項1に記載の化合物またはその塩。
- Xがアルキレンであり、R1がアルキルである請求項1に記載の化合物またはその塩。
- Zが−NR6−である請求項1に記載の化合物またはその塩。
- R1およびR5がメチルである請求項10に記載の化合物またはその塩。
- R2がH、アルキルまたはアルキル−O−アルキルである請求項1に記載の化合物またはその塩。
- R2がアルキル−O−アルキルである請求項1に記載の化合物またはその塩。
- R2が−CH2−O−C2H5である請求項1に記載の化合物またはその塩。
- Xが−(CH2)2〜4−である請求項1に記載の化合物またはその塩。
- R3およびR4が独立してHまたはアルキルである請求項1に記載の化合物またはその塩。
- N−[4−(4−アミノ−2−ブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−アミノ−2−ブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチル]−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
N’−[4−(4−アミノ−2−ブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチル]−;N,N−ジメチルスルファミド;
N−[4−(4−アミノ−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブチル]メタンスルホンアミド;
N−{4−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]ブチル}メタンスルホンアミド;
N−{4−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]ブチル}メタンスルホンアミド;
2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1−{2−[−1−(メタンスルホニル)ピペリジン−4−イル]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン;
N−[3−(4−アミノ−2,6,7−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロピル]メタンスルホンアミド;
N−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]プロピル}メタンスルホンアミド;
N−{4−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]ブチル}メタンスルホンアミド;
N−{2−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}メタンスルホンアミド;および
N−{2−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}プロパン−2−スルホンアミド;
よりなる群から選択される化合物または医薬品として許容できるその塩。 - 医薬品として許容できる担体と組合わせた請求項1に記載の化合物の治療的有効量を含んでなる医薬品組成物。
- 医薬品として許容できる担体と組合わせた請求項5に記載の化合物の治療的有効量を含んでなる医薬品組成物。
- 医薬品として許容できる担体と組合わせた請求項17に記載の化合物の治療的有効量を含んでなる医薬品組成物。
- 請求項1に記載の化合物の治療的有効量を動物に投与することを含んでなる動物におけるサイトカイン生合成を誘導する方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療的有効量を動物に投与することを含んでなる動物におけるウィルス疾患を治療する方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療的有効量を動物に投与することを含んでなる動物における腫瘍疾患を治療する方法。
- 請求項5に記載の化合物の治療的有効量を動物に投与することを含んでなる動物におけるサイトカイン生合成を誘導する方法。
- 請求項5に記載の化合物の治療的有効量を動物に投与することを含んでなる動物におけるウィルス疾患を治療する方法。
- 請求項5に記載の化合物の治療的有効量を動物に投与することを含んでなる動物における腫瘍疾患を治療する方法。
- 請求項17に記載の化合物の治療的有効量を動物に投与することを含んでなる動物におけるサイトカイン生合成を誘導する方法。
- 請求項17に記載の化合物の治療的有効量を動物に投与することを含んでなる動物におけるウィルス疾患を治療する方法。
- 請求項17に記載の化合物の治療的有効量を動物に投与することを含んでなる動物における腫瘍疾患を治療する方法。
- 式(VI):
式中、Xはアルキレンまたはアルケニレンであり;
R1は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1〜20アルキルまたはC2〜20アルケニルであり、その各々は、非置換または
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−置換シクロアルキル;
−O−アルキル;
−O−(アルキル)0〜1−アリール;
−O−(アルキル)0〜1−ヘテロアリール;
−O−(アルキル)0〜1−ヘテロシクリル;
−COOH;
−CO−O−アルキル;
−CO−アルキル;
−S(O)0〜2−アルキル;
−S(O)0〜2−(アルキル)0〜1−アリール;
−S(O)0〜2−(アルキル)0〜1−ヘテロアリール;
−S(O)0〜2−(アルキル)0〜1−ヘテロシクリル;
−(アルキル)0〜1−N(R6)2;
−(アルキル)0〜1−NR6−CO−O−アルキル;
−(アルキル)0〜1−NR6−CO−アルキル;
−(アルキル)0〜1−NR6−CO−アリール;
−(アルキル)0〜1−NR6−CO−ヘテロアリール;
−N3;
−ハロゲン;
−ハロアルキル;
−ハロアルコキシ;
−CO−ハロアルキル;
−CO−ハロアルコキシ;
−NO2;
−CN;
−OH;
−SH;およびアルキル、アルケニル、ヘテロシクリルの場合、オキソ、よりなる群から独立して選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく;
R2は、
−水素;
−アルキル;
−アルケニル;
−アルキル−O−アルキル;
−アルキル−S−アルキル;
−アルキル−O−アリール;
−アルキル−S−アリール;
−アルキル−O−アルケニル;
−アルキル−S−アルケニル;および
−OH;
−ハロゲン;
−N(R6)2;
−CO−N(R6)2;
−CS−N(R6)2;
−SO2−N(R6)2;
−NR6−CO−C1〜10アルキル;
−NR6−CS−C1〜10アルキル;
−NR6−SO2−C1〜10アルキル;
−CO−C1〜10アルキル;
−CO−O−C1〜10アルキル;
−N3;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−CO−アリール;および
−CO−ヘテロアリール;
よりなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されている−アルキルまたはアルケニル、
よりなる群から選択され;
R3およびR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオよりなる群から選択され;
R5は、HまたはC1〜10アルキルであり;
各々のR6は独立して、HまたはC1〜10アルキルである、
化合物または医薬品として許容できるその塩。
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